Экзостозная хондродисплазия (клиническая картина, диагностика и лечение сложных анатомических локализаций) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.19, кандидат наук Фохтин, Владимир Владимирович

• Фохтин, Владимир Владимирович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Фохтин, Владимир Владимирович

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

Глава 1. Экзостозная хондродисплазия сложных анатомических локализаций у детей. Взгляд на проблему. (Обзор литературы)

Глава 2. Общая характеристика клинических наблюдений и методов

исследования

2.1. Общая характеристика клинических наблюдений

2.2. Общая характеристика методов исследования

Глава 3.Клиническая картина и диагностика экзостозной

хондродисплазии

3.1.Клиническая картина

3.1.1.Клиническая картина экзостозной хондродисплазии сложных анатомических

локализаций при поражении верхней конечности

3.1.2 Клиническая картина экзостозной хондродисплазии сложных анатомических

локализаций при поражении нижней конечности

3.1.3.Клиническая картина при поражении плоских костей

3.1.4,Осложнённое течение экзостозной хондродисплазии

3.2. Диагностика

3.2.1.Рентгенологическая диагностика

3.2.2.Рентгеновская компьютерная томография

3.2.3.Магнитно-резонансная томография

3.2.4.Радиоизотопная диагностика

3.2.5 .Ангиография

3,2.6.Гистологическое исследование

Глава 4. Оперативное лечение

4.2.Предоперационная подготовка

4.2.1.Техника хирургического вмешательства при удалении солитарного экзостоза

4.2.2.Хирургическое лечение при локализации экзостозов на нижних конечностях

4.2.3.Хирургическое лечение при локализации экзостозов на верхних конечностях

4.2.4.Оперативные вмешательства при удалении экзостозов на плоских костях

4.3.Ведение послеоперационного периода

4.4.Осложнения

Глава 5. Результаты лечения

5.1.Результаты, полученные в ближайшем послеоперационном периоде

5.2.Результаты, полученные в отдалённом послеоперационном периоде

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

«Значительные деформации, возникающие в связи с экзостозной хондродисплазией чаще в детстве, переход экзостозов у отдельных больных в злокачественные новообразования, требуют внимания и своевременного удаления быстро растущих экзостозов.»

(М.В. Волков «Болезни костей у детей» М. Медицина 1974, с.293.)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экзостозная хондродисплазия (клиническая картина, диагностика и лечение сложных анатомических локализаций)»

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность.

Экзостозная хондродисплазия сложных анатомических локализаций проявляется развитием костно-хрящевых экзостозов с воздействием на метафизарные структуры основной кости (и возможно рядом лежащей) и ведущих к анатомическим, функциональным и косметическим нарушениям, сдавлению и смещению магистральных сосудов вплоть до развития аневризм, сдавлению нервных стволов с развитием неврологических нарушений: снижением чувствительности, парезами и трофическими нарушениями. Всё это может потребовать сложных, иногда многоэтапных длительных оперативных вмешательств.

По данным отечественной и зарубежной литературы, это заболевание составляет 41 % от всех первичных опухолей и опухолеподобных дисплазий скелета у детей. Также, от 5 до 14% случаев возможна малигнизация в хондросаркому при отсутствии оперативного лечения в детском возрасте (Бахтеева Н.Х., Рубашкин С.А., Царева Е.Е., Зоткин, 2003, Porter D.E., Lonie L., Fraser M, Dobson-Stone C,

Porter JR, Monaco AP, Simpson AH. Severity, 2004). Множественные костно-хрящевые экзостозы могут поражать любую кость. Излюбленной локализацией являются метафизы длинных трубчатых костей. С учетом упорного течения и прогрессирования заболевания изменения в зоне метафиза служат отправной точкой в механизме развития взаимосвязанных анатомических и функциональных нарушений изначально на уровне повреждённого сегмента конечности, а затем и близлежащих структурах. Так, локализация экзостозов в проксимальных метафизах плечевых костей приводит к нарушению трофики и неврологическим нарушениям, вследствие воздействия на близко расположенный сосудисто-нервный пучок. При расположении в области дистального метафиза лучевой или локтевой кости экзостоз, помимо нарушения правильного развития, вызывает в 39-80 % отставание в росте вышеуказанных костей с формированием лучевой или локтевой косорукости. (Алипов Г.В.,1923, Садыхов А.Г. 1965; Поляков Г.М., 1964, Моргун В.А. 1973, Стоянов В.И. 1975, Раззоков А.А, 1986, Колесников Ю.П. 1997, Цыбанов A.C. 2004, Latarjet M., Vanzelle J., 1976, Ilennekam R.C. 1991, Shapiro F, Simon S, Glimcher MJ. 1979, Prittchett, 1986, Kolban et al., 1999). При локализации в дистальных метафизах бедренных костей, рост экзостоза приводит в 8-33% к возникновению вальгусной или варусной деформаций нижних конечностей (Hennekam R.C. 1991, Shapiro F, Simon S, Glimcher M.J. 1979). Если же экзостозами поражается дистальный метафиз болыпеберцовой и малоберцовой костей, то помимо нейротрофических нарушений из за близости расположения сосудисто-нервного пучка, возникает деформация в области голеностопного сустава. Так как по мере роста экзостоза, происходит нарушение соотношения костей, образующих вилку голеностопного сустава, что встречается в 54% (Shapiro F, Simon S, Glimcher MJ. 1979, Hennekam R.C. 1991). Также следует упомянуть об экзостозах, поражающих позвонки и рёбра: помимо нейротрофических нарушений в 22,6% случаев, такие экзостозы вызывают сложные функциональные нарушения, нередко приводящие к стойкой инвалидизации в раннем возрасте. (Shapiro F, Simon S, Glimcher M.J. 1979; Hennekam 1991 ; Schmale G.A, Conrad E.U, Raskind W.H. 1994). Также рост экзостозов приводит к образованию слизистых сумок, развитию

артрозов в 14%, сосудистым нарушениям в 12% и образованию гипертрофических рубцов после удаления (Wicklund LC, Pauli RM, Johnston D, Hecht JT. 1995, Vanhoenacker FM, Van Hui W, Wuyts W, Willems PJ, De Schepper AM. 2001. Akita S, Murase T, Yonenobu K, Shimada K, Masada К, Yoshikawa H. 2007.)

Цель исследования.

Целью работы является на основании изучения экзостозов в сложных анатомических областях и методов ранней диагностики, выработать хирургическую тактику, усовершенствовать методы оперативных вмешательств, направленных на улучшение результатов лечения; способствовать предупреждению инвалидности у детей и подростков. Для выполнения поставленной цели, были сформированы следующие задачи:

1. Изучить клиническую картину и диагностику экзостозной хондродисплазии сложных анатомических локализаций.

2. Выявить влияние формирующихся костно-хрящевых экзостозов на возникновение деформаций и нарушение функции конечностей.

3. Определить характер осложнений при сложной анатомической локализации костно-хрящевых экзостозов с использованием: рентгенографии, рентгеновской компьютерной томографии, ядерно-магнитно-резонансной томографии, ультразвуковой доплерографии, ангиографии, морфогистологических исследований.

4. Уточнить показания и разработать технику оперативных вмешательств, ведение послеоперационного периода и реабилитации.

5.Отследить отдалённые результаты хирургического лечения детей с костно-хрящевыми экзостозами сложных анатомических локализаций.

Объект и методы исследования.

В ходе работы объектом исследования стали больные в возрасте от 3 до 18 лет с «экзостозной хондродисплазией», которые находились на лечении в отделении травматологии и ортопедии РДКБ Росздрава, находящейся в составе кафедры детской хирургии ГБОУ ВПО РНИМУ им Н.И.Пирогова.

Используемая аппаратура.

В процессе работы были использованы рентгеновская установка PROTEUS ХВ/а, рентгеноскопический аппарат с электронно-оптическим преобразователем Thomson CGR, спиральный рентгеновский компьютерный томограф GE Light Speed, ядерно-магнитно-резонансный томограф GE Signa l.ST Infiniti, прибор ультразвуковой диагностики Agilent Sonos 5500.

Научная новизна.

На основании изучения клинической картины экзостозной хондродисплазии сложных анатомических локализаций сформулирована стадийность возникновения развития деформаций в сегментах конечностей. Диагностические методы подтвердили диспластический характер патологии, на фоне которой с прогрессированием деформаций проявляется стойкая утрата функции конечностей, приводя к инвалидизации в раннем возрасте.

С учётом локализации патологического процесса, выраженности клинико-функциональных нарушений, результатов рентгенологических и дополнительных методов обследования предложен дифференциальный подход в плане выбора тактики ведения больных. Впервые предложен алгоритм хирургического лечения экзостозной хондродисплазии с учётом топографического расположения образований и возрастных критериев больных.

Практическая значимость.

Представленная в ходе работы клиника возникновения многокомпонентных деформаций в различных сегментах конечностей, в зависимости от возрастной группы детей и диагностические критерии заболевания, будут способствовать своевременному рациональному проведению оперативных вмешательств у больных с экзостозной хондродисплазией.

На основании описанных в работе методов исследований доказано формирование стойких, необратимых прогрессирующих деформаций опорно-двигательного аппарата, что позволяет определиться с выбором тактики и времени проведения оперативного лечения. Ранняя диагностика заболевания, рациональный подход к своевременному удалению экзостозов сложных анатомических локализаций, позволяет улучшить результаты лечения, предупредить развитие и прогрессирование деформаций в сегментах конечностей, исключить нейротрофические осложнения, снизить процент инвалидизации таких больных и улучшить в дальнейшем их социальную адаптацию.

Внедрение в практику.

Разработанные в диссертации принципы дифференциального подхода в лечении экзостозной хондродисплазии в зависимости от возрастной группы, принципы диагностики с дополнительными методами исследования и методики оперативных вмешательств внедрены в практику работы ортопедо-травматологических отделений Российской детской клинической больницы г.Москвы, Детской городской клинической больницы № 13 г.Москвы им. Н.Ф.Филатова, Морозовской детской городской клинической больницы г.Москвы. Основные положение диссертации доложены на научно-практической конференции детских травматологов-ортопедов г.Москвы, в рамках X конгресса ортопедов России (Москва 2011г.) Всероссийского

XVII съезда педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва 2013г.). Опубликованы в трудах X всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы хирургии детского возраста» (Москва 2012г.), журнале «Вестник травматологии и ортопедии» (Москва 2013 г.), журнале «Вестник детской хирургии» (Москва 2013 г.)

Объём и структура работы.

Материалы исследований изложены на 132 страницах машинописного текста диссертации, которая состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 73 отечественных и 76 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 54 рисунками и 5 таблицами.

Диссертация выполнена на кафедре детской хирургии ГОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова (зав. кафедрой профессор, д.м.н. Разумовский А.Ю) на базе травматолого-ортопедического отделения Российской детской клинической больницы Росздрава (гл.врач д.м.н., профессор Н.Н.Ваганов, зав. отделением заслуженный врач РФ А.С Кузин).

Глава 1. Экзостозная хондроднсплазия. Взгляд на проблему.

(Обзор литературы.)

Экзостозная хондроднсплазия - системное наследственное заболевание, в основе которого лежит нарушение роста физарного хряща, проявляющееся в избыточном его развитии с распространением («выбросом») хрящевых масс за пределы кости, с продолжающимся в патологическом хрящевом разрастании процессом остеогенеза, то есть превращения хрящевой ткани в костную. Вытесненный хрящ растёт вместе с костью, постепенно смещаясь от исходной ростковой зоны (физиса) и его рост прекращается по окончании процесса окостенения [Волков М.В. 1974, Логунова И.Г. 1989, Корж А.А, Меженина Е.П., 1980, Зацепин С.Т., 2001]. При этом заболевании, группа клеток отщепляется от ростковой пластины, в процессе роста ребёнка, оттесняется и смещается за пределы физиса, постепенно организуясь и разрастаясь в метафизарном (реже эпифизарном) отделах кости, формируя костно-хрящевые выросты (экзостозы).

Под сложной анатомической локализацией следует понимать развитие костно-хрящевого экзостоза в метафизарном отделе кости с деформацией зоны эпифиза и суставной поверхности, формирование костно-хрящевого экзостоза в проксимальном или дистальном метафизе двукостного анатомического сегмента конечности, вызывающее не только нарушение роста и деформацию, но и выраженное нарушение функции конечности, а также метаэпифизираные экзостозы, с ростом которых происходит сдавление и смещение кровеносных сосудов и нервных стволов, с явлениями функциональных и косметических осложнений, нарушениями трофики и неврологическими расстройствами. К сложным анатомическим локализациям относят костно-хрящевые экзостозы формирующие косметические и функциональные расстройства, хирургическое удаление которых способно вызывать осложнения (муфтообразные костно-хрящевые экзостозы шейки бедренной кости, костно-хрящевые экзостозы дистального метафиза большеберцовой кости, проксимальных метафизов малоберцовой и плечевой костей).

Это заболевание в детском возрасте встречается от 27 % до 41,4% от всех первичных опухолей и опухолеподобных дисплазий скелета у детей [Волков М.В. 1974, Юкина М.В., Нечволодова О.Л. 1983.] От 5 до 11% случаев возможна малигнизация в хондросаркому при отказе от оперативного лечения. [Чаклин В.Д., Поляков Г.М.,1964; Городинская Т.Г.,1969, Бахтеева Н.Х., Рубашкин С.А., Царева Е.Е., Зоткин А.В, 2011 г., Lamovec et al., 1999; Bovée et al., 2002.]

Этиологии юношеских костно-хрящевых экзостозов посвящено много работ, но до настоящего времени нет единства взглядов на причину данного заболевания. Особенно это касается солитарных и множественных экзостозов. Что касается первых, то Jaffe (1958) и Lichtenstein (1959) причисляли солитарные экзостозы к опухолям, а Т.П.Виноградова (1973), М.В Волкова, Е.М.Меерсон, О.Л.Нечволодова (1982) и W.A.Horton,М.В. Волков (1990), Д.К.Языков (1982)- относили их к диспластическим процессам, пограничными с опухолями. П.В. Сиповский (1958) считает, что возникновение единичных экзостозов обусловлено в первую очередь механическим раздражением (грубая травма, длительная механическая нагрузка), обосновывая это, расположенными близко к поверхности кости очагами кровоизлияний. Автор склонен полагать, что в большинстве случаев единичные экзостозы - одна из форм перестройки костной ткани, выражающаяся в ее гиперпродукции в ответ на то или иное раздражение остеогенопотентных элементов. Кроме того, по мнению автора, часть экзостозов возникает по типу гетеропластического образования прямо из плотной фиброзной ткани, иногда предварительно обызвествленной.

Анализируя случаи возникновения одиночных экзостозов, обращают внимание на то, что "излюбленным" местом их развития являются дистальные метафизы бедренной кости, проксимальные метафизы болыпеберцовой кости и кости стопы, то есть места, наиболее часто подвергающиеся травме у человека. Был сделан вывод, что ведущую роль в этиологии одиночных экзостозов играет травма. [М.И.Кузин и Ю.В.Кипренский 1961, J. Pinto, J. Paz. 1973, Witwicki T., Siedlik J. 1974, M.R.Jebharani, R.S.Raja, 1982, M.Bergoin, J. Bollini et all. 1987]. Интересное

суждение об этиологии экзостозов высказывают Г.И.Лаврищева с соавторами (1986). По их мнению, экзостозы могут быть следствием "напряжения растяжения" тканей, что связано с биомеханическими особенностями функционирования крупных суставов.

Еще в XIX веке предпринимались попытки связать возникновение множественных экзостозов с рахитом, трактовать как следствие травмы, множественной инфекции, сифилиса.

И.Д.Корабельников и В.П.Снежков в 1938 году в эксперименте установили эмбриональную природу развития юношеских экзостозов. Позднее рентгенологические и гистологические исследования больных с экзостозной хондродисплазией подтвердили это положение: развитие юношеских хрящевых экзостозов обусловлено врожденным дефектом закладки росткового эпифизарного хряща, продуцирующего неправильно направленную хрящевую ткань, которая со временем оссифицируется и дает костные опухолеподобные образования. [Поппэ И., 1956; Tornet J., Puig М. et al., 1976; Saner S. et al.,1979]. В настоящее время юношеские костно-хрящевые экзостозы рассматриваются большинством авторов, как порок развития эпифизарного хряща. [ Кузин М.И., Кипренский Ю.В.,1961; Поляков Г.М., 1963; Абальмасова Е.А., Лузина Е.В.,1976; Волков М.В., Меерсон Е.М. с соавт.,1982; Берглезов М.А., Раззоков А.А.,1985; Волков М.В.,1985; Лагунова И.Г.,1989; Gusti S.,1975].

Сейчас экзостозная хондродисплазия трактуется как наследственное системное заболевание скелета, в основе которого лежит порок развития эпифизарного хряща. О наследственном характере известно достаточно давно, с середины XIX века, когда Stanly (1849) описал семью, в которой экзостозы имели место у представителей трех поколений. С.А.Покровский (1929) обнаружил экзостозы у 15 из 30 представителей одной семьи (4 поколения). Более поздние генетические исследования [Кузин М.Н., Кипренский Ю.В.,1961; Бердыева О.Р.,1972; Раззоков А.А.,1986; Лагунова И.Г.,1989; Залетаев Д.В. с соавт.,1998; Laponille, 1947; Delucchi, Bercu,1969; Biro et al.,1977; Safary et al.,1978] установили факт наследственной передачи этого

заболевания (аутосомно-доминантный тип наследования). Авторы отмечают: что чаще передача идет по мужской линии. В настоящее время существует ряд работ, доказывающий наследственный тип данного заболевания и генетическую природу заболевания. Выделены три типа генов, встречающихся при экзостозной хондродисплазии: ЕХТ-1, ЕХТ-2 и ЕХТ-3. Различное сочетание их определяет течение болезни: скорость роста экзостозов и объём поражения костной ткани. Эти гены отвечают за кодирование гликозилтрансфераз и полимеризацию гепарансульфата, то есть - отвечают за формирование костной ткани из хрящевой при росте кости в длину. [Берглезов A.M., Е.М.Меерсон, Л.И.Самойлова 1998, Khurana J, Abdul-Karim F, Unni KK and Mertens F, 2002. Legeai-Mallet L, Munnich A, Maroteaux P, Le Merrer M. 1997, Hogendoorn PCW and Mertens F. 2012].

В различных источниках литературы нет единого мнения по описанию строения костно-хрящевых экзостозов. Нет данных по объединению описываемых структур воедино, упоминаний о ростковой пластинке, большинство авторов, занимавшиеся исследованиями костно-хрящевых экзостозов, описывали лишь различные изолированные участки. A.B. Русаков (1959г.) описывает экзостозы, как «дистопию деривата скелетной мезенхимы, определяющую в норме рост кости в длину». Следует предполагать, что авторы, исследовавшие костно-хрящевые экзостозы микроскопически, видели лишь небольшие участки хрящевой части и не сопоставляли их воедино. Также не было установлено каких-либо различий при исследовании структуры солитарных и множественных костно-хрящевых экзостозов с различной локализацией и в различных возрастных группах. Однако, при комплексном морфогистологическом исследовании была выявлена некоторая закономерность к возникновению энхондрального типа окостенения. В ходе исследований проведенных научно исследовательским институтом им.Турнера в 2002 году, во всех экзостозах обнаруживалась высоко дифференцированная структура, идентичная ростковой пластинке с разной степенью её роста и особенностями строения. В результате, такое строение объяснялось, как дистопия части хрящевой структуры ростковой пластинки, с дальнейшим её развитием и

формированием экзостоза. Особенности гистологического строения, характер энхондрального роста образования обуславливают причисление экзостозов к врождённым порокам развития [Кузин М.Н., Кипренский Ю.В.,1961; Бердыева О.Р.,1972; Раззоков A.A.,1986; Лагунова И.Г.,1989; Залетаев Д.В. с соавт.,1998; Laponille, 1947; Delucchi, Bereu,1969; Biro et al.,1977; Safary et al.,1978].

Во многих работах, посвящённых экзостозной хондродисплазии, представлены различные классификации и описание. Так М.В. Волков (1985) относил данное заболевание в группу физарных дисплазий и представил описательную структуру экзостозов по форме: холмовидные, шаровидные, пальцевидные, шиловидные и другие.

А. А. Аренберг (1964 г.) на основании анализа литературных данных и собственных наблюдений разработал классификацию экзостозной хондродисплазии, в основу которой положен принцип локализации очагов поражения.

I форма—акроформа—поражение костей кисти и стопы.

II форма—мономелическая — поражение костей одной конечности с прилегающей частью тазового или плечевого пояса.

III форма — односторонняя или преимущественно односторонняя.

IV форма — двусторонняя.

Подробная и наиболее полная классификация костно-хрящевых экзостозов была предложена в детском научно-исследовательском детском ортопедическом институте им. Т.И.Турнера (Цыбанов A.C., Поздеев А.Е. 2001., Ходжаева Л.Ю. 2002., Винокурова Т.С., Красилышков В.Г. 2003). Классификация представляется рациональной, отражает клиническое течение патологического процесса, возможные сроки оперативных вмешательств, этапы и очерёдность удаления костно-хрящевых экзостозов.

A. По форме патологии: солитарная и множественная.

Б. По активности роста: 1. Умеренная. 2.Повышеная. З.Быстро пролиферирующая.

B. Наличие связи с ростковой зоной: имеется или отсутствует.

Г. По видам: 1.С узким основанием (пальцевидные, грибовидные, крючковидные). 2.С широким основанием (холмовидные)

3. Муфтообразные (циркулярное поражение кости) Д. По клиническим проявлениям: 1 .С косметическими нарушениями.

2.С осложнениями со стороны мягкотканого компонента (снижение мышечной силы, невропатии, нарушение кровообращения.)

3. С вторичными нарушениями со стороны костных структур и суставов (деформации костей с нарушениями оси, укорочения, нарушения соотношений в смежных суставах).

Е.По локализациям:

1.С поражением плоских и губчатых костей.

2.С поражением костей верхних конечностей.

3.С поражением костей нижних конечностей.

Обыкновенно экзостозы интенсивно развиваются в периоде физиологического

роста скелета, в детском и юношеском возрасте от 8 до 18 лет. Рост экзостозов

заметно ускоряется главным образом в периоде полового созревания. По данным

исследований, в порядке убывающей частоты экзостозы наблюдаются в области

верхней трети большеберцовой кости, нижней трети бедра, верхней части

малоберцовой кости, затем следует верхний конец плеча и нижний конец костей

предплечья, верхний конец бедра, область вертелов, особенно большого,

подвздошная кость и лопатка, ключица. [Алипов Г.В.,1923; М.В.Волкова 1974;

Ьа1аг]е1 М., УапгеПе .Г., 1976]. Плюсневые (стопа) и пястные кости (кисть)

поражаются несколько реже, обычно при большом количестве экзостозов. Редко

поражается позвоночник: экзостозы растут из дужек и оснований суставных

отростков, но почти никогда из тела позвонка, нередко захватываются передние

концы ребер. Число экзостозов колеблется очень широко - от единичных до

десятков и даже сотен (экзостозная болезнь). Размеры также резко варьируют - «от

маленькой горошины до величины яблока и головы ребенка» [М.В. Волков 1974].

Клиническая картина и диагностика экзостозной хондродисплазии не сложны. С

момента ярко выраженного течения, проявлений и возможных осложнений,

связанных с ростом и локализацией экзостозов. По достижении экзостозами

15

больших размеров, нередко возникают вторичные симптомы (осложнения), как сдавление нервных стволов, с болевыми контрактурами, парезы, парастезии. Контрактуры и нарушения функции конечности появляются не только вследствие болей, но и в связи с непосредственным препятствием экзостозов нормальному движению суставов.

Экзостозы являются причиной тяжёлых деформаций конечностей. Деформация развивается постепенно с ростом экзостозов, вследствие непосредственного выбухания его, давления на соседнюю кость и её искривления, нарушения диафизарной зоны роста и даже с недоразвитием эпифиза. Это в комплексе нередко приводит к образованию смешанной деформации с нарушением функции конечности [Волков М.В.1974]. Поэтому следует выделять экзостозы сложной анатомической локализации, приводящие и вызывающие осложнения.

Большинство экзостозов недостаточно ясно прощупываются при клиническом исследовании, и полное представление о числе экзостозов, форме, размерах, положении, развитии и их строении можно получить после рентгенографии. [Кузин М.И., Кипренский Ю.В.,1961; Моргун В.А.,1973; Берглезов М.А., Раззоков А.А.,1985; Волков М.В.,1985; Логунова И.Г.,1989]. Наружный хрящевой покров экзостоза на рентгенограмме не виден, поэтому истинные размеры нароста всегда больше, чем рентгенологические, особенно у детей, где хрящевая шляпка может иметь толщину до 6-8 мм. Ряд авторов отмечает в своих работах выраженную закономерность по мере роста экзостозов: развитие косорукости [Дыхно A.M., 1940; Андрианов В.Л., Моргун В.А.,1972; Моргун В.А.,1973; Фищенко В.А.,1985; Крисюк А.П., Фищенко В.А.,1985; Углов Ф.Г. с соавт.,1992; Вердиев В.Г. с соавт., 1998; Демичев Н.П. с соавт.,1998; Wood V.,1985; Pritchett J.,1986]. Также при росте на костях нижних конечностей имеет место развитие вальгусной или варусной деформации коленного сустава, вальгусной деформации голеностопного сустава.

Для решения вопроса о тактике лечения проводят рентгенологическое

исследование. Экзостозы, имеющие неровные границы и нечеткие контуры,

неоднородную структуру, относительно большие размеры, должны рассматриваться

как потенциальные вторичные хондромы. При трансформации экзостоза во

16

> ?'

вторичную хондрому определяется резкое несоответствие его клинических проявлений и рентгенологической картины. Рентгенологические контуры приобретают крупноволокнистый характер, структура образования становится неравномерной из-за множественных крапчатых и пятнистых включений, которые отмечаются на фоне отдельных утолщенных, редко расположенных трабекул и небольших участков просветления. Более точным и надёжным методом, позволяющим точно оценить истинные размеры экзостоза, является метод рентгеновской компьютерной томографии. При сложной анатомической локализации возможно установить анатомо-топографические взаимоотношения экзостоза с прилегающими к нему структурами мягких тканей, получить визуализацию органов и тканей, подвергшихся сдавлению или оттесняемых экзостозом структур, а также оценить деформацию поражённого сегмента. Это чрезвычайно важно при планировании и проведении хирургического вмешательства, выбора адекватного доступа и анестезиологического обеспечения. В сомнительных случаях, для получения наиболее чёткой картины прилежащих к образованию мягкотканых структур, метод диагностики может быть дополнен магнитно-резонансной компьютерной томографией. При исследовании костно-хрящевых экзостозов особенно сложной анатомической локализации, неотъемлемым методом становится доплеровское исследование сосудов и электронейромиография: снижение скорости кровотока и изменение показателей проведения нервного импульса зачастую может являться одним из первых признаков развития экзостоза при сложной анатомической локализации.[ Т.С.Винокурова, Л.Ю.Ходжаева, В.Г.Красильников ] Радиоизотопное исследование помогает установить количество формирующихся очагов экзостозов, оценить скорость их роста, а также предположить интенсивность роста и возможное озлокачествление данных очагов при высоких показателях накопления радиофармпрепарата [Фищенко П.Я., А.Б.Бобков, 2000]. На практике, к сожалению, не учитывается и не всегда представляется возможным провести весь спектр клинических методов диагностики. В основном же ограничиваются

общеклиническими данными и данными рентгенологического исследования.

17

Выбор лечебной тактики зависит от клинико-рентгенологических проявлений заболевания. При ранней диагностике осуществляется динамическое наблюдение с целыо своевременного выявления и удаления растущих экзостозов. Особое внимание уделяют экзостозам, растущим в проекции сосудов, нервов и других важных анатомических образований. При поздней диагностике проводят этапное оперативное лечение, которое направлено на коррекцию имеющихся, профилактику новых деформаций и предупреждение сдавления сосудисто-нервных пучков [Зоткин А.В, 2011 г., Wicklund LC, Pauli RM, Johnston D, Hecht JT. 1995, Vanhoenacker FM, Van Hul W, Wuyts W, Willems PJ, De Schepper AM. 2001. Akita S, Murase T, Yonenobu K, Shimada K, Masada К, Yoshikawa H. 2007]. Для устранения деформаций одновременно, наряду с удалением экзостозов, выполняют корригирующие остеотомии или удлинение отдельных костей с использованием компресионно-дистракционных аппаратов. Абсолютным показанием к операции является трансформация экзостозов во вторичную хондрому или хондросаркому.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Фохтин, Владимир Владимирович, 2014 год

Список литературы.

1. Андриянов B.JI. «Хирургическое лечение экзостозной хондродисплазии у детей» 1991. Ярославль, 1991. - С. 14-15.

2. Абальмасова Е.А. Врожденные деформации опорно-двигательного аппарата и причины их происхождения / Е.А.Абальмасова, Е.В.Лузина.-М.: Медицина, 1976.- С200

3. Андрианов В.Л. Лечение деформаций предплечья у детей с помощью компрессионных и дистракционных методов / В.Л.Андрианов, В.А.Моргун // Актуальные вопросы травматологии и ортопедии: Сб. науч. трудов ЦИТО.- М., 1972.-Вып.6.- С. 115-118.

4. Балберкин A.B. «Экзостозная хондродисплазия взрослых. Клиника, диагностика, лечение.» 1994.

5. Бабин Е.А. «Болезнь Эрлахера-Блаунта» Кандидатская диссертация 2008г. М. 2008. С115-119.

6. Бахтеева Н.Х. «Хирургическое лечение деформаций длинных костей при экзостозной хондродисплазии.» Вестник травматологии и ортопедии №4. С70-73.

7. Беляева A.A. Комплексное предоперационное обследование детей с экзостозной хондродисплазией / А.А.Беляева, О.Л.Нечволодова 1990

8. Берглезов М.А. Ортопедическое лечение деформаций при множественной экзостозной хондродисплазии у детей и подростков / М.А.Берглезов, A.A. Раззоков // Ортопед, травматол.- 1985.- № 12.1. С. 10-12.

9. Бобков A.B. «Хирургическое лечение экзостозной хондродисплазии у детей.» 2001. Кандидатская диссертация. Спб. 2001.

10. Вердиев, Расулов «К развитию вторичных деформаций длинных костей скелета у детей при экзостозной хондродисплазии.»

11. Волков М.В. «Болезни костей у детей» 1974. Москва С.293.

12. «Вопросы тактики хирургического лечения больных с экзостозной хондродисплазией.» Журнал «Здравоохранение» №4. 1989.

13. Гехт Б.М. Теоретическая и клиническая электромиография.- Л.: Наука, 1997.228 с.

14. Голутвина Н.О. Клинико-рентгено-морфологическая характеристика хрящевых опухолей у детей //Актуальные вопросы детской травматологии и ортопедии: Матер. Совещания главных детских ортопедов-травматологов России СПб, 2002.-С.258-259.

15. Диапов C.B. Криохирургия в лечении костно-хрящевых экзостозов у детей // Материалы обл. науч.-практ. конф. Астрахань, 2003. С 62-63.

16. Дидьен А.Г. «Клиника, диагностика и лечение псевдоопухолевых состояний и костно-хрящевых новообразований скелета» 1974. Кандидатская диссертация.

17. Ежов Ю.И. « Доброкачественные опухоли и опухолеподобные дисплазии трубчатых костей детей, осложнённых патологическими переломами»

Диссертация канд. мед. наук. М., 1974. - 230с.

18. Жане А.К. Ложная аневризма подколенной артерии, вызванная экзостозом большеберцовой кости / А.К.Жане, И.Д.Сердюченко, Т.И.Черепахина // Хирургия,-1984,-№10.- С. 127.

19. Залетаев Д.В. Клонирование генов и детекция мутаций при МЭХД / Д.В.Залетаев, М.В.Немцова, Г.Г.Чеснокова // Наследственные заболевания скелета:

Матер. Всерос. науч.-практ. конф.- М., 1998.- С. 17-19.

122

20. Зоткин A.B. « Хирургическое лечение детей с экзостозной хондродисплазией костей верхней и нижней конечностей.» // Пенза 2011. Автореферат.

21. Зоткин A.B. «Хирургическое лечение деформаций длинных трубчатых костей на фоне экзостозной хондродисплазии» . Травматология, ортопедия и вертебрология XXI века. - Саратов, 2008. - С. 24-25

22. Игнатьев Ю.Т. «Рентгенодиагностика множественных хрящевых экзостозов» // Материалы науч.-практ. конф. врачей и науч. работников. Омск, 2000. - С. 364.

23. Игнатов Н.Ф. «Ультразвуковой и хирургический методы при лечении костных опухолей и дисплазий в детском возрасте» Кандидатская диссертация .1976.

24. Кузнечихин Е.П. «Хирургическая патология верхней конечности у детей» Москва 2012. С 619-633.

25. Кузнечихин Е.П. и др. Тактика лечения больных с костно-хрящевыми экзостозами дистального метафиза локтевой кости / Е.П.Кузнечихин, А.А.Махров, А.С.Кузин и др. // Актуальные вопросы детской травматологии и ортопедии.- СПб, 2000.- С.68.

26. Колесников Ю.П. «Анализ результатов оперативного лечения экзостозной хондродисплазии» 1997. Журнал «Новое в онкологии» Выпуск №2.

27. Мгалобишвили И.С. «Клиника и лечение костных и хрящевых разрастаний скелета конечностей и туловища с учётом их возможной малигнизации» Кандидатская диссертация. Тбилиси. 1950.

28. Раззоков A.A. «Множественная экзостозная хондродисплазия. Клиника, диагностика и лечение» Кандидатская диссертация М.1986. С 16.

29. Раззоков А.А. «Клинический анализ и генетическая гетерогенность экзостозной хондродисплазии у детей и подростков».//Организация и лечение детей с ортопедическими заболеваниями и травмами. М. 1990.

30. Цыбанов А.С. «Хирургическое лечение детей и подростков с экзостозной хондродисплазией.» Кандидатская диссертация. Спб. 2004.

31. Ходжаева Л.Ю. «Хирургическое лечение деформаций предплечья у детей при экзостозной хондродисплазии» // Актуальные вопросы лечения заболеваний и повреждений опорно-двигательного аппарата у детей. -СПб., 1994. С. 36-37.

32. Юкина Г.П. Изменения в тазобедренных суставах при экзостозной хондродисплазии // Ортопед, травматол,- 1971.- №6.- С.47-49.

33. Ahn J, Ludecke HJ, Lindow S, Horton WA, Lee B, Wagner MJ, Horsthemke B, Wells DE. Cloning of the putative tumor suppressor gene for hereditary multiple exostoses (EXT1) Nature Genet. 1995.

34. Akita S, Murase T, Yonenobu K, Shimada K, Masada K, Yoshikawa H. Long-term results of surgery for forearm deformities in patients with multiple cartilaginous exostoses. J Bone Joint Surg Am. 2007.

35. Alvarez C, Tredwell S, De VM, Hayden M. The genotype-phenotype correlation of hereditary multiple exostoses. Clin Genet. 2006.

36. Alvarez CM, De Vera MA, Heslip TR, Casey B. Evaluation of the anatomic burden of patients with hereditary multiple exostoses. Clin Orthop Relat Res. 2007.

37. Bovëe JVMG, Cleton-Jansen AM, Wuyts W, Caethoven G, Taminiau AHM, Bakker E, Van Hul W, Cornelisse CJ, Hogendoom PCW. EXT-mutation analysis and loss of heterozygosity in sporadic and hereditary osteochondromas and secondary chondrosarcomas. Am J Hum Genet. 1999.

38. Bellaiche Y, The I, Perrimon N. Tout-velu is a drosophila homologue of the putative tumour suppressor EXT1 and is needed for Hh diffusion. Nature. 1998.

39. Bellaiche Y, Perrimon N. Hedgehog movement is regulated through tout velu -dependant synthesis of a heparan sulfate proteoglycan. 1999.

40. Bridge JA, Nelson M, Orndal C, Bhatia P, Neff JR. Clonal karyotypic abnormalities of the hereditary multiple exostoses chromosomal loci 8q24.1 (EXT1) and 1 lpl 1-12 (EXT2) in patients with sporadic and hereditary osteochondromas. Cancer. 1998.

41. Bottner F, Rodl R, Kordish I, Winklemann W, Gosheger G, Lindner N. Surgical treatment of symptomatic osteochondroma. A three- to eight-year follow-up study. J Bone Joint Surg Br. 2003.

42. Bertoni F, Present D, Bacchini P, Picci P, Pignatti G, Gherlinzoni F, Campanacci M. Dedifferentiated peripheral chondrosarcomas, a report of seven cases. Cancer. 1989.

43. Benoist-Lasselin C, de Margerie E, Gibbs L, Cormier S, Silve C, Nicolas G, Lemerrer M, Mallet JF, Munnich A, Bonaventure J, Zylberberg L, Legeai-Mallet L. Defective chondrocyte proliferation and differentiation in osteochondromas of MHE patients. Bone. 2006.

44. Bovee JVMG, Van den Broek LJCM, Cleton-Jansen AM, Hogendoorn PCW. Up-regulation of PTHrP and Bcl-2 expression characterizes the progression of osteochondroma towards peripheral chondrosarcoma and is a late event in central chondrosarcoma. Lab Invest. 2000.

45. Bovee JVMG, Sakkers RJ, Geirnaerdt MJ, Taminiau AH, Hogendoorn PCW. Intermediate grade osteosarcoma and chondrosarcoma arising in an osteochondroma. A case report of a patient with hereditary multiple exostoses. J Clin Pathol. 2002.

46. Bovee JVMG, Hogendoom PCW. Multiple osteochondromas. In: Fletcher CDM, Unni KK and Mertens F, editor. World Health Organization classification of tumours Pathology and genetics of tumours of soft tissue and bone. Lyon, IARC Press; 2002.

47. Carpintero P, Leon F, Zafra M, Montero M, Berral FJ. Fractures of osteochondroma during physical exercise. Am J Sports Med. 2003.

48. Cheung PK, McCormick C, Crawford BE, Esko JD, Tufaro F, Duncan G. Etiological point mutations in the hereditary multiple exostoses gene EXT1: a functional analysis of heparan sulfate polymerase activity. Am J Hum Genet. 2001.

49. Cook A, Raskind W, Blanton SH, Pauli RM, Gregg RG, Francomano CA, Puffenberger E, Conrad EU, Schmale G, Schellenberg G, Wijsman E, Hecht JT, Wells D, Wagner MJ. Genetic heterogeneity in families with hereditary multiple exostoses. Am J Hum Genet. 1993.

50. Darilek S, Wicklund C, Novy D, Scott A, Gambello M, Johnston D, Hecht J. Hereditary multiple exostosis and pain. J Pediatr Orthop. 2005.

51. Donati D, El Ghoneimy A, Bertoni F, Di Bella C, Mercuri M. Surgical treatment and outcome of conventional pelvic chondrosarcoma. Journal of Bone and Joint Surgery-British Volume. 2005.

52. Evans HL, Ayala AG, Romsdahl MM. Prognostic factors in chondrosarcoma of bone. A clinicopathologic analysis with emphasis on histologic grading. Cancer. 1977

53. Francannet C, Cohen-Tanugi A, Le Merrer M, Munnich A, Bonaventure J, Legeai-Mallet L. Genotype-phenotype correlation in hereditary multiple exostoses. J Med Genet. 2001.

54. Feldman F, Vanheertum R, Saxena C. 18Fluoro-deoxyglucose positron emission tomography evaluation of benign versus malignant osteochondromas: preliminary observations. J Comput Assist Tomogr. 2006.

55. Feely MG, Boehm AK, Bridge RS, Krallman PM, Neff JR, Nelson M, Bridge JA. Cytogenetic and molecular cytogenetic evidence of recurrent 8q24.1 loss in osteochondroma. Cancer Genet Cytogenet. 2002.

56. Geirnaerdt MJ, Hogendoorn PCW, Bloem JL, Taminiau AHM, Van der Woude HJ. Cartilaginous tumors: fast contrast-enhanced MR imaging. Radiology. 2000.

57. Glick R, Khaldi L, Ptaszynski K, Steiner GC. Dysplasia epiphysealis hemimelica (Trevor disease): a rare developmental disorder of bone mimicking osteochondroma of long bones. Hum Pathol. 2007.

58. Gordon SL, Buchanan JR, Ladda RL. Hereditary multiple exostoses: report of a kindred. J Med Genet. 1981.

59. Hameetman L, Rozeman LB, Lombaerts M, Oosting J, Taminiau AHM, Cleton-Jansen AM, Bovée JVMG, Hogendoorn PCW. Peripheral chondrosarcoma progression is accompanied by decreased Indian Hedgehog (IHH) signalling. J Pathol. 2006.

60. Hameetman L, Szuhai K, Yavas A, Knijnenburg J, van Duin M, Van Dekken H, Taminiau AH, Cleton-Jansen AM, Bovee JV, Hogendoorn PC. The role of EXT1 in nonhereditary osteochondroma: identification of homozygous deletions. J Natl Cancer Inst. 2007.

61. Hennekam RC. Hereditary multiple exostoses. J Med Genet. 1991.

62. Hall CR, Cole WG, Haynes R, Hecht JT. Réévaluation of a genetic model for the development of exostosis in hereditary multiple exostosis. Am J Med Genet. 2002.

63. Hameetman L, Kok P, Eilers PHC, Cleton-Jansen AM, I-Iogendoorn PCW, Bovée JVMG. The use of Bcl-2 and PTHLH immunohistochemistry in the diagnosis of peripheral chondrosarcoma in a clinicopathological setting. Virchows Arch. 2005.

64. Hameetman L, Bovée JVMG, Taminiau AHM, Kroon HM, Hogendoorn PCW. Multiple Osteochondromas: Clinicopathological and Genetic Spectrum and Suggestions for Clinical Management. Hereditary Cancer in Clinical Practice. 2004.

65. Hameetman L, David G, Yavas A, White SJ, Taminiau AHM, Cleton-Jansen AM, Hogendoorn PCW, Bovée JVMG. Decreased EXT expression and intracellular accumulation of HSPG in osteochondromas and peripheral chondrosarcomas. J Pathol. 2007.

66. Hosalkar H, Greenberg J, Gaugler RL, Garg S, Dormans JP. Abnormal scarring with keloid formation after osteochondroma excision in children with multiple hereditary exostoses. J Pediatr Orthop. 2007.

67. Imai K, Suga Y, Nagatsuka Y, Usuda J, Ohira T, Kato H, Ikeda N. Ann Thorac. Cardiovasc. Surg. 2012.

68. Jager M, Westhoff B, Portier S, Leube B, Hardt K, Royer-Pokora B, Gossheger G, Krauspe R. Clinical outcome and genotype in patients with hereditary multiple exostoses. J Orthop Res. 2007.

69. Khurana J, Abdul-Karim F, Bovée JVMG. Osteochondroma. In: Fletcher CDM, Unni KK and Mertens F, editor. World Health Organization classification of tumours Pathology and genetics of tumours of soft tissue and bone. Lyon, IARC Press; 2002.

70. Le Merrer M, Legeai-Mallet L, Jeannin PM, Horsthemke B, Schinzel A, Plauchu H, Toutain A, Achard F, Munnich A, Maroteaux P. A gene for hereditary multiple exostoses maps to chromosome 19p. Hum Mol Genet. 1994.

71. Legeai-Mallet L, Munnich A, Maroteaux P, Le Merrer M. Incomplete penetrance and expressivity skewing in hereditary multiple exostoses. Clin Genet. 1997.

72. Legeai-Mallet L, Margaritte-Jeannin P, Lemdani M, Le Merrer M, Plauchu H, Maroteaux P, Munnich A, Clerget-Darpoux F. An extension of the admixture test for the study of genetic heterogeneity in hereditary multiple exostoses. Hum Genet. 1997.

73. Ludecke HJ, Ahn J, Lin X, Hill A, Wagner MJ, Schomburg L, Horsthemke B, Wells DE. Genomic organization and promotor structure of the human EXT1 gene. Genomics. 1997.

74. Lind T, Tufaro F, McCormick C, Lindahl U, Lidholt K. The putative tumor suppressors EXT1 and EXT2 are glycosyltransferases required for the biosynthesis of heparan sulfate. J Biol Chem. 1998.

75. Lonie L, Porter DE, Fraser M, Cole T, Wise C, Yates L, Wakeling E, Blair E, Morava E, Monaco AP, Ragoussis J. Determination of the mutation spectrum of the EXT1/EXT2 genes in British Caucasian patients with multiple osteochondromas, and exclusion of six candidate genes in EXT negative cases. Hum Mutat. 2006.

76. Lerberghe E, Van Damme B, van Holsbeeck M, Burssens A, Hoogmartens M. Case report 626: Osteosarcoma arising in a solitary osteochondroma of the femur. Skeletal Radiol. 1990.

77. Lamovec J, Spiler M, Jevtic V. Osteosarcoma arising in a solitary osteochondroma of the fibula. Arch Pathol Lab Med. 1999.

78. Lin X, Gan L, Klein WH, Wells DE. Expression and functional analysis of mouse EXT1, a homolog of the human multiple exostoses type 1 gene. Biochem Biophys Res Commun. 1998.

79. Matsubara H, Tsuchiya H, Sakurakichi K, Yamashiro T, Watanabe K, Tomita K. Correction and lengthening for deformities of the forearm in multiple cartilaginous exostoses. J Orthop Sci. 2006.

80. McCormick C, Duncan G, Goutsos KT, Tufaro F. The putative tumor suppressors EXT1 and EXT2 form a stable complex that accumulates in the golgi apparatus and catalyzes the synthesis of heparan sulfate. Proc Natl Acad Sci USA. 2000.

81. McCormick C, Leduc Y, Martindale D, Mattison K, Esford LE, Dyer AP, Tufaro F. The putative tumour suppressor EXT1 alters the expression of cell-surface heparan sulfate. Nature Genet. 1998.

82. Murphey MD, Choi JJ, Kransdorf MJ, Flemming DJ, Gannon FH. Imaging of osteochondroma: variants and complications with radiologic-pathologic con-elation. RadioGraphics. 2000.

83. Matsuno T, Ichioka Y, Yagi T, Ishii S. Spindle-cell sarcoma in patients who have osteochondromatosis. A report of two cases. J Bone Joint Surg., 1988.

84. Mertens F, Rydholm A, Kreicbergs A, Willen H, Jonsson K, Heim S, Mitelman F, Mandahl N. Loss of chromosome band 8q24 in sporadic osteocartilaginous exostoses. Genes Chromosomes Cancer. 1994.Park KJ, Shin KH, Ku JL, Cho TJ, Lee SH, Choi IH, Phillipe C, Monaco AP, Porter DE, Park JG. Germline mutations in the EXT1 and EXT2 genes in Korean patients with hereditary multiple exostoses. J Hum Genet. 1999.

85. Porter DE, Lonie L, Fraser M, Dobson-Stone C, Porter JR, Monaco AP, Simpson AH. Severity of disease and risk of malignant change in hereditary multiple exostoses. A genotype-phenotype study. J Bone Joint Surg Br. 2004.

86. Peterson IIA. Multiple hereditary osteochondromata. Clin Orthop. 1989.

87. Raskind WH, Conrad EU, III, Matsushita M, Wijsman EM, Wells DE, Chapman N, Sandell LJ, Wagner M, Houck J. Evaluation oflocus heterogeneity and EXT1 mutations in 34 families with hereditary multiple exostoses. Hum Mutat. 1998.

88. Shapiro F, Simon S, Glimcher MJ. Hereditary multiple exostoses. Anthropometric, roentgenographic, and clinical aspects. J Bone Joint Surg Am. 1979.

89. Seki H, Kubota T, Ikegawa S, Haga N, Fujioka F, Ohzeki S, Wakui K, Yoshikawa H, Takaoka K, Fukushima Y. Mutation frequencies of EXT1 and EXT2 in 43 Japanese families with hereditary multiple exostoses. Am J Med Genet. 2001.

90. Simmons AD, Musy MM, Lopes CS, Hwang LY, Yang YP, Lovett M. A direct interaction between EXT proteins and glycosyltransferases is defective in hereditary multiple exostoses. Hum Mol Genet. 1999.

91. Signori E, Massi E, Matera MG, Poscente M, Gravina C, Falcone G, Rosa MA, Rinaldi M, Wuyts W, Seripa D, Dallapiccola B, Fazio VM. A combined analytical approach reveals novel EXT1/2 gene mutations in a large cohort of Italian multiple osteochondromas patients. Genes Chromosomes Cancer. 2007.

92. Staals EL, Bacchini P, Mercuri M, Bertoni F. Dedifferentiated chondrosarcomas arising in preexisting osteochondromas. J Bone Joint Surg Am. 2007.

93. Stickens D, Clines G, Burbee D, Ramos P, Thomas S, Hogue D, Hecht JT, Lovett M, Evans GA. The EXT2 multiple exostoses gene defines a family of putative tumour suppressor genes. Nature Genet. 1996.

94. Stickens D, Evans GA. Isolation and characterization of the murine homolog of the human EXT2 multiple exostoses gene. Biochem Mol Med. 1997.

95. Stickens D, Brown D, Evans GA. EXT genes are differentially expressed in bone and cartilage during mouse embryogenesis. Dev Dyn. 2000.

96. Schmale GA, Conrad EU, Raskind WH. The natural history of hereditary multiple exostoses. J Bone Joint Surg. 1994.

97. Takei Y, Ozawa Y, Sato M, Watanabe A, Tabata T. Three Drosophila EXT genes shape morphogen gradients through synthesis of heparan sulfate proteoglycans. Development. 2004.

98. Tsuchiya H, Morikawa'S, Tomita K. Osteosarcoma arising from a multiple exostoses lesion: case report. Jpn J Clin Oncol. 1990.

99. Toyoda H, Kinoshita-Toyoda A, Selleck SB. Structural analysis of glycosaminoglycans in drosophila and caenorhabditis elegans and demonstration that tout-velu, a drosophila gene related to EXT tumor suppressors, affects heparan sulfate in vivo. J Biol Chem. 2000.

100. Vanhoenacker FM, Van Hui W, Wuyts W, Willems PJ, De Schepper AM. Hereditary multiple exostoses: from genetics to clinical syndrome and complications. Eur J Radiol. 2001.

101. Vink GR, White SJ, Gabelic S, Hogendoorn PC, Breuning MH, Bakker E. Mutation screening of EXT1 and EXT2 by direct sequence analysis and MLPA in patients with multiple osteochondromas: splice site mutations and exonic deletions account for more than half of the mutations. Eur J Hum Genet. 2004.

102. Wicklund LC, Pauli RM, Johnston D, Hecht JT. Natural history study of hereditary multiple exostoses. Am J Med Genet. 1995.

103. Willms R, Hartwig CH, Böhm P, Sell S. Malignant transformation of a multiple cartilaginous exostosis - a case report. Int Orthop. 1997.

104. Wuyts W, Van Hul W, Wauters J, Nemtsova M, Reyniers E, Van Hui E, De Boulle K, De Vries BBA, Hendrickx J, Herrygers I, Bossuyt P, Balemans W, Fransen E, Vits L,

Coucke P, Nowak NJ, Shows TB, Mallet L, Van den Ouweland AMW, McGaughran J, Halley DJJ, Willems P. Positional cloning of a gene involved in hereditary multiple exostoses. Hum Mol Genet. 1996.

105. White SJ, Vink GR, Kriek M, Wuyts W, Schouten J, Bakker B, Breuning MH, den Dünnen JT. Two-color multiplex ligation-dependent probe amplification: detecting genomic rearrangements in hereditary multiple exostoses. Hum Mutat. 2004.

106. Wuyts W, Van Hul W. Molecular basis of multiple exostoses: mutations in the EXT1 and EXT2 genes. Hum Mutat. 2000.

107. Wuyts W, Radersma R, Storm K, Vits L. An optimized DHPLC protocol for molecular testing of the EXT1 and EXT2 genes in hereditary multiple osteochondromas. Clin Genet. 2005.

108. Wuyts W, Van Hul W, De Boulle K, Hendrickx J, Bakker E, Vanhoenacker F, Mollica F, Ludecke HJ, Sitki Sayli B, Pazzaglia UE, Mortier G, Hamel B, Conrad EU, Matsushita M, Raskind WH, Willems PJ. Mutations in the EXT1 and EXT2 genes in hereditary multiple exostoses. Am J Hum Genet. 1998.

109. Xu L, Xia J, Jiang H, Zhou J, Li H, Wang D, Pan Q, Long Z, Fan C, Deng HX. Mutation analysis of hereditary multiple exostoses in the Chinese. Hum Genet. 1999.