Нуклеиновые кислоты человеческого молока. Структура и возможные функции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Кулигина, Елена Владимировна

• Кулигина, Елена Владимировна
• кандидат биологических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Кулигина, Елена Владимировна

i СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ 5 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Внеклеточные нуклеиновые кислоты: функции в биологических системах и применение в исследовательской и медицинской практике

1.1. Введение

1.2. Экзогенные нуклеиновые кислоты и их судьба в клетках млекопитающих

1.3. Нуклеиновые кислоты внеклеточных жидкостей 12 1.3.1. Нуклеиновые кислоты сред культур клеток 1.3.2. Нуклеиновые кислоты плазмы крови j 1.3.3. Нуклеиновые кислоты других физиологических жидкостей

1.4. Биологические эффекты и функции внеклеточных нуклеиновых кислот

1.4.1. Внеклеточные нуклеиновые кислоты как возможные переносчики информации между клетками и органами иммунной системы.

1.4.2. "Неспецифические" эффекты нуклеиновых кислот

1.4.3. Горизонтальный перенос генов

1.4.4. Биологические эффекты, детерминированные структурой и последовательностью внеклеточных нуклеиновых кислот

1.5. Нуклеиновые кислоты как противоопухолевые вакцины 32 1.5.1. Дендритные клетки, заполненные РНК

1.5.2. РНК-вакцины, основанные на заключении РНК в липосомы (липосомные РЖ-вакцины)

1.5.3. «Голые» РНК-вакцины

1.5.4. Самореплицирующиеся вакцины

1.5.5. Иммунология РНК вакцин: механизмы и иммуномодуляторы

1.6. Генная терапия

1.6.1. Основные средства доставки генов в организм

1.6.2. Направленная доставка генов

1.6.3. Экспрессия трансфицированных генов

1.6.4.0 типах клеток - мишеней. Стволовые клетки 44 \

1.6.5. Генная терапия рака

J 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Нуклеиновые кислоты плазмы молока человека

I 3.2. Олигонуклеотиды сыворотки крови

3.3. Олигонуклеотиды спинномозговой жидкости

3.4. Определение состава нуклеиновых кислот человеческого молока

3.5. Количественная оценка содержания РНК в человеческом молоке

3.6. Анализ РНК человеческого молока двумерным электрофорезом в ПААГ

3.7. Выделение индивидуальных олигорибонуклеотидов человеческого молока и установление их первичной структуры

3.7.1. Первичная структура олигорибонуклеотидов 1

3.7.2. Первичная структура олигорибонуклеотида

3.7.3. Первичная структура олигорибонукпеотида

3.8. Механизмы происхождения внеклеточных нуклеиновых кислот в молоке человека

3.9. Биологические эффекты внеклеточных нуклеиновых кислот

3.9.1. Влияние внеклеточных РНК человеческого молока на фосфорилирование молочных белков

3.9.2.Влияние внеклеточных РНК молока на жизнеспособность клеток аденокарциномы молочной железы человека MCF

4. ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нуклеиновые кислоты человеческого молока. Структура и возможные функции»

В настоящее время фрагменты нуклеиновых кислот (НК) и их синтетические аналоги получают все большее распространение в научной и медицинской практике не только как инструменты исследования, но и как лекарственные препараты. Олигонуклеотиды используются в генной терапии для коррекции генетических дефектов [1,2] и при генной иммунизации, основанной на введении в организм нуклеиновых кислот, кодирующих необходимые для иммунизации белки [1]. Фрагменты НК и их производные, комплементарные определенным последовательностям нуклеиновых кислот клетки (так называемые антисмысловые олигонуклеотиды), рассматриваются как потенциальные терапевтические препараты при лечении инфекционных, онкологических и наследственных заболеваний [3-6]. Показано иммуномодулирующее действие нуклеиновых кислот и олигонуклеотидов [7, 8].

Перспектива использования природных и синтетических фрагментов нуклеиновых кислот в качестве высокоэффективных терапевтических средств стимулировала развитие работ по изучению транспорта и метаболизма синтетических олигонуклеотидов в организме человека. В результате таких исследований на поверхности ряда клеток были обнаружены специфические олигонуклеотид-связывающие белки, и показана их функциональная активность [9-13]. Кроме того, белки, обладающие сродством к олигонуклеотидам, были обнаружены в плазме крови человека и млекопитающих, а также в секреторных выделениях человека [14]. Обнаруженное разнообразие олигонуклеотид-связывающих белков дало основания предполагать, что нуклеиновые кислоты и/или их фрагменты могут являться постоянной составляющей внеклеточных жидкостей живого организма и участвовать в выполнении определенных биологических функций.

К настоящему моменту накоплены многочисленные данные о повышении концентрации внеклеточных нуклеиновых кислот в организме при аутоиммунных г растройствах и онкологических заболеваниях. Тем не менее, вопрос о механизмах появления, составе и возможных функциях собственных внеклеточных нуклеиновых кислот здорового организма во многом остается открытым.

Целью настоящей работы являлось выделение и характеризация внеклеточных нуклеиновых кислот молока человека, а также исследование их возможных биологических функций.

Основными задачами исследования являлись:

- выделение внеклеточных нуклеиновых кислот плазмы молока и их сравнение с наборами внеклеточных нуклеиновых кислот других жидкостей организма;

- определение концентрации нуклеиновых кислот в препаратах плазмы молока;

- нуклеотидной последовательности внеклеточных нуклеиновых кислот плазмы молока;

- анализ влияния внеклеточных РНК молока на физиологические процессы, происходящие в молоке и культуре клеток молочной железы.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Внеклеточные нуклеиновые кислоты: функции в биологических системах и применение в исследовательской и медицинской практике 1.1. Введение

Известно, что основными функциями нуклеиновых кислот в клетке являются хранение, передача и реализация наследственной информации. Выполнение этих функций обеспечивается процессами репликации, транскрипции и трансляции [15,16].

Однако функции нуклеиновых кислот не ограничиваются вышеупомянутыми. В последние годы были обнаружены различные соединения нуклеотидной природы, играющие важную роль в регуляторных механизмах функционирования клеток и организмов. Одними из таких соединений являются внеклеточные нуклеиновые кислоты и олигонуклеотиды. Кроме того, фрагменты нуклеиновых кислот и их синтетические аналоги получают все большее применение в клинической практике как иммуномодулирующие и терапевтические препараты.

Рассмотрению свойств и функций внеклеточных нуклеиновых кислот, а также некоторым аспектам использования этих соединений в исследовательской и медицинской практике посвящен настоящий обзор.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Кулигина, Елена Владимировна

4. ВЫВОДЫ

1. Выделен набор нуклеиновых кислот из плазмы молока человека. Сравнение наборов нуклеиновых кислот плазмы молока, плазмы крови и спинномозговой жидкости показало, что размеры внеклеточных нуклеиновых кислот для разных физиологических жидкостей значительно различаются.

2. Установлено, что внеклеточные нуклеиновые кислоты плазмы человеческого молока представлены, в основном, фрагментами РНК, и некоторые из этих фрагментов имеют развитую вторичную структуру. Концентрация РНК в препаратах молочной плазмы варьирует в интервале от 16 до 58 мкг/мл и является индивидуальной характеристикой донора.

3. Определены нуклеотидные последовательности ряда олигорибонуклеотидов плазмы человеческого молока, и показано, что эти олигорибонуклеотиды являются фрагментами 5.8S и 18S рибосомных РНК, тРНКВал и тРНКТир.

4. Установлено, что олигорибонуклеотиды человеческого молока участвуют в процессах фосфорилирования/дефосфорилирования белков молока.

5. Показано, что препараты суммарной РНК человеческого молока оказывают цитопротективное действие на клетки MCF-7 в условиях холодового шока, которое проявляется при низкой плотности клеток в отсутствие контактного торможения. Цитопротективными свойствами обладают фрагменты РНК длиной не менее 30 нуклеотидов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Кулигина, Елена Владимировна, 2005 год

1. Nabel G.J., Feigner P.L. Direct gene transfer for immunotherapy and immunization I I Trends Biotechnol. 1993. V. 11. P. 211-215.

2. Knorre D.G., Vlassov V.V., Zarytova V.F. Oligonucleotides: Antisence inhibitors of gene expression // (Cohen, J. S., ed.) CRC Press. 1989. P. 173-196.

3. Zamecnik P.C., Stephenson M.L. Inhibition of Rous sarcoma virus replication and cell transformation by a specific oligodeoxynucleotide // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1978. V. 75. P. 280-284.

4. Wickstrom E. Strategies for administering targeted therapeutic oligodeoxynucleotides // Trends Biotechnol. 1992. V. 10. P. 281-287.

5. Klinman D.M., Yi A.K., Beaucage S.L., Conover J., Krieg A.M. CpG motifs present in bacteria DNA rapidly induce lymphocytes to secrete interleukin 6, interleukin 12, and interferon gamma//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. V. 93. P. 2879-2883.

6. Yakubov L.A., Deeva E.A., Zarytova V.F., Ivanova E.M., Ryte A.S., Yurchenko L.V., Vlassov V.V. Mechanism of oligonucleotide uptake by cells: involvement of specific receptors? // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1989. V. 86. P. 6454-6458.

7. Yao G.Q., Corrias S., Cheng Y.C. Identification of two oligodeoxyribonucleotide binding proteins on plasma membranes of human cell lines // Biochem. Pharmacol. 1996. V.51. P. 431436.

8. Balakireva L.A., Levashova Z.B., Chroboczek J., Vlassov V.V. Rapid sequence-independent cellular response to oligodeoxynucleotides // FEBS Lett. 1997. V. 400. P. 267-270.

9. Laktionov P.P., Dazard J.E., Vives E., Rykova E.Y., Piette J., Vlassov V.V., Lebleu B. Characterisation of membrane oligonucleotide-binding proteins and oligonucleotide uptake in keratinocytes // Nucleic Acids Res. 1999. V. 27. P. 2315-2324.

10. Chelobanov B.P., Laktionov P.P., Kharkova M.V., Rykova E.Y., Vlassov V.V. Isolation of nucleic acid binding proteins: an approach for isolation of cell surface, nucleic acid binding proteins // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2004. V. 1022. P. 239-243.

11. Лактионов П.П., Рыкова Е.Ю., Крепкий Д.В., Брыксин А.В., Власов В.В. Взаимодействие олигонуклеотидов с белками барьерных жидкостей // Биохимия. 1997. Т. 62. С. 613-618.

12. Ленинджер А. Биохимия. М. Мир. 1974.

13. Кнорре Д.Г., Мызина С.Д. Биологическая химия. М. Высшая школа. 1998.

14. Bhargava P. М., Shanmugam G. Uptake of nonviral nucleic acids by mammalian cells // Progress in Nucl. Acids Res. and Molecular Biology. 1971. V.l 1. P. 103-193.

15. Hill M., Huppert J. Fate of exogenous mouse DNA in chicken fibroblasts in vitro. Non-conservative preservation // Biochim. Biophys. Acta. 1970. V. 213. P. 26-35.

16. Hohlweg U., Doerfler W. On the fate of plant or other foreign genes upon the uptake in food or after intramuscular injection in mice // Mol. Genet. Genomics. 2001. V. 265. P. 225233.

17. Chin D.J., Green G.A., Zon G., Szoka F.C. Jr., Straubinger R.M. Rapid nuclear accumulation of injected oligodeoxyribonucleotides // New Biol. 1990. V. 2. P. 1091-1100.

18. Zamecnik P., Aghajanian J., Zamecnik M., Goodchild J., Witman G. Electron micrographic studies of transport of oligodeoxynucleotides across eukaryotic cell membranes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. V. 91. P. 3156-3160.

19. Ledoux L., Charles P. Fate of exogenous DNAin mammals. Uptake of informative molecules by living cells (Ed. Ledoux L., Amsterdam London) 1972. P. 397-413.

20. Карамышев B.H., Власов B.B., Зон Д., Иванова Е.М., Якубов JI.A. Распределение производным олигонуклеотидов и их стабильность в тканях мышей // Биохимия. 1993. Т. 58. С. 590-598.

21. Vlassov V.V., Karamyshev V.N., Yakubov L.A. Penetration of oligonucleotides into mouse organism through mucosa and skin // FEBS Lett. 1993. V. 327. P. 271-274.

22. Vlassov V.V., Nechaeva M.V., Karamyshev V.N., Yakubov L.A. Iontophoretic delivery of oligonucleotide derivatives into mouse tumor // Antisense Res. Dev. 1994. V. 4. P. 291-293.

23. Stroun M., Anker P., Maurice P.A. Circulating nucleic acids in higher organisms // International review of cytology. 1977. V. 51. P. 1-48.

24. Якубов Л.А., Андреева А.Ю., Карамышев B.H., Власов В.В. Выделение и свойства почечного белка-рецептора, связывающего нуклеиновые кислоты//ДАН. 1996. Т. 350. С. 414-417.

25. Loke S.L., Stein С.А., Zhang Х.Н., Mori К., Nakanishi M., Subasinghe С., Cohen J.S., Neckers L.M. Characterization of oligonucleotide transport into living cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1989. V. 86. P. 3474-3478.

26. Hefeneider S.H., Cornell K.A., Brown L.E., Bakke A.C., McCoy S.L., Bennett R.M. Nucleosomes and DNA bind to specific cell-surface molecules on murine cells and induce cytokine production // Clin. Immunol. Immunopathol. 1992. V. 63. P. 245-251.

27. Якубов Л.А., Шестова О. Е., Андреева А.Ю., Власов В.В. Участие специфических белков клеточной поверхности в транспорте нуклеиновых кислот в клетки // ДАН. 1998. Т. 361. С. 550-553.

28. Шестова О. Е., Андреева А.Ю., Власов В.В., Якубов Л.А. Транспорт комплексов олигонуклеотидов с белками клеточной поверхности в клеточное ядро // ДАН. 1999. Т. 368. С. 264-267.

29. Herrera F., Adamson R.H., and Gallo R.C. Uptake of transfer ribonucleic acid by normal and leukemic cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1970. V. 67. P. 1943-1950.

30. Sirdeshmukh R.B., Bhargava P.M. Uptake of exogenous RNA by rat-liver parenchymal cells in suspension prepared by the collagenase method // Indian J. Biochem. Biophys. 1983. V. 20. P. 121-126.

31. Juliano R., Mayhew E. Interaction of polynucleotides with cultured mammalian cells. 1. Uptake of RNA by Ehrlich ascites carcinoma cells // Exp. Cell Res. 1972. V. 73. P. 3-12.

32. Mclntoch A.A.G., Adams D.H. Further studies of the extrusion of cytosol macromolecules by cultured chick embryo fibroblast cells // Int. J. Biochem. 1985. V. 17. P. 143-153.

33. Adams D.H., Mclntoch A.A.G. Studies of the cytosolic DNA of chick embryo fibroblasts and its uptake by recipient cultured cells //.Int. J. Biochem. 1985. V. 17. P. 1041-1051.

34. Adams D.H., Challen C. The chick embryo fibroblast cytosolic DNA complex a possible cell - cell messenger// Int. J. Biochem. 1988. V. 20. P. 921-928.

35. Stroun M., Anker P. In vitro synthesis of DNA spontaneously released by bacteria and frog auricles // Biochimie. 1972. V. 54. P. 1443-1452.

36. Stroun M., Anker P. Nucleic acids spontaneously released by living frog auricles // Biochem. J. 1972. V. 128. P. 100P-101P.

37. Anker P., Stroun M., Maurice P.A. Spontaneous extracellular synthesis of DNA released by human blood lymphocytes 11 Cancer Res. 1976. V. 36. P. 2832-2839.

38. Anker P., Stroun M., Maurice P.A. Spontaneous release of DNA by human blood lymphoctyes as shown in an in vitro system // Cancer Res. 1975. V. 35. P. 2375-2382.

39. Stroun M., Anker P., Beljanski M., Henri J., Lederrey C., Ojha M., Maurice P.A. Presence of RNA in the nucleoprotein complex spontaneously released by human lymphocytes and frog auricles in culture // Cancer Res. 1978. V. 38. P. 3546-3554.

40. Mellgren J. Effects of the number of cell divisions and of added isologous nucleic acids on ageing of normal human fibroblasts in vitro // Pathol. Eur. 1975. V. 10. P. 215-219.

41. Kolodny G.M. Evidence for transfer of macromolecular RNA between mammalian cells in culture // Exp. Cell Res. 1971. V. 65. P. 313-324.

42. Kolodny G.M., Culp L.A., Rosenthal L.J. Secretion of RNA by normal and transformed cells //Exp. Cell Res. 1972. V. 73. P. 65-72.

43. Ситиков A.C., Мунишкин A.B. Специфические супрессорные Т-клетки секретируют РНК//ДАН. 1991. Т. 318. С. 1486-1488.

44. Morozkin E.S., Laktionov P.P., Rykova E.Y., Vlassov V.V. Extracellular nucleic acids in cultures of long-term cultivated eukaryotic cells // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2004. V. 1022. P. 244249.

45. Sisco K. L. Is RNA in serum bound to nucleoprotein complexes? // Clin. Chem. 2001. V. 47. P. 1744-1745.

46. Kamm R.C., Smith A.G. Nucleic acid concentrations in normal human plasma // Clin. Chem. 1972. V. 18. P. 519-522.

47. Anker P., Mulcahy H., Chen X.Q., Stroun M. Detection of circulating tumour DNA in the blood (plasma/serum) of cancer patients // Cancer Metastasis Rev. 1999. V. 18. P. 65-73.

48. Stroun M., Maurice P., Vasioukhin V., Lyautey J., Lederrey C., Lefort F., Rossier A., Chen X.Q., Anker P. The origin and mechanism of circulating DNA // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2000. V. 906. P.l 61-168.

49. Giacona M.B., Ruben G.C., Iczkowski K.A., Roos T.B., Porter D.M., Sorenson G.D. Cell-free DNA in human blood plasma: length measurements in patients with pancreatic cancer and healthy controls // Pancreas. 1998. V. 17. P. 89-97.

50. Shapiro В., Chakrabarty M., Cohn E.M., Leon S.A. Determination of circulating DNA levels in patients with benign or malignant gastrointestinal disease // Cancer. 1983. V. 51. P. 21162120.

51. Maebo A. Plasma DNA level as tumor marker in primary lung cancer // Japan J. Thor. Dis. 1990. V. 28. P. 1085-1091.

52. Stroun M., Anker P., Lyatey J., Lederrey C., Maurice P.A. Isolation and characterization of DNA from the plasma of cancer patients // Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 1987. V. 23. P. 707-712.

53. Lo Y.M.D. et.al. Quantitave analysis of fetal DNA in maternal plasma and serum: implications for noninvasive prenatal diagnosis // Am. J. Hum. Genet. 1998. V. 62. P. 768-775.

54. Bianchi D.W. Fetal DNA in maternal plasma: the plot thickens and the placental barrier thins // Am. J. Hum. Genet. 1998. V. 62. P. 763-764.

55. Bianchi D. W. and Lo Y.M. D. Fetomaternal cellular and plasma DNA trafficking // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2001. V. 945. P. 119-131.

56. Rumore P. Hemodialysis as a model for studying endogenous plasma DNA: oligonucleosomelike structure and clearance // Exp. Immunol. 1992. V. 90. P. 56-62.

57. Kraitov P. M. Dinucleotides and immunological disorders // Immunologia. 1996. V. 3. P. 7-10.

58. Vasilyeva I. N. Low-molecular-weight DNA in blood plasma as an index of the influence of ionizing radiation // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2001. V. 945. P. 221-228.

59. Coritsidis G.N., Beers P.C., Rumore P.M. Glomerular uptake of nucleosomes: evidence for receptor-mediated mesangial cell binding // Kidney Int. 1995. V. 47. P. 1258-1265.

60. O'Donnell J. Ribonucleic acid levels in blood of cancer patients // Ir. J. Med. Sci. 1963. V. 450. P. 251-255.

61. Guin L.W., Griswold K.E., Patton S., Kamm R.C., Smith A.G. Electrophoretic characterization of plasma RNA // Biochem. Med. 1975. V. 13. P. 224-230.

62. Hamilton T.C., Smith A.G., Griffin C.A., Henderson R.J. Jr. Ribonucleic acid in plasma from normal adults and multiple myeloma patients // Clin. Chem. 1979. V. 10. P. 1774-1779.

63. Блинов M.H., Луганова И.С., Владимирова А.Д. О факторах нуклеиновой природы в плазме крови человека//Вопросы медицинской химии. 1981. N. 5 С. 600-603.

64. Кулигина Е.В., Андреева А.Ю., Могельницкий А.С., Кит Я.Ю., Якубов Л.А., Рихтер

65. B.А., Власов В.В. Олигонуклеотиды и олигонуклеотидсвязывающие белки спиномозговой жидкости человека//ДАН. 1999. Т. 364. С. 832-834.

66. Schlom J., Spiegelman S., Moore D. Detection of high-molecular-weight RNA in particles from human milk// Science. 1972. V. 175. P. 542-544.

67. Кит Ю.Я., Семенов Д.В., Канышкова Т.Г., Кулигина Е.В., Романникова И.В., Морозова О.В., Рихтер В.А. Секреторные иммуноглобулины А молока человека обладают сродством к олигонуклеотидам и нуклеиновым кислотам // Биохимия. 1999. Т. 64. С. 52-59.

68. Кит Ю.Я., Кулигина Е.В., Романникова И.В., Семенов Д.В., Рихтер В.А., Власов В.В. В препаратах человеческого а-лактальбумина, индуцирующих апоптоз трансформированных клеток, присутствуют рибоолигонуклеотиды // ДАН. 1998. Т. 360.1. C. 406-408.

69. Кит Ю.Я., Кулигина Е.В., Онищенко A.M., Юрченко Л.В., Романникова И.В., Семенов Д.В., Рихтер В.А., Власов В.В. Эндогенные олигонуклеотиды молока человека и их возможная биологическая активность // Биохимия. 1999. Т. 64. С. 1067-1072.

70. Leach J.L., Baxter J.H., Molitor B.E., Ramstack M.B., Masor M.L. Total potentially available nucleosides of human milk by stage of lactation // Am. J. Clin. Nutr. 1995(6). V. 61. P. 1224-1230.

71. Schlimme E. and Schneehagen K. Ribonucleosides in human milk. Concentration profiles of these minor constituents as a function of the nursing time // Z. Naturforsch. 1995. V. 50. P. 105— 113.

72. Larson B.L., Heary H.L. Jr., Devery J.E. Immunoglobulin production and transport by the mammary gland // J. Daiiy Sci. 1980. V. 63. P. 665-671.

73. Schlimme E., Martin D. and Meisel H. Nucleosides and nucleotides: natural bioactive substances in milk and colostrums // British Journal of Nutrition. 2000. V. 84. P. 59-68.

74. Gyorgy P. The uniqueness of human milk. Biochemical aspects // Am. J. Clin. Nutr. 1971. V. 24. P. 970-975.

75. McMillan J.A., Oski F.A., Lourie G., Tomarelli R.M., Landaw S.A. Iron absorption from human milk, simulated human milk, and proprietary formulas // Pediatrics. 1977. V. 60. P. 896900.

76. Plagemann P.G., Wohlhueter R.M. Hypoxanthine transport in mammalian cells: cell type-specific differences in sensitivity to inhibition by dipyridamole and uridine // J. Membr. Biol. 1984. V. 81. P. 255-262.

77. Aronow В., Toll D., Patrick J., Hollingsworth P., McCartan K., Ullman B. Expression of a novel high-affinity purine nucleobase transport function in mutant mammalian T lymphoblasts // Mol. Cell Biol. 1986. V. 6. P. 2957-2962.

78. Williams T.C., Jarvis S.M. Multiple sodium-dependent nucleoside transport systems in bovine renal brush-border membrane vesicles // Biochem. J. 1991. V. 274. P. 27-33.

79. Gutierrez M.M., Brett C.M., Ott R.J., Hui A.C., Giacomini K.M. Nucleoside transport in brush border membrane vesicles from human kidney // Biochim. Biophys. Acta. 1992. V. 1105. P. 1-9.

80. Martin S.J., Green D.R., Cotter T.G. Dicing with death: dissecting the components of the apoptosis machinery // Trends Biochem. Sci. 1994. V. 19. P. 26-30.

81. Meisel H., Hartmann R., Martin D., Schlimme E. Modulating effects of adenosine and modified adenine ribonucleosides on human cells (HL-60) //Nahrung. 1999. V. 43. P. 213-215.

82. Biggiogera M, Bottone M.G, and Pellicciari C. Nuclear RNA is extruded from apoptotic cells 11 The Journal of Gistochemistry and Cytochemistry. 1998. V. 46. P. 999-1005.

83. Biggiogera M., Bottone M.G., Martin Т.Е., Uchiumi Т., Pellicciari. Still immunodetectable nuclear RNPs are extruded from the cytoplasm of spontaneously apoptotic thymocytes // Exp. Cell Res. 1997. V. 234. P. 512-520.

84. Casciola-Rosen L.A., Anhalt G., Rosen A. Autoantigens targeted in systemic lupus erythematosus are clustered in two populations of surface structures on apoptotic keratinocytes // J. Exp. Med. 1994. V. 179. P. 1317-1330.

85. Biggiogera M. and Pellicciari C. Heterogeneous ectopic RNP-derived structures (HERDS) are markers of transcriptional arrest // The FASEB Journal. 2000. V. 14. P. 828-834.

86. Delic J., Coppey-Moisan M., Magdelenat H. Gamma-ray-induced transcription and apoptosis-associated loss of 28S rRNA in interphase human lymphocytes // Int. J. Radiat. Biol. 1993. V. 64. P. 39-46.

87. Grishok A. Extracellular nucleic acids as possible messengers in regulatory information . transfer from immune system to non-lymphoid tissues // Medical Hypotheses. 1995. V. 44. P. 435-438.

88. Anker P., Jachertz D., Stroun M. The role of extracellular DNA in the transfer of information from T to В human lymphocytes in a course of an immune response // J. Immunogenet. 1984. V. 7. P. 33-37.

89. Fadeel В., Orrenius S., Zhivotovsky B. Apoptosis in Human Disease: A New Skin for the Old Ceremony? // Biochemical and Biophysical Research Communications. 1999. V. 266. P. 699-717.

90. Holan V., Lipoldova M., Zadrazil S., Hasek M. Induction of specific cell-mediated cytotoxicity in vitro by means of RNA isolated from allografted mice // Folia Biol. 1981. V. 27. P. 422-426.

91. Archer S. Induction of T-cell specific antigen on bone marrow lymphocytes with thymus RNA // Immunology. 1978. V. 34. P. 123-129.

92. Bazanova N.V., Seitz I.F. May the presence RNA-lipoprotein complex in the human sera be the tumor marker? // Eksp. Onkol. 1989. V . 11. P. 37-39.

93. Wieczoker A.J., Rhyner C., Block L.H. Isolation and characterization of an RNA-proteolipid complex associated with the malignant state in humans // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1985. V. 82. P. 3455-3459.

94. Wieczoker A.J., Sitaramam V., Machleidt W. Diagnostic and prognostic value of RNA-proteolipid in sera of patients with malignant disorders following therapy: first clinical evaluation of a novel tumor marker // Cancer Res. 1987. V. 47. P. 6407-6412.

95. Halpern B.C., Halpern R.M., Chaney S.Q., Smith R.A. Reversal of malignant transformation by tumor DNA// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1970. V. 67. P. 1827-1833.

96. Bresler V.M., Broun R.G., Podgaetskaia D.Ia., Shvemberger I.N. On the leukogenic effect of nucleic acids isolated from tumors // Tsitologiia. 1962. V. 4. P. 318-322.

97. Katsman Y., Giacomoni D., Yakulis V., Heller P. Characterization of two plasmocytoma fractions and their RNA capable of changing lymphocytes surface immunoglobulines (cell conversion) // Cell Immunol. 1975. V. 18. P. 98-109.

98. Chen Y., Bhoopalam N., Yakulis V., Heller P. Changes in lymphocyte surface immunoglobulines in myeloma and effect of an RNA-containing plasma factor // Ann. Internal. Med. 1975. V. 83. P. 625-631.

99. Hess M., Corrigan J.J., Hodak J.A. The effects of nucleic acids on pituitary ACTH content // Endocrinology. 1961. V. 68. P. 548-552.

100. Amos H., Moore M.O. Influence of bacterial ribonucleic acid on animal cells in culture. Stimulation of protein synthesis // Exp. Cell Res. 1963. V. 32. P. 1-13.

101. Rollins E., Miyagi M., Moser C.R., Flickinger R.A. Stimulation of protein synthesis of frog embryo cells by larval and adult frog liver ribonucleic acid preparations // Nature. 1966. V. 209. P. 5095-5510.

102. Weisberger A.S. Induction of alered globin synthesis in human immature erythrocytes incubated with ribonucleoprotein // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1962. V. 48. P. 68-80.

103. Смирнов A.B. Механизмы воспроизведения экзогенными РНК специфических эффектов биологически активных веществ // Фармакология и токсикология. 1989. Т. 52. С. 111-119.

104. Klinman D.M. Use of CpG oligodeoxynucleotides as immunoprotective agents // Expert. Opin. Biol. 2004. V. 4. P. 937-946.

105. Ishii K.J., Gursel I., Gursel M., Klinman D.M. Immunotherapeutic utility of stimulatory and suppressive oligodeoxynucleotides // Curr. Opin. Mol. 2004. V. 6. P. 166-174.

106. Carpentier A.F. Cancer immunotherapy with CpG-ODN // Med. Sci. 2005. V. 21. P. 7377.

107. Klinman D.M., Currie D., Gursel I., Verthelyi D. Use of CpG oligodeoxynucleotides as immune adjuvants 11 Immunol. Rev. 2004. V. 199. P. 201-216.

108. Klinman D.M., Yi A.K., Beaucage S.L., Conover J., Krieg A.M. Immunology CpG motifs present in bacterial DNA rapidly induce lymphocytes to secrete interleukin 6, interleukin 12, and interferon у // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. V. 93. P. 2879-2883.

109. Hartmann G., Weiner G.J., Krieg A.M. CpG DNA: A potent signal for growth, activation, and maturation of human dendritic cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. V. 96. P. 93059310.

110. Krieg A.M.,Yi A.K., Matson S., Waldschmidt T.J., Bishop G.A., Teasdale R., Koretzky G.A., Klinman D.M. CpG Motifs in bacterial DNA trigger direct B-cell activation // Nature. 1995. V. 374. P. 546-549.

111. Sugiyama Т., Gursel M., Takeshita F., Coban C., Conover J., Kaisho Т., Akira S., Klinman D.M., Ishii K.J. CpG RNA: identification of novel single-stranded RNA that stimulates human CD14+CD1 lc+ monocytes // J. Immunol. 2005. V. 174. P. 2273-2279.

112. Tuschl Т., Zamore P.D., Lehmann R., Bartel.D.P., Sharp P.A. Targeted mRNA degradation by double-stranded RNA in vitro // Genes Dev. 1999. V. 13. P. 3191-3197.

113. Caplen N.J., Fleenor J., Fire A., Morgan R.A. dsRNA-mediated gene silencing in cultured Drosophila cells: a tissue culture model for the analysis of RNA interference // Gene. 2000. V. 252. P. 95-105.

114. Oates A.C., Bruce A.E., Ho R.K. Too much interference: injection of double-stranded RNA has nonspecific effects in the zebrafish embryo // Dev. Biol. 2000. V. 224. P. 20-28.

115. Zhao Z., Cao Y., Li M., Meng A. Double-stranded RNA injection produces nonspecific defects in zebrafish // Dev. Biol. 2001. V. 229. P. 215-223.

116. Kumar A., Haque J., Lacoste J., Hiscott J., Williams B.R. Double-stranded RNA-dependent protein kinase activates transcription factor NF-kappa В by phosphorylating I kappa В // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. V. 91. P. 6288-6292.

117. Minks M.A., West D.K., Benvin S., Baglioni C. Structural requirements of double-stranded RNA for the activation of 2',5'-oligo(A) polymerase and protein kinase of interferon-treated HeLa cells //J. Biol. Chem. 1979. V. 254. P. 10180-10183.

118. Manche L., Green S.R., Schmedt C., Mathews M.B. Interactions between double-stranded RNA regulators and the protein kinase DAI // Mol. Cell. Biol. 1992. V. 12. P. 5238-5248.

119. Fujita Т., Shibuya H., Hotta H., Yamanishi K., Taniguchi T. Interferon-beta gene regulation: tandemly repeated sequences of a synthetic 6 bp oligomer function as a virus-inducible enhancer // Cell. 1987. V. 49. P. 357-367.

120. Wathelet M.G., Clauss I.M., Content J., Huez G.A. Regulation of two interferon-inducible human genes by interferon, poly(rI).poIy(rC) and viruses // Eur. J. Biochem. 1988. V. 174. P. 323-329.

121. Gilmour K.C., Reich N.C. Signal transduction and activation of gene transcription by interferons // Gene Expr. 1995. V. 5. P. 1-18.

122. Clemens M.J., Elia A. The double-stranded RNA-dependent protein kinase PKR: structure and function // J. Interferon Cytokine Res. 1997. V. 17. P. 503-524.

123. Hall D.J., Jones S.D., Kaplan D.R., Whitman M., Rollins B.J., Stiles C.D. Evidence for a novel signal transduction pathway activated by platelet-derived growth factor and by double-stranded RNA // Mol. Cell Biol. 1989. V. 9. P. 1705-1713.

124. Daly C., Reich N.C. Double-stranded RNA activates novel factors that bind to the interferon-stimulated response element // Mol. Cell Biol. 1993. V. 13. P. 3756-3764.

125. Nilsen T.W., Maroney P.A., Robertson H.D., Baglioni C. Heterogeneous nuclear RNA promotes synthesis of (2',5')oligoadenylate and is cleaved by the (2',5')oligoadenylate-activated endoribonuclease // Mol. Cell Biol. 1982. V. 2. P. 154-160.

126. Porter R.D. Transformation in cyanobacteria // Crit. Rev. Microbiol. 1986. V. 13. P. 111132.

127. Mishra N.C. Gene transfer in fungi //Adv. Genet. 1985. V. 23. P. 73-178.

128. Daiji A., Guzman C.A., Gerstel В., Wachholz P., Timmis K.N., Wehland J., Chakraborty Т., Weiss S. Oral somatic transgene vaccination using attenuated S. typhimurium // Cell. 1997. V. 91. P. 765-775.

129. Wolff J.A., Malone R.W., Williams P., Chong W., Acsadi G., Jani A. and Feigner P.L. Direct gene transfer into mouse muscle in vivo // Science. 1990. V. 247. P. 1465-1468.

130. Holmgren L., Szeles A., Rajnavolgyi E., Folkman J., Klein G., Ernberg I., Falk K.I. Horizontal transfer of DNA by the uptake of apoptotic bodies // Blood. 1999. V. 93. P. 39563963.

131. Bergsmedh A., Szeles A., Henriksson M., Bratt A., Folkman M.J., Spetz A.L., Holmgren L. Horizontal transfer of oncogenes by uptake of apoptotic bodies // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. V. 98. P. 6407-6411.

132. Garcia-Olmo D., Garcia-Olmo D.C., Ontanon J., Martinez E. Horizontal transfer of DNA and the "genometastasis hypothesis" // Blood. 2000. V. 95. P. 724-725.

133. Toulme J.J., Verspieren P., Boiziau C., Loreau N., Cazenave C., Thuong N.T. Antisense oligonucleotides: tools of molecular genetics and therapeutic agents // Ann. Parasitol. Hum. Сотр. 1990. V. 65. P. 11-4.

134. Erdmann V.A., Barciszewska M.Z., Hochberg A, de Groot N., Barciszewski J. Regulatory RNAs // Cell Mol. Life Sci. 2001. V. 58. P. 960-977.

135. Liu W.C., Godbout R., Jay E. Tissue and species-specific effects of small molecular weight nuclear RNA's on transcription in isolated mammalian nuclei // Can. J. Biochemistry. 1981. V. 59. N. 5. P. 343-352.

136. Valcarcel J., Green M.R. The SR protein family: pleiotropic functions in pre-mRNA splicing // Trends Biochem. Sci. 1996. V. 21. P. 296-301.

137. Huttenhofer A., Kiefmann M. RNomics is experimental approach that identifies 201 candidates for novel, small, non-messenger RNAs in mouse // EMBO. 2001. V. 20. N. 11. P. 2943-2953.

138. Lagos-Quintana M., Rauhut R., Meyer J., Tuschl T. New microRNAs from mouse and human // RNA. 2003. N. 9. P. 175-179.

139. Vionnet O., Vain P., Angell S., Baulcomb D.C. Systemic spread of sequence-specific transgene RNA degradation in plants is initiated by localized introduction of promotorless DNA // Cell. 1998. V. 95. P. 177-187.

140. Waterhouse P.M., Graham M.W., Wang M. B. Virus resistance and gene silencing in plants can be induced by simultaneous expression of sense and antisense RNA // Proc. Natl. Acad. Sci. 1998. V. 95. P. 13959-13964.

141. Kasschau K.D., Carrington J.C. A counterdefensive strategy of plant viruses: suppression of posttranscriptional gene silencing // Cell. 1998. V. 95. P. 461-470.

142. Lave C., Kasschau K.D., Carrington J.C. Virus-encoded suppressor of posttranscriptional gene silencing targets a maintenance step in the silencing pathway // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. V. 97. P. 13401-13406.

143. Tabara H., Sarkissian M., Kelly W.G., Fleenor J., Grishok A., Timmons L., Fire A., Mello C.C. The rde-1 gene, RNA interference, and transposon silencing in C. elegans // Cell. 1999. V. 99. P. 123-132.

144. Ketting R.F., Haverkamp Т.Н., van Luenen H.G., Plasterk R.H. Mut-7 of C. elegans, required for transposon silencing and RNA interference, is a homolog of Werner syndrome helicase and RNaseD//Cell. 1999. V. 99. P.l 33-141.

145. Elbashir S.M., Lendeckel W., Tuschl T. RNA interference is mediated by 21- and 22-nucleotide RNAs // Genes Dev. 2001. V. 15. P. 188-200.

146. Wargelius A., Ellingsen S., Fjose A. Double-stranded RNA induces specific developmental defects in zebrafish embryos // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. V. 263. P. 156-161.

147. Li Y.X., Farrell M.J., Liu R., Mohanty N., Kirby M.L. Double-stranded RNA injection produces null phenotypes in zebrafish // Dev. Biol. 2000. V. 217. P. 394-405.

148. Wianny F., Zernicka-Goetz M. Specific interference with gene function by double-stranded RNA in early mouse development // Nat. Cell Biol. 2000. V. 2. P. 70-75.

149. Oelgeschlager M., Larrain J., Geissert D., De Robertis E.M. The evolutionarily conserved BMP-binding protein Twisted gastrulation promotes BMP signalling // Nature. 2000. V. 405. P. 757-763.

150. Svoboda P., Stein P., Hayashi H., Schultz R.M., Selective reduction of dormant maternal mRNAs in mouse oocytes by RNA interference // Development. 2000. V. 127. P. 4147-4156.

151. Billy E., Brondani V., Zhang H., Muller U., Filipowicz W. Specific interference with gene expression induced by long, double-stranded RNA in mouse embryonal teratocarcinoma cell lines // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. V. 98(25). P. 14428-14433.

152. Caplen N.J., Parrish S., Imani F., Fire A., Morgan R.A. Specific inhibition of gene expression by small double-stranded RNAs in invertebrate and vertebrate systems // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. V. 98. P. 9742-9747.

153. Paul C.P., Good P.D., Winer I., Engelke D.R. Effective expression of small interfering RNA in human cells //Nat. Biotechnol. 2002. V. 20(5). P.505-508.

154. Fire A. RNA-triggered gene silencing // Trends Genet. 1999. V. 15. P. 358-363.

155. Zeng Y., Yi R., Cullen B.R. MicroRNAs and small interfering RNAs can inhibit mRNA expression by similar mechanisms // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. V. 100. P. 9779-9784.

156. Olsen P.H., Ambros V. The lin-4 regulatory RNA controls developmental timing in Caenorhabditis elegans by blocking LIN-14 protein synthesis after the initiation of translation // Dev. Biol. 1999. V. 216. P. 671-680.

157. Brennecke J., Hipfner D.R., Stark A., Russell R.B., Cohen S.M. bantam encodes a developmentally regulated microRNA that controls cell proliferation and regulates the proapoptotic gene hid in Drosophila // Cell. 2003. V.l 13. P. 25-36.

158. Митрофанова Е.Э., Бахвалова B.H., Добрикова Е.Ю., Pap В.А., Морозова O.B. Генная иммунизация против вируса клещевого энцефалита// Молекуляр. биология. 1997. Т. 31. С. 403-406.

159. Tighe Н., Corr М., Roman М., Raz Е. Gene vaccination: plasmid DNA is more than just a blueprint // Immunol. Today. 1998. V. 19. P. 89-97.

160. Schirmbeck R., Reimann J. Revealing the potential of DNA-based vaccination: lessons learned from the hepatitis В virus surface antigen // Biol. Chem. 2001. V. 382. P. 543-552.

161. Condon C., Watkins S.C., Celluzzi C.M., Thompson K., Falo L.D., Jr. DNA-based immunization by in vivo transfection of dendritic cells // Nat. Med. 1996. V. 2. P. 1122-1128.

162. Tang D.C., De Vit M., Johnston S.A. Genetic immunization is a simple method for eliciting an immune response//Nature. 1992. V. 356. P. 152-154.

163. Hoerr I., Obst R., Rammensee H.G., Jung In vivo application of RNA leads to induction of specific cytotoxic T lymphocytes and antibodies // Eur. J. Immunol. 2000. V. 30. P. 1-7.

164. Ying H., Zaks T.Z., Wang R.F., Irvine K.R., Kammula U.S., Marincola F.M., Leitner W.W., Restifo N.P. Cancer therapy using a self-replicating RNA vaccine // Nat. Med. 1999. V. 5. P. 823-827.

165. Boczkowski D., Nair S.K., Snyder D., Gilboa E. Dendritic cells pulsed with RNA are potent antigen-presenting cells in vitro and in vivo // J. Exp. Med. 1996. V. 184. P. 465 472.

166. Steinman R.M. The dendritic cell system and its role in immunogenicity // Annu. Rev. Immunol. 1991. V. 9. P. 271 -296.

167. Koido S., Kashiwaba M., Chen D., Gendler S., Kufe D., Gong J. Induction of antitumor immunity by vaccination of dendritic cells transfected with MUC1 RNA // J. Immunol. 2000. V. 165. P. 5713-5719.

168. Zhang W., He L., Yuan Z., Xie Z., Wang J., Hamada H., Cao X. Enhanced therapeutic efficacy of tumor RNA-pulsed dendritic cells after genetic modification with lymphotactin // Hum. GeneTher. 1999. V. 10. P. 1151-1161.

169. Martinon F., Krishnan S., Lenzen G., Magne R., Gomard E., Guillet J.G., Levy J.P., Meulien P. Induction of virus-specific cytotoxic T lymphocytes in vivo by liposome-entrapped mRNA // Eur. J. Immunol. 1993. V. 23. P. 1719-1722.

170. Zhou W.Z., Hoon D.S., Huang S.K., Fujii S., Hashimoto K., Morishita R., Kaneda Y. RNA melanoma vaccine: induction of antitumor immunity by human glycoprotein 100 mRNA immunization//Hum. Gene Ther. 1999. V. 10. P. 2719-2724.

171. Filion M.C., Phillips N.C. Toxicity and immunomodulatory activity of liposomal vectors formulated with cationic lipids toward immune effector cells // Biochim. Biophys. Acta. 1997. V. 1329. P. 345-356.

172. Wolff J.A., Malone R.W., Williams P., Chong W., Acsadi G., Jani A., Feigner P.L. Direct gene transfer into mouse muscle in vivo // Science. 1990. V. 247. P. 1465-1468.

173. Granstein R.D., Ding W., Ozawa H. Induction of anti-tumor immunity with epidermal cells pulsed with tumor-derived RNA or intradermal administration of RNA // J. Invest. Dermatol. 2000. V. 4. P. 632-636.

174. Mandl C.W., Aberle J.H., Aberle S.W., Holzmann H., Allison S.L., Heinz F.X. In vitro-synthesized infectious RNA as an attenuated live vaccine in a flavivirus model // Nat. Med. 1998. V. 4. P. 1438-1440.

175. Simmons S.J., Tjoa В.A., Rogers M., Elgamal A., Kenny G.M., Ragde H., Troychak M.J., Boynton A.L., Murphy G.P. GM-CSF as a systemic adjuvant in a phase П prostate cancer vaccine trial // Prostate. 1999. V. 39. P. 291-297.

176. Mellstedt H., Fagerberg J., Osterborg A. Local low-dose of soluble GM-CSF significantly augments an immune response against tumour antigens in man // Eur. J. Cancer. 1999. V. 35. P. 29-32.

177. Mackey M.F., Gunn J.R., Maliszewsky C., Kikutani H., Noelle R.J., Barth R.J. Jr. Dendritic cells require maturation via CD40 to generate protective antitumor immunity // J. Immunol. 1998. V. 161. P. 2094-2098.

178. Conry R.M., LoBuglio A.F., Wright M., Sumerel L., Pike M.J., Johanning F., Benjamin R., Lu D., Curiel D.T. Characterization of a messenger RNA polynucleotide vaccine vector // Cancer Res. 1995. V. 55. P. 1397-1400.

179. Wilson J.M., Danos O., Grossman M., Raulet D.H., Mulligan R.C. Expression of human adenosine deaminase in mice reconstituted with retrovirus-transduced hematopoietic stem cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. V. 87. P. 439-443.

180. Долгих M.C. Возможности генной терапии, ее методы, объекты и перспективы // Успехи современной биологии. 2004. Т. 124. С. 123-143.

181. Amalfitano A. Next-generation adenoviral vectors: new and improved // Gene Ther. 1999. V. 6. P.1643-1645.

182. Kochanek S. High-capacity adenoviral vectors for gene transfer and somatic gene therapy // Hum. Gene Ther. 1999. V. 10. P. 2451-2459.

183. Harada-Shiba M., Yamauchi K., Harada A., Takamisawa I., Shimokado K., Kataoka K. Polyion complex micelles as vectors in gene therapy—pharmacokinetics and in vivo gene transfer // Gene Ther. 2002. V. 9. P. 407-414.

184. Kuroiwa Y., Yoshida H., Ohshima Т., Shinohara Т., Ohguma A., Kazuki Y., Oshimura M., Ishida I., Tomizuka K. The use of chromosome-based vectors for animal transgenesis // Gene Ther. 2002. V. 9. P. 708-712.

185. Scherer F., Anton M., Schillinger U., Henke J., Bergemann C., Kruger A., Gansbacher В., Plank C. Magnetofection: enhancing and targeting gene delivery by magnetic force in vitro and in vivo // Gene Ther. 2002. V. 9. P. 102-109.

186. Cartier R., Reszka R. Utilization of synthetic peptides containing nuclear localization signals for nonviral gene transfer systems // Gene Ther. 2002. V. 9. P. 157-167.

187. Dzau V.J., Mann M.J., Ehsan A., Griese D.P. Gene therapy and genomic strategies for cardiovascular surgery: The emerging field of surgiomics // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2001. V. 121. P. 206-216.

188. Walsh C.E. Fetal gene therapy // Gene Ther. 1999. V. 6. P. 1200-1201.

189. Wagers A.J., Christensen J.L., Weissman I.L. Cell fate determination from stem cells // Gene Ther. 2002. V. 9. P. 606-612.

190. Gruenert D.C., Novelli G., Dallapiccola В., Colosimo A. Genome medicine: gene therapy for the millennium // Gene Ther. 2002. V. 9. P. 653-657.

191. Gu J., Andreeff M., Roth J.A., Fang B. hTERT promoter induces tumor-specific Bax gene expression and cell killing in syngenic mouse tumor model and prevents systemic toxicity // Gene Ther. 2002. V. 9. P. 30-37.

192. Ghaneh P., Greenhalf W., Humphreys M., Wilson D., Zumstein L., Lemoine N.R., Neoptolemos J.P. Adenovirus-mediated transfer of p53 and pl6(INK4a) results in pancreatic cancer regression in vitro and in vivo // Gene Ther. 2001. V. 8. P. 199-208.

193. Savontaus M.J., Sauter B.V., Huang T.G., Woo S.L. Transcriptional targeting of conditionally replicating adenovirus to dividing endothelial cells // Gene Ther. 2002. V. 9. P. 972-979.

194. Маниатис Т., Сэмбрун Д., Фрич Э. Молекулярное клонирование. // Москва. Мир. 1984.

195. Marmur J. A procedure for the isolation of DNA from microorganisms // J. Mol. Biol. 1961. V.3.P. 208.

196. Скоупс P. Методы очистки белков. // Москва. Мир. 1985.

197. Остермаи Л.А. Методы исследования белков и нуклеиновых кислот. // Москва. Наука. 1981.

198. Остерман Л.А. Хроматография белков и нуклеиновых кислот. // Москва. Наука. 1985.

199. Digweed М., Pieler Т., Erdmann V.A. RNA Sequensing // Advanced Methods in Protein Microsequence Analysis / Springer-Verlag Berlin Heidelberg. 1986.

200. Use of tripan blue stain and the hemocytometer to determinate total cell counts and viable cell number. // Sigma. 1996. P. 1702.

201. Mosmann T.J. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: Application to proliferation and cytotoxic assays // J. Immunol. Meth. 1983. N. 65. P. 55-63.

202. Щербаков Д.Ю., Кит Ю.Я., Колдашева 3.T., Сидоров В.Н. Фосфорилирование белков на поверхности клеток слюнных желез личинок Drosophila melanogaster // Биохимия. 1987. Т. 52. С. 1608-1613.

203. Эйнштейн Э. Белки мозга и спинномозговой жидкости в норме и патологии. // Москва. Мир. 1988.

204. Паутова Л.В., Лактионов П.П., Рыкова Е.Ю., Якубов Л.А., Власов В.В. Исследование участка связывания олигонуклеотидов на молекуле иммуноглобулина // Молекуляр. биология. 1994. Т. 28. С. 1106-1112.

205. Шапот А.В. Нуклеазы. // Москва. Наука. 1975.

206. Tressler R.L., Ramstack М.В., White N.R., Molitor B.E., Chen N.R., Alarcon P., and Masor M.L. Determination of total potentially available nucleosides in human milk from Asian women//Nutrition. 2003. V. 19. P. 16-20.

207. Walker T.A., Endo Y., Wheat W.H., Wool I.G., and Pace N.R. Location of 5.8 S rRNA contact sites in 28 S rRNA and the effect of alpha-sarcin on the association of 5.8 S rRNA with 28 S rRNA//J. Biol. Chem. 1983. V. 258. P. 333-338.

208. Chen E.Y., and Roe B.A. Sequence studies on human placenta tRNAVal : comparison with the mouse myeloma tRNAVal // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1977. V. 78. P. 631640.

209. Morley D.J., Hawley D.M., Ulbright T.M., Butler L.G., Culp J.S., and Hodes M.E. Distribution of phosphodiesterase I in normal human tissues // J.Histochem. Cytochem.1987. V. 35. P. 75-82.

210. Eder P.S., DeVine R.J., Dagle J.M., Walder J.A. Substrate specificity and kinetics of degradation of antisense oligonucleotides by a 3' exonuclease in plasma // Antisense Res. Dev. 1991. V. l.P. 141-151.

211. Burgoyne R.D., and Duncan J.S. Secretion of milk proteins // J. Mammary Gland Biol. Neoplasia. 1998. V. 3. P. 275-286.

212. Shennan D.B., and Peaker M. Transport of milk constituents by the mammary gland // Physiol. Rev. 2000. V. 80. P. 925-951.

213. Jensen R.G. Lipids in human milk // Lipids. 1999. V. 34. P. 1243-1271.

214. Kit Y.Ya., Semenov D.V., Nevinsky G.A. Phosphorylation of different human milk proteins by human catalytic secretory immunoglobulin A // Biochem. Mol. Biol. Int. 1996. V. 39. P. 521-527.

215. Шабарова 3.A., Богданов А.А. Химия нуклеиновых кислот и их компонентов. // Москва. Химия. 1978.