Внеклеточные дезоксирибонуклеиновые кислоты крови и мочи: особенности циркуляции, выведения и использование в диагностике тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат биологических наук Брызгунова, Ольга Евгеньевна

• Брызгунова, Ольга Евгеньевна
• кандидат биологических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Брызгунова, Ольга Евгеньевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1Л Циркуляция дезоксирибонуклеиновых кислот в крови.

1.1.1 Источники внеклеточных ДНК крови.

1.1:2 Состав циркулирующих в крови комплексов внеклеточных ДНК.

1.1.3 Факторы, влияющие на циркуляцию ДНК в крови.

1.2 Внеклеточные дезоксирибонуклеиновые кислоты мочи.

1.2.1 Механизмы появления внеклеточных ДНК в моче.

1.2.2 ДНК-гидролизующие ферменты мочи.

1.3 Применение внеклеточных/циркулирующих ДНК в диагностике.

1.3.1 ДНК-маркеры опухолевых клеток в состве внеклеточных ДНК крови.

1.3.2 ДНК-маркеры опухолевых клеток в составе внеклеточных ДНК мочи.

1.3.3 Методы исследования статуса метилирования ДНК.

1.3.3.1. Выявление метилированных цитозинов без использования метилчувствительных нуклеаз рестрикции.

1.3.3.2. Выявление метилированных цитозинов в составе ДНК при помощи метилчувствительных эндонуклеаз рестрикции.

1.3.3.3. Методы маштабного исследования метилирования геномов.

1.3.4 Использование циркулирующих/внеклеточных ДНК в диагностике рака предстательной железы

1.3.4.1. Эпидемиология онкологических заболеваний предстательной железы.

1.3.4.2. Современные методы исследования онкологических заболеваний предстательной железы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Внеклеточные дезоксирибонуклеиновые кислоты крови и мочи: особенности циркуляции, выведения и использование в диагностике»

Внеклеточные нуклеиновые кислоты (внНК) в циркуляции крови как здоровых, так и больных людей были описаны еще в 1948 г [1]. Однако в то время эти данные не привлекли внимания научного сообщества. Исследование феномена внНК возобновилось только в 60-х годах прошлого века после того, как в крови больных системной красной волчанкой была достоверно обнаружена циркулирующая ДНК (цирДНК) [2]. В 70-х годах, повышение концентрации внеклеточной ДНК (внДНК) в крови было обнаружено и при развитии онкологических заболеваний [3]. Позднее, внНК были найдены в асцитной, лимфатической, спиномозговой и перитонеальной жидкостях, молоке, моче, слюне, желудочном и желчном соках, и даже в каловых массах [4].

Относительно механизмов генерации внНК, равно, как и механизмов, обеспечивающих их долговременную циркуляцию в кровотоке, нет единого мнения. По данным одних авторов основным источником циркулирующих нуклеиновых кислот в крови (цирНК) являются процессы некроза и апоптоза; другие ссылаются на возможную секрецию нуклеиновых кислот как здоровыми, так и опухолевыми клетками [5]. Известно, что внДНК могут циркулировать в крови в течение длительного времени, ускользая от действия ДНК-гидролизующих ферментов крови и, по-видимому, находясь в составе надмолекулярных комплексов. Действительно, по данным разных авторов, после введения в кровоток очищенных препаратов ДНК уже через 5 мин в крови детектируется менее 25% экзогенной ДНК [6-8], в то время как эндогенные ДНК, по-видимому, существенно более стабильны [9]. ЦирДНК в крови обнаруживают и в составе апоптотических телец, и в составе нуклеосом, кроме того, в составе белковых комплексов внДНК, по-видимому, не полностью экранирована белками, т.к. существуют методы ее детекции с использованием антител против ДНК [5, 10]. Помимо связывания цирДНК с белками плазмы крови [11-12], цирДНК взаимодействуют и с плазматической мембраной форменных элементов крови [13-15]. Известно, что основная часть цирДНК деградирует под действием нуклеаз [16-19], а оставшаяся часть распределяется по различным органам и тканям [8] и выводится из организма преимущественно с мочой [7]. Очевидно, что структура и упаковка ДНК могут влиять на ее стабильность, в частности, метилирование цитозинов способствует переходу ДНК из В в Ъ форму [20], может приводить к нарушению нуклеосомной укладки ДНК и состава нуклеопротеиновых комплексов и, таким образом, к изменению стабильности и времени циркуляции определенных фрагментов ДНК в биологических жидкостях.

В настоящее время большинство исследований вн/цирНК ориентировано на поиск диагностически значимых маркеров, которые могут быть использованы в медицинской диагностике. Однако, несмотря на лавинообразный рост публикаций в этой области, наблюдающийся в последние 10 лет, в настоящее время на европейском рынке представлены лишь тест на рак кишечника «Epi proColon test», направленный на детекцию метилированной формы гена septin 9, и тест на рак легкого, основанный на выявлении гена SHOX2 (Epigenomics, Германия) в пуле цирДНК плазмы крови. Кроме того, как было отмечено в обзоре Maniesh van der Vaart [21], из 443 рассмотренных статей менее 6% обзорных статей описывают происхождение, время полужизни и выведение цирНК и менее 10% приводят данные относительно их роли в биологических системах. Большинство исследований посвящено изучению опухоле-ассоциированных изменений состава цирДНК, оценке диагностической эффективности известных окомаркеров количественными методами [22]. Однако, по мнению авторов аналитического обзора состояния дел в области исследований цирДНК, этого совершенно недостаточно для оптимизации подходов, направленных на поиск оптимальных онкомаркеров и разработки на их основе диагностических систем [21-22].

Целью представленного исследования являлось изучение особенностей циркуляции и выведения цирДНК крови, исследование внДНК мочи, оценка возможности рационального поиска потенциальных аберрантно метилированных онкомаркеров и поиск таких онкомаркеров при помощи микрочипов.

Для этого были поставлены следующие задачи:

1. Разработать методологию исследования: методы выделения и концентрирования цир/внДНК из крови и мочи, метод бисульфитной конверсии цир/внДНК.

2. Исследовать особенности циркуляции метилированной и неметилированной ДНК, а также цирДНК в составе нативных нуклеопротеиновых комплексов.

3. Исследовать внДНК мочи, а именно размер и состав внДНК, концентрацию внДНК в норме и при заболеваниях предстательной железы, наличие опухолеспецифичных последовательностей в пуле внДНК мочи.

4. Исследовать влияние дезоксирибонуклеаз крови и мочи на концентрацию цир/внДНК.

5. Исследовать возможность получения данных о статусе метилирования онкомаркеров методом прямого секвенирования цир/внДНК.

6. Провести поиск аберрантно метилированных маркеров опухолей предстательной железы в пуле цирДНК крови при помощи микрочипов Human CpG island Microarray HCGI12k.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Брызгунова, Ольга Евгеньевна

ВЫВОДЫ

1. Показано, что концентрации свободной цирДНК, цирДНК, связанных с поверхностью клеточных элементов крови, и суммарных цирДНК (свободных и связанных с клетками) крови достоверно возрастают (PO.Ol) в грзипе пациентов с онкологическими заболеваниями предстательной железы по сравнению со здоровыми донорами. Показано, что свободные цирДНК и пирДНК, связанные с клетками крови, могут обмениваться. Эти данные и данные о наличии онкоспецифических последовательностей в пулах цирДНК, связанных с клетками крови, демонстрируют, что относительщчо концентрацию аберрантно метилированных ДНК-маркероз необходимо определять не в пуле свободной цирДНК, а в общем пуле цирДНК крови.

2. Разработаны методы выделения и концентрирования внДНК (патент РФ № 2311640 , 2006 г). Показано, что внНК мочи содержат как высокомолекз?лярную (до 19 т.п.н.), так и низкомолекз'лярнз'Ю (100-250 п.н.) фракции ДНК, концентрации внДНК з моче пациентов с онкологическими заболеваниями предстательной железы достоверно возрастают по сравнению со здоровыми донорами (Р<0.01) и внДНК мочи могзгг быть использованы з качестве источника материла для диагностики рака предстательной железы.

3. Показано, что цирДНК, связанные с поверхностью клеток крови, более устойчивы к гидролизу под действием дезоксирибонуклеаз крови, а дезоксирибонуклеазы крови являются одним из основных факторов, определяющих концентрацию свободной цирДНК в этой биологической жидкости. У пациентов с онкологическими заболеваниями предстательной железы обнаружена достоверная корреляция между активностями дезоксирибонз^клеаз в крови и в моче (R=0.67, Р<0.05).

4. В экспериментах in vitro и in vivo показано, что в крови метилированные ДНК, как в виде чистых препаратов, так и з составе циркулирующих нуклеопротеиновых комплексов, стабильнее неметилированных, таким образом, с течением времени доля метилированных последовательностей в составе цирДНК крови возрастает.

5. Показано, что данные об аберрантном метилировании цирДНК крови онкологических больных могут быть получены в результате прямого секвенирования цирДНК после их химической конверсии. При помощи микрочипов Human CpG island Microarray HCGI12k проведен сравнительный анализ цирДНК плазмы крови здоровых доноров и пациентов с доброкачественной гиперплазией и раком предстательной железы и обнаружено 117 фрагментов, имеющих достоверные различия в уровнях метилирования между больными раком предстательной железы и здоровыми донорами (Р<0.05). Метилирование 39 фрагментов не зависит от возраста пациента и 8 фрагментов из них являются уникальными последовательностями и могз'т рассматриваться в качестве потенциальных маркеров онкологических заболеваний предстательной железы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В резз'льтате проделанной работы были разработаны и/или оптимизированы методы выделения, концентрирования и анализа цир/внДНК крови и мочи. Проведена количественная оценка концентраций внДНК мочи и цирДНК крови, как свободных, так и связанных с клеточной поверхностью, у здоровых доноров и пациентов с онкологическими заболеваниями предстательной железы. Разработана и охарактеризована методология концентрирования цирДНК. выбран и детально охарактеризован оптимальный протокол химической конверсии ДНК.

Показано, что анализ концентраций цирДНК может быть использован з качестве дополнительного источника информации при постановке диагноза о заболеваниях простаты. Показано, что дезоксирибонуклеазная активность коррелирует с концентрацией цирДНК в плазме крови здоровых доноров и больных пациентов. В крови пациентов с онкологическими заболеваниями предстательной железы обнаружена корреляция между активностью ДНКаз в плазме крови и в моче.

Показано, что знНК мочи наряду с основной фракцией низкомолекулярной ДНК (100250 п.н.) содержат высокомолекулярную ДНК (до 19 т.п.н.) и фракцию рибонуклеиновых кислот.

Обнаружено, что метилированная и неметилированная ДНК, и ДНК в составе природных нзклеопротеиновых комплексов имеют время полужизни в крови мыши от 4 мин до 30 мин, а следовые количества экзогенной ДНК циркулируют в кровотоке мыши, по крайней мере, в течение 4 часов. Более того, вне зависимости от того, какой препарат вводили в кровоток мыши - чистзю ДНК или ДНК в составе природных комплексов, метилированная ДНК в крови мыши стабильнее неметилированной.

Показано, что информация о статусе метилирования цитозинов в составе циркулирующих ДНК крови может быть полз^чена прямым секвенированием цирДНК.

При помощи микрочипов выполнен сравнительный анализ метилированных цирДНК крови здоровых доноров, больных раком и гиперплазией предстательной железы. Обнаружены потенциальные аберрантно метилированные ДНК-маркеры рака предстательной железы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Брызгунова, Ольга Евгеньевна, 2013 год

1. Tong, Y., Lo, Y. Diagnostic developments involving cell-free (circulating) nucleic acids 11 Clin Chim Acta. -2006. -V. 363. -P. 187-196.

2. Tan, E., Schur, P., Carr, R., Kunkel, H. Deoxyribonucleic acid (DNA) and antibodies to DNA in the serum of patients with systemic lupus erythematosus // J Clin Invest. -1966. -V. 45. —P. 1732-1740.

3. Leon, S., Shapiro, В., Sklaroff, D., Yaros, M. Free DNA in the serum of cancer patients and the effect of therapy // Cancer Res. -1977. -V. 37. -P. 646-650.

4. Fleischhacker, M., Schmidt, B. Circulating nucleic acids (CNAs) and cancer—A survey // Biochiin Biophys Acta. -2007. -V. 1775. -P. 181-232.

5. Lichtenstein, A., Melkonyan, H., Tomei, L., Umansky, S. Circulating nucleic acids and apoptosis // Ann NY Acad Sci. -2001. -V. 945. -P. 239-249.

6. Goodchild, J., Kim, В., Zamecnik, P. The clearance and degradation of oligodeoxynucleotides following intravenous // Antisense Res Dev. -1991. -V. 1. -P. 153-160.

7. Zendegui, J., Vasquez, K., Tinsley, J., Kessler, D., Hogan, M. In vivo stability and kinetics of absorption and disposition of 3' phosphopropyl amine oligonucleotides // Nucl Acids Res. -1992. -V. 20. -P. 307-314.

8. De Oliveira, M., Boutet, V., Fattal, E., Boquet, D., Grognet, J., Couvreur, P., Deverre, J. Improvement of in vivo stability of phosphodiester oligonucleotide using anionic liposomes in mice // Life Sci. -2000. -V. 67. -P. 1625-1637.

9. Lau, Т., Leung, Т., Chan, L., Lau, Т., Chan, K., Tam, W., Lo, Y. Fetal DNA clearance from maternal plasma is impaired in preeclampsia // Clin Chem. -2002. -V. 48. -P. 2141-2146.

10. Шевчук, H. Времяразрешенный т^шунофлуоресцентаьгй анализ на ДНК и исследование содержания ДНК в сыворотке человека // Вопр Мед Хим. -2001. -Т. 47. -С. 439-448.

11. Власов, В., Паутова, Л., Рыкова, Е., Якубов, Л. Взаимодействие олигонуклеотидов с белками сыворотки'крови // Биохимия. -1993. -Т. 58. -С. 1247-1251.

12. Geary, R., Watanabe, Т., Truong, L., Freier, S., Lesnik, E., Sioufi, N., Sasmor, H., Manoharan, M., Levin, A. Pharmacokinetic Properties of 2'-0-(2-Methoxyethyl)-Modified Oligonucleotide Analogs in Rats // Pharm Exp Therap. -2001. -V. 296. -P. 890-897.

13. Bennett, R., Kotzin, В., Merritt. M. DNA receptor dysfunction in systemic lupus erythematosus and kindred disorders // J Exp Medicine. -1987. -V. 166. -P. 850-863.

14. Kawane, K., Nagata, S. Nucleases in programmed cell death // Methods Enzymol. -2008. -V. 442. -P.271-287.

15. Sato, S., Fujita, K.; Masanori, K., Mukumoto, K., Ohtsuka, K., Takenaka, S. Reliable ferrocenyloligonucleotide-immobilized electrodes and their application to electrochemical DNase I assay // Anal Chim Acta. -2009. -V. 645. -P. 30-35.

16. Cragg, M., Howatt, W., Bloodworth, L., Anderson, V., Morgan, В., Glennie, M. Complement mediated cell death is associated with DNA fragmentation // Cell Death Differ. -2000. -V. 7. -P. 48-58.

17. Peters, D., Pretorius, P. Origin, translocation and destination of extracellular occurring DNA A new paradigm in genetic behavior // Clin Chim Acta. -2011. -V. 412. -P. 806-811.

18. Hoque; M. DNA methylation changes in prostate cancer: current developments and future clinical implementation // Expert Rev Mol Diagn. -2009. -V. 9. -P. 243-257.

19. Deligezer, U., Yaman, F. Erten, N., Dalay, N. Frequent copresence of methylated DNA and fragmented nucleosomal DNA in plasma of lymphoma patients // Clin Chim Acta. -2003. -V. 335. -P.89-94.

20. Giacona, M., Ruben, G., Iczkowski, K., Roos, Т., Porter, D., Sorenson, G. Cell-free DNA in human blood plasma: length measuremen in patients with pancreatic cancer and healthy controls // Pancreas. -1998. -V. 17. -P. 89-97.

21. Ikebe, K. Gupta, C., Tan, E. Characterization of DNA in polyethylene glycol precipitated immune complexes from sera of patients with systemic lupus erythematosus // Clin exp Immunol. -1983. -V. 53.-P. 169-177.

22. Stroun, M., Lyautey, J., Lederrey, C., Olson-Sand, A., Anker, P. About the possible origin and mechanism of circulating DNA apoptosis and active DNA release // Clin Chim Acta. -2001. -V. 313.-P. 139-142.

23. Wu, Т., Zhang, D., Chia, J., Tsao, K., Sun, C., Wu, J. Cell-free DNA: measurement in various carcinomas and establishment of normal reference range // Clin Chim Acta. -2002. -V. 321. -P. 7787.

24. Anker, P., Mulcahy, H., Chen, X., Stroun, M. Detection of circulating tumour DNA in the blood (plasma/serum) of cancer patients // Cancer Metastasis Rev. -1999. -V. 18. -P. 65-73.

25. Белушкина, H., Хомякова, Т., Хомяков, Ю. Клеточная гибель и особенности ее регуляции в опухолевых клетках // Росс физиол журнал. -2009. -Т. 95. -С. 1093-1107.

26. Litton, С., Stone, J., Eddleman, К., Lee, М. Noninvasive Prenetal Diagnosis: Past, Present, and Future // Mt Sinai J Med. -2009. -V. 76. -P. 521-528.

27. Chiu, R., Lo, Y. Non-invasive prenatal diagnosis by fetal nucleic acids analysis in maternal plasma: the coming of age // Semin Fetal Neonatal Med. -2011. -V. 16. -P. 88-93.

28. Sekizawa, A., Samura, O., Zhen, D., Falco, V., Farina, A., Bianchi, D. Apoptosis in fetal nucleated erythrocytes circulating in maternal blood // Prenatal Diagn. -2000. -V. 20. -P. 886-889.

29. Pisetsky, D., Fairhurst, A. The origin of extracellular DNA during the clearance of dead and dying cells // Autoimmunity. -2007. -V. 40. -P. 281-284.

30. Choi, J., Reich III, C., Pisetsky, D. The role of macrophages in the in vitro generation of extracellular DNA from apoptotic and necrotic cells // Immunology. -2005. -V. 115. —P. 55-62.

31. Choi, J., Reich HI, C., Pisetsky, D. Release of DNA from dead and dying lymphocyte and monocyte cell lines in vitro // Scand J Immunol. -2004. -V. 60. -P. 159-166.

32. Soehnlein, O., Lindbom, L. Phagocyte partnership during the onset and resolution of inflammation // Nat Rev Immunol. -2010. -V. 10. -P. 427-439.

33. Blankenberg, F., Tait, J., Ohtsuki, K., Strauss, H. Apoptosis: The importance of nuclear medicine // Nucl Med Commun. -2000. -V. 21. -P. 241-250.

34. Foumie, G., Courtin, J., Laval, F. Plasma DNA as a marker of cancerous cell death: investigation in patients suffering from lung cancer and in nude mice bearing human tumour // Cancer Lett. -1995. -V. 2. -P. 221-227.

35. Lam, N. Rainer, T., Chan, L., Joynt, G., Lo, Y. Time course of early and late changes in plasma DNA in trauma patients // Clin Chem. -2003. -V. 49. -P. 1286-1291.

36. Tang, P., Mura, M., Seth, R., Liu, M. Acute lung injury and cell death: how many ways can cells die? // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. -2008. -V. 294. -P. L632-L641.

37. Rogers, J., Boldt, D., Kornield, S., Skinner, S., Valery, C. Excretion of deoxyribonucleic acid by lymphocytes stimulated with phitohemagglutinin or antigen // Proc Nat Acad Sci USA. -1972. -V. 69.-P.1685-1689.

38. Anker, P., Stroun, M., Maurice, P. Spontaneous release of DNA by human blood lymphocytes as shown in an in vitro system // Cancer Res. -1975. -V. 35. -P. 2375-2382.

39. AnJker, P., Stroun, M., Maurice, P. Spontaneous extracellular synthesis of DNA released by human blood lymphocytes // Cancer Res. -1976. -V. 36. -P. 2832-2839.

40. Garcia-Olmo, D., Samos, J., Picazo, M., Asensio, A., Toboso, I., Garcia-Olmo, D. Release of cellfree DNA into the bloodstream leads to high levels of non-tumor plasma DNA during tumour progression in rats // Cancer Lett. -2008. -V. 272. -P. 133-140.

41. Morozkin, E., Babochkina, T., Vlassov, V., Laktionov, P. The Effect of Protein Transport Inhibitors on the Production of Extracellular DNA // Ann NY Acad Sci. -2008. -V. 1137. -P. 31-35.

42. Jin, Z., El-Deiry, W. Overview of cell death signaling pathways // Cancer Biol Therapy. -2005. -V. 4. -P. 139-163.

43. Morozkin, E., SiTnikov, V., Rykova, E., Vlassov, V., Laktionov, P. Extracellular DNA in Culture of Primary and Transformed Cells, Infected and Not Infected with Mycoplasma // Bull Exp Biol Med. -2009. -V. 147. -P. 63-65.

44. Gosse, С., Le Pecq, J., Defiance, P., Paoletii, С. Initial degradation of deoxyribonucleic acid after injection in mammals // Cancer Res. -1965. -V. 25. -P. 877-883.

45. Emlen, W., Mannik, M. Effect of DNA size and strandedness on the in vivo clearance and organ localization of DNA// Clin Exp Immunol. -1984. -V. 56. -P. 185-192.

46. Kawabata, K., Takakura, Y., Hashiaa, M. The fate of plasmid DNA after intravenous injection in mice: involvement of scavenger receptor in its hepatic uptake // Pharm Res. -1995. -V. 12. -P. 825830.

47. Ко, Y., Bhattacharya, R., Bickel, U. Liposome encapsulated polyethylenimine/ODN polyplexes for brain targeting // J Control Release. -2009. -V. 133. -P. 230-237.

48. Chia, D., Dorsch, С., Levy, L., Bamett, E. The metabolism of nucleic acids in mice // Immunology. -1979. -V. 36. -P. 323-329.

49. Cherepanova, A., Tamkovich, S., Vlassov, V., Laktionov, P. Blood deoxyribonuclease activity in health and diseases // Biochemistry (Moscow). -2007. -V. 1. -P. 299-304.

50. Skvortsova, Т., Vlassov, V., Laktionov, P. Binding and penetration of methylated DNA into primary and transformed human cells // Ann NY Acad Sei. -2008. -V. 1137. -P. 36-^0.

51. Hoch, S., McVey, E. Purification and characterization of two major DNA-binding proteins in human serum // J Biol Chem. -1977. -V. 252. -P. 1881-1887.

52. De Smidt, P., le Doan, Т., de Falco, S., van Berkel, Т. Association of antisense oligonucleotides with lipoproteins prolongs the plasma half-life and modifies the tissue distribution // Nucleic Acids Res. -1991. -V. 19. -P. 4695-4700.

53. Dennin, R. DNA of free and complexed origin in human plasma: concentration and length distribution // Klin Wochenschr. -1979. -V. 57. -P. 451-456.

54. Тамкович, С., Власов, В., Лактионов, П. Циркулирующие ДНК крови и их использование в медицинской диагностике // Мол Биол. -2008. -Т. 42. -С. 12-23.

55. Holdenrieder, S., Stieber, P., Bodenmuller, H., Busch, M., Fertig, G., Fürst, H., Schalhorn, A., Schneller, N., Untch, M., Seidel, D. Nucleosomes in serum of patients with benign and malignant diseases // Int J Cancer. -2001. -V. 95. -P. 114-120.

56. Holdenrieder, S., Stieber, P., Bodenmuller, H., Fertig, G., Fürst, H., Schmeller, N., Untch, M., Seidel, D. Nucleosomes in serum as a marker for cell death // Clin Chem Lab Med. -2001. -V. 39. -P. 596-605.

57. Kiroi, K., Tanaka, C., Toi, M. Plasma Nucleosome Levels in Node-Negative Breast Cancer Patients // Breast Cancer. -1999. -V. 6. -P. 361-364.

58. Kiroi, K., Tanaka, C., Toi, M. Clinical significance of plasma nucleosome levels in cancer patients // Int J Oncol. -2001. -V. 19. -P. 143-148.

59. Holdenrieder, S., Stieber, P. Clinical use of circulating nucleosomes // Crit Rev Clin Lab Sci. -2009. -V. 46. -P. 1-24.

60. Rurnore, P., Steinman, C. Endogenous circulating DNA in systemic lupus erythematosus // J Clin Invest. -1990. -V. 86. -P. 69-74.

61. Rumore, P., Muralidhar, B., Lin, M., Lai, C.; Steinman, C. Hemodialysis as a model for studying endogenous plasma DNA: oligonucleosome-like structure and clearance // Clin exp Immunol. -1992. -V. 90. -P. 56-62.

62. How Kir, A., Nielsen, H., Tost, J. DNA methylation based biomarkers: Practical considerations and applications // Biochimie. -2012. -V. 94. -P. 2314-2337.

63. Zeerleder, S. The struggle to detect circulating DNA // Crit Care. -2006. -V. 10. -P. 142.

64. Pepys, M., Butle.r P. Serum amyloid P component is the major calcium-dependent specific DNA binding protein of the serum // Biochem Biophys Res Commun. -1987. -V. 148. -P. 308-313.

65. Butler, P., Tennent, G., Pepys, M. Pentraxin-chromatin interactions: serum amyloid p component specifically displaces hitype histones and solubilizes native long chromatin // J. Exp. Med. -1990. -V. 172.-P.13-18.

66. Martelli, A., Zweyer, M., Ochs, R., Tazzari, P., Tabellini, G., Narducci, P., Bortul, R. Nuclear apoptotic changes: an overview // J Cell Biochem. -2001. -V. 82. -P. 634-646.

67. Akiers, J., Gonda, D., Kim, R., Carter, B., Chen, C. Biogenesis of extracellular vesicles (EV): exosomes, microvesicles, retrovirus-like vesicles, and apoptotic bodies //1 Neurooncol. -2013. -V. 113.-P.1-11.

68. Lleo, A., Selmi, C.: Invemizzi, P., Podda, M., Gershwin, E. The consequences of apoptosis in autoimmunity // J Autoimmun. -2008. -V. 31. -P. 257-262.

69. Huynh, K., Kay, J., Stow, J., Grinstein, S. Fusion, fission, and secretion during phagocytosis // Physiology. -2007. -V. 22. -P. 366-372.

70. Halicka. H., Bedner, E., Darzynkiewicz, Z. Segregation of RNA and separate packaging of DNA and RNA in apoptotic bodies during apoptosis // Exp Cell Res. -2000. -V. 260. -P. 248-256.

71. Casciola-Rosen, L., Anhalt, G.; Rosen, A. Autoantigens targeted in systemic lupus erythematosus are clustered in wo populations of surface structures on apoptotic keratinocytes // J Exp Med. -1994.-V. 179.-P. 1317-1330.

72. Егорова, В., Блинов, M. ДНК-связывающие белки сыворотки крови при гемобластозах // Вопр мед хим. -1993. -Т. 39. -С. 36-38.

73. Van Schravendijk, М., Dwek, R. Interaction of Clq with DNA // Mol Immunol. -1982. -V. 19. -P. 1179-1187.

74. Geselowitz, D., Neckers, L. Bovine serum albumin is a major oligonucleotide-binding protein found on the surface of cultured cells // Antisense Res Dev. -1995. -V. 5. -P. 213-217.

75. Zou, S., Magura, C., Hurley, W. Heparin-binding properties of lactoferrin and lysozyme // Comp Biochem Physiol B. -1992. -V. 103. -P. 889-895.

76. Лактионов, П. Рыкова, E., Крепкий, Д., Брыксин, А., Власов, В. Взаимодействие олигонуклеотидов с белками барьерных жидкостей // Биохимия. -1997. -Т. 62. -С. 7 1 6-723.

77. Hoch, S. DNA-binding domains of fibronectin probed using Western blots // Biochem Biophys Res Commun. -1982. -V. 106. -P. 1353-1358.

78. Gasparro, F., Dall'Amico, R., O'Malley, M., Heald, P., Edelson, R. Cell membrane DNA: a new target for psoralen photoadduct formation // Photochem Photobiol. -1990. -V. 52. -P. 315-321.

79. Bennett, R., Gabor, G., Merritt, M. DNA binding to human leukocytes: evidence for a receptor-mediated association, internalization, and degradation of DNA // J Clin Invest. -1985. -V. 76. -P. 2182-2190.

80. Лактионов, П., Рыкоза, E., Власов, В. Участие поверхностных иммуноглобулинов в акткзации лимфоцитов под действием плазмидной ДНК // Мол биол. -1997. -Т. 31. -С. 506514.

81. Huber, Н., Fudenberg, Н. Receptor sites of human monocytes for IgG // Int Arch Allergy Appl Immunol. -1968. -V. 34. -P. 18-31.

82. Watson, K., Gooderham, N. Davies, D., Edwards, R. Nucleosomes bind to cell surface proteoglycans // J Biol Chem. -1999. -V. 274. -P. 21707-21713.

83. Gabor, G., Bennett R. Biotin-labelled DNA: a novel approach for the recognition of a DNA binding site on cell membranes // Biochem Biophys Res Cornmun. -1984. -V. 122. -P. 1034-1039.

84. Bennett R., Davis, J., Campbell, S., Portnoff, S. Lactoferrin binds to cell membrane DNA: association of surface DNA with an enriched population of В cells and monocytes // J Clin Invest. -1983.-V. 71.-P. 611-618.

85. Dorsch, C. Binding of single-strand DNA to human platelets // Thromb Res. -1981. -V. 24. -P. 119-129.

86. Huss, R. A 42 kD erythrocyte surface membrane protein with binding capacity to polynucleotides shows functional lack in systemic lupus erythematosus // Immunobiology. -1988. -V. 178. -P. 141142.

87. Rieber, M., Bacalao, J. An ::ExternaT RNA removable from mammalian cells by mild proteolysis // Proc Nat Acad Sci USA. -1974. -V. 71. -P. 4960-4964.

88. Morozkin, E., Laktionov. P., Rykova, E., Vlassov, V. Extracellular nucleic acids in cultures of long-term cultivated eukaryotic cells // Ann NY Acad Sci. -2004. -V. 1022. -P. 244-249.

89. Kolesnikova, E., Tamkovich, S., Brj^zgunova, O., Shelestyuk, P., Permyakova, V., Vlassov. V., Tuzikov, A., Laktionov, P., Rykova, E. Circulating DNA in the blood of gastric cancer patients // Ann NY Acad Sci. -2008. -V. 1137. -P. 226-231.

90. Тамкович, С., Брызгунова, О., Рыкова, Е., Колесникова, Е., Шелестюк, П., Лактионов, П., Власов, В. Циркулирующие нуклеиновые кислоты в крови больных раком желудка и толстой кишки // Биомед хим. -2005. -Т. 51. -С. 321-328.

91. Budker, V., Godovikov, A., Naumova, L., Slepneva, I. Interaction of polynucleotides with natural and model membranes // Nucleic Acids Res. -1980. -V. 8. -P. 2499-2515.

92. Беляев, H., Будкер, В., Горохова, О., Соколов, A. Mg2^-зависимое взаимодействие ДНК с эукариотическими клетками // Молекулярная биология. -1988. -Т. 22. -С. 1667-1672.

93. Kubota, Т., Kanai, Y., Miyasaka, N. Interpretation of the cross-reactivity of anti-DNA antibodies with cell surface proteins: the role of cell surface histones // Immunol Lett. -1990. -V. 23. -P. 187194.

94. Hefeneider, S. Cornell, K., Brown, L., Bakke, A., McCoy, S., Bennett, R. Nucleosomes and DNA bind to specific cell-surface molecules on murine cells and induce cytokine production // Clin Immunol Immunopathol. -1992. -V. 63. -P. 245-251.

95. Koutouzov, S., Cabrespines, A. Amoura, Z., Chabre, H., Lotion, C., Bach, J. Binding of nucleosomes to a cell surface receptor: redistribution and endocytosis in the presence of lupus antibodies // Eur J Immunol. -1996. -V. 26. -P. 472-486.

96. Das, P., Srngal, R. DNA Methylation and Cancer // J Clin Oncol. -2004. -V. 22. -P. 4632-4642.

97. Majumdar. S., Buckles, E., Estrada, J., Koochekpour, S. Aberrant DNA Methylation and Prostate Cancer // Curr Genomics. -2011. -V. 12. -P. 486-505.

98. Attwood, J., Yung, R., Richardson, B. DNA methylation and the regulation of gene transcription // Cell Mol Life Sci. -2002. -V. 59. -P. 241-257.

99. Prokhortchouk, E., Hendrich, B. Mehtyl-CpG binding proteins and cancer: are MeCpGs more important than MBDs? // Oncogene. -2002. -V. 21. -P. 5394-5399.

100. Li, L., Carroll, P., Dahiya, R. Epigenetic changes in prostate cancer: implication for diagnosis and treatment // J Natl Cancer Inst. -2005. -V. 97. -P. 103-115.

101. Ehrlich, M., Lacey, M. DNA Hypomethylation and Hemimethylation in Cancer // Adv Exp Med Biol. -2013. -V. 754. -P. 31-56.

102. Kinney, S., Pradhan, S. Ten Eleven Translocation Enzymes and 5-Hydroxymethylation in Mammalian Development and Cancer // Adv Exp Med Biol. -2013. -P. 754. -P. 57-79.

103. Webster, A., Yan, M., Marsden, P. Epigenetics and Cardiovascular Disease // Can J Cardiology. -2013.-V. 29.-P. 46-57.

104. Shocka, L.; Thakkara, P., Petersona, E., Moran, R.; Taylora, S. DNA methyltransferase 1, cytosine methylation. and cytosine hydroxymethylation in mammalian mitochondria // PNAS. -2011. -V. 109. -P. 3630-3635.

105. Hendrich, B., Bird, A. Identification and Characterization of a Family of Mammalian Methyl-CpG Binding Proteins // Mol Cell Biol. -1998. -V. 18. -P. 6538-6547.

106. Hendrich, B., Abbott, C., McQueen, H., Chambers, D., Cross, S., Bird, A. Genomic structure and chromosomal mapping of the murine and human Mbdl, Mbd2, Mbd3, and Mbd4 genes // Mamm Genome. -1999. -V. 10. -P. 906-912.

107. Hashimoto, H., Liu, Y., Upadhyay, A., Chang, Y., Howerton, S., Vertino, P., Zhang, X., Cheng, X. Recognition and potential mechanisms for replication and erasure of cytosine hydroxymethylation // Nucl Acids Res. -2012. -V. 40. -P. 4841-4849.

108. Lin, J., Jeong, S., Liang, G., Takai, D., Fatemi, M., Tsai, Y. Egger, G., Gal-Yam, E., Jones, P. Role of nucleosomal occupancy in the epigenetic silencing of the MLH1 CpG island // Cancer Cell. -2007. -V. 12. -P. 432-444.

109. Prokhortchouk, A., Hendrich, В., Jorgensen, H., Ruzov, A., Wilm, M., Georgiev, G., Bird, A., Prokhortchouk, E. The pl20 catenin partner Kaiso is a DNA methylation-dependent transcriptional repressor // Genes Dev. -2001. -V. 15. -P. 1613-1618.

110. Filion, G., Zhenilo, S., Salozhin, S., Yamada, D., Prokhortchouk, E., Defossez, P. A family of human zinc finger proteins that bind methylated DNA and repress transcription // Mol Cell Biol. -2006. -V. 26. -P. 169-181.

111. Martens, J., О'Sullivan, R., Braunschweig, U., Opravil, S., Radolf, M., Steinlein, P., Jenuwein, T. The profile of repeat-associated histone lysine methylation states in the mouse epigenome // EMBO J. -2005. -V. 24. -P. 800-812.

112. Iacobuzio-Donahue, C. Epigenetic changes in cancer. Annu Rev Pathol. 4: 229-249.

113. Nagata S. (2005) DNA degradation in development and programmed cell death // Annu Rev Immunol. -2009. -V. 23. -P. 853-875.

114. Peitsch, M., Mannherz, H., Tschopp, J. The apoptosis endonucleases: cleaning up after cell death? // Trends Cell Biol. -1994. -V. 4. -P. 37-41.

115. Nadano, D., Yasuda, T., Kishi, K. Measurement of deoxyribonuclease I activity in human tissues and body fluids by a single radial enzyme-diffusion method // Clin Chem. -1993. -V. 39. -P. 448452.

116. Eulitz, D., Mannherz, H. Inhibition of deoxyribonuclease I by actin is to protect cells from premature cell death // Apoptosis. -2007. -V. 12. -P. 1511-1521.

117. Барановский, А., Бунева, В., Невинский, Г. Дезоксирибонуклеазы человека // Биохишга. -2004. -Т. 69. -С. 725-742.

118. Kochanek, S., Renz, D., Doerfler, W. Differeces in the accessibility of methylated and unmethylated DNA to DNase I // Nucl Acids Res. -1993. -V. 21. -P. 5843-5845.

119. Davie, J., Candido, E. DNase I sensitive chromatin is enriched in the acetylated species of histone H4 // FEBS Lett. -1980. -V. 110. -P. 164-168.

120. Pan, C., Sinicropi, D., Lazarus, R. Engineered properties and assays for human DNase I mutants // Methods Mol Biol. -2001. -V. 160. -P. 309-321.

121. Bodano, A., Gonzalez, A., Ferreiros-Vidal, I., Balada, E., Ordi, J., Carreira, P., Gomez-Reiao, J., Conde, C. Association of a non-synonymous single-nucleotioe polymorphism of DNASEI with SLE susceptibility // Rheumatology. -2006. -V. 45. -P. 819-823.

122. Sallai, K., Nagy, E., Derfalvy, B., Muzes, G., Gergely, P. Antinucleosome antibodies and decreased deoxyribonuclease activity in sera of patients with systemic lupus erythematosus // Clin Diagn Lab Immunol. -2005. -V. 12. -P. 56-59.

123. Gibson, U., Chen, A., Baker, D., Sinicropi, D. An antibody capture bioassay (ACB) for DNase in human serum samples // J Immunol Methods. -1992. -V. 155. -P. 249-256.

124. Macanovic, M., Lachmann, P. Measurement of deoxyribonuclease I (DNase) in the serum and urine of systemic lupus erythematosus (SLE)-prone NZB/NZW mice by a new radial enzyme diffusion assay // Clin Exp Immunol. -1997. -V. 108. -P. 220-226.

125. Ito, K., Yamamoto, T., Minamiura, N. Phosphodiesterase I in human urine: purification and characterization of the enzyme //1 Biochem. -1987. -V. 102. -P. 359-367.

126. Belli, S., Goding, J. Biochemical characterization of human PC-1, an enzyme possessing alkaline phosphodiesterase I and nucleotide pyrophosphatase activities // Eur J Biochem. -1994. -V. 226. -p. 433-443.

127. Shaw, J., Kent, K., Bird, J., Fishback, J., Froehler, B. Modified deoxyoligonucleotides stable to exonuclease degradation in serum // Nucl Acids Res. -1991. -V. 19. -P. 747-750.

128. Haugen, H., Ritland, S., Blomhoff, J. Solberg, H., Skrede, S. Usefulness of serum nucleotide pyrophosphatase and phosphodiesterase I activities in classifying liver disease // Clin Chem. -1981. -V. 27. -P. 1392-1396.

129. Bender, J. Serum phosphodiesterase I activity in breast cancer patients // Med Pediatr Oncol. -1979. -V. 7. -P. 401-40-.

130. Hynie, I., Meuffels, M., Poznanski, W. Determination of phosphodiesterase I activity in human blood serum // Clin Chem. -1975. -V. 21. -P. 1383-1387.

131. Этингоф. P. Думлер, И. Фосфодиэстераза циклических нуклеотидов // Укр биохим жур. -1981. -Т. 53. -С. 28-44.

132. Baranovskii, A., Ershova, N., Buneva, V., Kanyshkova, Т., Mogelnitskii, A., Doronin, В., Boiko,

133. A., Gusev, Е., Favorova, О., Nevinsky. G. Catalytic heterogeneity of polyclonal DNA-hydrolyzing antibodies from the sera of patients with multiple sclerosis // Immunol Lett. -2001. —V. 76. -P. 163167.

134. Shuster, A., Gololobov, G., Kvashuk, O., Bogomolova, A., Smirnov, I., Gabibov, A. DNA hydrolyzing autoantibodies // Science. -1992. -V. 256. -P. 665-667.

135. Бунева, В., Кудрявцева, А., Гальвита, А., Дубровская, В., Хохлова, О., Калинина, И., Галенок,

136. B., Невинский, Г. Динамика уровня нуклеазной активности антител крови женщины во время беременности и лактации // Биохимия. -2003. -V. 68. -Р. 1088-1100.

137. Thuijls, G., Derikx, J., Prakken, F., Huisman, В., van Bijnen Ing, A., van Heurn, E., Buurman, W., Heineman, E. A pilot study on potential new plasma markers for diagnosis of acute appendicitis // Am J Emerg Med. -2011. -V. 29. -P. 256-260.

138. Lim, R., Lappas, M., Riley, C., Borregaard, N., Moller, H., Ahmed, N., Rice, G. Investigation of human cationic antimicrobial protein-18 (hCAP-18), lactoferrin and CD163 as potential biomarkers for ovarian cancer // J Ovarian Res. -2013. -V. 6. -P. 5.

139. Sands, H., Gorey-Feret, L., Cocuzza, A., Hobbs, F., Chidester, D., Trainor, G. Biodistribution and Metabolism of Internally JH-Labeled Oligonucleotides. I. Comparison of a Phosphodiester and a Phosphorothioate // Mol Pharm. -1994. -V. 45. -P. 932-943.

140. Покровский, В., Коротько. Г. Физиология человека // Москва. Медицина. -1997. —С. 277-280.

141. Miranda, К., Bond, D., МсКее, М., Skog, J., Paunescu, Т., Silva, N., Brown, D., Russo, L. Nucleic acids within urinary exosomes/microvesicles are potential biomarkers for renal disease // Kidney Int. -2010. -V. 78. -P. 191-199.

142. Mitchell, P., Welton, J., Staffurth, J., Court, J., Mason, M., Tabi, Z., Clajnon, A. Can urinary exosomes act as treatment response markers in prostate cancer? // J Transl Med. -2009. -V. 7. —P.-r.

143. Simian, M., Abdalla, M., El-Mogy, M., Haj-Ahmad, Y. Differences in the quantity of DNA found in the urine and silva of smokers versus nonsmokers: implications for the timing of epigenetic events // Epigenomics. -2012. -V. 4. -P. 343-352.

144. Truong, M., Yang, В., Jarrard, D. Towards the Detection of Prostate Cancer in Urine: A Critical Analysis // J Urology. -2012. -V. 189. -P. 422-429.

145. Sorenson, G. Detection of mutated KRAS2 sequences as tumor markers in plasma/serum of patients with gastrointestinal cancer // Clin Cancer Res. -2000. -V. 6. -P. 2129-37.

146. Koide, K., Sekizawa, A., Iwasaki, M., Matsuoka, R., Honma, S., Farina, A., Saito, H., Okai, T. Fragmentation of cell-fetal DNA in plasma and urine of pregnant women // Prenatal Diagnosis. -2005.-V. 25.-P. 604-607.

147. Tuuminen, T. Urine as a specimen to diagnose infections in twenty-first century: focus on analytical accuracy // Front Immunol. -2012. -V. 3. -P. 1-6.

148. Peter, J., Green, C., Hoelscher, M., Mwaba, P., Zumla, A., Dheda, K. Urine for the diagnosis of tuberculosis: current approaches, clinical applicability, and new developments // Curr Opin Pulm Med. -2010. -V. 16. -P. 262-270.

149. Чиркин, А., Окороков, А., Гончарик, И. Диагностический справочник терапевта // Минск. Беларусь. -1993.

150. Zhong, X., Harm, D., Troeger, C., Klemm, A., Stein, G., Thomson, P., Holzgreve, W., Hahn, S. Cell-free DNA m urine: a marker for kidney graft rejection, but not for prenatal diagnosis? // Ann NY Acad Sci. -2001. -V. 9^5. -P. 250-257.

151. Zhang, Z., Ohkohchi, N., Sakurada, M., Mizuno, Y., Miyagi, T. Satomi, S., Okazaki, H. Diagnosis of acute rejection by analysis of urinary DNA of donor origin in renal transplant recipients // Transplant proceed. -2001. -V. 33. -p. 380-381.

152. Li, Y., Hanh, D., Wenzel, W. Hanh, S., Holzgreve, F. Detection of SNPs in the plasma of pregnant women and in the urine of kidney transplant recipients by mass spectrometry // Ann NY Acad Sci. -2006. -V. 1075. -P. 144-1^7.

153. Eisenberger, C., Schoenberg, M., Enger, C., Hortopan, S., Shah, S., Chow, N., Marshall, F., Sidransky, D. Diagnosis of renal cancer by molecular urinalysis // J Natl Cancer Inst. -1999. -V. 91.-P. 2028-2032.

154. Utting, M., Werner, W., Dahse, R., Schubert, J., Junker, K. Microsatellite analysis of free tumor DNA in urine, serum, and plasma of patients: a minimally invasive method for the detection of bladder cancer // Clin Cancer Res. -2002. -V. 8. -P. 35-40.

155. Mao, L., Lee, D., Tockman, M., Erozan, Y., Askin, F., Sidransky, D. Microsatellite alterations as clonal markers for the detection of human cancer // Proc Natl Acad Sci USA. -1994. -V. 91. -P. 9871-9875.

156. Karnes, R., Fernandez. C., Shuber, A. A noninvasive Multianalyte Urine-Based Diagnostic Assay for Urothelial Cancer of the Bladder in the Evaluation of Hematuria // Mayo Clin Proc. -2012. -V. 87.-P.835-839.

157. Jeronimo, C., Usadel, H., Henrique, R., Silva, C., Oliveira, J., Lopes, C., Sidransky, D. Quantitative GSTP1 hypermethylation in bodily fluids of patients with prostate cancer // Urology. -2002. -V. 60.-P.1131-1135.

158. Goessl, C., Muller, M., Straub, B., Miller, K. DNA alterations in body fluids as molecular tumor markers for urological malignancies // Eur Urology. -2002. -V. 41. -P. 668-676.

159. Reinert, T. Methylation Markers for Urine-Based Detection of Bladder Cancer: The Next Generation of Urinary Markers for Diagnosis and Surveillance of Bladder Cancer // Adv Urol. -2012. -V. 2012. -P. 503271.

160. Chung, W., Bondaruk, J., Jelinek, J., Lotan, Y., Liang, S., Czemiak, B., Issa, J. Detection of bladder cancer using novel DNA methylation biomarkers in urine sediments // Cancer Epidemiol Biomark Prev. -2011. -V. 20. -P. 1483-1491.

161. Vorsters, A., Micalessi, I., Bilcke, J., Ieven, M., Bogers, J., Van Damme, P. Detection of human papillomavirus DNA in urine. A review of the literature // Eur J Clin Microbiol Infect Dis. -2012. -V. 31. -P. 627-640.

162. Ziegler, A., Zangemeister-Wittke, U., Stahel, R. Circulating DNA: a new diagnostic gold mine? // Cancer Treatment Rev. -2002. -V. 28. -P. 255-271.

163. Su, Y., Wang, M., Aiamkitsumrit, B., Brenner, D., Block, T. Detection of a K-ras mutation in urine of patients with colorectal cancer // Cancer Biomarkers. -2005. -V. 1. -P. 177-182.

164. Melkonyan, H., Feaver, W., Meyer, E., Scheinker, V., Shekhtman, E., Xin, Z., Umansky, S. Transrenal nucleic acids: from proof of principle to clinical tests // Ann NY Acad Sci. -2008. -V. 1137.-P. 73-81.

165. Dittmar, M., Bischofs, C., Matheis, N., Poppe, R., Kahaly, G. A novel mutation in the DNASE1 gene is related with protein instability and decreased enzyme activity in thyroid autoimmunity //1 Autoimmun. -2009. -V. 32. -P. 7-13.

166. Ito, K., Minamiura, N. Yamamoto, T. Human urine DNase I: immunological identity with human pancreatic DNase I, and enzymic and proteochemical properties of the enzyme // J Biochem. -1984. -V. 95.-P. 1399-1406.

167. Yasuda, T., Awazu, S., Sato, W., Iida, R., Tanaka, Y., Kishi, K. Human genetically polymorphic deoxyribonuclease: purification, characterization, and multiplicity of urine deoxyribonuclease I // J Biochem. -1990. -V. 108. -P. 393-398.

168. Mannherz, H. Crystallization of actin in complex with actin-binding proteins //1 Biol Chem. -1992. -V. 267.-P. 11661-11664.

169. Hitchock, S. Actin • deoxyribonuclease I interaction // J Biol Chem. -1980. -V. 255. -P. 56685673.

170. Calles-Escandon, J., Cunningham, J., Snyder, P., Jacob, R., Huszar, G., Loke, J., Felig, P. Influence of exercise on urea, creatinine, and 3-methylhistidine excretion in normal humansubjects // Am J Physiol. -1984. -V. 246. -P. e334-338.

171. Murai, K., Yamanaka, M., Akagi, K., Anai, M. Purification and properties of deoxyribonuclease II from human urine // J Biochem. -1980. -V. 87. -P. 1097-1103.

172. Abrink, M., Larsson, E., Gobi, A., Hellman, L. Expression of lactoferrin in the kidney: implications for innate immunity and iron metabolism // Kidney Int. -2000. -V. 57. -P. 2004-2010.

173. Arao, S., Matsuura, S., Nonomura, M., Miki, K., Kabasawa, K., Nakanishi, H. Measurement of urinary laktoferrin as a marker of urinary tract infection // J Clin Microbiol. -1999. -V. 37. -P. 553557.

174. Hu, S., Loo, J., Wong, D. Human body fluid proteome analysis // Proteomics. -2006. -V. 6. -P. 6326-6353.

175. Schwarzenbach, H., Hoon, D., Pantel, K. Cell-free nucleic acids as biomarkers in cancer patients // Nat Rev Cancer. -2011. -V. 11. -P. 426-437.

176. Le Jambre, L. Molecular variation in trichostrongylid nematodes from sheep and cattle // ActaTrop. -1993.-V. 53.-P. 331-343.

177. Chen, X., Stroun, M., Magnenat, J., Nicod, L., Kurt, A., Lyautey, J., Lederrey, C., Anker, P. Microsatellite alterations in plasma DNA of small cell lung cancer patients // Nat Med. -1996. -V. 2. -P. 1033-1035.

178. Sunami, E., Shinozaki, M., Higano, C, Wollman, R., Dorff, T., Tucker, S., Martinez, S., Singer, E, Hoon, D. Multrmarker Circulating DNA Assay for Assessing Blood of Prostate Cancer Patients // Clin Chem. -2009. -V. 55. -P. 559-567.

179. Chang, Y., Ho, C., Chen, H., Chang, T., Lai, W., Dai, Y., Lee, W., Chow, N. Molecular diagnosis of primary liver cancer by microsatellite DNA analysis in the serum // Br J Cancer. —2002. -V. 87. -P. 1449-1453.

180. Nunes, D., Kowalski, L., Simpson, A. Circulating tumor-derived DNA may permit the early diagnosis of head and neck squamous cell carcinomas // Int I Cancer. -2001. -V. 92. —P. 214-219.

181. Goebel, G., Zitt, M., Zitt, M., Muller, H. Circulating nucleic acids in plasma or serum (CNAPS) as prognostic and predictive markers in patients with solid neoplasias // Disease Markers. -2005. -V. 21. -P. 105-120.

182. Schwarzenbach, H., Alix-Panabieres, C., Muller, I., Letang, N., Vendrell, J., Rabillard, X., Pantel, K. Cell-free tumor DNA in blood plasma as a marker for circulating tumor cells in prostate cancer // Clin Cancer Res. -2009. -V. 15. -P. 1032-1038.

183. Li, J., Harris, L., Mamon, H., Kulke, M., Liu, W., Zhu, P., Makrigiorgos, M. Whole genome amplification of plasma-circulating DNA enables expanded screening for allelic imbalance in plasma // J Mol Diagn. -2006. -V. 8. -P. 22-30.

184. Fujiwara, Y., Chi, D., Wang, H., Keleman, P., Morton, D., Turner, R., Hoon, D. Plasma DNA microsatellites as tumor-specific markers and indicators of tumor progression in melanoma patients // Cancer Res. -1999. -V. 59. -P. 1567-1571.

185. Taback, B., Fujiwara, Y., Wang, H., Foshag, L., Morton, D., Hoon, D. Prognostic significance of circulating microsatellite markers in the plasma of melanoma patients // Cancer Res. —2001. -V. 61. -P. 5723-5726.

186. Gonzalgo, M., Eisenberger, C., Lee, S., Trock, B., Marshall, F., Hortopan, S., Sidransky, D., Schoenberg, M. Prognostic significance of preoperative molecular serum analysis in renal cancer // Clin Cancer Res. -2002. -V. 8. -P. 1878-1881.

187. Rosell, R., Molina, M., Serrano, M. EGFR mutations in circulating tumour DNA. The Lancet. -2012. -V. 13. -P. 971-973.

188. Taniguchi, K., Uchida, J., Nishino, K., Kumagai, T., Okuyama, T., Okami, J., Higashiyama, M., Kodama, K., Imamura, F., Kato, K. Quantitative Detection of EGFR Mutations in Circulating

189. Tumor DNA Derived from Lung Adenocarcinomas // Clin Cancer Res. -2011. -V. 17. -P. 78087815.

190. Jung. K., Fleischhacker. M., Rabien, A. Cell-free DNA in the blood as a solid tumor biomarker A critical appraisal of the literature // Clin Chim Acta. -2010. -V. 411. -P. 1611-1624.

191. Hayashi, T., Sugahara, K., Dateki, N., Yamada, Y., Sudou, R., Kanematsu, T., Kamihira, S. Characteristics of plasma DNA and its application for detection of K-ras gene mutation // Rinsho Byori. -2000. -V. 48. -P. 547-553.

192. Andriani, F., Conte, D., Mastrangelo, T., Leon, M., Ratcliffe, C., Roz, L., Pelosi, G., Goldstraw, P., Sozzi. G., Pastorino, U. Detecting lung cancer in plasma with the use of multiple genetic markers // Int J Cancer. -200^. -V. 108. -P. 91-96.

193. Swisher, E., Wollan, M., Mahtani, S., Willner, J., Garcia, R., Goff, B., King, M. Tumor-specific P53 sequences in blood and peritoneal fluid of women with epithelial ovarian cancer // Am J Obstet Gynecol. -2005. -V. 193. -P. 662-667.

194. Su, P., Zhang, L., Wan, W., Ren, H., Zhang, G., Wang, Y., Deng, G., Ji, J. Detection of P53 gene mutation in the plasma of gastric cancer patients // Beijing Da Xue Xue Bao. -2005. -V. 37. -P. 523-526.

195. Wang, Y., Yamaguchi, Y., Watanabe, H., Ohtsubo, K., Motoo, Y., Sawabu, N. Detection of P53 gene mutations in the supernatant of pancreatic juice and plasma from patients with pancreatic carcinomas // Pancreas. -2004. -V. 28. -P. 13-19.

196. Hibi, K., Robinson, C., Booker, S., Wu, L., Hamilton, S., Sidransky, D., Jen, J. Molecular detection of genetic alterations in the serum of colorectal cancer patients // Cancer Res. -1998. —V. 58. -P. 1405-1407.

197. Kimbi, G., Kew, M., Yu, M., Arakawa, K., Hodkinson, J. 249ser P53 mutation in the serum of black southern African patients with hepatocellular carcinoma // J Gastroenterol Hepatol. -2005. -V. 20. -P. 1185-1190.

198. Kirk, G., Lesi, O., Mendy, M., Szymanska, K., Whittle, H., Goedert, J., Hainaut, P., Montesano, R. 249(ser) TP53 mutation in plasma DNA, hepatitis B viral infection, and risk of hepatocellular carcinoma // Oncogene. -2005. -V. 24. -P. 5858-5867.

199. Di, G., Liu, G., Wu, J., Shen, Z., Shao, Z. Peripheral blood mutated P53 DNA and its clinical value in human breast cancer // Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. -2003. -V. 25. -P. 137-140.

200. Dong-Dong, L., Xi-Ran, Z. Plasma 249Ser P53 mutation in patients with hepatocellular carcinoma residing in a high risk area // J Cell Mol Med. -2003. -V. 7. -P. 89-92.

201. Gocke, C., Benko, R, Kopreski, M., McGarrity, T. P53 and APC mutations are detectable in the plasma and serum of patients with colorectal cancer (CRC) or adenomas // Ann NY Acad Sci. -2000. -V. 906. -P. 44-50.

202. Ling, E., Fich, A., Man, S., Wolfson, M., Mikhailowsky, R., Lamprecht, S. Detection of tumor mutant APC DNA in plasma of patients with sporadic colorectal cancer // In Vivo. -2000. -V. 14. -P. 543-546.

203. Sorensen, B., Mortensen, L., Andersen, J., Nexo, E. Circulating HER2 DNA after Trastuzumab Treatment Predicts Survival and Response in Breast Cancer // Anticancer Res. -2010. -V. 30. -P. 2463-2468.

204. Combaret, V., Audoynaud, C., Iacono, I., Favrot, M., Schell, M., Bergeron, C., Puisieux, A. Circulating MYCN DNA as a Tumor-specific Marker in Neuroblastoma Patients // Cancer Res. -2002. -V. 62. -P. 3646-3648.

205. Gudleviciene, Z., Smailyte, G., Mickonas, A., Pikelis, A. Prevalence of Human Papillomavirus and Other Risk Factors in Lithuanian Patients with Head and Neck Cancer // Oncology. -2009. -V. 76. -P. 205-208.

206. Liang, J., Xu, A., Xie, Y., Awonuga, A., Lin, Z. Some but not all of HLA-II alleles are associated with cervical cancer in Chinese women // Cancer Gen Cytogen. -2008. -V. 95. -P. elOO.

207. Zachariah, R., Schmid, S., Buerki, N., Radpour, R., Holzgreve, W., Zhong, X. Levels of circulating cell-free nuclear and mitochondrial DNA in benign and malignant ovarian tumors // Obstet Gynecol. -2008. -V. 112. -P. 843-850.

208. Mehra, N., Penning, M., Maas, J., van Daal, N., Giles, R., Voest, E. Circulating mitochondrial . nucleic acids have prognostic value for survival in patients with advanced prostate cancer II Clin

209. Cancer Res. -2007. -V. 13. -P. 421-426.

210. Jeronimo, C., Nomoto, S., Caballero, O., Usadel, H., Henrique, R., Varzim, G.,01iveira, J., Lopes, C., Fliss, M., Sidransky, D. Mitochondrial mutations in early stage prostate cancer and bodily fluids // Oncogene. -2001. -V. 20. -P. 5195-5198.

211. Bhatt, A., Mathur, R., Farooque, A., Verma, A., Dwarakanath, B. Cancer biomarkers current perspectives // Indian J Med Res. -2010. -V. 132. -P. 129-149.

212. Raptis, L., Menard, H. Quantitation and characterization of plasma DNA in normals and patients with systemic lupus erythematosus // J Clin Invest. -1980. -V. 66. -P. 1391-1399.

213. Lorincz, A. The Promise and the Problems of Epigenetics Biomarkers in Cancer // Expert Opin Med Diagn. -2011. -V. 5. -P. 375-379.

214. Li, J., Zhu, J., Hassan, M., Evans, D., Abbruzzese, J., Li, D. K-ras mutation and pl6 and preproenkephalin promoter hypermethylation in plasma DNA of pancreatic cancer patients: in relation to cigarette smoking // Pancreas. -2007. -V. 34. -P. 55-62.

215. Wong, I., Lo, Y., Zhang, J., Liew, C., Ng, M., Wong, N., Lai, P., Lau, W., Hjelm, N., Johnson, P. Detection of aberrant pl6 mathylation in the plasma and serum of liver cancer patients // Cancer Res. -1999. -V. 59. -P. 71-73.

216. Chang, H., Yi, В., Li, L., Zhang, H., Sun, F., Dong, S., Cao, Y. Methylation of tumor associated genes in tissue and plasma samples from liver disease patients // Exp Mol Pathol. -2008. -V. 85. -P.96-100.

217. Seeber, L., van Diest, P. Epigenetics in ovarian cancer // Methods Mol Biol. -2012. -V. 863. -P. 253-269.

218. Dulaimi, E., Hiilinck, J., Ibanez de Caceres, I., Al-Saleem, Т., Caims, P. Tumor suppressor gene promoter hypennethylation in serum of breast cancer patients // Clin Cancer Res. -2004. -V. 10. -P.6189-6193.

219. Umansky, S., Tomei, L. Transrenal DNA testing: progress and perspectives // Expert Rev Mol Diagn. -2006. -V. 6. -P. 153-163.

220. Su, Y., Wang, M., Brenner, D., Norton, P., Block, T. Detection of Mutated K-ras DNA in Urine, Plasma, and Serum of Patients with Colorectal Carcinoma or Adenomatous Polyps // Arm NY Acad Sci. -2008. -V. 1137. -P. 197-206.

221. Zambrano, A., Kalantari, M., Simoneau, A., Jensen, J., Villarreal, L. Detection of human polyomaviruses and papillomaviruses in prostatic tissue reveals the prostate as a habitat for multiple viral infections // Prostate. -2002. -V. 53. -P. 263-276.

222. Скворцова, Ю., Гра, Д., Киселева, Н., Ажикина, Т. Изучение метилирования протяженных геномных локусов в нормальных и опухолевых тканях человека // Мол Мед. -2010. -Т. 1. -С. 22-27.

223. Barker, R. Maxam and Gilbert sequencing using one metre gel systems. In: Howe, C., Ward, E. (eds) Nucleic Acid sequencing: a practical approach // IRL Press. Oxford. -1989. -P. 117-135.

224. Ажикина, Т., Свердлов, E. Изучение тканеспепифического CpG-метилирования ДНК в протяженных геномных локусах // Биохимия. -2005. -Т. 70. -С. 722-730.

225. Millar, D., Ow, K., Paul, C., Russell, P., Molloy, P., Clark, S. Detailed methylation analysis of the glutathione S-transferase % (GSTP1) gene in prostate cancer // Oncogene. -1999. -V. 18. -P. 13131324.

226. Clark, S., Harrison, J., Paul, C., Frommer, M. High sensitivity mapping of methylated cytosines // Nucl Acids Res. -1994. -V. 22. -P. 2990-2997.

227. Gonzalgo, M., Jones, P. Rapid quantitation of methylation differences at specific sites using methylation-sensitive single nucleotide primer extension (Ms-SNuPE) // Nucl Acids Res. -1997. -V. 25. -P. 2529-2531.

228. EI-Maarri, O., Herbiniaux, U., Walter, J., Oldenburg, J. A rapid, quantitative, non-radioacrive bisulfate-SNuPE-IP RP HPLC assay for mediation analysis at specific CpG sites // Nucl Acids Res. -2002. -V. 30. -P. e25.

229. Ragoussis, J., Elvidge, G., Kaur, K., Colella, S. Matrix-assisted laser desorption/ionization, time-offlight mass spectrometry in genomics research // PLoS Genet. -2006. -V. 2. -P. elOO.

230. Sauer, S., Lechner, D., Gut, I. The GOOD assay. In: Housby N (ed.) Mass spectrometry and genomic analysis // Kluwer Aceademic Publishers. Dordrecht. The Netherlands. -2001. —P. 50-65.

231. Warnecke, P., Stirzaker, C., Song, J., Grunau, C., Melki, J., Clark, S. Identification and resolution of artifacts in bisulfate sequencing // Methods. -2002. -V. 27. -P. 101-107.

232. Thomassin, H., Oakeley, E., Grange, T. Identification of 5-methylcytosine in complex genomes // Methods. -1999. -V. 19. -P. 465-475.

233. Rein, T., Natale, D., Gartner, U., Niggemann, M., DePamphilis, M., Zorbas, H. Absence of an unusual "Densely methylated island" at the hamster dhfr ori-P // J Biol Chem. -1997. -V. 272. -P. 10021-10029.

234. Fritzsche, E., Hayatsu, H., Igloi, G., Iida, S., Kossel, H. The use of permanganate as a sequencing reagent for identification of 5-methylcytosine residues in DNA // Nucl Acids Res. -1987. -V. 15. -P. 5517-5528.

235. Clarke, J., Wu, H., Jayasinghe, L., Patel, A., Reid, S., Bayley, H. Continuous base identification foi single-molecule nanopore DNA sequencing // Nat Nanotechnol. -2009. -V. 4. -P. 265-270.

236. Nagarajan, R., Fouse, S., Bell, R., Costello, J. Methods for Cancer Epigenome Analysis // Adv Exp Med Biol. -2013. -V. 754. -P. 313-338.

237. Филина, Ю., Габдулхакоза. А., Арлеевская, M. Методы анализа метилирования ДНК //Клин Лаб Диагн. -2012. -Т. 8. -С. 15-18.

238. Szwagierczak, A., Bultmann, S., Schmidt, С., Spada, F., Leonhardt, H. Sensitive enzymatic quantification of 5-hydroxymethylcytosine in genomic DNA // Nucí Acids Res. -2010. -V. 38. -P. el81.

239. Лихтенштейн, А., Киселева, H. Метилирование ДНК и канцерогенез // Биохимия. -2001. -Т. 66.-С. 293-317.

240. Чернухин, В., Гончар, Д., Килёва, Е., Соколова, В., Голикова, Л., Дедков, В., Михненкова, Н., Дегтярёв, С. Новая метилзависимая сайт-специфическая ДНК- эндонуклеаза Mtel расщепляет последовательность 5'-G(5mC)G(5mC)NG(5mC)GC-373'

241. CG(5mC)GN(5mC)G(5mC)G-5' // Вестник биотехнол физ-хим биол им. Ю.А.Овчинникова. 2012. -Т. 8. -С. 16-26.

242. Чернухин, В., Наякшина, Т., Тарасова, Г., Голикова, Л., Акишев, А., Дедков, В., Михненкова, Н., Дегтярев, С. Штамм бактерии Paracoccus caroiinifaciens ЗК продуцент сайт-специфической эндонуклеазы Pes I // Патент РФ на изобретение RU 2377294 С1. -2009.

243. Steigerwald, S., Pfeifer, G., Riggs, A. Ligation-medisted PCR improves the sensitivity of methylation analysis by restriction enzymes and detection of specific DNA strand breaks II Nucl Acids Res. -1990. -V. 18. -P. 1435-1439.

244. Szwagierczak, A., Brachmann, A., Schmidt, C., Bultmann, S., Leonhardt, H., Spaaa, F. Characterization of PvuRtslI endonuclease as a tool to investigate genomic 5-hydroxymethylcytosine // Nucl Acids Res. -2011. -V. 39. -P. 5149-5156.

245. Borgaro, J., Zhu, Z. Characterization of the 5-hydroxymeth3'lcytosinespecific DNA restriction endonucleases // Nucl Acids Res. -2013. -V. 41. -P. 4198-4206.

246. Song, C., Yi, С., He, C. Mapping recently identified nucleotide variants in the genome and transcriptome // Nat Biotechnol. -2012. -V. 30. -P. 1107-1116.

247. Raz, E., Ben-Bassat, H., Davidi, Т., Shlomai, Z., Eilat, D. Cross-reactions of anti-DNA autoantibodies with cell surface proteins // Eur J Immunol. -1993. -V. 23. -P. 383-390.

248. Будылин, M., Сахарова, А., Андреева Г., Хрусталева, Л. Анализ распределения сайтов метилирования на хромосомах 6 и 8 Allium Fistulosum 1 с использованием антител к 5-метшщитозину // Известия ТСХА. -2011. -Т. 4. -С. 73-80.

249. Lubit, В., Pham, Т., Miller, O., Erlanger, B. Localization of 5-Methylcytosine in Human Metaphase Chromosomes by Immunoelectron Microscopy // Cell. -1976. -V. 9. -P. 503-509.

250. Mishra, D., Chen, Z., Wu. Y., Sarkissyan, M., Koeffler, P., Vadgama, J. Global methylation pattern of genes in androgen-sensitive and androgen-independent prostate cancer cells // Mol Cancer Ther. -2010. -V. 9. -P. 33-45.

251. Huang, N. Tan, L., Xue, Z., Cang, J., Wang, H. Reduction of DNA hydroxymethylation in the mouse kidney insulted by ischemia reperfusion // Biochem Biophys Res Commun. -2012. -V. 422. -P. 697-702.

252. Flusberg, A., Webster, D., Lee, J., Travers, K., Olivares, E., Clark, Т., Korlach, J., Turner, S. Direct detection of DNA methylation during single-molecule, real-time sequencing // Nat Methods. -2010. -V. 7.-P. 461-465.

253. Toyota, M., Ho, C., Ahuja, N., Jair, K., Li, Q., Ohe-Toyota, M., Baylin, S., Issa, J. Identification of Differentially Methylated Sequences in Colorectal Cancer by Methylated CpG Island Amplification // Cancer Res. -1999. -V. 59. -P. 2307-2312.

254. Meissner, A., Gnirke, A., Bell, G., Ramsahoye, В., Lander, E., Jaenisch, R. Reduced representation bisulfate sequencing for comparative high-resolution DNA methylation analysis // Nucl Acids Res. -2005. -V. 33. -P. 5868-5877.

255. Rouillard, J., Erson, A., Kuick, R., Asakawa, J., Wimmer, K., Muleris, M., Petty, E., Hanash, S. Virtual genome scan: a tool for restriction landmark-based scanning of the human genom // Genom Res. -2001. -V. 11. -P. 1453-1459.

256. Takahashi, K., Nakazawa, M., Watanabe, Y. DNAinsight: a web based image processing system for large scale RLGS analysis // Genom Inform. -2001. -V. 12. -P. 212-221.

257. Berman, В., Weisenberger, D., Laird, P. Locking in on the human methylome // Nat Biotechnol. -2009. -V. 27. -P. 341-342.

258. Чойнзонов, E.s Писарева, Л., Бояркина, А., Одинцова, И., Тахауов, Р. Онкологическая заболеваемость населения Томской области // Изд-во Том. Ун-та. Томск. -2004. 254с.

259. Матвеев, Б., Б5<"харкин, Б. Современные возможности лечения гормонорефрактерного рака предстательной железы // Современная онкология. -2003. -Т. 5. -С. 114-119.

260. Чиссов, В., Рз'саков, И. Заболеваемость раком предстательной железы в Российской Федерации // Эксперим клин урол. -2011. -Т. 2-3. -С. 6-7.

261. Рз'саков, И., Алексеев, Б. Современные возможности и новые направления в диагностике и лечении рака почек, мочевого пузыря и предстательной железы // Уфа. -2001. -С. 91-99.

262. Чиссов, В., Дарьялова, С. Избранные лекции по клинической онкологии // Москва. -2000. -597с.

263. Вали ев, Е., Петров, С. Вопросы онкологии. -2002. -Т. 48. -С. 551-555.

264. Schulz, W., Hoffmann, М. Epigenetic mechanisms in the biology of prostate cancer // Sem Cancer Biol. -2009. -V. 19. -P. 172-180.

265. Ни, C., McCall, S., Madden, J., Huang, H., Clough, R., Jiitle, R., Anscher, M. Loss of heterozygosity of M6P/IGF2R gene is an early event in the development of prostate cancer // Prostate cancer Prostatic Dis. -2006. -V. 9. -P. 62-67.

266. Имянитов, E. Эпидемиология и биология рака простаты // Практическая онкология. -2008. -Т. 9.-С. 57-64.

267. Gonzalgo, М., Isaacs, W. Molecular pathways to prostate cancer // J Urol. -2003. -V. 170. -P. 2444-2452.

268. Asatiani, E., Huang, W., Wang, A., Rodriguez Ortner, E., Cavalli, L., Haddad, В., Gelmann, E. Deletion, methylation, and expression of the NKX3.1 suppressor gene in primary human prostate cancer // Cancer Res. -2005. -V. 65. -P. 1164-1173.

269. Shand, R., Gelmann, E. Molecular biology of prostate-cancer pathogenesis // Curr Opin Urol. -2006.-V. 16.-P. 123-131.

270. Abdulkadir, S., Magee, J., Peters, Т., Kaleem, Z., Naughton, C., Humphrey, P., Milbrandt, J. Conditional loss of Nkx3.1 in adult mice induces prostatic intraepithelial neoplasia // Mol Cell Biol. -2002. -V. 22. -P. 1495-1503.

271. Bott, S., Arya, M., Shergill, I., Williamson, M. Molecular changes in prostatic cancer // Surg Oncol. -2005. -V. 14. -P. 91-104.

272. Хан сон, К., Имяяитов, Е. Эпидемиология и биология рака предстательной железы // Практическая онкология. -2001. -Т. 2. -С. 3-7.

273. Hao, J., Serohijos, A., Newton, G., Tassone, G., Wang, Z., Sgroi, D., Dokholyan, N., Basilion, J. Identification and rational redesign of peptide ligands to CRIP1, a novel biomarker for cancers // PLoS Comput Biol. -2008. -V. 4. -P. el000138.

274. Jiang, L., Lai, Y., Zhang, J., Wang, H., Lin, M., He, M., Kung, H. Targeting S100P Inhibits Colon Cancer Growth and Metastasis by Lentivirus-Mediated RNA Interference and Proteomic Analysis // Mol Med. -2011. -V. 17. -P. 709-716.

275. Wang, Q., Williamson, M., Bott, S., Brookman-Amissah, N., Freeman, A., Nariculam, J., Hubank, M., Ahmed, A., Masters, J. Hypomethylation of WNT5A, CRIP1 and S100P in prostate cancer // Oncogene. -2007. -V. 26. -P. 6560-6565.

276. Vestergaard, E., Nexo, E., Torring, N. Borre, M., Ornitoft, Т., Sorensen, K. Promoter hypomethylation and upregulation of trefoil factors in prostate cancer // Int J Cancer. -2010. -V. 127. -P. 1857-1865.

277. Karpf, A., Bai, S., James, S., Mohler, J., Wilson, E. Increased expression of androgen receptor coregulator MAGE-11 in prostate cancer by DNA hypomethylation and cyclic AMP // Mol Cancer Res. -2009. -V. 7. -P. 523-535.

278. Koochekpour, S. Genetic and Epigenetic Changes in Human Prostate Cancer // Iran Red Crescent Med J. -2011. -V. 13. -P. 80-98.

279. Newman, M., Blyth, B., Hussey, D., Jardine, D., Sykes, P., Ormsby, R. Sensitive quantitative analysis of murine LINE1 DNA methylation using high resolution melt analysis // Epigenetics. -2012. -V. 7. -P. 92-105.

280. Uemura, M., Zheng, Q., Koh, C., Nelson, W., Yegnasubramanian, S., Marzo, A. Overexpression of ribosomal RNA in prostate cancer is common but not linked to rDNA promoter hypomethylation // Oncogene. -2012. -V. 31. -P. 1254-1263.

281. Kang, G., Lee, S., Lee, H., Hwang, K. Aberrant CpG island hypermethylation of multiple genes in prostate cancer and prostatic intraepithelial neoplasia // J Pathol. -2004. -V. 202. -P. 233-240.

282. Jeronimo, C., Henrique, R., Hoque, M., Marnbo, E., Ribeiro, F., Varzim, G., Oliveira, J., Teixeira, M., Lopes, C., Sidransky, D. A quantitative promoter methylation profile of prostate cancer II Clin Cancer Res. -2004. -V. 10. -P. 8472-8478.

283. Esteller, M., Herman, J. Generating mutations but providing chemosensitivity: the role of 06-methylguanine DNA methyltransferase in human cancer // Oncogene. -2004. -V. 23. —P. 1-8.

284. Woodson, K., Hanson, J., Tangrea, J. A survey of gene-specific methylation in human prostate cancer among black and white men // Cancer Lett. -2004. -V. 205. -P. 181-188.

285. Jeronimo, C., Henrique, R., Hoque, M., Ribeiro, F., Oliveira, J., Fonseca, D., Teixeira, M., Lopes, C., Sidransky, D. Quantitative RARbeta2 hypermethylation: a promising prostate cancer marker // Clin Cancer Res. -2004. -V. 10. -P. 4010-4014.

286. Kilinc, D., Ozdemir, O., Ozdemir, S., Korgali, E., Koksal, B., Uslu, A., Gultekin, Y. Alterations in promoter methylation status of tumor suppressor HIC1, SFRP2, and DAPK1 genes in prostate carcinomas // DNA Cell Biol. -2012. -V. 31. -P. 826-832.

287. Ellinger, J., Muller, S., Stadler, T., Jung, A., von Ruecker, A., Bastian, P. The role of cell-free circulating DNA in the diagnosis and prognosis of prostate cancer // Urol Oncol. -2009. -V. 29. -P. 124-129.

288. Goessl, C., Muller, M., Miller, K. Methylation-specific PCR (MSP) for detection of tumour DNA in the blood plasma and serum of patients with prostate cancer // Prostate Cancer Prostatic Dis. -2000. -V. 3.-P. S17.

289. Gonzalgo, M., Pavlovich, C., Lee, S., Nelson, W. Prostate cancer detection by GSTP1 methylation analysis of postbiopsy urine specimens // Clin Cancer Res. -2003. -V. 9. -P. 2673-2677.

290. Payne, S., Serth, J., Schostak, M., Kamradt, J., Strauss, A., Thelen, P., Model, F., Day, J., Liebenberg, V., Morotti, A., Yamamura, S., Lograsso, J., Sledziewski, A., Semjonow, A. DNA

291. Mediation Biomarkers of Prostate Cancer: Confirmation of Candidates and Evidence Urine is the Most Sensitive Body Fluid for Non-Invasive Detection // The Prostate. -2009. -V. 69. -P. 12571269.

292. Goessl, C., Muller, M.: Heicappell, R., Krause, H., Straub, В., Schrader, M., Miller, K. DNA-based detection of prostate cancer in urine after prostatic massage // Urology. -2001. -V. 58. -P. 335-338.

293. Chan, Q., Khoo, U., Chan, K, Ngan, H., Li, S., Chiu, P., Man, L., Ip, P„ Xue, W., Cheung, A. Promoter methylation and differential expression of pi-class glutathione S-transferase in endometrial carcinoma // J Mol Diagn. -2005. -V. 7. -P. 8-16.

294. Chelobanov, В., Laktionov, P., Kharkova, M., Rykova, E., Pyshnyi, D., Pyshnaya, I., Marcus, K., Meyer, H., Vlassov, V. Interaction of keratin kl with nucleic acids on the cell surface // Biochemistry (Mosc). -2003. -V. 68. -P. 1239-1246.

295. Лактионов, П., Тамкович, С., Симонов, П., Рыкова, Е., Власов, В. Способ выделения дезоксирибонуклеиновых кислот // Патент РФ на изобретение № 2232768. -2004.

296. Лактионов, П., Тамкович, С., Скворцова, Т., Брызгунова, О., Рыкова, Е., Власов, В. Способ выделения внеклеточных нуклеиновых кислот из мочи // Патент РФ на изобретение № 2311640.-2007.

297. Фрешни, Р. Культура животных клеток. Методы // Мир. Москва. -1989.

298. Лактионов, П., Тамкович, С., Симонов, П., Рыкова, Е., Власов, В. Способ выделения рибонуклеиновых кислот // Патент на изобретение РФ № 2232810. -2005.

299. Лактионов, П., Тамкович, С., Рыкова, Е., Власов, В. Способ выделения внеклеточных нуклеиновых кислот // Патент РФ на изобретение № 2272072. -2006.

300. Маниатис, Т. Молекулярное клонирование. Методы генетической инженерии // Москва. Мир. -1984. -479с.

301. Sanger, F., Nicklen, S., Coulson, A. DNA sequencing with chain-terminating inhibitors // Proc Natl Acad Sci. -1977. -V. 74. -P. 5463-5467.

302. Gaillard, C., Strauss, F. Ethanol precipitation of DNA with linear polyacrylamideas carrier // Nucl Acids Res. -1990. -V. 18. -P. 378.

303. Плохинский, H. Биометрия // Новосибирск. CO АН СССР. -1961. -364c.

304. Huber, W., von Heydebreck, A., Sultmann, H., Poustka, A., Vingron, M. Variance stabilization applied to microarray data calibration and to the quantification of differential expression // Bioinformatics. -2002. -V. 18. -Suppl 1. -P. S96-104.

305. Smyth, G. Linear models and empirical bayes mothods for assessing differential expression in microarray experiments // Stat Appl Genet Mol Biol. -2004. -V. 3. -Article 3.

306. Storey, J., Tibshirani, R. Statistical significance for genomewide studies // Proc Natl Acad Sci USA. -2003. -V. 100. -P. 9440-9445.

307. Cull en B. Viruses and microRNAs // Nat Genet. -2006. -V. 38. -P. S25-30.

308. Sullivan, C., Ganem, D. MicroRNAs and viral infection // Mol Cell. -2005. -V. 20. -P. 3-7.

309. Mikeska, Т., Воск, С., Do, Н., Dobrovic, A. DNA methylation biomarkers in cancer: progress towards clinical implementation // Expert Rev Mol Diagn. -2012. -V. 12. -P. 473-487.

310. Cherepanova, A., Tamkovich, S., Pyshnyi, D., Kharkova, M., Vlassov, V., Laktionov, P. Immunochemical assay for deoxyribonuclease activity in body fluids // J Immunol Methods. -2007. -V. 325.-P. 96-103.

311. Mouratou, В., Rouyre, S., Pauillac, S., Guesdon, J. Development of nonradioactive microtiter plate assays for nuclease activity // Anal Biochem. -2002. -V. 309. -P. 40-47.

312. Беликов, В. Молекулярная биология. Практическое руководство // Саратов. —2013. —84 с.

313. Innis, M., Gelfand, D., Sninsky, J., White, T. PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications // Academic Press. San Diego. -1990. -482 p.

314. Beck, J., Urnovitz, H., Riggert, J., Clerici, M., Schutz, E. Profile of the circulating DNA in apparently healthy individuals // Clin Chem. -2009. -V. 55. -P. 730-738.

315. Dupont, J., Tost, J., Jammes, H., Gut, I. De novo quantitative bisulfite sequencing using the pyrosequencing technology // Anal Biochem. -2004. -V. 333. -P. 119-127.

316. Bantis, A., Grammaticos, P. Prostatic specific antigen and bone scan in the diagnosis and follow-up of prostate cancer. Can diagnostic significance of PSA be increased? // Hell J Nucl Med. -2012. -V. 15. -P. 241-246.

317. Сергеева, H., Мазо, E., Григорьев, M., Макарова, Л., Соловьева, E. Комплексный простатический специфический антиген и его диагностическая значимость // Лаб Медицина. -2005.-Т. 7.-С. 55-58.

318. Labarca, С., Paigen, К. A simple, rapid, and sensitive DNA assay procedure // Anal Biochem. -1980. -V. 102. -P. 344-352.

319. Morozkin, E., Laktionov, P., Rykova, E., Vlassov, V. Fluorometric quantification of RNA and DNA in solutions containing both nucleic acids // Anal Biochem. —2003. -V. 322. —P. 48-50.

320. Haugland, R. The Handbook: a guide to fluorescent probes and labeling technologies // Molecular Probes. Ins. -2005. -681 p.

321. Sozzi, G., Conte, D., Mariani, L., Lo, V., Roz, L., Lombardo, C., Pierotti, M., Tavecchio, L. Analysis of circulating tumor DNA in plasma at diagnosis and during follow-up of lung cancer patients // Cancer Res. -2001. -V. 61. -P. 4675-4678.

322. Yoon, K., Park, S., Lee, S., Kim, J., Lee, J. Comparison of circulating plasma DNA levels between lung cancer patients and healthy controls // J Mol Diagn. -2009. -V. 11. -P. 182-185.

323. Shin, C., Kim, J., Kim, J., Jung, K., Cho, K., Lee, C., Lee, S. Increased cell-free DNA concentrations in patients with obstructive sleep apnea // Psychiatry Clin Neurosci. —2008. -V. 62. -P. 721-727.

324. Королюк, И. Медицинская информатика // Офорт. Самара. -2012. -245с.

325. Челобанов, Б., Лактионов, П., Власов, В. Белки, участвующие в связывании и поглощении клетками нуклеиновых кислот // Биохимия. -2006. -V. 71. -Р. 725-741.

326. Holdenrieder, S., Stieber, P., Bodenmuller, H., Busch, M., Von Pawel, J., Schalhorn, A., Nagel, D., Seidel, D. Circulating nucleosomes in serum // Ann NY Acad Sei. -2001. -V. 945. -P. 93-102.

327. Лактионов, П., Тамкович, С., Рыкова, Е., Морозкин, Е., Власов, В. Способ ранней диагностики и мониторинга онкологических заболеваний // Патент РФ на изобретение № 2251696.-2005 г.

328. Клишо, E., Кондакова, И., Чойнзонов, E. Матриксные металлопротеиназы в онкогенезе II Сиб Онкол Журнал. -2003. -V. 2. -Р. 62-70.

329. Prince, W., Baker, D., Dodge, A., Ahmed. A., Chestnut, R., Sinicropi, D. Pharmacodynamics of recombinant human DNase I in serum // Clin Exp Immunol. -1998. -V. 113. -P. 289-296.

330. Turk B. Targeting proteases: successes, failures and future prospects // Nat Rev Drug Discov. -2006. -V. 5. -P. 785-799.

331. Stroun, M., Lyautey, J., Lederrey, C., Mulcahy, H., Anker, P. Alu repeat sequences are present in increased proportions compared to a unique gene in plasma/serum DNA // Ann N Y Acad Sci. -2001.-V. 945.-P. 258-264.

332. Тамкович, С. Циркулирующие внеклеточные нуклеиновые кислоты в крови здоровых доноров и онкологических больных // Диссертационная работа на соискание ученой степени кандидата биологических наук. -2006. -156 с.

333. Чернышева, М., Шутова, С., Чернышев, А. Патофизиология печени // Изд. ТГУ. Тамбов. -2010. -32с.

334. Вандер, А. Физиология почек // Изд. Питер. С.-Петербург. -2000. -247 с.

335. Agrawal, S., Temsamani, J., Tang, J. Pharmacokinetics, biodistribution, and stability of oligodeoxynucleotide phosphorothioates in mice // Proc Natl Acad Sci USA. -1991. -V. 88. -P. 7595-7599.

336. Su, Y., Wang, M., Block, Т., Landt, O., Botezatu, I., Serdyuk, O., Lichtenstein, A., Melkonyan, H., Tomei, L., Umansky, S. Transrenal DNA as a Diagnostic Tool: Important Technical Notes // Ann NY Acad Sci. -2004. -V. 1022. -P. 81-89.

337. Матвеев, Б. Клиническая онкоурология // Москва. -2003. -717 с.

338. Князысин, И., Цыган, В. Апоптоз в онкоурологии // Изд. Наука. Москва. -2007. -240 с.

339. Newmark, J., Hardy, D., Tonb, D., Carter, В., Epstein, J., Isaacs, W., Brown, Т., Barrack, E. Androgen receptor gene mutations in human prostate cancer // Proc Natl Acad Sci USA. -1992. -V. 89.-P. 6319-6323.

340. Bryant, R., Pawlowski, Т., Catto, J., Marsden, G., Vessella, R., Rhees, В., Kuslich, C., Visakorpi, Т., Hamdy, F. Chances in circulating microRNA levels associated with prostate cancer // Br J Cancer. -2012. -V. 106. -P. 768-774.

341. Abasheva, G., Gubko, A., Petrusenko, G., Prasmytskii, O. Nuclease activity in multiple trauma // Vopr Med Khim. -1994. -V. 40. -P. 30-31.

342. Garcia-Olmo, D., Garcia-Olmo, D., Ontanon, J., Martinez, E. Horizontal transfer of DNA and the "genometastasis hypothesis" // Blood. -2000. -V. 95. -P. 724-725.

343. Rosenstreich, D., Tu, J., Kinkade, P., Maurer-Fogy, I., Kahn, J., Barton, R., Farina, P. A human urine-derived interleukin 1 inhibitor. Homology with deoxyribonuclease I // J Exp Med. -1988. -V. 168. -P. 1767-1779.

344. Hanley, R., Rieger-Christ, K., Canes, D., Emara, N., Shuber, A., Boynton, K., Libertino, J., Summerhayes, I. DNA integrity assay: a plasma-based screening tool for the detection of prostate cancer // Clin Cancer Res. -2006. -V. 12. -P. 4569-4574.

345. Duijvesz, D., Luider, Т., Bangma, C., Jenster, G. Exosomes as biomarker treasure chests for prostate cancer // Eur Urol. -2011. -V. 59. -P. 823-831.

346. Fernandez-Llama, P., Khositseth, S., Gonzales, P., Star, R., Pisitkun, Т., Knepper, M. Tamm-Horsfall protein and urinary exosome isolation // Kidney Int. -2010. -V. 77. -P. 736-742.

347. Nilsson, J., Skog, J., Nordstrand, A., Baranov, V., Mincheva-Nilsson, L., Breakefield, X., Widmark, A. Prostate cancer-derived urine exosomes: a novel approach to biomarkers for prostate cancer // Br J Cancer. -2009. -V. 100. -P. 1603-1607.

348. Pautova, L., Laktionov, P., Rykova, E., Iakubov, L., Vlasov, V. Study of the oligonucleotide binding sites on an immunoglobulin molecule // Mol Biol (Mosk). -1994. -V. 28. -P. 1106-1112.

349. Laktionov, P., Dazard, J., Vives, E., Rykova, E., Piette, J., Vlassov, V., Lebleu, B. Characterisation of membrane oligonucleotide-binding proteins and oligonucleotide uptake in keratinocytes // Nucl Acids Res. -1999. -V. 27. -P. 2315-2324.

350. Agrawal, S., Temsamani, J., Galbraith, W., Tang, J. Pharmacokinetics of antisense oligonucleotides // Clin Pharmacokinet. -1995. -V. 28. -P. 7-16.

351. Diehl, F., Schmidt, K., Choti, M., Romans, K., Goodman, S., Li, M., Thornton, K., Agrawal, N., Sokoll, L., Szabo, S., Kinzler, K., Vogelstein, B., Diaz LA, Jr. Circulating mutant DNA to assess tumor dynamics // Nat Med. -2008. -V. 14. -P. 985-990.

352. Bostwick, D., Cooner, W., Denis, L., Jones, G., Scardino, P., Murphy, G. The association of benign prostatic hyperplasia and cancer of the prostate // Cancer. -1992. -V. 70. -P. 291-301.

353. Hammarsten, J., Hogstedt, B. Calculated fast-growing benign prostatic hyperplasia a risk factor for developing clinical prostate cancer // Scand J Urol Nephrol. -2002. -V. 36. -P. 330-338.