Белки CRABP в опухолях человека различного гистогенеза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Фаворская, Ирина Алексеевна

• Фаворская, Ирина Алексеевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Фаворская, Ирина Алексеевна

СОДЕРЖАНИЕ

Список использованных сокращений

ВВЕДЕНИЕ

1. Обзор литературы. Функции ретиноевой кислоты и белка СКАВР1 в норме и при опухолевой трансформации

1.1. Введение

1.2. Физиологические функции ретиноевой кислоты

1.3. Метаболизм и транспорт ретиноевой кислоты

1.4. Рецепторы ретиноевой кислоты

1.5. Роль РК и ее рецепторов в канцерогенезе

1.6. Строение и функции белка С11АВР1

1.7. Влияние С11АВР1 на чувствительность опухолевых клеток к РК

1.8. Экспрессия С11АВР1 в опухолях человека

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Растворы, реагенты и среды

2.2. Клеточные линии

2.3. Характеристика исследованных опухолевых образцов

2.4. Выделение нуклеиновых кислот

2.4.1 Выделение плазмидной ДНК

2.4.2. Выделение РНК из клеточных культур и образцов опухолевых тканей

2.4.3. Выделение фрагментов ДНК из агарозных гелей

2.5. Аналитический электрофорез ДНК в агарозных гелях

2.6. Молекулярное клонирование

2.6.1. Получение компетентных клеток Е. соН

2.6.2 Трансформация компетентных клеток Е.соИ

2.6.3 Обработка ДНК рестрицирующими эндонуклеазами

2.6.4. Реакция лигирования

2.6.5. Клонирование кодирующей последовательности гена СЯАВР1 с

кДНК

2

2.6.6. Сайт-направленный мутагенез

2.7. Обратная транскрипция РНК

2.8. Полимеразная цепная реакция (ПЦР)

2.8.1. Полимеразная цепная реакция (ПЦР)

2.8.2. ПЦР в реальном времени

2.9. Трансфекция

2.10. Инфекция псевдовирусными частицами

2.11. Анализ белков

2.11.1. Приготовление белковых лизатов

2.11.2. Вестерн-блот гибридизация

2.12. Исследование клеточных характеристик in vitro

2.12.1. Анализ динамики роста клеток

2.12.2. Тест на образование колоний в условиях разреженной популяции (клоногенность)

2.12.3. Тест на миграционную активность клеток

2.13. Анализ транскрипционной активности белков RAR

2.14. Исследование профиля экспрессии генов с помощью MicroArray анализа

2.15. Определение туморогенности

2.16. Иммуногистохимический анализ

2.17. Статистическая обработка данных

3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Получение линии НТ-1080 с гиперэкспрессией CRABP1 и его мутантной формы CRABP1 R131A

3.2. Исследование туморогенности полученных линий НТ-1080 с гиперэкспрессией CRABP1 и его мутантной формы CRABP1 R131A

3.3. Исследование транскрипционной активности рецепторов PK - белков RAR, в полученных клеточных линиях

3.4. Исследование характеристик полученных клеточных линий в культуре

in vitro

3

3.4.1. Исследование динамики роста полученных клеточных линий

3.4.2. Анализ способности к колониеобразованию в условиях разреженной популяции (клоногенность)

3.4.3. Исследование миграционной активности полученных клеточных линий

3.5. Исследование профиля экспрессии генов с помощью Micro Array анализа

3.6. Исследование экспрессии CRABP1 в образцах бифазных синовиальных сарком человека

3.7. Исследование экспрессии CRABP1 и CRABP2 в образцах немелкоклеточного рака легкого (HMPJI) человека

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Список использованных сокращений

АК аденокарцинома

ИГХ иммуногистохимическое исследование

HMPJI немелкоклеточный рак легкого

ПКРЛ плоскоклеточной рак легкого

ПЦР полимеразная цепная реакция

РК ретиноевая кислота

СС синовиальная саркома

ОПЛ острый промиелоцитарный лейкоз

ADH алкогольдегидрогеназа (от англ. alcohol dehydrogenase)

ADORA2B рецептор аденозина А2Ь (от англ. adenosine A2b receptor)

ALDH альдегидцегидрогеназа (от англ. aldehyde dehydrogenase)

ANKHD1 ген белка 1, содержащего анкириновые повторы и КН

домен (от англ. ankyrin repeat and КН domain containing 1) ATRA транс-ретиноевая кислота (от англ. all-trans retinoic acid)

ВСО р-(5-каротин-15,15"-монооксигеназа (beta-beta-carotene

15,15'-monooxygenase) CRABP клеточный белок, связывающий ретиноевую кислоту (от

англ. cellular retinoic acid binding protein) CRBP клеточный белок, связывающий ретинол (от англ. cellular

retinol binding protein) CDH1 кадгерин 1 (от англ. cadherin 1)

CYP цитохром P450 (от англ. cytochrome Р450)

DR прямой повтор (от англ. direct repeat)

FABP5 белок 5, связывающий жирные кислоты (от англ. fatty acid

binding protein 5)

FAP белок активации фибробластов, альфа (от англ. fibroblast

activation protein, alpha)

GAPDH

GARS HAS2

HAT

HPRT

HDAC iLBP

INSIG2

LIF

LRAT

PLZF

PML

PPAR

RAR

RALDH

глицеральдегид-3-фосфат дегидрогеназа (от англ. glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase) глицил-тРНК синтетаза (от англ. glycyl-tRNA synthetase) синтетеза гиалуроновой кислоты 2 (от англ. hyaluronan synthase 2)

гистоновые ацетилтрансферазы (от англ. histone acetyltransferase)

гипоксантинфосфорибозилтрансфераза (от англ. hypoxanthine phosphoribosyltransferase) деацетилазы гистонов (от англ. histone deacetylases) семейство внутриклеточных белков, связывающих жирные кислоты (от англ. intracellular lipid-binding protein family)

индуцируемый инсулином ген 2 (от англ. insulin induced gene 2)

холинэргический фактор дифференцировки (от англ. leukemia inhibitory factor)

лецитишретинол ацетилтрнасфераза (от англ. lecithin retinol acyltransferase)

белок, ассоциированный с промиелоцитарным лейкозом, содержащий цинковые пальцы (от англ. promyelocytic leukemia zinc finger)

промиелоцитарный лейкоз (от англ. promyelocytic leukemia)

рецептор, активируемый пролифераторами пероксисом (от англ. peroxisome proliferator-activated receptors) рецептор ретиноевой кислоты (от англ. retinoic acid receptor)

ретинальдегидцегидрогеназа (от англ. retinaldehyde dehydrogenase)

RARE

RBP

RDH RFX1

RXR

SATB1

SDR

TTR STRA6

WNT10B

респонсивный элемент ретиноевой кислоты (от англ. retinoic acid responsive element)

белок, связывающий ретинол (от англ. retinol binding protein)

ретинолдегидрогеназа (от англ. retinol dehydrogenase) регуляторный фактор 1 (от англ. regulatory factor X, 1 (influences HLA class II expression))

рецептор неустановленного ретиноида (от англ. retinoid X receptor)

спеиальный белок, связывающийся с АТ-богатыми последовательностями (от англ. special AT-rich sequence-binding protein-1)

алкогольдегидрогеназа/редуктаза SDR (от англ. short-chain dehydrogenase/reductase) транстиретин (от англ. transthyretin)

ген 6, активируемый ретиноевой кислотой (от англ. stimulated by retinoic acid gene 6)

семейство бескрылого типа сайта интеграции MMTV, член 10В (от англ. wingless-type MMTV integration site family, member 10B)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Белки CRABP в опухолях человека различного гистогенеза»

ВВЕДЕНИЕ

Процессы, происходящие при опухолевой прогрессии от возникновения первичной опухоли до образования очагов вторичного роста, метастазов, очень разнообразны, многочисленны и затрагивают различные аспекты жизнедеятельности клетки. Несмотря на накопление многочисленных данных о молекулярных изменениях, возникающих при малигнизации, картина происходящего остается фрагментарной, а многие механизмы, лежащие в основе злокачественной трансформации, остаются непонятыми. В связи с этим, выявление и исследование ключевых белков и сигнальных путей, регулирующих процессы опухолевой трансформации и прогрессии, является актуальной задачей современной онкологии и молекулярной биологии.

Данное исследование посвящено изучению роли белков CRABP1 (cellular retinoic acid binding protein) и CRABP2 в прогрессии опухолей человека. Белки CRABP относится к семейству внутриклеточных белков, связывающих жирные кислоты. Основные функции данных белков опосредованы их способностью взаимодействовать с ретиноевой кислотой (РК) в цитоплазме клетки. Известно, что РК играет важную роль в процессах канцерогенеза, оказывает антипролиферативное действие на опухолевые клетки, может вызывать апоптоз, а также стимулировать дифференцировку. Считается, что белки CRABP участвует в формировании клеточного ответа на действие РК.

Ранее в Лаборатории регуляции клеточных и вирусных онкогенов НИИ Канцерогенеза ФБГУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН было обнаружено, что белок CRABP 1 участвует в формировании злокачественного фенотипа трансформированных фибробластов сирийского хомяка (линии HET-SR и HET-SR1). В данной модели CRABP 1 влиял на основные показатели агрессивности, оцениваемые в экспериментальных исследованиях: туморогенность и метастатическую активность in vivo. Гиперэкспрессия

CRABP 1 в линии HET-SR вызывала повышение ее туморогенности.

8

Подавление экспрессии этого гена в высокометастазной линии НЕТ-8Я1 приводило к снижению туморогенности и метастатического потенциала указанной линии. Эти данные являлись одним из первых экспериментальных свидетельств участия белка С11АВР1 в процессах канцерогенеза.

Анализ литературных данных показал, что изменение экспрессии СЯАВР1 характерно для ряда опухолей человека. Причем такие изменения нередко коррелируют с клинико-морфологическими показателями и могут служить прогностическими факторами. Однако следует отметить, что данные об экспрессии СЯАВР1 в новообразованиях человека противоречивы. Изменения носят разнонаправленный характер в зависимости от типа опухоли. Так при раке пищевода, раке печени, раке толстой кишки и серозном и светлоклеточном раке яичников отмечается снижении экспрессии СЯАВР1. В то время как в образцах глиом и аденокарцином эндометрия наблюдается повышение его экспрессии, которое зачастую коррелирует с неблагоприятным прогнозом. Все эти данные говорят о вовлеченности С11АВР1 в процессы канцерогенеза и поднимают вопрос об участии данного белка в прогрессии опухолей человека.

Поскольку первоначально участие С11АВР1 в формирование злокачественного фенотипа показано на клеточных линиях мезенхимального происхождения (НЕТ-БЯ и НЕТ-БЮ), в качестве модели для данного исследования была выбрана линия фибросаркомы человека НТ-1080, также имеющая мезенхимальное происхождение.

Кроме того, в рамках данного исследование было решено оценить экспрессию С11АВР1 в образцах опухолей человека различного гистогенеза. Среди мезенхимальных опухолей в качестве модели была выбрана синовиальная саркома человека, как одна из наиболее часто встречающихся и агрессивных опухолей мягких тканей. Среди эпителиальных опухолей мы исследовали немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), являющийся одной из самых распространенных и трудно поддающихся лечению опухолей человека.

Таким образом, целью данной работы является изучение роли белка CRABP1 в прогрессии мезенхимальных опухолей человека, а также исследование экспрессии CRABP в опухолях человека различного гистогенеза.

В соответствии с указанной целью были поставлены следующие экспериментальные задачи.

1. Изучить влияние экзогенной экспрессии CRABP1 на туморогенность линии НТ-1080 в эксперименте in vivo.

2. Исследовать клеточные характеристики полученных линий in vitro, потенциально связанные с опухолевой прогрессией (скорость пролиферации, клоногенность, миграционная активность).

3. Исследовать влияние гиперэкспрессии мутантной формы CRABP1 R131A, не способной связывать РК, на туморогенность in vivo и клеточные характеристики in vitro.

4. Изучить влияние гиперэкспрессии CRABP1 и CRABP1 R131A на транскрипционную активность рецепторов ретиноевой кислоты -белков RAR.

5. Оценить влияние экспрессии CRABP1 на профиль экспрессии генов в клетках линии НТ-1080.

6. Провести анализ продукции белка CRABP1 в образцах бифазных синовиальных сарком человека.

7. Провести исследование экспрессии CRABP1 и CRABP2 в образцах HMPJ1. Проанализировать результаты с учетом гистологического типа, степени дифференцировки опухоли, а также наличия регионарных метастазов.

1. Обзор литературы. Функции ретиноевой кислоты и белка CRABP1 в норме и при опухолевой трансформации

1.1. Введение

Ретиноевая кислота (РК) является наиболее активным метаболитом витамина А (ретинола), регулирует широкий спектр биологических процессов, включая эмбриональное развитие и формирование иммунного ответа. РК участвует в регуляции дифференцировки, пролиферации и программируемой клеточной гибели. Дефицит витамина А в организме может привести к потери зрения, иммунодефициту, а также к нарушению эмбрионального развития [1; 2]. Гипервитаминоз А повышает риск переломов костей, а также приводит к аномалиям развития плода [3; 4]. РК участвует и в процессах канцерогенеза. В эпидемиологических исследованиях показано, что недостаточное поступление витамина А с пищей сопряжено с повышенным риском развития рака. Так дефицит витамина А приводит к повышению частоты возникновения опухолей у экспериментальных животных [4; 5].

РК оказывает свое биологическое действие посредством активации специфических ядерных рецепторов RAR (retinoic acid receptor) и RXR (retinoid X receptor), являющихся лиганд-зависимыми транскрипционными факторами. Таким образом, эффекты РК напрямую связаны с регуляцией экспрессии генов.

В цитоплазме РК связывается с белками CRABP1 и CRABP2 (cellular retinoic acid binding protein 1 и 2). Это сходные по строению белки, у человека гомология нуклеотидных последовательностей мРНК составляет 74%. CRABP2 транспортирует РК в ядро, где она связывается со своими рецепторами и активирует их [6]. Литературные данные о функциях белка CRABP1 противоречивы. В ряде исследований показано усиление катаболизма РК в присутствии CRABP1 [7; 8]. Стимуляция катаболизма РК приводит к ослаблению ее действия на клетки, снижению клеточной

дифференцировки и повышению скорости пролиферации, что в итоге может привести к опухолевой прогрессии. При этом данные других исследований говорят в пользу схожести выполняемых СЯАВР1 и С11АВР2 функций и усиления физиологического действия РК в присутствие С11АВР1 [9; 10]. Кроме того показано, что экспрессия СЯАВР1 меняется в опухолях человека. Все вышесказанное говорит не только о необходимости более подробного исследования функций данного белка в клетке, но и о перспективности изучения роли С11АВР1 в прогрессии опухолей человека.

1.2. Физиологические функции ретиноевой кислоты

РК участвует в регуляции целого ряда физиологических процессов, включая эмбриогенез, формирование иммунного ответа, она регулирует пролиферацию и дифференцировку клеток. РК важна для гемопоэза, нормальной кератинизации эпителия. Кроме того, она влияет на метаболизм глюкозы и липидов.

РК является одним из первых обнаруженных учеными морфогенов [11]. Морфоген - это сигнальная молекула, синтезируемая локально в определенных участках эмбриона и диффундирующая в окружающие участки с формированием градиента, определяющего судьбу клеток в зависимости от концентрации морфогена. Считается, что для создания градиента РК важен ее локальный синтез из ретиналя с помощью одной из трех ретинальдегид-дегидрогеназ КЛЬЭН. Катаболизм же РК с помощью ферментов СУР26 с образованием окисленных метаболитов обеспечивает поддержание низкой концентрации РК на периферии морфогенной зоны [12]. Дефицит витамина А во время эмбрионального развития приводит к образованию целого комплекса нарушений [1; 13]. При этом чрезмерное поступление витамина А оказывает тератогенное действие [14]. РК играет ключевую роль в развитии органов и тканей позвоночных благодаря своей способности вызывать дифференцировку клеток и регулировать апоптоз [15;

16]. Показано, что РК важна для развития нервной системы [17], легких [18], а также для формирования конечностей [19].

РК также участвует в формировании иммунного ответа [20]. Известно, что дефицит витамина А является важной проблемой здравоохранения, особенно в развивающихся странах, где он ассоциируется с повышенной восприимчивостью к инфекциям желудочно-кишечного тракта и легких, низкой эффективностью вакцинации, и в целом с повышением смертности, особенно среди детей [21; 22]. При этом, обогащение рациона витамином А заметно сокращает детскую смертность [22; 23]. РК регулирует широкий спектр иммунологических реакций, таких как активация лимфоцитов и их пролиферация, дифференцировка Т-хелперов, тканеспецифический хоуминг лимфоцитов, а также выработка определенных изотопов антител [24; 25]. Так показано, что РК необходима для индукции экспрессии рецепторов, требующихся для хоуминга Т- и В-клеток в слизистой оболочке кишечника [26; 27]. При этом установлено, что ассоциированные со слизистой оболочкой дендритные клетки экспрессируют на высоком уровне ретинальдегид-дегидрогеназы ЯЛЬБИ, необходимые для синтеза РК [25]. Кроме того, РК требуется для дифференцировки В-клеток в 1§А-секретирующие плазмоциты. Обнаружено, что при дефиците витамина А у животных снижено количество IgA-ceкpeтиpyющиe клеток в тонкой кишке [28]. Необходимо отметить, что РК также участвует в формировании иммунологической толерантности, в частности, к компонентам пищи и микрофлоре кишечника. Так РК способствует образованию Тге§ лимфоцитов и подавляет дифференцировку ТЫ7 [29].

РК также влияет на функционирование жировой ткани, задействована в

патогенеза таких заболеваний как диабет II типа и ожирение [30].

Увеличение витамина А в рационе крыс с избыточной массой тела приводит

к снижению массы тела [31], а дефицит витамина А в рационе мышей

приводит к ожирению [32]. Считается, что такой эффект РК связан с

подавлением экспрессии РРАЯу, важного регулятора липогенеза [33]. Также

13

показана положительная корреляция между повышением уровня RBP4 (retinol-binding protein) в плазме и частотой развития диабета II типа и резистентности к инсулину у мышей [34].

РК, а также производные витамина А, ретиноиды, применяются в клинической практике для лечении кожных заболеваний, таких как псориаз [35] и угревая сыпь [36], исследуется возможность применения ретиноидов в качестве потенциальных терапевтических агентов при ревматоидном артрите [37]. РК и ретиноиды применяются и для лечения и профилактики онкологических заболеваний, о чем подробно будет описано ниже.

РК образуется в организме из своих предшественников, ретинола, эфиров ретинола или p-каротина (Рис. 1), которые не могут синтезироваться de novo и поступают с пищей. Известно 6 изоформ ретинола, обладающих биологической активностью: транс-ретинол, 11-цис, 13-цис, 9ДЗ-ди-цис, 9-цис и 11,13-ди-цис. Транс-ретинол является основной физиологической формой. К эндогенным ретиноидам (соединениям, структурно или функционально схожим с ретинолом), обладающим биологической активностью, относят транс-РК, 9-цис-РК, 11-цис-РК, 11-цис-ретинальдегид, 3,4-дидегидро-РК, а также возможно 14-гидрокси-4, 14-ретро-ретинол, 4-оксо-РК и 4-оксо-ретинол [38; 39; 40].

1.3. Метаболизм и транспорт ретиноевой кислоты

[3-каротин

ретинола пальмитат

транс-ретинол

транс-ретиноевая кислота

Рисунок 1. РК и ее предшественники.

14

Предшественники РК всасываются в тонкой кишке, p-каротин под действием фермента р-р-каротин-15,15" -монооксигеназы (BCO-I) подвергается расщеплению с образованием двух молекул ретиналя (Рис. 2А) [41]. Кроме того, возможно и ассиметричное расщепление р-каротина ферментом р-р-каротин-9,10,-диоксигеназой (BCO-II) с образованием Р-апокаротиналей, которые далее могут превращаться с образованием РК или ретиналя [42]. Таким образом, в тканях, экспрессирующих BCO-II РК может синтезироваться путем, отличным от классического. Поступающие с пищей эфиры ретинола превращаются в ретинол в просвете кишечника под действием триглицеридлипазы поджелудочной железы, а также под действием фосфолипизы В [43].

В энтероцитах кишечника ретинол взаимодействует с ретинол-связывающим белком CRBP2 (cellular retinol binding protein 2). Данный белок относится к семейству белков, связывающих жирные кислоты. Помимо CRBP-II, существуют еще и CRBP1 и CRBP3, также связывающие ретинол и локализующиеся в широком спектре эмбриональных тканей и тканей взрослого организма. CRBP2 экспрессируется исключительно в энтероцитах. Нокаутные по CRBP1 мыши практически здоровы, за исключением снижения количества эфиров ретинола, запасаемых в печени [44]. При нокауте CRBP2 снижается всасывание ретинола, однако, при обогащенной витамином А диете мыши развиваются нормально, за исключением снижения депонированного ретинола. При этом снижение витамина А в рационе матери приводит к высокой неонатальной смертности [45]. У мышей с нокаутом CRBP3 нарушена секреция витамина А в молоко, в остальном они здоровы [46]. Большая часть ретинола, после связывания с CRBP2 в энтероцитах подвергается этерификации с образованием преимущественно ретинола пальмитата, которая осуществляется ферментом лецитин :ретинол ацетилтрнасферазой (LRAT). Связывание ретинола с CRBP2 повышает его растворимость, защищает от деградации и облегчает этерификацию [47].

Кровь

Пища

Р-каротин

ретинол

эфиры

ВО )-1

ретин ал ь

/

/ЯЕН

ретинола

Энтерошл

Клетки-мишени

Кровь

Клетки-мишени

В

Рисунок 2. Метаболизм и транспорт РК. Адаптировано из Объяснения в тексте.

Эфиры ретинола встраиваются в хиломикроны, которые секретируются из энтероцитов в лимфу [43]. Кроме того, в портальную циркуляцию попадает некоторое количество свободного ретинола, не подвергнувшегося этерификации [49]. Эфиры ретинола в составе хиломикронов затем попадают в кровоток и транспортируется либо к клеткам-мишеням, либо в печень для депонирования.

В гепатоцитах происходит гидролиз эфиров ретинола. Высвободившийся ретинол связывается с ретинол-связывающим белком RBP (retinol binding protein) и секретируется в плазму [50]. Кроме того, ретинол может поступать в звездчатые клетки печени для депонирования [43; 50]. RBP относится к семейству липокалинов. Основным местом синтеза данного белка является печень, хотя он также экспрессируется и в ряде других тканей и органов (жировая ткань, почки, легкие, сердце и др.). Показано, что RBP важен для мобилизации ретинола из печени. У мышей, нокаутных по RBP, в 10 раз снижен уровень ретинола в крови и гораздо больше ретинола депонировано в печени [51].

После поступления комплекса ретинол-RBP в плазму, он связывается с транстиретином (TTR). У ttr-/- мышей снижен уровень ретинола и RBP в плазме. Уровень эфиров ретинола и ретинола в печени сходный с таковым у мышей с ttr дикого типа. После введения hRBP таким мышам он обнаруживается в почках, что говорит в пользу того, что TTR препятствует гломерулярной фильтрации RBP [52].

Необходимо отметить, что более 80% ретинола и его эфиров запасено в печени. В звездчатых клетках отмечается высокая экспрессия CRBP1 и LRAT. Эти белки играют ключевую роль в депонировании, поскольку подавление экспрессии каждого из них у мышей приводит к нарушению депонирования в звездчатых клетках [44; 53]. Помимо печени, эфиры ретинола могут запасаться также и в некоторых других органах, таких как легкие, почки и кишечник [54].

RBP транспортирует ретинол к клеткам-мишеням. На поверхности клеток RBP связывается со своим рецептором STRA6 (stimulated by retinoic acid gene 6), что обеспечивает поступление ретинола в клетки [55]. STRA6 является широко экспрессированным трансмембранным белком. В то время как подавление RBP у мышей и человека приводит к незначительным нарушениям фенотипа, у мышей, нокаутных по STRA6, отмечаются гораздо более серьезные нарушения, включая анофтальмию, врожденные пороки сердца, гипоплазия легких и другие. Эти данные говорят в пользу того, что STRA6 может выполнять дополнительную функцию, не связанную с RBP [56].

Считается, что активные ретиноиды синтезируются в клетках-мишенях. Основным активным метаболитом ретиноидов является транс-ретиноевая кислота. Она синтезируется из транс-ретинола в два этапа. Первый этап - окисления ретинола до ретиналя, который является лимитирующим. Второй этап - окисление ретиналя до РК.

На первом этапе ретинол окисляется до ретиналя с помощью ферментов ретинол дегидрогеназ (RDH), которые являются членами двух семейств, алкогольдегидрогеназ ADH и короткоцепочечных дегидрогеназ/редуктаз SDR [57]. ADH локализованы в цитоплазме, из них в окислении ретинола участвуют 3 фермента: ADH1, ADH3 и ADH4. ADH3 экспрессируется в большинстве тканей, тогда как экспрессия ADH1 и ADH4 тканеспецифична. Мыши с нокаутом ADH3 характеризуются снижением выживаемости и задержкой роста, при этом диета, богатая ретинолом, нивелирует эти эффекты [58]. Нарушения при подавлении ADH1 и ADH4 отмечаются только в случаях богатой витамином А диеты и при дефиците витамина А соответственно [59]. SDR являются микросомальными ферментами, к ним относятся такие ферменты как RDH1, RDH5 и RDH10 [59].

Второй этап включает окисление ретиналя до РК. Данная реакция необратима. Ее катализируют ферменты ретинальдегид-дегидрогеназы

(RALDH). У позвоночных известно 4 таких фермента, три из которых принадлежат к классу альдегиддегидрогеназ ALDH1A (RALDH1, RALDH2 и RALDH3) и один фермент относится к классу ALDH8 (RALDH4). RALDH2 широко экспрессируется в эмбриональных тканях и тканях взрослого организма. Мыши, нокаутные по raldh2, погибают в середине внутриутробного развития в результате нарушений формирования сердца. Кроме того, у эмбрионов наблюдается укорочение переднезадней оси, а также не формируются зачатки конечностей в результате недостатка РК. Добавление РК в пищу в значительной мере восстанавливает нормальное эмбриональное развитие, что говорит о важности RALDH2 для синтеза РК в ряде типов клеток во время внутриутробного развития [60]. При нокауте RALDH3 мыши погибают вскоре после рождения в результате нарушения формирования дыхательных путей. Наблюдаемые у эмбрионов дефекты сходны с таковыми при дефиците витамина А или отсутствии рецепторов РК, что указывает на важность RALDH3 для синтеза РК [61]. При нокауте другого фермента, RALDH1, наблюдаются только незначительные нарушения со стороны сетчатки, что свидетельствует о том, что данный фермент не важен для синтеза РК в большинстве тканей [59]. Предполагается, что еще один фермент, ретиналь-дегидрогеназа RALDH4 участвует в биосинтезе 9-цис-РК, поскольку in vitro активнее окисляет 9-цис ретиналь [62]. Таким образом, данные, полученные на животных, показывают, что в разных органах и тканях работают разные механизмы (участвуют разные RALDH) синтеза РК [63].

Вновь синтезированная в клетке РК связывается с белками CRABP1 и

CRABP2. Данные белки относятся к семейству внутриклеточных белков,

связывающих жирные кислоты. CRABP1 и CRABP2 характеризуются

высокой гомологией и консервативностью [64]. Для генов CRABP1 и

CRABP2 характерен различный паттерн экспрессии в тканях эмбриона и

взрослого организма. Оба гена экспрессируются во многих эмбриональных

тканях, однако, далеко не всегда одновременного присутствуют в одних

19

клетках [64]. В тканях взрослого организма ген СКАВР1 широко экспрессирован, в то время как С11АВР2 экспрессируется преимущественно в коже, матке и яичниках [65; 66], а также сосудистом сплетении [67]. В настоящее время биологические функции обоих белков изучены недостаточно. Показано, что мыши, нокаутные по СЯЛВР1 и С11АВР2 развиваются практически нормально, за исключением дефектов при формировании конечностей [68; 69]. Известно, что белок СЯАВР2 в комплексе с РК транслоцируется в ядро, где РК связывается со своими рецепторами и таким образом регулирует транскрипцию генов. В ряде работ показано, что гиперэкспрессия СЯАВР2 стимулирует транскрипционную активность белков КАИ. [70; 71]. При этом потеря экспрессии СЯАВР2 может коррелировать со снижением чувствительности опухолевых клеточных линий к вызываемой РК остановке клеточного цикла [72; 73]. Функции С11АВР1 менее однозначны, а литературные данные, описывающие его влияние на эффекты РК, противоречивы. Более подробно о белке СЯАВР1 будет описано ниже.

Уровень РК в тканях и клетках регулируется балансом между ее

синтезом и катаболизмом. Катаболизм РК осуществляется главным образов

ферментами семейства СУР26. В результате образуются полярные

метаболиты, включая 4-оксо-РК, 4-гидрокси-РК, 18-гидрокси-РК, 5,6-эпокси-

РК и другие. У позвоночных к семейству СУР26 относятся три белка:

СУР26А1, СУР26В1 и СУР26С1. Ферменты СУР26А1 и СУР26В1

экспрессируются в большом спектре тканей человека. Оба фермента

катализируют окисление РК до сходных полярных метаболитов, однако

СУР26А1 обладает более сильной каталитической активностью [74].

Промоторная область гена СУР26А1 содержит последовательность,

распознаваемую рецепторами РК, таким образом, экспрессия СУР26А1

регулируется концентрацией РК. Так для ряда опухолевых клеточных линий

человека показано повышение экспрессии СУР26А1 при добавлении РК [75].

Нокаут СУР26А1 у мышей приводит к гибели эмбрионов в результате целого

20

ряда морфогенетических дефектов, что обусловлено тератогенным действием РК [76]. При нокауте CYP26B1 у эмбрионов мышей наблюдаются нарушения формирования конечностей [77]. Третий фермент CYP26C1 также окисляет транс-РК до полярных метаболитов, сходных с образующимися под действием CYP26A1 и CYP26B1. Однако, CYP26C1 более эффективно, чем два других фермента, катаболизирует 9-цис-РК. Экспрессия CYP26C1 тканеспецифична и также индуцируется под действием РК [78]. В целом, паттерны экспрессии CYP26A1, CYP26B1 и CYP26C1 различны, что свидетельствует в пользу индивидуальной роли каждого фермента в катаболизме РК [79].

1.4. Рецепторы ретиноевой кислоты

РК оказывает свое действие на клетки посредством связывания с ядерными рецепторами, которые напрямую регулируют транскрипцию генов. Данные рецепторы относятся к семейству рецепторов стероидных и тиреоидных гормонов и являются лиганд-зависимыми транскрипционными факторами. Они, как и все рецепторы этого семейства, содержат три домена: N-концевой трансактивационный домен (AF-1), распознаваемый коактиваторами и/или другими транскрипционными факторами; центральный ДНК-связывающий домен (DBD), содержащий два мотива цинковых пальцев, и С-концевой лиганд-связывающий домен (LBD) [80]. Известно два класса рецепторов ретиноидов: RAR (retinoic acid receptor) и RXR (retinoid x receptor). С белками RAR связывается транс-РК и 9-цис-РК, с RXR способна связываться только 9-цис-РК. Однако известно, что транс-РК может превращаться в 9-цис-РК, поэтому высокие концентрации транс-РК (10"5 М) также активируют рецепторы RXR [81].

В состав каждого класса рецепторов входит 3 подтипа: а, р и у, кодируемых различными генами. В каждом подтипе содержится несколько изоформ. Изоформы RAR либо транскрибируются с двух разных

промоторов, либо образуются в результате альтернативного сплайсинга. Известны 2 изоформы RARa (al и a2) и RARy (yl и у2) и 5 изоформ RARp (Р1-Р4 и рГ). Изоформы RAR транскрибируются либо с промотора Р1 (класс I: RARal, pi и рЗ, yl), либо с промотора Р2 (класс II: RARa2, р2 и Р4, у2). Экспрессия всех изоформ класса II индуцируется при добавлении РК, поскольку в промоторе Р2 содержится респонсивный элемент, распознаваемый рецепторами РК (RARE). Известно по 2 изоформы RXRa (al и a2), RXRp (pi и p2) и RXRy (yl и y2) [82].

Белки RAR функционируют в виде гетеродимера с белками RXR. Гетеродимер RAR-RXR связывается с определенной последовательностью ДНК в промоторе ретиноид-респонсивных генов, RARE (retinoic acid response element). В состав RARE входит два или более прямых повторов мотива (A/G)G(G/T)TCA, разделенных пятью (DR5), двумя (DR2) или одним (DR1) нуклеотидами [83]. В случае DR5 и DR2 элементов RXR связывается с 5' участком, a RAR с 3' участком (5'-RXR-RAR-3'). В отличие от этого, в случае DR1 элемента связывание гетеродимера осуществляется с обратной полярностью (5"-RAR-RXR-3'), и лиганды RAR не могут активировать транскрипцию [84; 85].

Был предложен следующий механизм регуляции транскрипции

гетеродимером RXR-RAR. В отсутствии агониста RAR гетеродимер RXR-

RAR функционирует как репрессор транскрипции и связан с комплексом

корепрессоров NCoR или SMRT, и такими факторами, как деацетилазы

гистонов (HDAC) или ДНК-метилтрансферазы. Это приводит к конденсации

хроматина и подавлению транскрипции. При связывании агониста RAR

происходит высвобождение корепрессоров и привлечение коактиваторов,

таких как SRC-1, -2 b -3, а также гистоновых ацетилтрансферазы (HAT) или

гистоновые аргининметилтрансферазы, что в конечном итоге приводит к

активации транскрипции [86; 87; 88; 89]. Помимо этого, недавно было

показано, что добавление РК также вызывает связывание гетеродимера RXR-

RAR de novo со множеством последовательностей RARE, которые в

22

отсутствие PK не заняты ее рецепторами [90]. Следует отметить, что при одновременном связывании агонистов RAR и RXR наблюдается синергические влияние на активацию транскрипции. При этом селективные агонисты RXR в отсутствие лиганда к RAR не способны вызвать диссоциацию корепрессоров и активировать транскрипцию [91].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Фаворская, Ирина Алексеевна, 2014 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. White, J. С. Vitamin A deficiency results in the dose-dependent acquisition

of anterior character and shortening of the caudal hindbrain of the rat embryo / J. C. White, M. Highland, M. Kaiser et al // Dev.Biol. -2000. - 220(2). - P. 263-284.

2. Wilson, J. G. An analysis of the syndrome of malformations induced by

maternal vitamin A deficiency. Effects of restoration of vitamin A at various times during gestation / J. G. Wilson, С. B. Roth, J. Warkany // Am.J.Anat. - 1953. -92(2). -P. 189-217.

3. Collins, M. D. Teratology of retinoids / M. D. Collins, G. E. Mao //

Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol. - 1999. - 39. - P. 399-430.

4. Melhus, H. Excessive dietary intake of vitamin A is associated with reduced

bone mineral density and increased risk for hip fracture / H. Melhus, K. Michaelsson, A. Kindmark et al // Ann.Intern.Med. - 1998. -129(10).-P. 770-778.

5. Zhang, X. Vitamin A and risk of cervical cancer: a meta-analysis / X.

Zhang, B. Dai, B. Zhang, Z. Wang // Gynecol.Oncol. - 2012. -124(2). -P. 366-373.

6. Ross, A. C. Cellular metabolism and activation of retinoids: roles of cellular

retinoid-binding proteins / A. C. Ross // FASEB J. - 1993. - 7(2). - P. 317-327.

7. Boylan, J. F. The level of CRABP-I expression influences the amounts and

types of all-trans-retinoic acid metabolites in F9 teratocarcinoma stem cells / J. F. Boylan, L. J. Gudas // J.Biol.Chem. - 1992. - 267(30). - P. 21486-21491.

8. Fiorella, P. D. Expression of cellular retinoic acid binding protein (CRABP)

in Escherichia coli. Characterization and evidence that holo-CRABP is a substrate in retinoic acid metabolism / P. D. Fiorella, J. L. Napoli //J.Biol.Chem. - 1991.-266(25). - P. 16572-16579.

9. Tang, X. H. Overexpression of CRABPI in suprabasal keratinocytes

enhances the proliferation of epidermal basal keratinocytes in mouse skin topically treated with all-trans retinoic acid / X. H. Tang, M. Vivero, L. J. Gudas //Exp.Cell Res. -2008. -314(1). - P. 38-51.

10. Gaub, M. P. Nuclear detection of cellular retinoic acid binding proteins I and II with new antibodies / M.P. Gaub, Y. Lutz, N.B. Ghyselinck et al // J.Histochem.Cytochem. - 1998. -46(10). -P. 1103-1 111.

11. Thaller, C. Identification and spatial distribution of retinoids in the

developing chick limb bud / C. Thaller, G. Eichele // Nature. - 1987. -327(6123).-P. 625-628.

12. Reijntjes, S. The control of morphogen signalling: regulation of the

synthesis and catabolism of retinoic acid in the developing embryo / S. Reijntjes, A. Blentic, E. Gale, M. Maden // Dev.Biol. - 2005. -285(1). P.-224-237.

13. Wilson, J. G. An analysis of the syndrome of malformations induced by

maternal vitamin A deficiency. Effects of restoration of vitamin A at various times during gestation / J. G. Wilson, C. B. Roth, J. Warkany // Am.J.Anat. - 1953. -92(2). - P. 189-217.

14. Rhinn, M. Retinoic acid signalling during development. / M. Rhinn, P. Dolle

// Development - 2012. - 139(5). - P. 843-858.

15. Spinella, M. J. Retinoid target gene activation during induced tumor cell

differentiation: human embryonal carcinoma as a model / M. J. Spinella, J. S. Kerley, K. A. White, J. C. Curtin // J.Nutr. - 2003. -133(1).-P. 273S-276S.

16. Jimenez-Lara, A. M. Retinoic-acid-induced apoptosis in leukemia cells / A.

M. Jimenez-Lara, N. Clarke, L. Altucci, H. Gronemeyer // Trends Mol.Med. -2004. -10(10). - P. 508-515.

17. Maden, M. Role and distribution of retinoic acid during CNS development /

M. Maden // Int.Rev.Cytol. - 2001. - 209. - P. 1 -77.

18. Maden, M. Retinoids in lung development and regeneration / M. Maden //

Curr.Top.Dev.Biol. - 2004. - 61. - P. 153-189.

19. Thaller, C. Retinoid signaling in vertebrate limb development / C. Thaller,

G. Eichele // Ann.N.Y.Acad.Sci. - 1996. - 785. - P. 1-11.

20. Hall, J. A. The role of retinoic acid in tolerance and immunity / J. A. Hall, J.

R. Grainger, S. P. Spencer, Y. Belkaid // Immunity. - 2011. - 35(1). -P. 13-22.

21. Sommer, A. Increased mortality in children with mild vitamin A deficiency /

A. Sommer, I. Tarwotjo, G. Hussaini, D. Susanto // Lancet. - 1983. -2(8350).-P. 585-588.

22. Villamor, E. Effects of vitamin a supplementation on immune responses and

correlation with clinical outcomes / E. Villamor, W. W. Fawzi // Clin.Microbiol.Rev. - 2005. -18(3). - P. 446-464.

23. Sommer, A. Impact of vitamin A supplementation on childhood mortality. A

randomised controlled community trial / A. Sommer, I. Tarwotjo, E. Djunaedi et al // Lancet. - 1986. - 1(8491). - P. 1169-1173.

24. Iwata, M. Retinoic acid production by intestinal dendritic cells and its role in

T-cell trafficking. / M. Iwata // Semin.Immunol. - 2009. - 21(1). - P. 8-13.

25. Mora, J. R. Vitamin effects on the immune system: vitamins A and D take

centre stage / J. R. Mora, M. Iwata, U. H. von Andrian // Nat.Rev.Immunol. - 2008. - 8(9). - P. 685-698.

26. Hammerschmidt, S. I. Retinoic acid induces homing of protective T and B

cells to the gut after subcutaneous immunization in mice / S. I. Hammerschmidt, M. Friedrichsen, J. Boelter et al // J.Clin.Invest. -

2011.-121(8).-P. 3051-3061.

27. Iwata, M. Retinoic acid imprints gut-homing specificity on T cells / M.

Iwata, A. Hirakiyama, Y. Eshima et al // Immunity. 2004. - 21(4). - P. 527-538.

28. Bjersing, J. L. Loss of ileal IgA+ plasma cells and of CD4+ lymphocytes in

ileal Peyer's patches of vitamin A deficient rats / J. L. Bjersing, E. Telemo, U. Dahlgren, L. A. Hanson // Clin.Exp.Immunol. - 2002. -130(3).-P. 404-408.

29. Cassani, B. Vitamin A and immune regulation: role of retinoic acid in gut-

associated dendritic cell education, immune protection and tolerance / B. Cassani, E. J. Villablanca, C. J. De et al // Mol.Aspects Med. -

2012.-33.-P. 63-76.

30. Frey, S. K. Vitamin A metabolism and adipose tissue biology / S. K. Frey, S.

Vogel //Nutrients. -2011. -3(1). - P. 27-39.

31. Jeyakumar, S. M. Vitamin A regulates obesity in WNIN/Ob obese rat;

independent of stearoyl-CoA desaturase-1 / S. M. Jeyakumar, A. Vajreswari, N. V. Giridharan // Biochem.Biophys.Res.Commun. -2008.-370(2).-P. 243-247.

32. Ribot, J. Changes of adiposity in response to vitamin A status correlate with

changes of PPAR gamma 2 expression / J. Ribot, F. Felipe, M. L. Bonet, A. Palou // Obes.Res. -2001.- 9(8). - P. 500-509.

33. Frey, S. K. Vitamin A metabolism and adipose tissue biology / S. K. Frey, S.

Vogel // Nutrients. - 2011. - 3(1). - P. 27-39.

34. Yang, Q. Serum retinol binding protein 4 contributes to insulin resistance in

obesity and type 2 diabetes / Q. Yang, T. E. Graham, N. Mody et al // Nature. -2005. -436(7049). - P. 356-362.

35. Yamauchi, P. S. Retinoid therapy for psoriasis / P. S. Yamauchi, D. Rizk, N.

J. Lowe // Dermatol.Clin. - 2004. -22(4). - P. 467-476.

36. Chivot, M. Retinoid therapy for acne. A comparative review / M. Chivot //

Am.J.Clin.Dermatol. - 2005. -6(1). - P. 13-19.

37. Beehler, B. C. Selective retinoic acid receptor ligands for rheumatoid

arthritis / B. C. Beehler, C. E. Brinckerhoff, J. Ostrowski // Curr.Opin.Investig.Drugs. - 2004. - 5(11). - P. 1153-1157.

38. Napoli, J. L. Biochemical pathways of retinoid transport, metabolism, and

signal transduction / J. L. Napoli // Clin.Immunol.Immunopathol. -1996.-80(3 Pt 2). - S52-S62.

39. Achkar, C. C. 4-Oxoretinol, a new natural ligand and transactivator of the

retinoic acid receptors / C. C. Achkar, F. Derguini, B. Blumberg et al // Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. - 1996. -93(10). - P. 4879-4884.

40. Buck, J. Intracellular signaling by 14-hydroxy-4,14-retro-retinol / J. Buck, F.

Derguini, E. Levi et al // Science. - 1991. - 254(5038). - P. 16541656.

41. Wyss, A. Cloning and expression of beta,beta-carotene 15,15'-dioxygenase /

A. Wyss, G. Wirtz, W. Woggon et al // Biochem.Biophys.Res.Commun. -2000. -271(2). - P. 334-336.

42. Kiefer, C. Identification and characterization of a mammalian enzyme

catalyzing the asymmetric oxidative cleavage of provitamin A / C. Kiefer, S. Hessel, J. M. Lampert et al // J.Biol.Chem. - 2001. -276(17).-P. 14110-14116.

43. Blomhoff, R. Overview of retinoid metabolism and function / R. Blomhoff,

H. K. Blomhoff// J.Neurobiol. - 2006. - 66(7). - P. 606-630.

44. Ghyselinck, N. B. Cellular retinol-binding protein I is essential for vitamin

A homeostasis / N. B. Ghyselinck, C. Bavik, V. Sapin et al // EMBO J. - 1999. -18(18). -P. 4903-4914.

45. E, X. Increased neonatal mortality in mice lacking cellular retinol-binding

protein II / X. E, L. Zhang, J. Lu, P. Tso et al // J.Biol.Chem. - 2002. -277(39).-P. 36617-36623.

46. Piantedosi, R. Cellular retinol-binding protein type III is needed for retinoid

incorporation into milk / R. Piantedosi, N. Ghyselinck, W. S. Blaner, S. Vogel // J.Biol.Chem. -2005. -280(25). - P. 24286-24292.

47. Herr, F. M. Differential interaction of lecithin-retinol acyltransferase with

cellular retinol binding proteins / F. M. Herr, D. E. Ong // Biochemistry. - 1992. -31(29). - P. 6748-6755.

48. Theodosiou, M. From carrot to clinic: an overview of the retinoic acid

signaling pathway / M. Theodosiou, V. Laudet, M. Schubert // Cell Mol.Life Sci. - 2010. - 67(9). - P. 1423-1445.

49. Harrison, E. H. Mechanisms of digestion and absorption of dietary vitamin

A / E. H. Harrison // Annu.Rev.Nutr. - 2005. -25. - P. 87-103.

50. Newcomer, M. E. Plasma retinol binding protein: structure and function of

the prototypic lipocalin / M. E. Newcomer, D. E. Ong // Biochim.Biophys.Acta. -2000. - 1482(1-2). -P. 57-64.

51. Quadro, L. Impaired retinal function and vitamin A availability in mice

lacking retinol-binding protein / L. Quadro, W. S. Blaner, D. J. Salchow et al // EMBO J. - 1999. -18(17). - P. 4633-4644.

52. Gottesman, M. E. Studies of vitamin A metabolism in mouse model systems

/ M. E. Gottesman, L. Quadro, W. S. Blaner // Bioessays. - 2001. -23(5).-P. 409-419.

53. Batten, M. L. Lecithin-retinol acyltransferase is essential for accumulation

of all-trans-retinyl esters in the eye and in the liver / M. L. Batten, Y. Imanishi, T. Maeda et al // J.Biol.Chem. - 2004. - 279(11). - P. 10422-10432.

54. Nagy, N. E. Storage of vitamin A in extrahepatic stellate cells in normal rats

/ N. E. Nagy, K. B. Holven, N. Roos et al // J.Lipid Res. - 1997. -38(4).-P. 645-658.

55. Kawaguchi, R. A membrane receptor for retinol binding protein mediates

cellular uptake of vitamin A / R. Kawaguchi, J. Yu, J. Honda et al // Science. - 2007.-315(5813). - P. 820-825.

56. Pasutto, F. Mutations in STRA6 cause a broad spectrum of malformations

including anophthalmia, congenital heart defects, diaphragmatic hernia, alveolar capillary dysplasia, lung hypoplasia, and mental retardation / F. Pasutto, H. Sticht, G. Hammersen et al // Am.J.Hum.Genet. - 2007. - 80(3). - P. 550-560.

57. Pares, X. Medium- and short-chain dehydrogenase/reductase gene and

protein families : Medium-chain and short-chain

dehydrogenases/reductases in retinoid metabolism / X. Pares, J. Farres, N. Kedishvili, G. Duester // Cell Mol.Life Sci. - 2008. -65(24).-P. 3936-3949.

58. Molotkov, A. Stimulation of retinoic acid production and growth by

ubiquitously expressed alcohol dehydrogenase Adh3 / A. Molotkov, X. Fan, L. Deltour et al r // Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. - 2002. - 99(8). -P. 5337-5342.

59. Duester, G. Cytosolic retinoid dehydrogenases govern ubiquitous

metabolism of retinol to retinaldehyde followed by tissue-specific metabolism to retinoic acid / G. Duester, F. A. Mic, A. Molotkov // Chem.Biol.Interact. - 2003. -143-144. - P. 201-210.

60. Niederreither, K. Embryonic retinoic acid synthesis is essential for early

mouse post-implantation development / K. Niederreither, V. Subbarayan, P. Dolle, P. Chambon // Nat.Genet. - 1999. - 21(4). - P. 444-448.

61. Dupe, V. A newborn lethal defect due to inactivation of retinaldehyde

dehydrogenase type 3 is prevented by maternal retinoic acid treatment / V. Dupe, N. Matt, J. M. Gamier et al // Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. -2003.-100(24).-P. 14036-14041.

62. Lin, M. Mouse retinal dehydrogenase 4 (RALDH4), molecular cloning,

cellular expression, and activity in 9-cis-retinoic acid biosynthesis in intact cells / M. Lin, M. Zhang, M. Abraham et al // J.Biol.Chem. -2003. -278(11). - P. 9856-9861.

63. Niederreither, K. Differential expression of retinoic acid-synthesizing

(RALDH) enzymes during fetal development and organ differentiation in the mouse / K. Niederreither, V. Fraulob, J. M. Gamier et al//Mech.Dev. -2002. -110(1-2). -P. 165-171.

64. Noy, N. Retinoid-binding proteins: mediators of retinoid action / N. Noy //

BiochemJ. - 2000. - 348 Pt 3. - P. 481-495.

65. Zheng, W. L. Spatial and temporal patterns of expression of cellular retinol-

binding protein and cellular retinoic acid-binding proteins in rat uterus during early pregnancy / W. L. Zheng, D. E. Ong // Biol.Reprod. -1998.-58(4).-P. 963-970.

66. Wardlaw, S. A. Variable expression of cellular retinol- and cellular retinoic

acid-binding proteins in the rat uterus and ovary during the estrous cycle / S. A. Wardlaw, R. A. Bucco, W. L. Zheng, D. E. Ong // Biol.Reprod. - 1997. - 56(1). - P. 125-132.

67. Yamamoto, M. Retinoid-binding proteins in the cerebellum and choroid

plexus and their relationship to regionalized retinoic acid synthesis and degradation / M. Yamamoto, U. C. Drager, D. E. Ong, P. McCaffery // Eur.J.Biochem. - 1998. - 257(2). - P. 344-350.

68. Fawcett, D. Postaxial Polydactyly in forelimbs of CRABP-II mutant mice /

D. Fawcett, P. Pasceri, R. Fraser et al // Development. - 1995. -121(3).-P. 671-679.

69. Lampron, C. Mice deficient in cellular retinoic acid binding protein II

(CRABPII) or in both CRABPI and CRABPII are essentially normal / C. Lampron, C. Rochette-Egly, P. Gorry et al // Development. - 1995. -121(2).-P. 539-548.

70. Delva, L. Physical and functional interactions between cellular retinoic acid

binding protein II and the retinoic acid-dependent nuclear complex / L. Delva, J. N. Bastie, C. Rochette-Egly et al // Mol.Cell Biol. - 1999. -19(10).-P. 7158-7167.

71. Dong, D. Distinct roles for cellular retinoic acid-binding proteins I and II in

regulating signaling by retinoic acid / D. Dong, S. E. Ruuska, D. J. Levinthal, N. Noy // J.Biol.Chem. - 1999. - 274(34). - P. 2369523698.

72. Vo, H. P. Transcriptional regulation of retinoic acid responsive genes by

cellular retinoic acid binding protein-II modulates RA mediated tumor cell proliferation and invasion / H. Vo, P. D. L. Crowe // Anticancer Res. - 1998. - 18(1A). - P. 217-224.

73. Jing, Y. The cellular retinoic acid binding protein II is a positive regulator of

retinoic acid signaling in breast cancer cells / Y. Jing, S. Waxman, R. Lopez//Cancer Res. - 1997.-57(9).-P. 1668-1672.

74. Topletz, A. R. Comparison of the function and expression of CYP26A1 and

CYP26B1, the two retinoic acid hydroxylases. / A. R. Topletz, J. E. Thatcher, A. Zelter, J. D. Lutz et al // Biochem.Pharmacol - 2012. -83(1).-P. 149-163.

75. White, J. A. cDNA cloning of human retinoic acid-metabolizing enzyme

(hP450RAI) identifies a novel family of cytochromes P450 / J. A. White, B. Beckett-Jones, Y. D. Guo et al // J.Biol.Chem. - 1997. -272(30).-P. 18538-18541.

76. Abu-Abed, S. The retinoic acid-metabolizing enzyme, CYP26A1, is

essential for normal hindbrain patterning, vertebral identity, and development of posterior structures / S. Abu-Abed, P. Dolle, D. Metzger, B. Beckett et al // Genes Dev. - 2001. - 15(2). - P. 226-240.

77. White, R. How degrading: Cyp26s in hindbrain development / R. J. White,

T. F. Schilling // Dev.Dyn. -2008. -237(10). - P. 2775-2790.

78. Taimi, M. A novel human cytochrome P450, CYP26C1, involved in

metabolism of 9-cis and all-trans isomers of retinoic acid / M. Taimi, C. Helvig, J. Wisniewski et al // J.Biol.Chem. - 2004. - 279(1). - P. 77-85.

79. Reijntjes, S. The control of morphogen signalling: regulation of the

synthesis and catabolism of retinoic acid in the developing embryo / S. Reijntjes, A. Blentic, E. Gale, M. Maden // Dev.Biol. - 2005. -285(1).-P. 224-237.

80. Gronemeyer, H. Principles for modulation of the nuclear receptor

superfamily / H. Gronemeyer, J. A. Gustafsson, V. Laudet // Nat.Rev.Drug Discov. -2004. -3(11). - P. 950-964.

81. Heyman, R. A. 9-cis retinoic acid is a high affinity ligand for the retinoid X

receptor / R. A. Heyman, D. J. Mangelsdorf, J. A. Dyck et al r // Cell. - 1992.-68(2).-P. 397-406.

82. Bushue, N. Retinoid pathway and cancer therapeutics / N. Bushue, Y. J.

Wan// Adv.Drug Deliv.Rev. -2010. -62(13). - P. 1285-1298.

83. Germain, P. International Union of Pharmacology. LX. Retinoic acid

receptors / P. Germain, P. Chambon, G. Eichele et al // Pharmacol.Rev. - 2006. - 58(4). - P. 712-725.

84. Rastinejad, F. Structure of the RXR-RAR DNA-binding complex on the

retinoic acid response element DR1 / F. Rastinejad, T. Wagner, Q. Zhao, S. Khorasanizadeh // EMBO J. - 2000. -19(5). - P. 1045-1054.

85. Kurokawa, R. Regulation of retinoid signalling by receptor polarity and

allosteric control of ligand binding / R. Kurokawa, J. DiRenzo, M. Boehm et al //Nature. - 1994. -371(6497). - P. 528-531.

86. O'Malley, B. W. Nuclear receptor coregulators in cancer biology / B. W.

O'Malley, R. Kumar // Cancer Res. - 2009. - 69(21). - P. 8217-8222.

87. Perissi, V. Controlling nuclear receptors: the circular logic of cofactor cycles

/ V. Perissi, M. G. Rosenfeld // Nat.Rev.Mol.Cell Biol. - 2005. - 6(7). -P. 542-554.

88. Aranda, A. Nuclear hormone receptors and gene expression / A. Aranda, A.

Pascual // Physiol Rev. - 2001. - 81(3). -P. 1269-1304.

89. Privalsky, M. L. Regulation of SMRT and N-CoR corepressor function / M.

L. Privalsky // Curr.Top.Microbiol.Immunol. - 2001. - 254. - P. 117136.

90. Mahony, S. Ligand-dependent dynamics of retinoic acid receptor binding

during early neurogenesis / S. Mahony, E. O. Mazzoni, S. McCuine et al // Genome Biol. - 2011. -12(1). - R2.

91. Germain, P. Co-regulator recruitment and the mechanism of retinoic acid

receptor synergy / P. Germain, J. Iyer, C. Zechel, H. Gronemeyer // Nature. -2002. -415(6868). - P. 187-192.

92. Mangelsdorf, D. J. The RXR heterodimers and orphan receptors / D. J.

Mangelsdorf, R. M. Evans // Cell. - 1995. - 83(6). - P. 841-850.

93. Mark, M. Function of retinoic acid receptors during embryonic development

/ M. Mark, N. B. Ghyselinck, P. Chambon // Nucl.Recept.Signal. -2009. -7. -e002.

94. Lohnes, D. Function of the retinoic acid receptors (RARs) during

development (I). Craniofacial and skeletal abnormalities in RAR double mutants / D. Lohnes, M. Mark, C. Mendelsohn, P. Dollé et al // Development. - 1994. - 120(10). - P. 2723-2748.

95. Kastner, P. Vitamin A deficiency and mutations of RXRalpha, RXRbeta and

RARalpha lead to early differentiation of embryonic ventricular cardiomyocytes / P. Kastner, N. Messaddeq, M. Mark et al // Development. - 1997. -124(23). - P. 4749-4758.

96. Kastner, P. Abnormal spermatogenesis in RXR beta mutant mice / P.

Kastner, M. Mark, M. Leid et al // Genes Dev. - 1996. - 10(1). - P. 80-92.

97. Krezel, W. RXR gamma null mice are apparently normal and compound

RXR alpha +/-/RXR beta -/-/RXR gamma -/- mutant mice are viable / W. Krezel, V. Dupé, M. Mark et al // Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. -1996. - 93(17). - P. 9010-9014.

98. Berry, D. Is PPARbeta/delta a Retinoid Receptor? // D. C. Berry, N. Noy //

PPARRes. - 2007. - 2007. - 73256.

99. Shaw, N. Retinoic acid is a high affinity selective ligand for the peroxisome

proliferator-activated receptor beta/delta / N. Shaw, M. Elholm, N. Noy // J.Biol.Chem. - 2003. - 278(43). - P. 41589-41592.

100. Schug, T. T. Opposing effects of retinoic acid on cell growth result from alternate activation of two different nuclear receptors / T. T. Schug, D. C. Berry, N. S. Shaw et al // Cell. - 2007. - 129(4). - P. 723-733.

101. Wolf, G. Retinoic acid as cause of cell proliferation or cell growth inhibition

depending on activation of one of two different nuclear receptors / G. Wolf// Nutr.Rev. - 2008. - 66(1). - P. 55-59.

102. Berry, D. C. All-trans-retinoic acid represses obesity and insulin resistance

by activating both peroxisome proliferation-activated receptor beta/delta and retinoic acid receptor / D. C. Berry, N. Noy // Mol.Cell Biol. - 2009. - 29(12). - P. 3286-3296.

103. Jetten, A. M. Retinoid-related orphan receptors (RORs): critical roles in

development, immunity, circadian rhythm, and cellular metabolism / A. M. Jetten // Nucl.Recept.Signal. - 2009. - 7. - e003.

104. de The, H. The cell biology of disease: Acute promyelocytic leukemia,

arsenic, and PML bodies / H. de The, B. M. Le, V. Lallemand-Breitenbach//J.Cell Biol.-2012.- 198(1).-P. 11-21.

105. Piazza, F. The theory of APL / F. Piazza, C. Gurrieri, P. P. Pandolfi //

Oncogene. - 2001. - 20(49). - P. 7216-7222.

106. Catalano, A. The PRKAR1A gene is fused to RARA in a new variant acute

promyelocytic leukemia / A. Catalano, M. A. Dawson, K. Somana et al // Blood. - 2007. - 110(12). - P. 4073-4076.

107. Buijs, A. Fusion of FIP1L1 and RARA as a result of a novel

t(4;17)(ql2;q21) in a case of juvenile myelomonocytic leukemia / A. Buijs, M. Bruin // Leukemia. - 2007. - 21(5). - P. 1104-1108.

108. Villa, R. The methyl-CpG binding protein MBD1 is required for PML-

RARalpha function / R. Villa, L. Morey, V.A. Raker et al // Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. - 2006. - 103(5). - P. 1400-1405.

109. Zeisig, B. B. Recruitment of RXR by homotetrameric RARalpha fusion

proteins is essential for transformation / B. B. Zeisig, C. Kwok, A. Zelent et al // Cancer Cell. - 2007. - 12(1). - P. 36-51.

110. Martens, J. H. PML-RARalpha/RXR Alters the Epigenetic Landscape in

Acute Promyelocytic Leukemia / J. H. Martens, A. B. Brinkman, F. Simmer et al // Cancer Cell. - 2010. - 17(2). - P. 173-185.

111. Saumet, A. Transcriptional repression of microRNA genes by PML-RARA

increases expression of key cancer proteins in acute promyelocytic leukemia / A. Saumet, G. Vetter, M. Bouttier et al // Blood. - 2009. -113(2).-P. 412-421.

112. Duong, V. The molecular physiology of nuclear retinoic acid receptors.

From health to disease / V. Duong, C. Rochette-Egly // Biochim.Biophys.Acta. - 2011. - 1812(8). - P. 1023-1031.

113. Zhang, Z. Retinoic acid receptor beta2 is epigenetically silenced either by

DNA methylation or repressive histone modifications at the promoter in cervical cancer cells / Z. Zhang, K. Joh, H. Yatsuki, W. Zhao et al // Cancer Lett. - 2007. - 247(2). - P. 318-327.

114. Picard, E. Expression of retinoid receptor genes and proteins in non-small-

cell lung cancer / E. Picard, C. Seguin, N. Monhoven et al // J.Natl.Cancer Inst. - 1999.-91(12).-P. 1059-1066.

115. Widschwendter, M. Loss of retinoic acid receptor beta expression in breast

cancer and morphologically normal adjacent tissue but not in the normal breast tissue distant from the cancer / M. Widschwendter, J. Berger, G. Daxenbichler et al // Cancer Res. - 1997. - 57(19). - P. 4158-4161.

116. Houle, B. Tumor-suppressive effect of the retinoic acid receptor beta in

human epidermoid lung cancer cells / B. Houle, C. Rochette-Egly, W. E. Bradley // Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. - 1993. - 90(3). - P. 985-989.

117. Seewaldt, V. L. Expression of retinoic acid receptor beta mediates retinoic

acid-induced growth arrest and apoptosis in breast cancer cells / V. L. Seewaldt, B. S. Johnson, M. B. Parker et al // Cell Growth Differ. -1995.-6(9).-P. 1077-1088.

118. Berard, J. Hyperplasia and tumours in lung, breast and other tissues in mice

carrying a RAR beta 4-like transgene / J. Berard, L. Gaboury, M. Landers et al // EMBO J. - 1994. - 13(23). - P. 5570-5580.

119. Chen, C. F. RARgamma acts as a tumor suppressor in mouse keratinocytes /

C. F. Chen, P. Goyette, D. Lohnes // Oncogene. - 2004. - 23(31). -£• P. 5350-5359.

120. Klaassen, I. Expression of retinoic acid receptor gamma correlates with

retinoic acid sensitivity and metabolism in head and neck squamous cell carcinoma cell lines /1. Klaassen, R. H. Brakenhoff, S. J. Smeets et al // Int.J.Cancer. - 2001. - 92(5). - P. 661-665.

121. Boudjelal, M. Ubiquitin/proteasome pathway regulates levels of retinoic

acid receptor gamma and retinoid X receptor alpha in human keratinocytes / M. Boudjelal, Z. Wang, J. J. Voorhees, G. J. Fisher // Cancer Res. - 2000. - 60(8). - P. 2247-2252.

122. Wang, Z. Ultraviolet irradiation of human skin causes functional vitamin A

deficiency, preventable by all-trans retinoic acid pre-treatment / Z. Wang, M. Boudjelal, S. Kang et al // Nat.Med. - 1999. - 5(4). - P. 418-422.

123. Omenn, G. S. Effects of a combination of beta carotene and vitamin A on

lung cancer and cardiovascular disease / G. S. Omenn, G. E. Goodman, M. D. Thornquist et al // N.Engl.J.Med. - 1996. - 334(18). -P. 1150-1155.

124. The effect of vitamin E and beta carotene on the incidence of lung cancer

and other cancers in male smokers. The Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study Group. N.Engl.J.Med. - 1994. -330(15).-P. 1029-1035.

125. Tang, X. H. Retinoids, retinoic acid receptors, and cancer / X. H. Tang, L. J.

Gudas // Annu.Rev.Pathol. - 2011. - 6. - P. 345-364.

126. Faria, T. N. The targeted disruption of both alleles of RARbeta(2) in F9 cells

results in the loss of retinoic acid-associated growth arrest / T. N. Faria, C. Mendelsohn, P. Chambon, L. J. Gudas // J.Biol.Chem. -1999. - 274(38). - P. 26783-26788.

127. Xu, X. C. Tumor-suppressive activity of retinoic acid receptor-beta in cancer

/ X. C. Xu // Cancer Lett. - 2007. - 253(1). - P. 14-24.

128. Sirchia, S. M. Endogenous reactivation of the RARbeta2 tumor suppressor

gene epigenetically silenced in breast cancer / S. M. Sirchia, M. Ren, R. Pil et al // Cancer Res. - 2002. - 62(9). - P. 2455-2461.

129. Wan, H. Overexpression of retinoic acid receptor beta in head and neck

squamous cell carcinoma cells increases their sensitivity to retinoid-induced suppression of squamous differentiation by retinoids / H. Wan, N. Oridate, D. Lotan et al // Cancer Res. - 1999. - 59(14). - P. 3518-3526.

130. Kim, J. K. Nuclear cyclin Dl: an oncogenic driver in human cancer / J. K.

Kim, J. A. Diehl // J.Cell Physiol. - 2009. - 220(2). - P. 292-296.

131. Ma, Y. Retinoid targeting of different D-type cyclins through distinct

chemopreventive mechanisms / Y. Ma, Q. Feng, D. Sekula et al // Cancer Res. - 2005. - 65(14). - P. 6476-6483.

132. Suzui, M. Growth inhibition of human hepatoma cells by acyclic retinoid is

associated with induction of p21(CIPl) and inhibition of expression of cyclin Dl / M. Suzui, M. Masuda, J. T. Lim et al // Cancer Res. -2002. - 62(14). - P. 3997-4006.

133. Luo, P. Function of retinoid acid receptor alpha and p21 in all-trans-retinoic

acid-induced acute T-lymphoblastic leukemia apoptosis / P. Luo, M. Lin, M. Lin et al // Leuk.Lymphoma. - 2009. - 50(7). - P. 1183-1189.

134. Suzui, M. Acyclic retinoid activates retinoic acid receptor beta and induces

transcriptional activation of p21(CIPl) in HepG2 human hepatoma cells / M. Suzui, M. Shimizu, M. Masuda et al // Mol.Cancer Ther. -2004.-3(3).-P. 309-316.

135. Li, R. Retinoic acid causes cell growth arrest and an increase in p27 in F9

wild type but not in F9 retinoic acid receptor beta2 knockout cells / R. Li, T. N. Faria, M. Boehm et al // Exp.Cell Res. - 2004. - 294(1). - P. 290-300.

136. Bao, G. C. Increased p21 expression and complex formation with cyclin

E/CDK2 in retinoid-induced pre-B lymphoma cell apoptosis / G. C. Bao, J. G. Wang, A. Jong // FEBS Lett. - 2006. - 580(15). - P. 36873693.

137. Zhang, H. Expression of p27 and MAPK proteins involved in all-trans

retinoic acid-induced apoptosis and cell cycle arrest in matched primary and metastatic melanoma cells / H. Zhang, I. Rosdahl // Int J.Oncol. - 2004. - 25(5). - P. 1241-1248.

138. Vuocolo, S. p27/Kipl mediates retinoic acid-induced suppression of ovarian

carcinoma cell growth / S. Vuocolo, D. R. Soprano, K. J. Soprano // J.Cell Physiol. - 2004. - 199(2). - P. 237-243.

139. Nakamura, M. Retinoic acid decreases targeting of p27 for degradation via

an N-myc-dependent decrease in p27 phosphorylation and an N-myc-independent decrease in Skp2 / M. Nakamura, T. Matsuo, J. Stauffer et al // Cell Death.Differ. - 2003. - 10(2). - P. 230-239.

140. Altucci, L. RAR and RXR modulation in cancer and metabolic disease / L.

Altucci, M. D. Leibowitz, K. M. Ogilvie, A. R. De Lera, H. Gronemeyer // Nat.Rev.Drug Discov. - 2007. - 6(10). - P. 793-810.

141. Gumireddy, K. All-trans-retinoic acid-induced apoptosis in human

medulloblastoma: activation of caspase-3/poly(ADP-ribose) polymerase 1 pathway / K. Gumireddy, L. N. Sutton, P. C. Phillips, C. D. Reddy // Clin.Cancer Res. - 2003. - 9(11). - P. 4052-4059.

142. Zhang, H. All-trans retinoic acid (atRA) differentially induces apoptosis in

matched primary and metastatic melanoma cells ~ a speculation on damage effect of atRA via mitochondrial dysfunction and cell cycle redistribution / H. Zhang, K. Satyamoorthy, M. Herlyn, I. Rosdahl // Carcinogenesis. - 2003. - 24(2). - P. 185-191.

143. Hatoum, A. Overexpression of retinoic acid receptors alpha and gamma into

neoplastic epidermal cells causes retinoic acid-induced growth arrest

and apoptosis / A. Hatoum, M. E. El-Sabban, J. Khoury et al // Carcinogenesis. - 2001. - 22(12). - P. 1955-1963.

144. Chen, H. HOXA5 acts directly downstream of retinoic acid receptor beta

and contributes to retinoic acid-induced apoptosis and growth inhibition / H. Chen, H. Zhang, J. Lee et al // Cancer Res. - 2007. -67(17).-P. 8007-8013.

145. Burns, L. L. Folding of intracellular retinol and retinoic acid binding

proteins / L. L. Burns, I. J. Ropson // Proteins. - 2001. - 43(3). - P. 292-302.

146. Thompson, J. R. Crystal structure of cellular retinoic acid binding protein I

shows increased access to the binding cavity due to formation of an intermolecular beta-sheet / J. R. Thompson, J. M. Bratt, L. J. Banaszak // J.Mol.Biol. - 1995. - 252(4). - P. 433-446.

147. Kleywegt, G. J. Crystal structures of cellular retinoic acid binding proteins I

and II in complex with all-trans-retinoic acid and a synthetic retinoid / G. J. Kleywegt, T. Bergfors, H. Senn et al // Structure. - 1994. - 2(12). -P. 1241-1258.

148. Wei, L. N. Studies of the type I cellular retinoic acid-binding protein

mutants and their biological activities / L. N. Wei, L. Chang, X. HU // Mol.Cell Biochem. - 1999. - 200(1-2). - P. 69-76.

149. Radominska-Pandya, A. Application of photoaffinity labeling with [(3)H] all

trans- and 9-cis-retinoic acids for characterization of cellular retinoic acid-binding proteins I and II / Radominska-Pandya A, G. Chen, V. M. Samokyszyn et al // Protein Sci. - 2001. - 10(1). - P. 200-211.

150. Kleinjan, D. A. Regulation of the CRABP-I gene during mouse

embryogenesis / D. A. Kleinjan, S. Dekker, M. J. Vaessen, F. Grosveld // Mech.Dev. - 1997. - 67(2). - P. 157-169.

151. Vaessen, M. J. The cellular retinoic-acid-binding protein is expressed in

tissues associated with retinoic-acid-induced malformations / M. J. Vaessen, J. H. Meijers, D. Bootsma, A. G. Van Kessel // Development. - 1990.- 110(2).-P. 371-378.

152. de Bruijn, D. R. Normal development, growth and reproduction in cellular

retinoic acid binding protein-I (CRABPI) null mutant mice / D.R. de Bruijn, F. Oerlemans, W. Hendriks et al // Differentiation. - 1994. -58(2).-P. 141-148.

153. Gorry, P. The cellular retinoic acid binding protein I is dispensable / P.

Gorry, T. Lufkin, A. Dierich et al // Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. -1994. - 91(19). - P. 9032-9036.

154. Perez-Castro, A. V. Defective lens fiber differentiation and pancreatic

tumorigenesis caused by ectopic expression of the cellular retinoic acid-binding protein I / A. V. Perez-Castro, V. T. Tran, M. C. Nguyen-Huu // Development. - 1993. - 119(2). - P. 363-375.

155. Napoli, J. L. Interactions of retinoid binding proteins and enzymes in

retinoid metabolism / J. L. Napoli // Biochim.Biophys.Acta. - 1999. -1440(2-3).-P. 139-162.

156. Won, J. Y. The effect of cellular retinoic acid binding protein-I expression

on the CYP26-mediated catabolism of all-trans retinoic acid and cell proliferation in head and neck squamous cell carcinoma / J. Y. Won, E. C. Nam, S. J. Yoo et al // Metabolism. - 2004. - 53(8). - P. 10071012.

157. Boylan, J. F. Overexpression of the cellular retinoic acid binding protein-I

(CRABP-I) results in a reduction in differentiation-specific gene expression in F9 teratocarcinoma cells / J. F. Boylan, L. J. Gudas // J.Cell Biol. - 1991. - 112(5). - P. 965-979.

158. Chen, A. C. Homozygous deletion of the CRABPI gene in AB1 embryonic

stem cells results in increased CRABPII gene expression and decreased intracellular retinoic acid concentration / A. C. Chen, K. Yu, M. A. Lane, L. J. Gudas // Arch.Biochem.Biophys. - 2003. -411(2).-P. 159-173.

159. Venepally, P. Analysis of the effects of CRABP I expression on the RA-

induced transcription mediated by retinoid receptors / P. Venepally, L. G. Reddy, B. P. Sani // Biochemistry. - 1996. - 35(31). - P. 99749982.

160. Nayak, S. Arsenic trioxide cooperates with all trans retinoic acid to enhance

mitogen-activated protein kinase activation and differentiation in PML-RARalpha negative human myeloblasts leukemia cells / S. Nayak, M. Shen, R. P. Bunaciu et al // Leuk.Lymphoma. - 2010. -51(9).-P. 1734-1747.

161. Liu, J. Calmodulin kinase II activation of mitogen-activated protein kinase

in PC 12 cell following all-trans retinoic acid treatment / J. Liu, R. Zhou, Q. He et al // Neurotoxicology. - 2009. - 30(4). - P. 599-604.

162. Ochoa, W. F. Retinoic acid binds to the C2-domain of protein kinase

C(alpha) / W. F. Ochoa, A. Torrecillas, I. Fita et al // Biochemistry. -2003. - 42(29). - P. 8774-8779.

163. Persaud, S. D. Cellular retinoic acid binding protein I mediates rapid non-

canonical activation of ERK1/2 by all-trans retinoic acid / S. D. Persaud, Y. W. Lin, C. Y. Wu et al // Cell Signal. - 2013. - 25(1). - P. 19-25.

164. Lane, M. A. LIF removal increases CRABPI and CRABPII transcripts in

embryonic stem cells cultured in retinol or 4-oxoretinol / M. A. Lane, J. Xu, E. W. Wilen et al // Mol.Cell Endocrinol. - 2008. - 280(1-2). -P. 63-74.

165. Martin-Ibanez, R. Interplay of leukemia inhibitory factor and retinoic acid

on neural differentiation of mouse embryonic stem cells / R. Martin-Ibáñez, N. Urbán, S. Sergent-Tanguy et al // J.Neurosci.Res. - 2007. -85(12).-P. 2686-2701.

166. Okuno, M. Isolation of up- or down-regulated genes in PPARgamma-

expressing NIH-3T3 cells during differentiation into adipocytes / M. Okuno, E. Arimoto, M. Nishizuka et al // FEBS Lett. - 2002. - 519(1-3).-P. 108-112.

167. Bard, J. B. A bioinformatics approach for identifying candidate

transcriptional regulators of mesenchyme-to-epithelium transitions in mouse embryos / J. B. Bard, M. S. Lam, S. Aitken // Dev.Dyn. - 2008. -237(10).-P. 2748-2754.

168. Blaese, M. A. CRABP I expression and the mediation of the sensitivity of

human tumour cells to retinoic acid and irradiation / M. A. Blaese, L. Santo-Hoeltje, H. P. Rodemann // Int.J.Radiat.Biol. - 2003. - 79(12). -P. 981-991.

169. Pfoertner, S. Cellular retinoic acid binding protein I: expression and

functional influence in renal cell carcinoma / S. Pfoertner, U. Goelden, W. Hansen et al // Tumour.Biol. - 2005. - 26(6). - P. 313323.

170. Guidez, F. RARalpha-PLZF overcomes PLZF-mediated repression of

CRABPI, contributing to retinoid resistance in t(ll;17) acute promyelocytic leukemia / F. Guidez, S. Parks, H. Wong et al // Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. - 2007.- 104(47).-P. 18694-18699.

171. Licht, J. D. Clinical and molecular characterization of a rare syndrome of

acute promyelocytic leukemia associated with translocation (11;17) /

J. D. Licht, C. Chomienne, A. Goy et al // Blood. - 1995. - 85(4). - P. 1083-1094.

172. Petti, M. C. Complete remission through blast cell differentiation in

PLZF/RARalpha-positive acute promyelocyte leukemia: in vitro and in vivo studies / M. C. Petti, F. Fazi, M. Gentile et al // Blood. - 2002. -100(3).-P. 1065-1067.

173. Warrell, R. P., Jr. Retinoid resistance in acute promyelocytic leukemia: new

mechanisms, strategies, and implications / R. P., Jr., Warrell // Blood. - 1993. - 82(7). - P. 1949-1953.

174. Lehmann, S. The expression of cellular retinoid binding proteins in non-

APL leukemic cells and its association with retinoid sensitivity / S. Lehmann, C. Paul, H. Torma // Leuk.Lymphoma. - 2002. - 43(4). - P. 851-858.

175. Lee, H. S. Prognostic implications of and relationship between CpG island

hypermethylation and repetitive DNA hypomethylation in hepatocellular carcinoma / H. S. Lee, B. H. Kim, N. Y. Cho et al // Clin.Cancer Res. - 2009. - 15(3). - P. 812-820.

176. Tanaka, K. Frequent methylation-associated silencing of a candidate tumor-

suppressor, CRABP1, in esophageal squamous-cell carcinoma / K. Tanaka, I. Imoto, J. Inoue et al // Oncogene. - 2007. - 26(44). - P. 6456-6468.

177. Huang, Y. Hypermethylation, but not LOH, is associated with the low

expression of MT1G and CRABP1 in papillary thyroid carcinoma / Y. Huang, A. de la Chapelle, N. S. Pellegata // Int.J.Cancer. - 2003. -104(6).-P. 735-744.

178. Hawthorn, L. TIMP1 and SERPIN-A overexpression and TFF3 and

CRABP1 underexpression as biomarkers for papillary thyroid carcinoma / L. Hawthorn, L. Stein, R. Varma et al // Head Neck. -2004.-26(12).-P. 1069-1083.

179. Fontaine, J. F. Increasing the number of thyroid lesions classes in microarray

analysis improves the relevance of diagnostic markers / J. F. Fontaine, D. Mirebeau-Prunier, M. Raharijaona et al // PLoS.One. - 2009. -4(10). - e7632.

180. Lind, G. E. ADAMTS1, CRABP1, and NR3C1 identified as epigenetically

deregulated genes in colorectal tumorigenesis / G. E. Lind, K. Kleivi, G. I. Meling et al // Cell Oncol. - 2006. - 28(5-6). - P. 259-272.

181. Miyake, T. CRABP1 -reduced expression is associated with poorer prognosis

in serous and clear cell ovarian adenocarcinoma / T. Miyake, Y. Ueda, S. Matsuzaki et al // J.Cancer Res.Clin.Oncol. - 2011. - 137(4). - P. 715-722.

182. Lu, Y. A gene expression signature predicts survival of patients with stage I

non-small cell lung cancer / Y. Lu, W. Lemon, P. Y. Liu, Y. Yi et al // PLoS.Med. - 2006. - 3(12). - e467.

183. Wu, X. Identification of genes with higher expression in human uterine

leiomyomas than in the corresponding myometrium / X. Wu, A. Blanck, G. Norsted et al // Mol.Hum.Reprod. - 2002. - 8(3). - P. 246254.

184. Banz, C. The molecular signature of endometriosis-associated endometrioid

ovarian cancer differs significantly from endometriosis-independent endometrioid ovarian cancer / C. Banz, U. Ungethuem, R. J. Kuban et al // Fertil.Steril. - 2010. - 94(4). - P. 1212-1217.

185. Ishibe, T. Neuronal differentiation of synovial sarcoma and its therapeutic

application / T. Ishibe, T. Nakayama, T. Aoyama et al // Clin.Orthop.Relat Res. - 2008. - 466(9). - P. 2147-2155.

186. Eden, E. GOrilla: a tool for discovery and visualization of enriched GO

terms in ranked gene lists / E. Eden, R. Navon, I. Steinfeld et al // BMC.Bioinformatics. - 2009. - 10. - 48.

187. Tchevkina, E. The small G-protein RalA stimulates metastasis of

transformed cells / E. Tchevkina, L. Agapova, N. Dyakova et al // Oncogene. - 2005. - 24(3). - P. 329-335.

188. Deichman, G. I. Clustering of discrete cell properties essential for

tumorigenicity and metastasis. II. Studies of Syrian hamster embryo fibroblasts transformed by Rous sarcoma virus / G. I. Deichman, H. A. Kashleva, T. E. Kluchareva, V. A. Matveeva // Int.J. Cancer. -1989.-44(5).-P. 908-910.

189. Ohashi, Y. Identification of an epigenetically silenced gene, RFX1, in

human glioma cells using restriction landmark genomic scanning / Y. Ohashi, M. Ueda, T. Kawase et al // Oncogene. - 2004. - 23(47). - P. 7772-7779.

190. Will, B. Satbl regulates the self-renewal of hematopoietic stem cells by

promoting quiescence and repressing differentiation commitment / B. Will, T. O. Vogler, B. Bartholdy et al // Nat.Immunol. - 2013. - 14(5). - P. 437-445.

191. Shukla, S. Upregulation of SATB1 is associated with prostate cancer

aggressiveness and disease progression / S. Shukla, H. Sharma, A. Abbas et al // PLoS.One. - 2013. - 8(1). - e53527.

192. Wend, P. The role of WNT10B in physiology and disease / P. Wend, K.

Wend, S. A. Krum, G. A. Miranda-Carboni // Acta Physiol (Oxf). -2012.-204(1).-P. 34-51.

193. Hsu, Y. C. Regulation of FGF1 gene promoter through transcription factor

RFX1 / Y. C. Hsu, W. C. Liao, C. Y. Kao, I. M. Chiu // J.Biol.Chem. -2010.-285(18).-P. 13885-13895.

194. Wang, S. J. Role of hyaluronan synthase 2 to promote CD44-dependent oral

cavity squamous cell carcinoma progression / S. J. Wang, C. Earle, G. Wong, L. Y. Bourguignon // Head Neck. - 2013. - 35(4). - P. 511520.

195. Okuda, H. Hyaluronan synthase HAS2 promotes tumor progression in bone

by stimulating the interaction of breast cancer stem-like cells with macrophages and stromal cells / H. Okuda, A. Kobayashi, B. Xia et al // Cancer Res. - 2012. - 72(2). - P. 537-547.

196. Li, Y. Silencing of hyaluronan synthase 2 suppresses the malignant

phenotype of invasive breast cancer cells / Y. Li, L. Li, T. J. Brown, P. Heldin // Int.J.Cancer. - 2007. - 120(12). - P. 2557-2567.

197. Udabage, L. Antisense-mediated suppression of hyaluronan synthase 2

inhibits the tumorigenesis and progression of breast cancer / L. Udabage, G. R. Brownlee, M. Waltham et al // Cancer Res. - 2005. -65(14).-P. 6139-6150.

198. Nishida, Y. Antisense inhibition of hyaluronan synthase-2 in human

osteosarcoma cells inhibits hyaluronan retention and tumorigenicity / Y. Nishida, W. Knudson, C. B. Knudson, N. Ishiguro // Exp.Cell Res. - 2005. - 307(1). - P. 194-203.