Экзогенные и секретируемые клетками нуклеиновые кислоты, их взаимодействия с компонентами крови в норме и при онкологических заболеваниях тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, доктор биологических наук Рыкова, Елена Юрьевна

• Рыкова, Елена Юрьевна
• доктор биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор биологических наук Рыкова, Елена Юрьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ ВНЕКЛЕТОЧНЫХ НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ В ОРГАНИЗМЕ ЖИВОТНЫХ И ЧЕЛОВЕКА, ИХ ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ И ПРАКТИЧЕСКОЕ

ЗНАЧЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ВОЗДЕЙСТВИЯ НА ОРГАНИЗМ МЛЕКОПИТАЮЩИХ, СВЯЗАННЫЕ

С ПРИМЕНЕНИЕМ ЭКЗОГЕННЫХ НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ.

1.1. Модифицированные ДНК, используемые для направленных воздействий in vivo.

1.1.1. Производные с модифицированным сохаро - фосфатным остовом.

1.1.2. Модификации олигонуклеотидов по 5' и 3 '-концам молекулы.

1.2. Активирующее влияние экзогенных ДНК на иммунную систему.

1.2.1. Иммунные свойства нуклеиновых кислот.

1.2.2. Активация клеток иммунной системы под действием ДНК in vitro.

1.2.3. Иммуностимулирующее действие ДНК in vivo.

1.2.4. Перспективы терапевтического применения ИС ДНК.

ГЛАВА 2. ВНЕКЛЕТОЧНЫЕ НУКЛЕИНОВЫЕ КИСЛОТЫ В КРОВИ.

2.1. Размер фрагментов внДНК и внРНК крови.

2.2. Взаимодействие внДНК и внРНК с компонентами крови.

2.2.1. внДНК в плазме / сыворотке крови.

2.2.2. внРНК в плазл ie крови.

2.2.3. Связывание внДНК с клетками крови.

2.3. Источники внДНК и внРНК в крови.

2.3.1. Апоптоз и некроз — источники нуклеиновых кислот.

2.3.2. Секрещя ДНК клетками.

2.3.3. Секреция РНК клетками.

2.4. Концентрация внДНК и внРНК в крови.

2.4.1. Концентрация внДНК в плазме крови в норме.

2.4.2. Концентрщия внДНК в плазме крови при патологиях.

2.4.3. Концентрация внРНК в плазме крови.

ГЛАВА 3. БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ВНЕКЛЕТОЧНЫХ НУКЛЕИНОВЫХ

КИСЛОТ В МНОГОКЛЕТОЧНЫХ ОРГАНИЗМАХ.

3.1. Экзогенные ДНК, попадающие в организм млекопитающих с пищей.

3.2. внДНК и аутоиммунные заболевания.

3.3. Проникновение чужеродных молекул НК в клетки млекопитающих и возможность злокачественной трансформации.

3.4. Возможная роль малых внРНК в патогенезе нейродегенеративных заболеваний, связанных с действием прионов.

3.5. Биологическая роль малых внРНК у растений и животных.

ГЛАВА 4. ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕС

КИХ МАРКЕРОВ В ДИАГНОСТИКЕ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ.

4.1. Современное состояние исследований в диагностике онкологических заболеваний легких, молочной железы и желудка.

4.2. Инструментальные методы диагностики.

4.3. Новые направления в разработке методов малоинвазивной диагностики опухолей.

4.3.1. Белковые маркеры опухолей.

4.3.2. ДНК-маркеры опухолей.

4.4. Изменения, происходящие в ДНК клеток при раке.

4.4.1. Точковые мутации генов.

4.4.2. Выявление мутаций генов во внДНК крови.

4.4.3. Хромосомная нестабильность при раке.

4.4.4. Выявление изменений микросателлитов во внДНК плазмы крови.

4.5. Эпигенетические изменения ДНК в норме.

4.5.1. Профиль метилирования ДНК в норме.

4.5.2. Биохимические процессы метилирования в норме.

4.6. Роль аберрантного метилирования ДНК при раке.

4.6.1. Методы определения общего количества 5-МеС в геноме.

4.6.2. Гипометилирование генома в опухолевых клетках.

4.6.3. Инактивация экспрессии гена в результате гиперметилирования СрС островков промоторных районов.

4.6.4. Факторы, влияющие на гиперметилирование промоторов генов.

4.7. Стратегии поиска аберрантно метилированных генов.

4.7.1. Методы глобального геномного сканирования.

4.7.2. Принципы и методы целевого поиска генов, аберрантно метилированных при раке.

4.7.3. Бисульфитные методы детекции метилирования.

4.8. Гены, метилированные формы промоторов которых являются наиболее перспективными для диагностики рака молочной железы и легких.

4.8.1. Гены, гиперметилированные шагели которых выявляются в тканях опухолей молочной железы.

4.8.2. Гены, гиперметилированные аллели которых выявляются в тканях опухолей желудка.

4.8.3. Выявление гиперметилированных аллелей генов во внДНК крови.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экзогенные и секретируемые клетками нуклеиновые кислоты, их взаимодействия с компонентами крови в норме и при онкологических заболеваниях»

Феномен внеклеточных нуклеиновых кислот (внНК), обнаруженный первоначально в культуральной среде эукариотических клеток, является универсальным для многоклеточных организмов. Появление высокомолекулярных внНК во внеклеточном пространстве может быть как результатом разрушения клеток, так и продуктом активной секреции в процессе их жизнедеятельности. Несмотря на отсутствие прямых доказательств функциональной роли существующих в организме внНК, накопленные к настоящему моменту экспериментальные данные свидетельствуют в пользу их биологической значимости.

ВнНК могут перемещаться между соседними клетками и на дальние расстояния, достигая отдаленных органов и тканей посредством флоэмного тока у растений и через кровь у животных. В норме внНК присутствуют в плазме крови в невысокой концентрации в форме, которая препятствует их распознаванию как «сигналов опасности» со стороны иммунной системы. Это позволяет предполагать, что в организме существует система метаболизма, направленная на эффективную утилизацию внНК эндогенного происхождения. Нарушения функционирования компонентов этой системы, снижающие эффективность деградации и выведения внНК, вызывают развитие таких патологических состояний, как аутоиммунные реакции и воспаление [1]. Так, например, предполагают, что пусковым фактором системной красной волчанки могут быть эндогенные внДНК, появляющиеся в результате некротического или нестандартного апоптотического разрушения клеток, которые вызывают ответ иммунной системы [2]. В связи с этим изучение механизмов деградации и распределения внНК в крови необходимо для понимания их роли в норме и при патологиях.

Иммунный ответ на НК вирусов и бактерий активируется для защиты многоклеточного организма от чужеродной генетической информации. Стимулирующая активность CpG-содержащих последовательностей ДНК была обнаружена в экспериментах по лечению опухолей бактериальной ДНК и как побочный эффект при использовании антисмысловых олигонуклеотидов ш vivo [3]. Поэтому важной задачей является изучение взаимодействия внДНК с белками плазмы и клеток крови, которые приводят к тому, что внДНК активирует иммунную систему организма млекопитающих. Удобным инструментом для исследования взаимодействия внДНК с белками крови являются реакционноспособные производные олигонуклеотидов, которые позволяют выявлять образующиеся комплексы при взаимодействиях как in vitro, так и при введении ДНК in vivo [4].

Было показано, что при развитии онкологических заболеваний увеличивается количество циркулирующих в плазме крови внДНК, однако невыяснены прнчины, механизмы и последствия этого явления [5-7]. В плазме крови раковых больных были выявлены внДНК, которые характеризовались изменениями, идентичными ДНК опухоли [8-11]. Поэтому возникло предположение, что ДНК из клеток опухоли, попадая через кровь в другие органы и ткани, могут проникать в здоровые клетки, трансформировать их и приводить к образованию ближних и удаленных метастазов (теория «геномстастазов») [12, 13]. В настоящее время ведутся исследования передачи опухолевых сигнальных молекул между клетками через экзосомы, содержащие мРНК, микроРНК и белки ангиогенеза [14]. В последние годы получены данные о том, что при развитии опухолевых заболеваний происходят изменения в составе находящихся в плазме крови микроРНК, которые, предположительно, могут играть роль в ннгибировании иммунного ответа при раке [15]. Сравнительные исследования внДНК крови у здоровых людей и у пациентов с онкологическими заболеваниями разной тяжести необходимы для получения новых знаний о механизмах развития опухолей, а также о клеточном гомеостазе в норме.

Целью настоящей работы являлось изучение факторов, влияющих на метаболизм, распределение в крови и биологические эффекты экзогенных и эндогенных внДНК, выявление и количественный анализ эндогенных НК крови при опухолевых заболеваниях, определение диагностической и прогностической значимости их анализа.

В ходе исследования решались следующие основные задачи:

1) Определение устойчивости экзогенных ДНК и их производных в крови, выявление их взаимодействий с белковыми и клеточными компонентами крови in vivo методом аффинной модификации.

2) Исследование стимулирующих свойств CpG-содержащих ДНК и G-богатых олигонуклеотидов на пролиферацию лимфоцитов in vitro.

3) Выявление и количественный анализ эндогенных внДНК и внРНК, присутствующих в плазме и на поверхности клеток крови людей в норме и при онкологических заболеваниях.

4) Определение диагностической значимости количественного анализа внРНК и ко-пийности специфических РНК в крови больных опухолями молочной железы.

5) Анализ статуса метилирования опухоль-ассоциированных генов во фракциях внДНК крови больных раком желудка и молочной железы.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ВНЕКЛЕТОЧНЫХ НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ В ОРГАНИЗМЕ ЖИВОТНЫХ И ЧЕЛОВЕКА, ИХ ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ И

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ГЛАВА 1

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Рыкова, Елена Юрьевна

выводы

Настоящая работа представляет собой первое комплексное исследование взаимодействий экзогенных и секретируемых в организме человека внеклеточных нуклеиновых кислот с компонентами крови. Впервые определены факторы, приводящие к поддержанию в крови равновесной концентрации внеклеточных нуклеиновых кислот, и получены принципиально новые данные, доказывающие значимость определения состава и количества внНК крови для диагностики онкологических заболеваний.

1. Впервые методом аффинной модификации in vivo определены факторы, влияющие на накопление и устойчивость экзогенных нуклеиновых кислот в крови.

Обнаружено, что низкомолекулярные продукты деградации ДНК-олигомеров (moho-, ди-, три- и тетрануклеотиды) избирательно накапливаются в эритроцитах крови.

Показано, что олигомерные фрагменты ДНК связываются в организме с белками сыворотки (иммуноглобулинами и альбумином) и с белком мембраны лейкоцитов крови. Эффективность связывания пиримидин-богатых фрагментов ДНК с белками сыворотки крови возрастает с увеличением длины ДНК-олигомеров, а также при замене фосфоднэфнрных связей на фосфоротиоатные.

Впервые показано, что в составе ковалентных аддуктов ДНК-белок происходит деполимеризация ДНК с образованием 7-8-звенных фрагментов.

2. Впервые показано, что стимулирующее действие ДНК, содержащих CpG- и G-богатые участки, на пролиферацию лимфоцитов в культуре происходит рецептор-опосредованным путем.

Обнаружено ингибирование стимуляции пролиферации лимфоцитов под действием CpG-содержащих ДНК моновалентными Fab-фрагментами анти-Ig антител.

3. В результате проведенного анализа концентрации и распределения внНК в крови в норме и при онкологических заболеваниях впервые обнаружено значительное количество внДНК и внРНК на поверхности клеток крови, связанных за счет ионных взаимодействий с мембраной и путем формирования комплексов с белками клеточной поверхности.

• Выявлены характерные изменения количества внДНК, связанных с поверхностью клеток и находящихся в плазме крови: при раке легких наблюдается уменьшение количества внДНК на поверхности клеток, при раке желудка возрастает концентрация внДНК в плазме. Впервые показана взаимосвязь выявленных изменений со стадией опухолевого процесса.

• Установлено, что анализ концентрации внДНК в плазме и на поверхности клеток крови может служить эффективным диагностическим фактором при выявлении опухолевого процесса и определении тяжести заболевания,

4. В результате определения концентрации внРНК во фракциях крови здоровых женщин и больных с опухолями молочной железы установлено, что анализ копийно-сти 18S рРНК и опухоль-ассоциированных мРНК генов RASSF8 и Ki-67 во внРНК может служить эффективным диагностическим критерием для дифференцнровки опухолей молочной железы различной этиологии.

5. Проведенное комплексное исследование статуса метилирования опухоль-ассоциированных генов во фракциях внДНК крови больных раком желудка и молочной железы впервые показало присутствие аберрантно метилированных аллелей генов опухолевой супрессии во внДНК, связанных с клеточной поверхностью.

• Установлено, что анализ метилированных маркеров во внДНК, связанных с клеточной поверхностью, повышает чувствительность детекции больных с опухолями желудка и молочной железы по сравнению с анализом только внДНК плазмы.

• Обнаружено, что изменение статуса метилирования хотя бы одного одного нз трех генов RASSF1A, cyclin D2 и RAR/32 во внДНК крови с высокой точностью позволяет выявить больных с опухолями молочной железы разной этиологии.

• Показано, что аберрантно метилированные формы генов опухолевой супрессии р15 и hMLHl выявляются в суммарных внДНК крови с достоверно одинаковой частотой на всех стадиях рака желудка, что свидетельствует о перспективности использования такого анализа для ранней диагностики.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время стремительно развивается новая область исследований молекулярной биологии, направленных на выяснение биологической роли внНК, циркулирующих в крови людей. Важнейшей практической задачей является выявление изменений во внНК крови, ассоциированных с такими опасными заболеваниями человека, как онкологические и аутоиммунные, решение которой в ближайшем будущем может революционным образом изменить подходы к их диагностике и лечению.

Проведенное в работе комплексное исследование внесло новый вклад в представления о базовых процессах, лежащих в основе поддержания равновесной концентрации внНК в крови млекопитающих. В ходе исследования было показано, что белковые и клеточные компоненты крови участвуют в процессе быстрого метаболизма и утилизации фрагментов экзогенных фрагментов ДНК. Полученные результаты согласуются с данными исследований о скорости выведения из крови внДНК, секретируемых клетками [376, 436].

Результаты настоящего исследования позволяют сформулировать предположение о том, что внДНК присутствует в крови млекопитающих в такой концентрации и в такой форме, которая не приводит в норме к неспецифической активации защитной системы. Деградация фрагментов ДНК З'-экзонуклеазами плазмы и накопление образующихся коротких олигомеров в эритроцитах в норме могут препятствовать локальному увеличению концентрации в крови и других тканях олиго-, мононуклео-тидов и продуктов их метаболизма (нуклеозиды, свободные основания и мочевая кислота), которые являются «сигналами опасности», активирующими иммунные клетки [207]. Полученные данные подтверждают высказанные ранее предположения о том, что воспалительные реакции и развитие аутоиммунного ответа могут быть вызваны нарушениями в системе метаболизма нуклеиновых кислот [1,2]. Предполагается, что апоптоз, проходящий по нестандарному пути, приводит к формированию таких комплексов, которые в отличие от стандартных апоптотических телец опознаются иммунными клетками как «сигналы опасности», приводя к развитию локальных воспалений [207].

В настоящем исследовании показано, что экзогенные ДНК-олигомеры и продукты их метаболизма in vivo формируют комплексы с белками сыворотки крови, причем прочность образующихся комплексов увеличивается при замене фосфодиэфир-ных связей на фосфоротиоатные. Были выявлены существенные различия фармако-кинетики между фосфодиэфирными олигонуклеотидами и химерными фосфоди-эфирными олигонуклеотидами, содержащими две фосфоротиоатные группы на 3'-конце молекулы. Полученные результаты свидетельствуют о влиянии химических модификаций ДНК-олигомеров на их биологические свойства, что согласуется с данными других исследований. Например, при использовании фосфоротиоатных аналогов CpG-богатых олигонуклеотидов кроме целевого действия на иммунную систему были выявлены нежелательные побочные эфффекты, такие как активация гемопоэза, приводящая к значительному увеличению селезенки у мышей [383].

В работе показано, что на биологические эффекты, вызываемые ДНК in vivo, кроме химических модификаций, влияет образование комплексов с полимерами по-ликатионной природы. ДНК и олигонуклеотиды в комплексах с полиэтиленимином оказывали существенно меньший стимулирующий эффект на пролиферацию клеток селезенки. Эти результаты позднее были подтверждены данными других исследователей об отсутствии стимулирующего действия комплексов плазмидных ДНК с полиэтиленимином па синтез ИЛ-12 in vivo [384]. Полученные в настоящей работе результаты вносят существенный вклад в развитие представлений о механизмах взаимодействия экзогенных ДНК с клетками иммунной системы, которые необходимо знать для разработки подходов, позволяющих модулировать их иммуностимулирующее действие. Эти знания позволят конструировать высокоэффективные ген-направленные терапевтические препараты, лишенные неблагоприятных побочных эффектов.

В настоящем исследовании впервые обнаружены внНК не только в плазме, но и на поверхности клеток крови. Выявлены их достоверные количественные и качественные изменения уже на ранних стадиях развития опухолей разной локализации и этиологии. Эти результаты имеют фундаментальное значение, поскольку позволяют пролить свет на практически неисследованный вопрос об их роли в патологических процессах. Следует подчеркнуть также важное практическое значение полученных данных, поскольку до сих пор известны лишь немногие параметры биохимического состава крови, которые достоверно изменяются при раке на ранних стадиях.

Несколько лет назад Гарсия-Олмо и соавт. высказали предположение об участии внДНК опухолевых клеток в формировании метастазов в отдаленных органах [13]. Оно возникло в связи с тем, что был обнаружен фагоцитоз апоптотических телец клетками in vitro, который приводил к проникновению ДНК опухолевых клеток в нормальные клетки [215]. Однако до сих пор не найдены прямые доказательства этой гипотезы. Была выявлена корреляция между возрастанием концентрации внДНК сыворотки крови и развитием метастазов в прямую кишку при раке печени, что позволило авторам рассматривать эти данные как косвенное подтверждение гипотезы «генометастазов» [437]. В настоящей работе также получены данные о наличии корреляции увеличения концентрации внДНК в плазме крови и тяжести заболевания при раке желудка, в частности, развития метастазов. Очевидно, что необходимы дальнейшие исследования для выявления роли внДНК опухолевых клеток в патогенезе рака.

Другой гипотетический способ передачи опухолевых «сигнальных» молекул состоит в поглощении клетками микрочастиц, называемых экзосомами, которые секре-тируются клетками и содержат мРНК, микроРНК и белки ангиогенеза [14]. Показано, что при трансформации клеток микрочастицами, содержащими мРНК репортер-ного гена, происходит трансляция соответствующего белка [438]. В настоящем исследовании получены данные о присутствии внДНК и внРНК, происходящих из опухолевых клеток, на поверхности лейкоцитов крови, которые позволяют сделать предположение об их участии в формировании метастазов. Известно, что лимфоци-тарные и моноцитарные клеточные элементы обладают способностью мигрировать из кровеносных сосудов в межклеточное пространство и обратно практически во всех органах и тканях. Таким образом, они могут являться переносчиками связанных с их поверхностью ДНК опухолевых клеток.

Другим косвенным свидетельством роли внДНК в патологическом процессс при раке могут служить результаты недавних исследований, которые показали достоверное снижение метастазирования в модели опухолей у мышей при терапии их ДНК-гидролизующими ферментами [439]. Механизм такого действия ДНКаз in vivo неизвестен, одно из предположений состоит в том, что происходит разрушение как нормальных, так и опухолевых внДНК крови. Необходимо получение новых данных о биологической роли опухолевых ДНК, находящихся в крови больных, которые будут иметь несомненное практическое значение для определения путей разработки принципиально новых подходов к терапии рака.

До сих пор остается открытым вопрос о том, почему не развивается адекватная иммунная анти-опухолевая реакция при раке. Более того, иммунная система организма находится в супрессированном состоянии, что связывают с действием факторов, индуцирующих апоптоз Т-лимфоцитов, как, например, Раэ-лиганд [440]. В связи с новыми открытиями, сделанными при изучении циркулирующих в крови микрочастиц, была выдвинута гипотеза о супрессирующем влиянии на иммунитет мик-роРНК, входящих в состав опухолевых экзосом [440]. За последние два года показано, что уровень некоторых опухоль-ассоциированных микроРНК в плазме крови существенно возрастает при лимфомах, опухолях простаты и яичников [441, 442]. Важным результатом данной работы является обнаружение достоверного увеличения количества мРНК опухолевых клеток в плазме и на поверхности лейкоцитов крови онкологических больных по сравнению с нормой, что свидетельствует о перспективности дальнейших исследований роли свободных и связанных с клетками внРНК крови в патогенезе рака.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Рыкова, Елена Юрьевна, 2009 год

1. Yeh Т.М., Chang Н.С., Liang С.С., Wu J.J., Liu M.F. Deoxyribonuclease-inhibitory antibodies in systemic lupus erythematosus. II J. Biomed. Sci. 2003. V. 10. P. 544-551.

2. Napirei M., Gultekin A., Kloeckl Т., Moray Т., Frostegard J., Mannherz H.G. Systemic lupus-erythematosus: deoxyribonuclease 1 in necrotic chromatin disposal. // Int. J. Biochem. Cell. Biol. 2006. V. 38. P. 297-306.

3. Krieg A.M. CpG motifs in bacterial DNA and their immune effects. // Anmt. Rev. Immunol. 2002. V. 20. P. 709-760.

4. Челобанов Б.П., Лактионов П.П., Власов B.B. Белки, участвующие в связывании и поглощении клетками нуклеиновых кислот. // Биохимия. 2006. Т. 71. С. 725-741.

5. Stroun М., Anker P. Circulating DNA in higher organisms cancer detection brings back to life an ignored phenomenon. // Cell. Mol. Biol 2005. V. 51. P. 161-11 A.

6. Tong Y.K., Lo Y.M. Diagnostic developments involving cell-free (circulating) nucleic acids. // Clin. Chim. Acta. 2006. V. 363. P. 187-196.

7. Fleishacker M., Schmidt B. Circulating nucleic acids (CNAs) and cancer a survey. // Biochim. Biophys. Acta. 2007. V. 1775. P. 181-232.

8. Anker P., Mulcahy H., Stroun M. Circulating nucleic acids in plasma and serum as a noninvasive investigation for cancer: time for large-scale clinical studies? // Int. J. Cancer. 2003. V. 103. P. 149-152.

9. Ng E.K., Tsui N.B., Lam N.Y., Chiu R.W., Yu S.C., Wong S.C., Lo E.S., Rainer Т.Н., Johnson P.J., Lo Y.M. Presence of filterable and nonfilterable mRNA in the plasma of cancer patients and healthy individuals. // Clin. Chem. 2002. V. 48. P. 1212-1217.

10. Pachot A., Jean-Luc В., Mougin В., Miossec P. Peptidylpropyl isomerase В (PPIB): a suitable reference gene for mRNA quantification in peripheral whole blood. // J. Biotechnol. 2004. V. 114. P. 121-124.

11. Chen Z., Fadiel A., Naftolin F., Eichenbaum K.D., Xia Y. Circulation DNA: Biological implications for cancer metastasis and immunology. // Med. Hypotheses. 2005. V. 65. P. 956-961.

12. Garcia-Olmo D.C., Guttierrez-Gonzalaz L., Ruiz-Piqueras R., Picazo M.G., Garcia-Olmo D. Detection of circulating tumor cells and of tumor DNA in plasma during tumor progression in rats. // Cancer Lett. 2005. V. 217. P. 115-123.

13. Valadi H., Ekstrom K., Bossios A., Sjostrand M. Lee J.J., Lotvall J.O. Exosome-mediated transfer of mRNAs and microRNAs is a novel mechanism of genetic exchange between cells. II Nat. Cell Biol. 2007. V. 9. P. 654-659.

14. Miller P.S., Cuchman C.D., Levis J.T. Synthesis of oligo-2'-deoxyrybonucleoside methylphosphonates. Oligonucleotides and Analogues. A Practical Approach. Oxford University, 1991. - P. 137.

15. Zon G., Geiser T.G. Phosphorotioate oligonucleotides: chemistry, purification, analysis, scale up and future directions. // Anticancer Drug Des. 1991. V. 6. P. 539-568.

16. Reese C.B. The chemical synthesis of oligo- and polynucleotides by phosphotriester approach. // Tetrahedron. 1978. V. 34. P. 3143-3179.

17. Marshall W.S., Caruthers M.H. Phosphoroditioate DNA as a potential therapeutic drug. II Science. 1993. V. 259. P. 1564-1570.

18. Seliger H., Frohlich A., Groger G., Krist B., Montenarh M., Rosch H., Rosch R., Ortigao F.R. Synthetic oligonucleotides for biomedical applications. // Nucleic. Acids Symp. Ser. 1991. V. 24. P. 193-196.

19. Nielsen P.E., Egholm M., Berg R.H., Moulds C. Sequense- selective recognition of DNA by strand displacement with a thymidine- substituted polyamide. // Science. 1991. V. 254. P. 1497-1500.

20. Shoji Y., Achtar S., Pariasami A., Herman B., Juliano R.L. Mechanism of cellular uptake of modified oligonucleotides containing methylphosphonate linkages. // Nucleic Acids Res. 1991. V. 19. P. 5543-5549.

21. Chang E.H., Miller P.S. Ras, an inner membrane transducer of growth stimuli. // Prospects for Antisense Nucleic Acid Therapeutics for cancer and AIDS. / Ed. Wickstrom E. New York: Wiley-Liss, 1991. - P. 115-124.

22. Achtar S., Basu S., Wickstrom E., Juliano R.L. Interactions of antisense DNA oligonucleotide analogs with phospholipid membranes (liposomes). // Nucleic Acids Res. 1991. V. 19. P. 5551-5559.

23. Agrawal S., Goodchild J., Civeira M.P., Thornton A.T., Sarin P.M., Zamecnik P.S. Oligodeoxynucleotide phosphoramidates and phosphorothioates as ingibitors of human immunodeficiency virus. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988. V. 85. P. 7079-7083.

24. Dagle J.M., Walder J.A., Weeks D.R. Targeted degradation of m-RNA in Xenopus oocytes and embryos, directed by modified oligonucleotides : studies of An2 and cyclin in embryogenesis. II Nucleic Acids Res. 1990. V. 18. P. 4751-4757.

25. Letsinger R.L., Lunsford W.B. Synthesis of thymidin oligonucleotides by phosphite triester intermediates. II J. Am. Chem. Soc. 1976. V. 98. P. 3655-3659.

26. Campbell J.A., Bacon T.A., Wickstrom E. Oligonucleotide phosphorothioate stability in cellular extracts, culture media, sera and cerebrospinal fluid. // J. Biochem. Biophys. Methods. 1990. V. 20. P. 259-267.

27. McSwiggen J.A., Cech T.R. Stereochemistry of RNA clevage by the tetrahymena ribozyme and evidence that the chemical step is not rate-limiting. // Science. 1989. V. 244. P. 679-683.

28. Woolf T.M., Jennings C.J., Rebagliati M., Melton D.A. The stability and effectiveness of unmodified and phosphorothioate antisense oligodeoxynucleotides in Xenopus oocytes and embryos. 11 Nucleic Acids Res. 1990. V. 18. P. 1763-1769.

29. Yaswen P., Stampfer M.R., Ghosh K., Cohen J.S. Effects of sequence of thioated oligonucleotides on cultured human mammary epithelial cells. // Antisense Res. Dev. 1993. V. 3. P. 67-77.

30. Freier S.M. Hybridization: Considerations affecting antisense drugs. Antisense Research and Applications. Boca Raton, FL: CRC Press, 1993. - P. 67.

31. Ramsay S.B., Porter K., Briley D., Huang F. Boronated nucleic acids. // Antisense Res. Dev. 1995. V. 5. P. 106.

32. Cazenave C., Cheverier M., Thuong N.T., Helene C. Rate of degradation of a.-and [p]-oligodeoxynucleotides in Xenopus oocytes. I mplications for anti-messenger strategies. // Nucleic Acids Res. 1987. V. 15. P. 10507-10511.

33. Temsamani J., Tang J.Y., Agrawal S. Capped oligodeoxynucleotide phosphorothioates. Pharmacokinetics and stability in mice. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1992. V. 660. P. 318-320.

34. Shaw J.P., Kent K., Bird J., Fishback J., Froehler B. Modified deoxyoligonucleotides stable to exonuclease degradation in serum. // Nucleic Acids Res. 1991. V. 19. P. 747-750.

35. Zendegui J.G., Vasquez K.M., Tinsley J.H., Kessler D.G., Hogan M.E. In vivo stability and kinetics of absorption and disposition of З'-phosphopropyl amine oligonucleotides. II Nucleic Acids Res. 1992. V. 20. P. 307-314.

36. Карамышев B.H., Власов B.B., Зон Д., Иванова Е.М., Якубов JI.A. Распределение производных олигонуклеотидов и их стабильность в тканях мышей. // Биохимия. 1993. Т. 8. С. 590-598.

37. Birg F., Helene C. Inhibition of simian virus 40 DNA replication in CV-1 cells by an oligodeoxynucleotide covalently linked to an intercalating agent. // Nucleic Acids Res. 1990. V. 18. P. 2901-2907.

38. Gezelowitz A.D., Neckers L.M. Analysis of oligonucleotide binding, internalization and intracellular trafficking utilizing a novel radiolabeled crosslinker. // Antisense Res. Dev. 1992. V. 2. P. 17-25.

39. Бабкина И.В., Буторин A.C., Иванова E.M., Райт А.С. Химические превращения радиоактивных 4-(Л'-2-хлорэтил-Лг-метиламино)бензил-5'- ~р. фосфамидов олигодезоксирибонуклеотидов при постановке экспериментов in vivo. II Биохимия. 1988. Т. 53. С. 384-393.

40. Steinman C.R., Ackad A. Appearance of circulating DNA during hemodialysis. // Am. J. Med. 1977. V. 62. P. 693-697.

41. Stollar B.D. Antibodies to DNA. II CRC Crit. Rev. Biochem. 1986. V. 20. P. 1-36.

42. Frappier L., Price G.B., Martin R.G., Zannis-Hadjopoulos M. Characterization of the binding specificity of two anticruciform DNA monoclonal antibodies. // J. Biol. Chem. 1989. V. 264. P. 334-341.

43. Kawarada Y., Miura N., Sugiyama T. Antibody against single-stranded DNA useful for detecting apoptotic cells recognizes hexadeoxynucleotides with various base sequences.//J. Biochem. 1998. V. 123. P. 492-498.

44. Brawn W., Nakano M. Influence of oligodeoxyribonucleotides of early events in antibody formation. // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1965. V. 119. P. 701-707.

45. Merritt K., Johnson A.G. Studies on the adjuvant action of bacterial endotoxins on antibody formation. VI. Enhancement of antibody formation by nucleic acids. // J. Immunol. 1965. V. 94. P. 416-422.

46. Billiau A., Buckler C.E., Danzani F., Uhlendorf C., Baron S. Induction of the interferon mechanism by single-stranded RNA: potentiation by polybasic substances. // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1969. V. 132. P. 790-796.

47. Schmidtke J.R., Johnson A.G. Regulation of the immune system by synthetic polynucleotides. I. Characteristics of adjuvant action on antibody synthesis. // J. Immunol. 1971. V. 106. P. 1191-1200.

48. Yamamoto S., Yamamoto T., Kataoka T., Kuramoto E., Yana O., Tokunaga T. Unique palindromic sequences in synthetic oligonucleotides are required. // J. Immunol. 1992. V. 148. P. 4072-4076.

49. Krieg A.M., Yi A.K., Matson S., Waldschmidt T.J., Bishop G.A., Teasdale R., Koretzky G.A., Klinman D.M. CpG motifs in bacterial DNA trigger direct B-cell activation. II Nature. 1995. V. 374. P. 546-549.

50. Krieg A.M., Love-Homan L., Yi A-K., Harty J.T. CpG DNA induces sustained IL-12 expression in vivo and resistance to Listeria monocytogenes challenge. I I J. Immunol. 1998. V. 161. P. 2428-2434.

51. Liang H., Nishioka Y., Reich C.F., Pisetsky D.S., Lipsky P.E. Activation of human B cells by phosphorothioate oligodeoxynucleotides. // J. Clin. Invest. 1996. V. 98. P. 1119-1129.

52. Messina J.P., Gilkeson G.S., Pisetsky D.S. Stimulation of in vitro murine lymphocyte proliferation by bacterial DNA. // J. Immunol. 1991. V. 147. P. 1759-1764.

53. Branda R.F., Moore A.L., Mathews L., McCormack J.J., Zon G. Immune stimulation by an antisense oligomer complementary to the rev gene of HIV-1. // Biochem. Pharmacol. 1993. V. 45. P. 2037-2043.

54. Bird A.P. Gene number, noise reduction and biological complexity // Trends Genet. 1995. V. 11. P. 94-100.

55. Boggs R.T., McGraw K., Condon T., Flournoy S., Villiet P., Bennett F., Monia B.P. Characterization and modulation of immune stimulation by modified oligonucleotides. I I Antisense Nucleic Acid Drug Dev. 1997. V. 7. P. 461—471.

56. Ballas Z.K., Rasmussen W.L., Krieg A.M. Induction of NK activity in murine and human cells by CpG motifs in oligodeoxynucleotides and bacterial DNA. // J. Immunol. 1996. 157. P. 1840-1845.

57. Krieg A.M., Matson S., Fisher E. Oligodeoxynucleotide modifications determine the magnitude of B cell stimulation by CpG motifs. // Antisense Nucleic Acid Drug Dev. 1996. V. 6. P. 133-139.

58. Hartmann G., Krieg A.M. CpG DNA and LPS induce distinct patterns of activation in human monocytes. II Gene Ther. 1999. V. 6. P. 893-903.

59. Lapatschek M.S., Gilbert R., Wagner H., Miethke T. Activation of macrophages and B lymphocytes by an oligodeoxynucleotide derived from an acutely pathogenic simian immunodeficiency virus. // Antisense Nucleic Acid Drug Dev. 1998. V. 8. P. 357-370.

60. Sparwasser T., Hultner L., Koch E. S., Luz A., Lipford G.B., Wagner H. Immunostimulatory CpG-oligodeoxynucleotides cause extramedullary murine hemopoiesis. H J. Immunol. 1999. V. 162. P. 2368-2374.

61. Stacey K.J., Sweet M.J., Hume D.A. Macrophages ingest and are activated by bacterial DNA. II J. Immunol. 1996. V. 157. P. 2116-2122.

62. Roman M., Martin-Orozco E., Goodman J.S., Nguen M-D., Sato Y., Ronaghy A., Kornbluth R.S., Richman D.D., Carson D.A., Raz E. Immunostimulatory DNA sequences function as T helper-1-promoting adjuvants. // Nat. Med. 1997. V. 3. P. 849-854.

63. Benimetskaya L., Loike J.D., Khaled Z., Loike G., Silverstein S.C., Cao L., el Khoury J., Cai T.Q., Stein C.A. Mac-1 (CDllb/CD18) is an oligodeoxynucleotide-binding protein. II Nat. Med. 1997. V. 3. P. 414-420.

64. Sparwasser T., Mietke T., Lipford G., Erdmann A., Hacker H., Heeg K., Wagner H. Macrophages sense pathogens via DNA motifs: induction of tumor necrosis factor-alpha-mediated shock. II Eur. J. Immunol. 1997. V. 27. P. 1671-1679.

65. Bendigs S., Salzer U., Lipford G. B., Wagner H., Heeg K. CpG-oligodeoxynucleotides co-stimulate primary T cells in the absence of antigen-presenting cells. II Eur. J. Immunol. 1999. V. 29. P. 1209-1218.

66. Chace J.H., Hooker N.A., Mildenstein K.L., Krieg A.M., Cowdery J.S. Bacterial DNA-induced NK cell IFN-ganuna production is dependent on macrophage secretion ofIL-12. //Clin. Immunol. Immunopathol. 1997. V. 84. P. 185-193.

67. Hemmi H., Takeuchi O., Kawai T., Kaisho T., Sato S., Sanjo H., Matsumoto M., Hoshino K., Wagner H., Takeda K., Akira S. A Toll-like receptor recognizes bacterial DNA. // Nature. 2000. V. 408. P. 740-745.

68. Bauer S., Pigisch S., Hangel D., Kaufmann A., Hamm S. Recognition of nucleic acid and nucleic acid analogs by Toll-like receptors 7, 8 and 9. // Immunobiology. 2008. V. 213. P. 315-328.

69. Wagner H., Bauer S. All is not Toll: new pathways in DNA recognition. // J. Exp. Med. 2006. V. 203. P. 265-268.

70. Leadbetter E.A., Rifkin I.R., Hohlbaum A.M., Beaudette B.C., Shlomchik M.J., Marshak-Rothstein A. Chromatin-IgG complexes activate B cells by dual engagement of IgM and Toll-like receptors. // Nature. 2002. V. 416. P. 603-607.

71. Gantner F., Hermann P., Nakashima K., Matsukawa S., Sakai K., Bacon K.B. CD40-dependent and -independent activation of human tonsil B cells by CpG oligodeoxynucleotides. H Eur. J. Immunol. 2003. V. 33. P. 1576-1585.

72. Cowdery J.S., Chace J.H., Yi A.K., Krieg A.M. Bacterial DNA induces NK cells to produce IFN-y in vivo and increases the toxicity of lipopolysaccharides. // J. Immunol. 1996. V. 156. P. 4570-4575.

73. Yi A.K., Chace J.H., Cowdery J.S., Krieg A.M. IFN-y promotes IL-6 and IgM secretion in response to CpG motifs in bacterial DNA and oligodeoxynucleotides.

74. J. Immunol. 1996. V. 156. P. 558-564.

75. Klinman D.M., Yi A.K., Beaucage S.L., Conover J., Krieg A.M. CpG motifs present in bacteria DNA rapidly induce lymphocytes to secrete interleukin 6, interleukin 12, and interferon y. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1996. V. 93. P. 2879-2883.

76. Deng G.M., Nilsson I.M., Verdrengh M., Colins L.V., Tarkowski A. Intra-articularly localized bacterial DNA containing CpG motifs induces arthritis. // Nat. Med. 1999. V. 5. P. 702-705.

77. Sato Y., Roman M., Tighe H., Lee D., Corr M., Nguen M.D., Silverman G.J., Lötz M., Carson D.A., Raz E. Immunostimulatory DNA sequences necessary for effective intradermal gene immunization. // Science. 1996. V. 273. P. 352—354.

78. Chu R.S., Targoni O.S., Krieg A.M., Lehmann P.V., Harding C.V. CpG oligodeoxynucleotides act as adjuvants that switch on T helper 1 (Thl) immunity. // J. Exp. Med. 1997. V. 186. P. 1623-1631.

79. Davis H.L., Weeranta R., Waldshmidt T.J., Tygrett L., Schorr J., Krieg A.M. CpG DNA is a potent enhancer of specific immunity in mice immunized with recombinant hepatitis B surface antigen. II J. Immunol. 1998. V. 160. P. 870-876.

80. Zimmerman S., Egeter O., Hausmann S., Lipford G.B., Rocken M., Wagner H., Heeg K. CpG oligodeoxynucleotides trigger protective and curative Thl responses in lethal murine leishmaniasis. II J. Immunol. 1998. V. 160. P. 3627-3630.

81. Weiner G.J., Liu H.M., Wooldridge J.E., Dahle C.E., Krieg A.M. Immunostimulatory oligodeoxynucleotides containing the CpG motif are effective as immune adjuvants in tumor antigen immunization. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1997. V. 94. P. 10833-10837.

82. Homer A.A., Ronaghy A., Cheng P.M., Nguyen M.D., Cho H.J., Broide D., Raz E. Immunostimulatory DNA is a potent mucosal adjuvant. // Cell Immunol. 1998. V. 190. P. 77-82.

83. Hsu C.H., Chua K.Y., Tao M.H., Lai Y.L., Wu H.D., Huang S.K., Hsieh K.H. Immunoprophylaxis of allergen-induced immunoglobulin E synthesis and airwayhyperresponsiveness in vivo by genetic immunization. // Nat. Med. 1996. V. 2. P. 540-544.

84. Kline J.N., Waldschmidt T.J., Businga T.R., Lemish J.E., Weinstock J.V., Thorne P.S., Krieg A.M. Modulation of airway inflammation by CpG oligodeoxynucleotides in a murine model of asthma. // J. Immunol. 1998. V. 160. P. 2555-2559.

85. Goodman J.S., Van Uden J.H., Kobayashi H., Broide D., Raz E. DNA immunotherapeutics: new potential treatment modalities for allergic disease. // Int. Arch. Allergy Immunol. 1998. V. 116. P. 177-187.

86. Steinberg A.D., Krieg A.M., Gourley M.F., Klinman D.M. Theoretical and experimental approaches to generalized autoimmunity. // Immunol. Rev. 1990. V. 118. P. 129-163.

87. Gilkeson G.S., Pippen A.M., Pisetsky D.S. Induction of cross-reactive anti-dsDNA antibodies in preautoimmune NZB/NZW mice by immunization with bacterial DNA. // J. Clin. Invest. 1995. V. 95. P. 1398-1402.

88. Mor G., Singla M., Steinberg A.D., Hoffman S.L., Okuda K., Klinman D.M. Do DNA vaccines induce autoimmune disease? // Hum. Gene Ther. 1997. V. 8. P. 293-300.

89. Katsumi A., Emi N., Abe A., Hasegawa Y., Ito M., Saito H. Humoral and cellular immunity to an encoded protein induced by direct DNA injection. // Hum. Gene Ther. 1994. V. 5. P. 1335-1339.

90. Gilkeson G.S., Conover J., Halpern M., Pisetsky D.S., Feagin A., Klinman D.M. Effects of bacterial DNA on cytokine production by (NZB/NZW)F1 mice. // J Immunol. 1998. V. 161. P. 3890-3895.

91. Davis H.L., Millan C.L., Watkins S.C. Immune-mediated destruction of transfected muscle fibers after direct gene transfer with antigen-expressing plasmid DNA. // Gene Ther. 1997. V. 4. P. 181-188.

92. Klinman D.M., Sechler J.M., Conover J., Gu M., Rosenberg A.S. Contribution of cells at the site of DNA vaccination to the generation of antigen-specific immunity and memory. H J. Immunol. 1998. V. 160. P. 2388-2392.

93. Li S., Wu S.P., Whitmore M., Loeffert E.J., Wang L., Watkins S.C., Pitt B.R., Huang L. Effect of immune response on gene transfer to the lung via systemic administration of cationic lipidic vectors. // Am. J. Physiol. 1999. V. 276. P. L796-804.

94. Mandel P, Metais P. Les Acides Nucleic Du Plasma Sanguin Chez L'Homme. // C. R. Acad. Sei. 1948. V. 142. P. 241-243.

95. Leon S.A., Shapiro B., Sklaroff D.M., Yaros M.J. Free DNA in the serum of cancer patients and the effect of therapy. // Cancer Res. 1977. V. 37. P. 646-650.

96. Tan E.M., Schur P.H., Carr R.I., Kunkel H.G. Deoxybonucleic acid (DNA) and antibodies to DNA in the serum of patients with systemic lupus erythematosus. // J. Clin. Invest. 1966. V. 45. P. 1732-1740.

97. Miyamoto K., Ushijima T. Diagnostic and therapeutic applications of epigenetics. II Jpn. J. Clin. Oncol 2005. V. 35. P. 293-301.

98. Bremnes R.M., Sirera R., Camps C. Circulating tumour-derived DNA and RNA markers in blood: a tool for early detection, diagnostics, and follow-up? // Lung Cancer. 2005. V. 49. P. 1-12.

99. De Kok J.D., van Solinge W.W., Ruers T.J., Roefols R.W., van Muijen G.N., Willems J.L., Swinkels D.W. Use of real-time quantitative PCR to compare DNA isolation methods. II Clin. Chem. 1998. V. 44. P. 2201-2204.

100. Giacona M.B., Ruben G.C., Iczkowski K.A., Roos T.B., Porter D.M., Sorenson G.D. Cell-free DNA in human blood plasma: length measurements in patients with pancreatic cancer and healthy controls. II Pancreas. 1998. V. 17. P. 89-97.

101. Wu T.L., Zhang D., Chia J.H., Tsao K.H., Sun C.F., Wu J.T. Cell-free DNA: measurement in various carcinomas and establishment of normal reference range. // Clin. Chim. Acta. 2002. V. 321. P. 77-87.

102. Wang B.G., Huang H.Y., Chen Y.C., Bristow R.E., Kassauci K., Cheng C.C., Roden R., Sokoll L.J., Chan D.W., Shih Ie.M. Increased plasma DNA integrity in cancer patients. // Cancer Res. 2003. V. 63. P. 3966-3968.

103. El-Hefnawy Т., Raja S., Kelly L., Bigbee W.L., Kirkwood J.M., Luketich J.D., Godfrey Т.Е. Characterization of amplifiable circulating RNA in plasma and its potential as a tool for cancer diagnostics. // Clin. Chem. 2004. V. 50. P. 564-573.

104. Cerkovnik P., Perhavec A., Zgajnar J., Novakovic S. Optimization of an RNA isolation procedure from plasma samples. // Int. J. Mol. Med. 2007. V. 20. P. 293-300.

105. Lo Y.M. Recent advances in fetal nucleic acids in maternal plasma. // J. Histochem. Cytochem. 2005. Y. 53. P. 293-296.

106. Rosi A Guidoni L., Luciani A ., Mariutti G Viti V . RNA lipid complexes released from the plasma membrane of human colon carcinoma cells // Cancer Lett. 1988. V. 39. P. 153-160.

107. Johnson S.M., Grosshans H., Shingara J., Byrom M., Jarvis R., Cheng A., Labourier E., Reinert K.L., Brown D., Slack F.J. RAS is regulated by the let-7 microRNA family. // Cell. 2005. V. 120. P. 635-647.

108. Leon S.A., Shapiro В., Servi P., Parsons R.G. A comparison of DNA and DNA-binding protein levels in malignant disease. // Eur. J. Cancer. 1981. V. 17. P. 533-538.

109. Егорова В.А., Блинов M.H. ДНК-связывающие белки сыворотки крови при гемобластозах. // Вопр. мед. химии. 1993. Т. 39. С. 36-38.

110. Van Schravendijk M.R., Dwek R.A. Interaction of Clq with DNA. // Mol. Immunol. 1982. V. 19. P. 1179-1187.

111. Hoch S.O. DNA-binding domains of fibronectin probed using Western blots. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1982. V. 106. P. 1353-1358.

112. Лактионов П.П., Рыкова Е.Ю., Крепкий Д.В., Брыксин А.В., Власов В.В. Взаимодействие олигонуклеотидов с белками барьерных жидкостей. // Биохимия. 1997. Т. 62. С. 716-723.

113. Zou S., Magura C.E., Hurley W.L. Heparin-binding properties of lactoferrin and lysozyme. // Comp. Biochem. Physiol. B. 1992. V. 103. P. 889-895.

114. Deligezer U., Yaman F., Erten N., Dalay N. Frequent copresence of methylated DNA and fragmented nucleosomal DNA in plasma of lymphoma patients. // Clin. Chim. Acta. 2003. V. 335. P. 89-94.

115. Rumore P., Muralidhar В., Lin M., Lai C., Steinman C.R. Haemodialysis as a model for studying endogenous plasma DNA: oligonucleosome-like structure and clearance. // Clin. Exp. Immunol. 1992. V. 90. P. 56-62.

116. Holdenrieder S., Stieber P. Therapy control in oncology by circulating nucleosomes. II Ann. N. Y. Acad. Sei. 2004. V. 1022. P. 211-216.

117. Halicka H.D., Bedner E., Darzynkiewicz Z. Segregation of RNA and separate packaging of DNA and RNA in apoptotic bodies during apoptosis. // Exp. Cell Res. 2000. V. 260. P. 248-256.

118. Tsui N., Ng EK., Lo Y. Stability of endogenous and added RNA in blood speciment, serum, and plasma. // Clin. Chem. 2002. V. 48. P. 1647-1653.

119. Hasselman D.O., Rappl G., Tilgen W., Reinhold U. Extracellular tyrosinase mRNA within apoptotic bodies is protected from degradation in human serum. // Clin. Chem. 2001. V. 47. P. 1488-1489.

120. Беляев Н.Д., Будкер В.Г., Горохова O.E., Соколов A.B. Mg^-зависимое взаимодействие ДНК с эукариотическими клетками. // Молекуляр. биология. 1988. Т. 22. С. 1667-1672.

121. Budker V.G., Godovikov A.A. Naumova L.P., Slepneva I.A. Interaction of polynucleotides with natural and model membranes. // Nucleic Acids Res. 1980. V. 8. P. 2499-2515.

122. Bennett R.M., Kotzin B.L., Merritt M.J. DNA receptor dysfunction in systemic lupus erythematosus and kindred disorders. Induction by anti-DNA antibodies, antihistone antibodies, and antireceptor antibodies. // J. Exp. Med. 1987. V. 166. P. 850-863.

123. Gasparro F.P., Dall'Amico R., O'Malley M., Heald P.W., Edelson R.L. Cell membrane DNA: a new target for psoralen photoadduct formation. // Photochem. Photobiol. 1990. V. 52. P. 315-321.

124. Laktionov P.P., Dazard J.E., Vives E., Rykova E.Y., Piette J., Vlassov V.V., Lebleu B. Characterisation of membrane oligonucleotide-binding proteins and oligonucleotide uptake in keratinocytes. // Nucleic Acids Res. 1999. V. 27. P. 2315-2324.

125. Huss R. A 42 kD erythrocyte surface membrane protein with binding capacity to polynucleotides shows functional lack in systemic lupus erythematosus. // Immunobiology. 1988. T. 178. C. 141-142.

126. Dorsch C.A. Binding of single-strand DNA to human platelets. // Thromb. Res. 1981. V. 24. P. 119-129.

127. Wright C.F., Burton H. The use of cell-free fetal nucleic acids in maternal blood for non-invasive prenatal diagnosis. I I Hum. Reprod. Update. 2009. V. 15. P. 139-151.

128. Федченко В.И., Гурьев С.О., Семенова Н.В. Неинвазивная пренатальная ПЦР диагностика пола. // Биомед. химия. 2005. Т. 51. С. 527-535.

129. Pawlotsky J.M., Bastie A., Lonjon I., Remire J., Darthuy F., Soussy C.J., Dhumeaux D. What technique should be used for routine detection and quantification of HBV DNA in clinical samples? И J. Virol. Methods. 1997. V. 65. P. 245-253.

130. Rainer Т.Н., Lo Y.M., Chan L.Y., Lam N.Y., Lit L.C., Cocks R.A. Derivation of a prediction rule for posttraumatic organ failure using plasma DNA and other variables. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2001. V. 945. P. 211-220.

131. Anker P., Mulcahy H., Chen X.Q., Stroun M. Detection of circulating tumour DNA in the blood (plasma/serum) of cancer patients. // Cancer Metastasis Rev. 1999. V. 18. P. 65-73.

132. Webb S.J., Harrison D J., Wyllie A.H. Apoptosis: an overview of the process and its relevance in disease. II Adv. Pharmacol. 1997. V. 41. P. 1-34.

133. Rudin C.M., Thompson C.B. Apoptosis and disease: regulation and clinical relevance of programmed cell death. // Annu. Rev. Med. 1997. V. 48. P. 267-281.

134. Nagata S. Apoptotic DNA fragmentation. // Exp. Cell. Res. 2000. V. 256. P. 12-18.

135. Liu X., Li P., Widlak P., Zou H., Luo X., Garrard W.T., Wang X. The 40-kDa subunit of DNA fragmentation factor induces DNA fragmentation and chromatin condensation during apoptosis. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1998. V. 95. P. 8461-8466.

136. Holdenrieder S., Stieber P., Chan, L.Y., Geiger S., Kremer A., Nagel D., Lo D.Y. Cell-free DNA in serum and plasma: comparison of ELISA and quantitative PCR. // Clin. Chem. 2005. V. 51. P. 1544-1546.

137. Majno G., Joris I. Apoptosis, oncosis, and necrosis. An overview of cell death. // Am. J. Pathol. 1995. V. 146. P. 3-15.

138. Lichtenstein A.V., Melkovyan H.S., Tomei L.D., Umansky S.R. Circulating nucleic acids and apoptosis. II Ann. N. Y. Acad. Sei. 2001. V. 945. P. 239-249.

139. Shapiro B., Chakrabarty M., Cohn E.M., Leon S.A. Determination of circulating DNA levels in patients with benign or malignant gastrointestinal disease. // Cancer. 1983. V. 51. P. 2116-2120.

140. Goessl C., Heicappell R., Munker R., Anker P., Stroun M., Krause H., Muller M., Miller K. Microsatellite analysis of plasma DNA from patients with clear cell renal carcinoma. // Cancer Res. 1998. V. 58. P. 4728-4732.

141. Lam N.Y., Rainer T.H., Chan L.Y., Joynt G.M., Lo Y.M. Time course of early and late changes in plasma DNA in trauma patients. // Clin. Chem. 2003. V. 49. P. 1286-1291.

142. Stroun M., Lyautey J., Lederrey C., Olson-Sand A., Anker P. About the possible origin and mechanism of circulating DNA apoptosis and active DNA release. // Clin. Chim. Acta. 2001. V. 313. P. 139-142.

143. Rogers J.C., Boldt D., Kornfeld S., Skinner A., Valeri C.R. Excretion of deoxyribonucleic acid by lymphocytes stimulated with phytohemagglutinin or antigen. I/Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1972. V. 69. P. 1685-1689.

144. Anker P., Stroun M., Maurice P.A. Spontaneous release of DNA by human blood lymphocytes as shown in an in vitro system. // Cancer Res. 1975. V. 35. P. 2375-2382.

145. Combaret V., Audoynaud C., Iacono I., Favrot M.-C., Schell M., Bergeron C., Puisieux A. Circulating.MYCN DNA as a tumor-specific marker in neuroblastoma patients. // Cancer Res. 2002. V. 62. P. 3646-3648.

146. Kolodny G., Culp L., Rosentha L. Secretion of RNA by normal and transformed cells. II Exp. Cell Res. 1972. V. 73. P. 65-72.

147. Bottcher K., Wenzel A., Warnecke J.M. Investigation of the origin of extracellular RNA in human cell culture. II Ann. N. Y. Acad. Sci. 2006. V. 1075. P. 50-56.

148. Stroun M., Anker P., Beljanski M., Henri J., Lederrey C., Ojha M., Maurice P. Presence of RNA in the nucleoprotein complex spontaneously released by human lymphocytes and frog auricles in culture. // Cancer Res. 1978. V. 38. P. 3546-3554.

149. Wieczorek A.J., Rhyner C., Block L.H. Isolation and characterization of an RNA-proteolipid complex associated with the malignant state in humans. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1985. V. 82. P. 3455-3459.

150. Raptis L., Menard H.A. Quantitation and characterization of plasma DNA in normals and patients with systemic lupus erythematosus. // J. Clin. Invest. 1980. V. 66. P. 1391-1399.

151. Sozzi G., Conte D., Mariani L., Lo Vullo S., Roz L., Lombardo C., Pierotti M.A., Tavecchio L. Analysis of circulating tumor DNA in plasma at diagnosis and during follow-up of lung cancer patients. II Cancer Res. 2001. V. 61. P. 4675-4678.

152. Wong T.S., Kwong D.L., Sham J.S., Wei W.I., Kwong Y.L., Yuen A.P. Quantitative plasma hypermethylated DNA markers of undifferentiated nasopharyngeal carcinoma. II Clin. Cancer Res. 2004. V. 10. P. 2401-2406.

153. Lam N.Y., Rayner T.H., Lo Y.M. Plasma mitochondrial DNA concentrations after trauma. // Clin. Chem. 2004. V. 50. P. 213-216.

154. Lam N.Y., Rainer T.H., Chan L.Y., Joynt G.M., Lo Y.M. Time course of early and late changes in plasma DNA in trauma patients. // Clin. Chem. 2003. V. 49. P. 1286-1291.

155. Vasilyeva I.N. Low-molecular-weight DNA in blood plasma as an index of the influence of ionizing radiation. II Ann. N. Y. Acad. Sei. 2001. V. 945. P. 221-228.

156. Lam N.Y., Rayner T.H., Wong L.K., Lam W., Lo Y.M. Plasma DNA as a prognostic marker for stroke patients with negative neuroimaging within the first 24 h of symptom onset. // Resuscitation. 2006. V. 68. P. 71-78.

157. Geiger S., Holdenrieder S., Stieber P., Hammann G.F., Bruening R., Ma J., Nagel D., Seidel D. Nucleosomes in serum of patients with early cerebral stroke. // Cerebrovasc. Dis. 2006. V. 21. P. 32-37.

158. Partsalis T., Chen L.Y., Herworth M., Willers C., Pavlos N., Kumta N., Wood D,, Xu J., Kumta S., Lo Y.M., Zheng M.H. Evidence of circulating donor genetic material in bone allotransplantation. II Int. J. Mol. Med. 2006. V. 17. P. 1151-1155.

159. Gadi V.K., Nelson J.L., Boespflug N.D., Guthrie K.A., Kuhr C.S. Soluble donor DNA concentrations in recipient serum correlate with pancreas-kidney rejection. // Clin. Chem. 2006. V. 52. P. 379-382.

160. Galeazzi M., Morozzi G., Piccini M., Chen J., Bellisai F., Fineschi S., Marcolongo R. Dosage and characterization of circulating DNA: present usage and possible applications in systemic autoimmune disorders. // Autoimmun. Rev. 2003. V. 2. P. 50-55.

161. Khosrotehrani K., Johnson K.L., Guegah S., Stroh H., Bianchi D. Natural history of fetal microchimerism during and following murine pregnancy. // J. Reprod. Immunol. 2005. V. 66. P. 1-12.

162. Johnson K.L., Bianchi D. Fetal cells in maternal tissue following pregnancy: what are the consequences? // Hum. Reprod. Update. 2004. V. 10. P. 497-502.

163. Birch L., English C.A., O'Donoghue K., Barigye O., Fisk N.M., Keer J.T. Accurate and robust quantification circulating fetal and total DNA in maternal plasma from 5 to 41 weeks of gestation. II Clin. Chem. 2005. V. 51. P. 312-320.

164. Hahn S., Huppertz B., Holzgreve W. Fetal cells and cell free fetal nucleic acids in maternal blood: new tools to study abnormal placentation? // Placenta. 2005. V. 26. P. 515-526.

165. Bianchi D.W. Circulating fetal DNA: its origin and diagnostic potential a review. II Placenta. 2004. V. 25. P. S93-S101.

166. Lo Y.M., Leung S.F., Chan L.Y., Chan A.T., Lo K.W., Johnson P. J., Huang D.P. Kinetics of plasma Epstein-Barr virus DNA during radiation therapy for nasopharyngeal carcinoma. II Cancer Res. 2000. V. 60. P. 2351-2355.

167. Hamilton T.C. Smith A.G., Griffin C.A., Henderson RJ. Ribonucleic acid in plasma from normal adults and multiple myeloma patients. // Clin. Chem. 1979. V. 10. P. 1774-1779.

168. Блинов M.H., Луганова И.С., Владимирова А.Д. О факторах нуклеиновой природы в крови человека. // Вопр. мед. химии. 1981. Т. 27. С. 600-603.

169. Ке L.D., Chen Z., Yung W.K. A reliability test of standard-based quantitative PCR: exogenous vs endogenous standards. // Mol. Cell Probes. 2000. V. 14. P. 127-152.

170. Zhu G., Chang Y., Zuo J., Dong X., Zhang M. Hu G„ Fang F. Fudenine, a C-terminal truncated rat homologue of mouse prominin, is blood glucose-regulated and can up-regulate the expression of GAPDH. // Cancer Sci. 2003. V. 93. P. 59-72.

171. Sirover M.A. New insights into an old protein: the functional diversity of mammalian glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase. // Biochim. Biophys. Acta. 1999. V. 13. P. 159-198.

172. Zhang X., Ding L., Sandford A.J. Selection of reference genes for gene expression studies in human neutrophils by real-time PCR. // BMC Mol. Biol. 2005. V. 6. P. 4.

173. Biederman J., Yee J., Cortes P. Validation of internal control genes for gene expression analysis in diabetic glomerulosclerosis. // Kidney Int. 2004. V. 66. P. 2308-2322.

174. Wong B.C.K., Chan K.C.A., Chan A.T.C., Leung L.Y.S., Chow K.C.K, Lo Y.M.D. Reduced plasma RNA integrity in nasopharingeal carcinoma patients. // Clin. Cancer Res. 2006. V. 12. P. 2512-2516.

175. Li D., Butt A., Clarke S., Swaminathanan R. Real-time quantitative PCR measurement of thyroglobulin mRNA in peripheral blood of thyroid cancer patients and healthy subjects. H Ann. N. Y. Acad. Sci. 2004. V. 1022. P. 147-151.

176. Hamaoui K., Butt A., Powrie J., Swaminathan R. Real-time quantitative PCR measurement of circulatory rhodopsin mRNA in healthy subjects and patients with diabetic retinopathy. II Ann. N. Y. Acad. Sci. 2004. V. 1022. P. 152-156.

177. Hohlweg U., Doerfler W. On the fate of plant or other foreign genes upon the uptake in food or after intramuscular injection in mice. // Mol. Genet. Genomics. 2001. V. 265. P. 225-233.

178. Netherwood T., Martin-Orue S.M., O'Donnel A.G., Gockling S., Graham J., Mathers J.C., Gilbert H.J. Assessing the survival of transgenic plant DNA in the human gastrointestinal tract. // Nat. Biotechnol. 2004. V. 22. P. 204-209.

179. Doerfler W. De novo methylation, long-term promoter silencing, methylation patterns in the human genome, and consequences of foreign DNA insertion. // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2006. V. 301. P. 125-175.

180. De Vreis J., Herzfeld T., Wackernagel W. Transfer of plastid DNA from tobacco to the soil bacterium Acinetobacter sp by natural transformation. // Mol. Microbiol. 2004. V. 53. P. 323-334.

181. Ishii K.J, Akira S. Potential link between the immune system and metabolism of nucleic acids. // Curr. Oppin. Immunol. 2008. V. 20. P. 524-529.

182. Shibata D., Weiss L.M. Epstein-Barr virus-associated gastric adenocarcinoma. // Am. J. Pathol. 1992. V. 139. P. 469-475.

183. Spetz A.L., Patterson B., Lore K., Andersson J., Holmgren L. Functional gene transfer of HIV DNA by an HIV receptor-independent mechanism. II J. Immunol. 1999. V. 63. P. 736-742.

184. Zhang G., Budker V.G., Ludtke J.J., Wolf J.A. Naked DNA gene transfer in mammalian cells. IIMethods Mol. Biol. 2004. V. 245. P. 251-264.

185. Laktionov P.P., Chelobanov B.P., Rykova E.Y., Pyshnyi D.V., Marcus K., Meyer H.E., Vlassov V.V. Cell surface oligonucleotide-binding proteins of human squamous carcinoma A431cells. // Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2003. V. 22. P. 1715-1719.

186. Winston W.M., Molodowitch C., Hunter C.P. Systemic RNAi in C. elegans requires the putative transmembrane protein SID-1. // Science. 2002. V. 295. P. 2456-2459.

187. Kolodny G. Evidence for transfer of macromolecular RNA between mammalian cells in culture. II Exp. Cell Res. 1971. V. 65. P. 313-324.

188. Bergsmedh A., Szeles A., Henriksson M., Bratt A., Folkman M.J., Spetz A.L., Holmgren L. Horizontal transfer of oncogenes by uptake of apoptotic bodies. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. V. 98. P. 6407-6411.

189. Bergsmedh A., Ehnforce J., Kawane K., Motoyama N.,Nagata S., Holmgren L. DNase II and the Chk2 DNA damage pathway form a genetic barrier blocking replication of horizontally transferred DNA. // Mol. Cancer Res. 2006. V. 4. P. 187-195.

190. Supattapone S. Prion protein conversion in vitro. II J. Mol. Med. 2004. V. 82. P. 348-356.

191. Nandi P.K., Nicole J.C. Nucleic acid and prion protein interaction produces spherical amyloids which can function in vivo as coats of spongiform encephalopathy agent. II J. Mol. Biol. 2004. V. 344. P. 827-837.

192. Filipowicz W., Jaskiewicz L., Kolb F.A., Pillai R.S. Post-transcriptional gene silencing by siRNAs and miRNAs. // Curr. Opin. Struct. Biol. 2005. V. 15. P. 331-341.

193. Lough T.G., Lucas W.J. Integrative plant biology: Role of phloem long-distance macromolecular trafficking. // Annu. Rev. Plant Biol. 2006. V. 57. P. 203-232.

194. Ruiz-Medrano R., Xoconostle-Cazares В., Kragler F. The plasmodesmatal . transport pathway for homeotic proteins, silencing signals and viruses. // Curr. Opin. Plant Biol. 2004. V. 7. P. 641-650.

195. Xiang S., Fruehauf J., Li C.J. Short hairpin RNA-expressing bacteria elicit RNA interference in mammals. // Nat. Biotechnol. 2006. V. 24. P. 697-702.

196. Parkin D.M., Bray F.D., Ferlay J.M., Pisani P. Global Cancer Statistics, 2002. // CA. Cancer J. Clin. 2005. V. 55. P. 74-108.

197. Заридзе Д.Г. Эпидемиология и скрининг рака молочной железы. // Вопр. онкол. 2002. Т. 48. С. 489-495.

198. Чойнзонов E.JL, Писарева Л.Ф., Бояркина А.П., Одинцова И.Н., Тахауов P.M. Онкологическая заболеваемость населения Томской области. Томск: Изд-во ТГУ, 2004. - 254 с.

199. Мерабшнвили В.М. Рак желудка: эпидемиология, профилактика, оценка эффективности лечения на популяционном уровне. // Практ. онкол. 2001. Т. 3. С. 3-8.

200. Kwee R.M., Kwee Т.С. Imaging of local staging of gastric cacer: a systematic review. II J. Clin. Oncol. 2007. V. 25. P. 107-116.

201. Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В. Современные возможности лечения гормоно-рефрактерного рака предстательной железы. // Современная онкология. 2003. Т. 5. С. 114-119.

202. Лихтенштейн А.В., Потапова Г.И. Генетические дефекты как маркеры опухолевого роста. П Молекуляр. биол. 2003. Т. 37. С. 181-193.

203. Белохвостов А.С., Румянцев А.Г. Онкомаркеры. М.: МАКС Пресс, 2002. -84 с.

204. Nesterova M.V., Johnson N., Cheadle C., Bates S.E., Mani S., Stratakis C.A., Khan I.U., Gupta R.K., Cho-Chung Y.S. Autoantibody canceriomarkers: extracellular protein kinase A. // Cancer Res. 2006. V. 66. P. 8971-8974.

205. Dalton W.S., Friend S.H. Cancer biomarkers an invitation to the table. // Science. 2006. V. 312. P. 1165-1168.

206. Duffy M.J. Serum tumor markers in breast cancer: are they of clinical value? // Clin. Chem. 2006. V. 52. P. 345-351.

207. Чиссов В.И., Дарьялова C.JI. Избранные лекции по клинической онкологии. М., 2000. - 735 с.

208. Sjoblom Т., Jones S., Wood L.D., Parsons D.W., Lin J., Barber T.D., Mandelker

209. Greenman C., Stephens P., Smith R., Dalgliesh G.L., Hunter C., Bignell G., Davies H., Teague J., Butler A., Stevens C., Edkins S., O'Meara S., Vastrik I., Sclimidt

210. Soda M., Choi Y.L., Enomoto M., Takada S., Yamashita Y., Ishikawa S., Fujiwara S., Watanabe H., Kurashina K., Hatanaka H., Bando M., Ohno S., Ishikawa Y.,

211. Aburatani H., Niki T., Sohara Y., Sugiyama Y., Mano H. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. // Nature. 2007. V. 448. P. 561-566.

212. Vasioukhin V., Anker P., Maurice P., Lyautey J., Lederrey C., Stroun M. Point mutations of the N-ras gene in the blood plasma DNA of patients with myelodysplastic syndrome or acute myelogenous leukaemia. // Br. J. Haematol. 1994. V. 86. P. 774-779.

213. Sorenson G.D., Pribish D.M., Valone F.H., Memoli V.A., Bzik D.J., Yao S.L. Soluble normal and mutated DNA sequences from single-copy genes in human blood. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 1994. V. 3. P. 67-71.

214. Kahn S.M., Jiang W., Culbertson T.A., Weinstein I.B., Williams G.M. TomitaN. Ronai Z. Rapid and sensitive nonradioactive detection of mutant K-ras genes via 'enriched' PCR amplification. // Oncogene. 1991. Y. 6. P. 1079-1083.

215. Ahrendt S.A., Yang S.C., Wu L., Westra W.H., Jen J., Califano J.A., Sidransky D. Comparison of oncogene mutation detection and telomerase activity for the molecular staging of non-small cell lung cancer. // Clin. Cancer Res. 1997. Y. 3. P. 1207-1214.

216. Furuya N., Kawa S., Akamatsu T., Furihata K. Long-term follow-up of patients with chronic pancreatitis and K-ras gene mutation detected in pancreatic juice. // Gastroenterology. 1997. V. 113. P. 593-598.

217. Mulcahy H.E., Lyautey J., Lederrey C., qi Chen X., Anker P., Alstead E.M., Ballinger A., Farthing M.J., Stroun M. A prospective study of K-ras mutations in the plasma of pancreatic cancer patients. // Clin. Cancer Res. 1998. V. 4. P. 271-275.

218. Lindforss U., Zetterquist H., Papadogiannakis N., Olivecrona H. Persistence of K-ras mutations in plasma after colorectal tumor resection. // Anticancer Res. 2005. V. 25. P. 657-661.

219. Kimbi G.C., Kew M.C., Yu M.C., Arakawa K., Hodkinson J. 249ser p53 mutation in the serum of black southern African patients with hepatocellular carcinoma. // J. Gastroenterol. Hepatol. 2005. V. 20. P. 1185-1190.

220. Gorringe K. L., Boussioutas A., Bowtell D.D. Novel regions of chromosomal amplification at 6p21, 5pl3, and 12ql4 in Gastric cancer identified by array comparative genomic hybridization. // Genes Chromosomes Cancer. 2005. V. 45. P. 247-259.

221. Knudson A. G. Two genetic hits (more or less) to cancer. // Nat. Rev. Cancer. 2001. V. l.P. 157-162.

222. Hosseini H.A., Ahani A., Galehdari H., Froughmand A.M., Hosseini M., Masjedizadeh A., Zali M.R. Frequent loss of heterozygosity at 8p22 chromosomal region in diffuse type of gastric cancer. // World J. Gastroenterol. 2007. V. 13. P. 3354-3358.

223. Fenoglio-Preiser C.M., Wang J., Stemmermann G.N., Noffsinger A. TP53 and gastric carcinoma: a review. // Hum. Mutat. 2003. V. 21. P. 258-270.

224. Kim H.C., Kim J.C., Roh S.A., Yu C.S., Yook J.H., Oh S.T., Kim B.S., Park K.C., Chang R. Aberrant CpG island methylation in early-onset sporadic gastric carcinoma. // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2005. V. 131. P. 733-740.

225. Sasao S., Hiyama T., Tanaka S., Yoshihara M., Yasui W., Chayama K. Clinicopathologic and genetic characteristics of gastric cancer in young male and female patients. // Oncol. Rep. 2006. V. 16. P. 11-15.

226. Chen X., Bonnefoi S., Diebold-Berger S., Lyautey J., Lederrey C., Faltin-Traub E., Stroun M., Anker P. Detecting tumor-related alterations in plasma or serum DNA of patients diagnosed with breast cancer. // Clin. Cancer Res. 1999. V. 5. P. 2297-2303.

227. Chang Y.C., Ho C.L., Chen H.H., Chang T.T., Lai W.W., Dai Y.C., Lee W.Y., Chow N.H. Molecular diagnosis of primary liver cancer by microsatellite DNA analysis in the serum. // Br. J. Cancer. 2002. V. 87. P. 1449-1453.

228. Schmidt В., Carstensen Т., Engel E., Jandrig В., Witt C,. Fleischhacker M. Detection of cell-free nucleic acids in bronchial lavage fluid supernatants from patients with lung cancer. И Eur. J. Cancer. 2004. V. 40. P. 452-460.

229. Utting M., Werner W., Dahse R., Schubert J., Junker K. Microsatellite analysis of free tumor DNA in urine, serum, and plasma of patients: a minimally invasive method for the detection of bladder cancer. // Clin. Cancer Res. 2002. V. 8. P. 35-40.

230. Лихтенштейн A.B., Киселева Н.П. Метилирование ДНК и канцерогенез. // Биохимия. 2001. Т. 66. С. 293-317.

231. McNairn A.J., Gilbert D.M. Epigenomic replication: linking epigenetics to DNA replication. // BioEssays. 2003. V. 25. P. 647-654.

232. Jeltsch A. Beyond Watson and Crick: DNA methylation and molecular enzymology of DNA methyltransferses. // ChemBioChem. 2002. V. 3. P. 274-293.

233. Cross S.H., Bird A.P. CpG islands and genes. // Curr Opin Genet Dev. 1995. V. 5. P. 309-314.

234. Antequera F., Bird A. P. Number of CpG islands and genes in human and mouse. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. V. 90. P. 11995-11999.

235. Gardiner-Garden M., Frommer M. CpG islands in vertebrate genomes. // J. Mol. Biol. 1987. V. 196. P. 261-268.

236. Turker M.S. The establishment and maintenance of DNA methylation patterns in mouse somatic cells. // Semin. Cancer Biol. 1999. V. 9. P. 329-337.

237. Esteller M., Herman J.G. Cancer as an epigenetic disease: DNA methylation and chromatin alterations in human tumors. II J. Pathol. 2002. V. 196. P. 1-7.

238. Biel M., Wascholowski V., Giannis A. Epigenetics an epicenter of gene regulation: histones and histone-modifying enzymes. // Angew. Chem. Int. Ed. 2005. V. 44. P. 3186-3216.

239. Doerfler W. On the biological significance of DNA methylation. // Biochemistry. 2005. V. 70. P. 505-524.

240. Walsh C.P., Chaillet J.R., Bestor T.H. Transcription of IAP endogenous retroviruses is constrained by cytosine methylation. // Nat. Genet. 1998. V. 20. P. 116-117.

241. El-Osta A. DNMT cooperativity the developing links between methylation, chromatin structure and cancer. // BioEssays. 2003. V. 25. P. 1071-1084.

242. Li E„ Bestor T.H., Jaenisch R. Targeted mutation of the DNA methyltransferasc gene results in embryonic lethality. // Cell. 1992. V. 69. P. 915-926.

243. Bestor T.H., Verdin G.L. DNA methyltransferases. // Curr. Opin. Cell. Biol. 1994. V. 259. P. 946-951.

244. Okano M., Xie S., Li E. Cloning and characterization of a family of novel mammalian DNA (cytosine-5) methyltransferases. // Nat. Genet. 1998. V. 19. P. 219-220.

245. Okano M., Bell D. W., Haber D.A., Li E. DNA methyltransferases Dnmt3a and Dnmt3b are essential for de novo methylation and mammalian development. // Cell. 1999. V. 99. P. 247-257.

246. Fraga M.F. Esteller M. DNA methylation: a profile of methods and applications. IIBioTechniques. 2002. V. 33. P. 632-649.

247. Fraga M.F., Rodriguez R., Canal M.J. Rapid quantification of DNA methylation y high performance capillary electrophoresis. // Electrophoresis. 2000. V. 21. P. 2990-2994.

248. Galm O., Rountree M.R., Bachman K.E., Jair K.W., Baylin S.B., Herman J.G. Enzymatic regional methylation assay: a novel method to quantify regional CpG methylation density.// Genome Res. 2001. V. 12. P. 153-157.

249. Oakeley E.J. Quantification of 5-methylytosine in DNA by the chloroacetaldehyde reaction. II BioTechniques. 1999. V. 27. P. 744-752.

250. Cravo M., Pinto R., Fidalgo P., Chaves P., Gloria L., Nobre-Leitao C., Costa Mira F. Global DNA hypomethylation occurs in the early stages of intestinal type gastric carcinoma. II Gut. 1996. V. 39. P. 434-438.

251. Pogribny I.P., Porier L.A., James S.J. Differential sensitivity to loss of cytosine methyl groups within the hepatic p53 gene of folate/methyl deficient rats. // Carcinogenesis. 1995. V. 16. P. 2863-2867.

252. Baylin S.B., Herman J.G., Graff J.R., Vertino P.M., Issa J.-P. Alterations in DNA methylation: a fundamental aspect of neoplasia. // Adv. Cancer Res. 1998. V.72. P. 141-196.

253. Jirtl R.L. Genomic imprinting and cancer. II Exp. Cell Res. 1999. V. 248. P. 18-24.

254. Robertson K.D., Jones P.A. DNA methylation: past, present and future directions. // Carcinogenesis. 2000. V. 21. P. 461-467.

255. Hendrich B., Bird A. Identification and characterization of a family of mammalian methyl-CpG binding proteins. I I Mol. Cell. Biol. 1998. V. 18. P. 6538-6547.

256. Attwood J.T., Yung R.L., Richardson B.C. DNA methylation and the regulation of gene transcription. // Cell. Mol. Life Sci. 2002. V. 59. P. 241-257.

257. Fackler M.J., McVeigh M., Evron E., Garrett E., Mehrotra J., Polyak K., Sukumar S., Argani P. DNA Methylation of in in situ and invasive lobular breast carcinoma. // Int. J. Cancer. 2003. V. 107. P. 970-975.

258. Toyota M., Issa J.P. CpG island methylator phenotypes in aging and cancer. // Semin. Cancer Biol. 1999. V. 9. P. 349-357.

259. Robertson K.D., Uzvolngyi E., Liang G. The human DNA methyltransferases (DNMTs) 1, 3a and 3b: coordinate mRNA expression in normal tissues and overexpression in tumors. 11 Nucleic Acids Res. 1999. V. 27. P. 2291-2298.

260. Melki J.R., Clark S.J. DNA methylation changes in leukaemia. // Semin. Cancer biol. 2002. V. 12. P. 347-357.

261. Oyama K., Kawakami K., Maeda K., Ishiguro K., Watanabe G. The association between methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism and promoter methylation in proximal colon cancer. // Anticancer Res. 2004. V. 24. P. 649-654.

262. Chiosea S., Jelezcova E., Chandran U., Acquafondata M., McHale T., Sobol R.W. Dhir R. Up-regulation of dicer, a component of the MicroRNA machinery, in prostate adenocarcinoma. II Am. J. Pathol. 2006. V. 169. P. 1812-1820.

263. Karpf A.R., Jones D.A. Reactivating the expression of methylation silenced genes in human cancer. // Oncogene. 2002. V. 21. P. 5496-5503.

264. Yan P.S., Wei S.H., Huang T.H. Differential methylation hybridization using CpG island arrays. II Methods Mol. Biol. 2002. V. 200. P. 87-100.

265. Herman J.G., Graff J.R., Myohanen S., Nelkin B.D., Baylin S.B. Methylation-specific PCR: a novel PCR assay for methylation status of CpG islands. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. V. 93. P. 9821-9826.

266. Nuovo G.J. In situ detection of the hypermethylation- induced inactivation of the pl6 gene as an early event in oncogenesis. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. V. 96. P.12754-12759.

267. Eads C.A., Danenberg K.D., Kawakami K., Saltz L.B., Blake C., Shibata D., Danenberg P.V., Laird P.W. MethyLight a high throughput assay to measure DNA methylaton. II Nucleic Acids Res. 2000. V. 28. P. E32.

268. Xiong Z., Laird P.W. COBRA: a sensitive and quantitative DNA methylation assay. II Nucleic Acids Res. 1997. V. 25. P. 2532-2534.

269. Gonzalgo M.L., Jones P.A. Rapid quantitation of methylation differences at specific sites using methylation — sensitive single nucleotide primer extension. // Nucleic Acids Res. 1997. V. 25. P. 2529-2531.

270. Bianco T., Hussey D., Dobrovic A. Methylation-sensitive, single-strand conformation analysis (MS-SSCA): A rapid method to screen for and analyze methylation. // Hum. Mutat. 1999. V. 14. P. 289-293.

271. Sirchia S.M., Ren M., Pili R., Sironi E., Somenzi G., Ghidoni R., Toma S., Nicolo G., Sacchi N. Endogenous reactivation of the RAR(32 tumor suppressor gene epigenetically silenced in breast cancer. // Cancer Res. 2002. V. 62. P. 2455-2461.

272. Widschwendter M., Berger J., Muller H.M., Zeimet A.G., Marth C. Epigenetic downregulation of the retinoic acid receptor~p2 gene in breast cancer. // J. Mammary Gland Biol. Neoplasia. 2001. V. 6. P. 193-201.

273. Euhus D., Bu D., Ashfag R. Atypia and DNA methylation in nipple duct lvage in relation to predicted breast cancer risk. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007. V. 16. P. 1812-1821.

274. Pu R.T., Laitala L.E., Alii P.M., Fackler M.J., Sukumar S., Clark D.P. Methylation profiling of benign and malignant breast lesions and its application to cytopathology. // Mod. Pathol. 2003. V.16. P. 1095-1101.

275. Hirohashi S. Inactivation of the E-cadherin mediated cell adhesion system in human cancers. II Am. J. Pathol. 1998. V. 153. P. 333-339.

276. Hasan R.B., Qiao R., Keren R., Badano I., Suyama K. Cadherin switch in tumor progression. II Ann. N. Y. Acad. Sci. 2004. V. 1014. P. 155-163.

277. Calderia J.R., Prando E., Quevedo F. CDH1 promoter hypermethylation and E-cadherin protein expression in infiltrating breast cancer. // BMC Cancer. 2006. V. 6. P. 48-56.

278. Брызгунова O.E., Власов B.B., Лактионов П.П. Современные методы диагностики рака предстательной железы. // Биомед. химия. 2007. Т. 53. С. 128-139.

279. Leung W.K., Yu J., Ng E.K., To K. F., Ma P.K., Lee T.L., Go M.Y., Chung S.C., Sung J.J. Concurrent hypermethyalation of multiple tumor-related genes in gastric carcinoma and adjacent normal tissues. // Cancer. 2001. V. 91. P. 2294-2301.

280. Lee J.H., Park S.J., Abraham S.C., Seo J.S., Nam J.H., Choi C., Juhng S.W., Rashid A., Hamilton S.R, Wu T.T. Frequent CpG island methylation in precursor lesions and early gastric adenocarcinomas. // Oncogene. 2004. V. 23. P. 4646-4654.

281. Oue N., Shigeishi H., Kuniyasu H., Yokozaki H., Kurauka K., Ito R., Yasui W. Promoter hypermethylation of MGMT is associated with protein loss in gastric carcinoma. IIInt. J. Cancer. 2001. V. 93. P. 805-809.

282. Hong S.H., Kim H.G., Chung W.B., Kim E.Y., Lee J.Y., Yoon S.M., Kwon J.G. Sohn Y.K., Kwak E.K., Kim J.W. DNA hypermethylation of tumor-related genes in gastric carcinoma. II J. Korean Med. Sei. 2005. V. 20. P. 236-241.

283. Chan A.W., Chan M.W., Lee T.L., Ng E.K., Leung W.K., Lau J.Y., Tong J.H., Chan F.K., To K.F. Promoter hypermethylation of Death-associated protein-kinase gene associated with advance stage gastric cancer. // Oncology Rep. 2005. V. 13. P. 937-941.

284. Raveh T., Kimichi A. DAP kinase- a proapoptotic gene that functions as a tumor suppressor. II Exp. Cell Res. 2001. V. 264. P. 185-192.

285. Waki T., G. Tamura, M. Sato, T. Motoyama. Age-related methylation of tumor suppressor and tumor-related genes: an analysis of autopsy samples. // Oncogene. 2003. V. 22. P. 4128-4133.

286. Kang G.H., Lee S., Kim J.S., Jung H.Y. Profile of aberrant CpG island methylation along the multistep pathway of gastric carcinogenesis. // Lab. Invest. 2003. V. 83. P. 635-641.

287. So K., Tamura G., Honda T., Homma N., Waki T., Togawa N. Nishizuka S., Motoyama T. Multiple tumor suppressor genes are increasingly methylated with age in non-neoplastic gastric epithelia. // Cancer Sci. 2006. V. 97. P. 1155-1158.

288. Kim W.S., Son H.J., Park J.O., Song S.Y., Park C. Promoter methylation and down-regulation of DAPK is associated with gastric atrophy. // Int. J. Mol. Med. 2003. V. 12. P. 827-830.

289. Sato F., Meltzer S.J. CpG island hypermethylation in progression of esophageal and gastric cancer. // Cancer. 2006. V. 106. P. 483-493.

290. Kang G.H., Lee H.J., Hwang K.S., Lee S. Aberrant CpG island hypermethylation of chronic gastritis, in relation to aging, gender, intestinal metaplasia, and chronic inflammation. II Am. J. Pathol. 2003. V. 163. P. 1551-1556.

291. Tolsma S.S., Cohen J.D., Ehrlich L.S., BouckN.P. Transformation of NIH/3T3 to anchorage independence by H-ras is accompanied by loss of suppressor activity. // Exp. Cell Res. 1993. V. 205. P. 232-239.

292. IIurK., Song S.H., LeeH.S., Ho Kim W., Bang Y .J., Yang H.K. Aberrant methylation of the specific CpG island portion regulates cyclooxygenase-2 gene expression in human gastric carcinomas. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003. V. 310. P. 844-851.

293. Kikuchi T., Itoh F., Toyota M., Suzuki H., Yamamoto H., Fujita M., Hosokawa M., Imai K. Aberrant methylation and histone deacetylation of cyclooxygenasc-2 in gastric cancer. // Int. J. Cancer. 2002. V. 97. P. 272-277.

294. Lee T.L., Leung W.K., Chan M.W., Ng E.K., Tong J.H., Lo K.W., Chung S.C., Sung J.J., To K.F. Detection of gene promoter hypermethylation in the tumor and serum of patients with gastric carcinoma. // Clin. Cancer Res. 2002. V. 8. P. 1761-1766.

295. Goessl C., Muller M., Heicappell R., Krause H., Miller K. DNA-based detection of prostate cancer in blood, urine, and ejaculates. II Ann. N. Y Acad Sci. 2001. V. 945. P. 51-58.

296. Lehmann U., Langer F., Feist H., Glockner S., Hasemeier B., Kreipe H. Quantitative assessment of promoter hypermethylation during breast cancer development. II Am. J. Pathol. 2002. V. 160. P. 605-612.

297. Jeronimo C., Usadel H., Henrique R., Silva C., Oliveira J., Lopes C., Sidransky D. Quantitative GSTP1 hypermethylation in bodily fluids of patients with prostate cancer. // Urology. 2002. V. 60. P. 1131-1135

298. Kang G.H., Lee H.J., Hwang K.S., Lee S. Aberrant CpG island hypermethylation of chronic gastritis, in relation to aging, gender, intestinal metaplasia, and chronic inflammation. II Am. J. Pathol. 2003. V. 163. P. 1551-1556.

299. Goessl С., Krause H., Muller M., Heicappell R., Schrader M., Sachsinger J., Miller K. Fluorescent methylation-specific polymerase chain reaction for DNA-based detection of prostate cancer in bodily fluids. // Cancer Res. 2000. V. 60. P. 5941-5945.

300. Agrawal S., Temsamani J., Tang J.Y. Pharmacokinetics, biodistribution, and stability of oligodeoxynucleotide phosphorothioates in mice. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. V. 88. P. 7595-7599.

301. Iversen P. In vivo studies with phosphorothioatc oligonucleotides: Rationale for systemic therapy. // Antisense Research and Applications. / Eds. Crooke S.T. and Lebleu B. Boca Raton, FL: CRC Press, 1993. - P. 461-469.

302. Azim A.C., Shirin M.M., Korsgren C., Dotimas E., Cohen C.M., Chishti A.H. Human erythrocyte dematin and protein 4.2 (pallidin) are ATP binding proteins. // Biochemistry. 1996. V. 35. P. 3001-3006.

303. Carraters A. Helgerson A.L. The human erytrocyte sugar transporter is also nucleotide binding protein. //Biochemistry. 1989. V. 28. P. 8337-8346.

304. Agrawal S., Temsamani J., Galbraith W., Tang G. Pharmacokinetics of antisense oligonucleotides. // Clin. Pharmacokinet. 1995. V. 28. P. 7-16.

305. Зайцева T.M., Овчинников M.B., Мазур H.A., Рулин В.А. Значение связывания белками плазмы лекарственных средств для их терапевтического эффекта. // Хим. -фарм. эюурнал. 1985. Т.19. С. 1034-1046.

306. Appelgren С., Borg К.О., Elofsson R., Johansson K.A. Binding of adrenergic Preceptor antagonists to human serum albumin. // Acta Pharm. Suec. 1974. V. 11. P. 325-332.

307. McElnay J.C., D'Arcy P.F. Protein binding displacement interactions and their clinical importance. II Drugs. 1983. V. 25. P. 495-513.

308. Olsen G.D. Methadone binding to human plasma proteins. // Clin. Pharmacol. Ther. 1973. V. 14. P. 338-343.

309. Baraka A., Gabali F. Correlation between tubocurarine requirements and plasma protein pattern. // Br. J. Anesth. 1968. V. 40. P. 89-93.

310. Власов A.B., Андриевская О.А., Канышкова Т.Г., Барановский А.Г., Наумов В.А., Бреусов А.А., Жьеже Р., Бунева В.Н., Невинский Г.А. РНК-гидролизующие антитела из крови больных системной красной волчанкой. // Биохимия. 1997. Т. 62. С. 474-479.

311. Барановский А.Г. Бунева В.Н., Невинский Г.А. Дезоксирибонуклеазы человека. // Биохимия. 2004. Т. 69. С. 725-742.

312. Tamkovich S.N, Cherepanova A.V., Kolesnikova E.V., Rykova E.Y., Pyshnyi D.V., Vlassov V.V., Laktionov P.P. Circulating DNA and DNAse activity in human blood. II Ann. N. Y. Acad. Sci. 2006. V. 1075. P. 191-196.

313. Rudolph-Owen L.A., Matrisian L.M. Matrix metalloproteinases in remodeling of the normal and neoplastic mammary gland. // J. Mammary Gland Biol. Neoplasia. 1998. V. 3.P. 177-189.

314. Li Y.S., Dearden-Badet M.T., Revillard J.P. Selective induction of high levels of IgA synthesis in Peyer's patch B cells by protein kinase C-activating phorbol esters. // J. Immunol. 1991. V. 147. P. 1752-1758.

315. Vora A., Stunz L.L., Kemp J.D., Ashman R.F. Two mechanisms of transferrin receptor induction by anti-Ig in B cells. H J. Immunol. 1990. V. 145. P. 2099-2104.

316. Boulé M.W., Broughton C., Mackay F. Akira S., Marshak-Rothstein A. Rifkin I. Toll-like receptor 9-dependent and -independent dendritic cell activation by chromatin-immunoglobulin G complexes. II J. Exp. Med. 2004. V. 199. P. 1631-1640.

317. Yi A-Y, Yoon J-G, Krieg A. Convergence of CpG DNA- and BCR-mediated signals at the c-Jun N-terminal kinase and NF-kB activation pathways: regulation by mitogen-activated protein kinases. // International Immunology. 2003. V. 15. P. 577591.

318. To E.W., Chan K.C., Leung S.F., Chan L.Y., To K.F., Chan A.T., Johnson P.J., Lo Y.M. Rapid clearance of plasma Epstein-Barr virus DNA after surgical treatment of nasopharyngeal carcinoma. // Clin. Cancer Res. 2003. V. 9. P. 3254-3259.

319. Diehl F., Schmidt K., Choti M.A., Romans K., Goodman S., Li M., Thornton K., Agrawal N., Sokoll L., Szabo S.A., Kinzler K.W., Vogelstein B., Diaz L.A. Circulating mutant DNA to assess tumor dynamics. // Nat. Med. 2008. V. 14. P. 985-990.

320. Mashiba H., Matsunaga K., Tomoda H., Furusawa M., Jimi S., Tokunaga T. In vitro augmentation of NK activity of peripheral blood cells from cancer patients by a

321. DNA fraction from Mycobacterium bovis BCG. // Jpn. J. Med. Sci. Biol. 1988. V. 41. P. 197-202.

322. Halpern M.D., Kurlander R.J., Pisetsky D.S. Bacterial DNA induces murine interferon-y production by stimulation of interleukin-12 and tumor necrosis factor-a. // Cell. Immunol. 1996. V. 167. P. 72-78.

323. Zhou H.S., Liu D.P., Liang C.C. Challenges and strategies: the immune responses in gene therapy. // Med. Res. Rev. 2004. V. 24. P. 748-761.

324. Reyes-Sandoval A., Ertl H.C. CpG methylation of a plasmid vector results in extended transgene product expression by circumventing induction of immune responses. //Mol. Ther. 2004. V. 9. P. 249-261.

325. Zwiorek K., Bourquin C., Battiany J., Winter G., Endres S., Hartmann G., Coester C. Delivery by cationic gelatin nanoparticles strongly increases the immunostimulatory effects of CpG oligonucleotides. // Pharm. Res. 2008. V. 25. P. 551-562.

326. Лактионов П.П., Тамкович С.Н., Симонов П.А., Рыкова Е.Ю., Власов В.В. Способ выделения дезоксирибонуклеиновых кислот. Патент на изобретение №2232768. Приоритет от 2.10.2002.

327. Лактионов П.П., Тамкович С.Н., Симонов П.А., Рыкова Е.Ю., Власов В.В. Способ выделения рибонуклеиновых кислот. Патент на изобретение №2232810. Приоритет от 19.12.2002.

328. Лактионов П.П., Тамкович С.Н., Рыкова Е.Ю., Морозкин Е.С., Власов В.В. Способ выделения нуклеиновых кислот. Патент на изобретение № 2272072. Приоритет от 20.03.2006.

329. Stollar B.D. The experimental induction of antibodies to nucleic acids. // Methods Enzymol. 1980. V. 70. P. 70-85.

330. Stream M., Anker P., Maurice P., Lyautey J., Lederrey C., Beljanski M. Neoplastic characteristics of the DNA found in the plasma of cancer patients. // Oncology. 1989. V. 46. P. 318-322.

331. Allen D., Butt A., Cahill D., Wheeler M., Popert R., Swaminathan R. Role of cellfree plasma DNA as a diagnostic marker for prostate cancer. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2004. V. 1022. P. 76-80.

332. Labarca C., Paigen K. A simple, rapid, and sensitive DNA assay procedure. // Anal. Biochem. 1980. V. 102. P. 344-352.

333. Тамкович C.H. Циркулирующие внеклеточные нуклеиновые кислоты в крови здоровых доноров и онкологических больных: Дис. канд. биол. наук. Новосибирск, 2006.

334. Schmidt D.M., Ernst J.D. A fluorometric assay for the quantification of RNA in solution with nanogram sensitivity. П Anal. Biochem. 1995. V. 232. P. 144-146.

335. Radic M., Marion Т., Monestier M. Nucleosomes are exposed at the cell surface in apoptosis. // J. Immunol. 2004. V. 172. P. 6692-6700.

336. Tamkovich S.N., Bryzgunova O.E., Rykova E.Y., Permyakova V.I., Vlassov V.V., Laktionov P.P. Circulating nucleic acids in blood of healthy male and female donors. // Clin. Chem. 2005. V. 51. P. 1317-1319.

337. Herrera L.J., Raja S., Gooding W.E., El-Hefnawy Т., Kelly L., Luketich J.D., Godfrey Т.Е. Quantitative analysis of circulating plasma DNA as a tumor marker in thoracic malignancies.// Clin. Chem. 2005. V. 51. P. 113-118.

338. Ramandanis G., Agnantis N., Garas J., Spandidos D.A. Correlation between scrum and tissue deoxyribonuclease levels in breast cancer patients. // Anticancer Res. 1982. V.2. P. 213-218.

339. Клишко E.B., Кондакова И.В., Чойнозов E.JI. Матриксные металлопротеина-зы в онкогенезе. // Сиб. онкол. журн. 2003. Т. 2. С. 63-70.

340. Matrisian L .М., Sledge G.W., Mohla S . Extracellular proteolysis and cancer: meeting summary and future directions. // Cancer Res. 2003. V. 63. P. 6105-6109.

341. Okuda Т., Kinoshita Y., Tamura Т., Kato C., Kojima H., Watanabe A., Honjo H. Quantitative analysis of cellular fetal hemoglobin gamma chain messenger RNA (HbF-gamma mRNA) in maternal peripheral blood. // Prenat. Diagn. 2004. V. 24. P. 881-887.

342. Ausubel F. Short protocols in molecular biology. New York: Wiley, 1993. - P. 2-13.

343. Silva J.M., Garcia J.M., Dominguez G., Silva J., Miralles C., Cantos В., Coca S., Provencio M., España P., Bonilla F. Persistence of tumor DNA in plasma of breast cancer patients after mastectomy. II Ann. Surg. Oncol. 2002. V. 9. P. 71-76.

344. Min C.J., Tafra L., Verbanac K.M. Identification of superior markers for polymerase chain reaction detection of breast cancer metastases in sentinel lymph nodes. // Cancer Res. 1998. V. 58. P. 4581^1585.

345. Wohlgemuth S., Kiel S., Kramer A., Serrano L., Wittinghofer F., Herrmann C. Recognizing and defining true Ras binding domains I: biochemical analysis. // J. Mol. Biol. 2005. V. 348. P. 741-758.

346. Scholzen Т., Gerdes J. The Ki-67 protein: from the known and the unknown. // J. Cell. Physiol. 2000. V. 182. P. 311-322.

347. Falvella F.S., Manenti G., Spinola M., Pignatiello C., Conti B., Pastorino U., Dragani T.A. Identification of RASSF8 as a candidate lung tumor suppressor gene. // Oncogene. 2006. V. 25. P. 3934-3938.

348. Rood B.R., Zhang H., Weitman D.M., Cogcn P.H. Hypermethylation of IIIC-1 and 17p allelic loss in medulloblastoma. // Cancer Res. 2002. V. 62. P. 3794-3797.

349. Melki J.R., Vincent P.C., Clark S.J. Concurrent DNA hypermethylation of multiple genes in acute myeloid leukemia. // Cancer Res. 1999. V. 59. P. 3730-3740.

350. Зарытова В.Ф. Иванова E.M., Романенко В.П. Синтез олигонуклеотидов в хлороформе триэфирным методом. IIБиоорган, химия. 1983. Т. 9. С. 516-521.

351. Gilkeson G.S., Grudier J.P., Karounos D.G., Pisetsky D.S. Induction of antidouble stranded DNA antibodies in normal mice by immunization with bacterial DNA. II J. Immunol. 1989. V. 142. P. 1482-1486.

352. Маниатис Дж., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Молекулярное клонирование. М.: Мир, 1984.

353. Jaffe Е.А., Nachman R.L., Becker C.G., Minick C.R. Culture of human endothelial cells derived from umbilical veins. Identification by morphologic and immunologic criteria. II J. Clin. Invest. 1973. V. 52. P. 2745-2756.

354. Плохинский H. Биометрия. — Новосибирск: Наука, 1961.

355. Cantor C.R., Tinoco I. Absorption and optical rotatory dispersion of seven trinucleotide diphophates. II J. Mol. Biol. 1965. V. 13. P. 65-77.

356. Handbook of Biochemistry and Molecular Biology Nucleic Acids. / Ed. Fasman Т.Е. Cleveland: CRCPress, 1975. - V. 1.

357. Амирханов H.B., Зарытова В.Ф. Реакционноспособные производные фосфо-тиоатпых аналогов олигонуклеотидов. II Биоорган, химия. 1995. Т. 21. С. 365-375.

358. Остерман JI.A. Методы исследования белков и нуклеиновых кислот. М.: Наука, 1981.-С. 131-135.

359. Laemmli U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage TAJ I Nature. 1970. V. 227. P. 680-685.

360. Tauskela J.S., Shoubndge E.A. Response of the Na-NMR double-quantum filtered signal to changes in Na+ ion concentration in model biological solutions and human erythrocytes. // Biochim. Biophys. Acta. 1993. V. 1158. P. 155-165.

361. Yakubov L., Khalted Z., Zhang L.-M., Truneh A., Vlassov V., Stein C. A. Oligodeoxynucleotides interact with recombinant CD4 at multiple sites. II J. Biol. Chem. 1993. V. 268. P. 18818-18823.

362. Клаус Д. Лимфоциты. Методы. М.: Мир, 1990. - С. 286-309.

363. Burnet F.M. Practical Immunology. Oxford: Blackwell Scientific Publication, 1980. P. 227-235.

364. Lo Y.M., Zhang J., Leung T.N., Lau Т.К., Chang A.M., Hjelm N.M. Rapid clearance of fetal DNA from maternal plasma. II Am. J. Hum. Genet. 1999. V. 64. P. 218-224.

365. Thijssen M.A„ Swinkels D.W., Ruers T.J., de Kok J.B. Difference between free circulating plasma and serum DNA in patients with colorectal liver metastases. // Anticancer Res. 2002. V. 22. P. 421-425.

366. Шкляева О. А., Миронова H. Л., Малкова Е. М., Таранов О. С., Рябчикова Е. И., Зенкова М. А., Власов В. В. Онкосупресснвпое действие РНКазы А и ДНКазы I. II Доклады РАН 2008. Т. 420. С. 134-138.

367. Mitchell P.S., Parkin R.K., Kroh E.M., Fritz B.R., Wyman S.K., Pogosova-Agadjanyan E.L., Peterson A., Noteboom J., O'Briant K.C., Allen A., Lin D.W., Urban N., Drescher C.W., Knudsen B.S., Stirewalt D.L., Gentleman R., Vessella R.L., Nelson

368. P.S., Martin D.B., Tewari M. Circulating microRNAs as stable blood-based markers for cancer detection. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008. V. 105. P. 10513-10518.

369. Taylor D.D., Gercel-Taylor C. MicroRNA signatures of tumor-derived exosomes as diagnostic biomarkers of ovarian cancer. // Gynecol. Oncol. 2008. V. 110. P. 13-21.