Экспрессия гена Il6st и роль белка gp130 у мышей с наследственной каталепсией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, кандидат биологических наук Синякова, Надежда Александровна

• Синякова, Надежда Александровна
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Синякова, Надежда Александровна

Список используемых сокращений.

Введение.

Глава 1. Строение, регуляция и функции белка gpl 30 в мозге млекопитающих.

1.1. Цитокины семейства IL-6.

1.2. Структура гена 1löst.

1.3. Структура белка gp 13 0.

1.4. Строение сигнального комплекса на примере IL-6.

1.5. Молекулярные внутриклеточные процессы с участием белка gpl 30 на примере рецептора IL-6.

1.6. Гены, активирующиеся через gpl30.

1.7. Супрессия передачи сигнала.

1.8. Функция gpl30 и связанных с ним цитокинов в регуляции центральной нервной системы и поведения.

1.9. Ассоциация между геном Ilóst и каталепсией.

Глава 2. Материалы и методы.

2.1. Материалы.

2.1.1. Химические реактивы.

2.1.2. Оборудование.

2.1.3. Программное обеспечение.

2.1.4. Базы данных.

2.2. Животные.

2.3. Введение препаратов.

2.4. Исследование поведения мышей в тесте открытого поля.

2.5. Исследование вырожденности каталепсии.

2.6. Секвенирование кодирующей последовательности гена Ilóst.

2.7. Выделение РНК и ОТ-ПЦР.

2.8. Определение характеристик gpl30 и степени его гликозилирования с помощью Вестерн блоттинга.

2.9. Сравнение действия IL-6 ex vivo на экспрессию генов Ilóst и Gfap в срезах гиппокампа.

2.10. Статистический анализ данных.

Глава 3. Результаты

3.1. Анализ нуклеотидной последовательности кДНК гена Ilóst у мышей AKR/J и AKR.CBA-D13Mit76.

3.2. Влияние фрагмента 111.35-116.14 Мб хромосомы 13 на уровнень транскрипции гена Ilóst.

3.3.Изучение соотношения гликозилированной и негликозилированной форм gpl30 у мышей, различающихся по предрасположенности к каталепсии.

3.4. Изучение влияния липополисахарида на поведение и экспрессию гена Ilóst и его гена-мишени - Gfap.

3.5. Изучение влияния IL-6 на поведение мышей линии AKR/J и AKR.CBA-D13Mit76.

3.6. Влияние IL-6 на экспрессию генов Ilóst и Gfap в срезах гиппокампа ex vivo.

Глава 4. Обсуждение результатов.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспрессия гена Il6st и роль белка gp130 у мышей с наследственной каталепсией»

Актуальность проблемы. Выявление молекулярного механизма наследственных психических заболеваний и поиска путей их коррекции является ключевой проблемой нейрогеномики поведения и молекулярной нейрофармакологии. Многие тяжелые нарушения нервной системы сопровождаются каталепсией - состоянием длительной неподвижности с пластическим тонусом мускулатуры, неспособностью изменить приданную позу [1-3]. В клинике каталепсия чаще всего проявляется при злокачественном экстрапирамидном синдроме, вызванном лечением пациентов блокаторами дофаминовых D2 рецепторов (нейролептиками) [4-11]. Выяснение молекулярно-генетического механизма каталепсии является актуальной фундаментальной задачей молекулярной биологии и медицины.

Моделью патологической каталепсии являются щипковая каталепсия у мышей [12; 13]. Была установлена ассоциация щипковой каталепсии у мышей с «депрессивным» состоянием [14-16] и со сниженным порогом судорожной активности нейронов гиппокампа [17]. Щипковая каталепсия довольно редкое явление и не обнаружена у мышей большинства линий, таких как AKR/J, C57BL/6, DBA/2 и др. В то же время, щипковая каталепсия наблюдается у половины мышей линии CBA/LacJ [13, 18]. Гипертрофированная каталепсия у мышей CBA/LacJ была значительно усилена у мышей линии ASC (Antidepressant Sensitive Catalepsy), полученной длительной селекцией гибридов между СВА и некаталептической линией AKR/J [19]. С помощью Quantative trait loci-анализа (QTL) [20; 21] и длительной селекции [19] главный ген каталепсии был локализован в дистальном фрагменте хромосомы 13. С помощью переноса дистальных фрагментов хромосомы 13 от каталептической линии CBA/LacJ в геном некаталептической линии AKR/J главный ген каталепсии был локализован во фрагменте 111.35 - 116.14 Мб хромосомы 13. Была создана конгенная линия AKR.CBA-D13Mit76, отличающаяся от AKR/J наличием СВА-фрагмента хромосомы 13 в геноме AKR/J и высокой предрасположенностью к каталепсии [22].

Среди генов, локализованных в данном фрагменте, наиболее вероятным геном кандидатом каталепсии является ген Il6st, кодирующий белок gp 130, осуществляющий транедукцию сигнала от рецепторов цитокинов группы интерлейкина-6 (IL-6). Это чрезвычайно важная группа интерлейкинов (IL), включающая IL-6, IL-11, IL-27, leukaemia inhibitory factor (LIF), ciliary neurotropic factor (CNTF), онкостатин M, кардиотропин-1 и др. [23-25], играет ключевую роль в нейрогенезе, нейрональной дифференциации, иммунном ответе и воспалении [26]. Полагают, участие IL-6 в механизме депрессии [2729). На основании имеющихся данных была высказана гипотеза, что причиной наследственной каталепсии у мышей CBA/LacJ могут быть мутации в гене Ilóst или в регуляторных частях гена, изменяющая его экспрессию или функцию белка gpl30 [22].

Цель работы состояла в изучении структуры и экспрессии гена Ilóst, а также и функциональной активности белка gpl30, а также в установлении их возможной ассоциации с наследственной каталепсией у лабораторных мышей, различающихся по предрасположенности к каталепсии. В связи с этим были поставлены следующие задачи:

1. Определить нуклеотидные последовательности экзонов гена Ilóst мышей некаталептической линии AKR/J и каталептической линии CBA/LacJ.

2. Изучить уровни транскрипции гена Ilóst в головном мозге у животных каталептических линий CBA/LacJ, AKR.CBA-D13Mit76, ASC и устойчивой к каталепсии линии AKR/J.

3. Исследовать уровень трансляции и долю гликозилированной формы белка gpl30 в мозге у животных линий CBA/LacJ, AKR.CBA-D13Mit76, ASC и AKR/J.

4. Исследовать влияние липополисахарида (ЛПС) на поведение и экспрессию генов Ilóst и его гена-мишени Gfap в головном мозге у мышей конгенных линий AKR/J и AKR.CB A-D13Mit76.

5. Исследовать влияние IL-6 на поведение у мышей конгенных линий AKR/J и AKR.CBA-D 13Mit76.

6. Изучить влияние IL-6 ex vivo на экспрессию генов Ilóst и Gfap в срезах гиппокампа мышей линий AKR/J и AKR.CBA-D 13Mit76.

Научная новизна работы. В настоящей работе впервые:

1. Определены нуклеотидные последовательности кодирующей области гена (экзонов) Ilóst у мышей линии AKR/J (номер доступа в базе данных GenBank (http://w\v\v.ncbi.nlm.nih.t>ov) - JQ085376) и CBA/LacJ (номер доступа в базе данных GenBank-JQ085377).

2. Выявлена зависимость экспрессии гена Ilóst от структуры мозга у мышей линий AKR/J, CBA/LacJ, AKR.CBA-D 13Mit76, ASC.

3. Обнаружено увеличение уровня мРНК гена Ilóst у мышей линии AKR.CBA-D13MU76 в стриатуме по сравнению с линиями AKR/J, CBA/LacJ и ASC.

4. Выявлена зависимость уровня белка gpl30 и степени его гликозилирования от структур мозга у мышей линий AKR/J, CBA/LacJ, AKR.CBA-D 13Mit76, ASC.

5. Установлена положительная ассоциация СВА - фрагмента 111.35 - 116.14 Мб хромосомы 13 с чувствительностью к ЛПС у мышей.

6. Показано участие СВА - фрагмента 111.35 - 116.14 Мб хромосомы 13 в каталептогенном действии IL-6 у мышей.

Теоретическая и научно-практическая ценность работы. Основным вкладом данного исследования в изучение генетических и молекулярных механизмов нарушений поведения является экспериментальное доказательство ассоциации наследственной каталепсии с чувствительностью к ЛПС и IL-6. Другим важным положением, продемонстрированным в работе, является экспериментальное доказательство участия белка gpl30 в механизме каталепсии мышей. Несмотря на то, что полученные экспериментальные результаты не подтвердили гипотезу о том, что наследственная каталепсия у мышей CBA/LacJ вызвана мутацией в гене Ilôst, изменяющей его экспрессию или функцию белка gpl30, проделанная работа позволила сократить первоначальный список генов-кандидатов, ассоциированных с наследственной каталепсией у мышей CBA/LacJ. Была показана научно-практическая ценность конгенной линии AKR.CBA-D13MU76 как модели для экспериментального изучения молекулярных механизмов действия ЛПС и IL-6. Полученные результаты используются в курсе лекций «Молекулярные механизмы поведения» для студентов 4 курса факультета естественных наук НГУ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Наследственная каталепсия у мышей линии CBA/LacJ не ассоциирована с изменениями в кодирующей части гена Ilôst, а также с изменениями в экспрессии гена Ilôst и функциональной активности gpl30.

2. Конгенная линия мышей AKR.CBA-D13Mit76 обладает повышенным уровнем мРНК гена Ilôst в стриатуме по сравнению с линиями AKR/J, CBA/LacJ и ASC.

3. Наибольший уровень мРНК гена Ilôst для мышей линий AKR.CBA-D13MU76, AKR/J, CBA/LacJ и ASC обнаружен в среднем мозге и гипоталамусе. Наибольший уровень обеих форм (гликозилированной и негликозилированной) белка gpl30 наблюдался в среднем мозге у мышей этих линий.

4. Фрагмент 111.35 - 116.14 Мб хромосомы 13 влияет на чувствительность мышей к липополисахариду (ЛПС) и IL-6.

5. Стимуляция gpl 30 экзогенным IL-6 или эндогенным IL-6, секретированным в ответ на введение липополисахарида (ЛПС) вызывает каталептогенное действие у мышей.

Апробации результатов. Полученные результаты были представлены и обсуждены на XLVIII Международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 2010), 5-ой международной конференции «Биологические основы чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 2010), XXI съезде физиологического общества им. И.П. Павлова (Калуга, 2010), Первой всероссийской молодежной научной конференции «Фундаментальные и прикладные аспекты современной биологии» (Томск, 2010), 1 Зой ежегодной встрече интернационального общества поведческой и нейрональной генетики Genes, Brain and Behavior 2011 (Рим, 2011), 15ой Международной конференции по нейронаукам и биологической психиатрии «Стресс и поведение» (Санкт-Петербург, 2011) и VII съезде Казахского физиологического общества с международным участием «Современная физиология: от клеточно-молекулярной до интегративной - основа здоровья и долголетия» (Алматы, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ, из них четыре статьи, из списка журналов, рекомендованных ВАК в отечественных (2) и международных (2) журналах, 4 тезисов на всероссийских и 3 на международных конференциях.

Соавторство и благодарности. Автор выражает глубокую признательность к.б.н. П.Д. Лисачеву (лаборатория биомедицинской информатики конструкторско-технологического института вычислительной техники СО РАН) за приготовление и инкубацию срезов гиппокампа, к.б.н. Д.В. Базовкиной (лаборатория нейрогеномики поведения ИЦиГ СО РАН) за помощь в проведении тестов на каталепсию и секвенировании, к.б.н. М.А. Тихоновой (лаборатория нейрогеномики поведения ИЦиГ СО РАН) за помощь в обработке поведенческих тестов и к.б.н. Кондауровой Е.М (лаборатория нейрогеномики поведения ИЦиГ СО РАН) за совместную работу по Вестерн блоттингу.

Структура и объем работы. Диссертация включает введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты, обсуждение, выводы, список цитируемой литературы (301 наименований) и приложение. Работа изложена на 99 страницах, содержит 29 рисунков, из которых 15 оригинальные, и 9 таблиц, из которых 4 оригинальные. В приложениях помещены 10 оригинальных таблиц, которые поясняют рисунки 14-29.

Заключение диссертации по теме «Молекулярная биология», Синякова, Надежда Александровна

Выводы

1. Впервые определена нуклеотидная последовательность кодирующей области гена llôst у мышей каталептической CBA/LacJ и некаталептической AKR/J линий, инбридинг которых поддерживается в институте цитологии и генетики СО РАН в течение 40 лет и показана их абсолютная гомология у мышей CBA/LacJ и AKR/J линий.

2. Выявлена зависимость экспрессии гена llôst от структуры мозга. Минимальный уровень мРНК гена llôst обнаружен в коре и гиппокампе, а максимальный - в среднем мозге и гипоталамусе у мышей линии AKR/J, CBA/LacJ, AKR.CBA-D13Mit76 и ASC.

3. Обнаружено увеличение уровня мРНК гена llôst у мышей линии AKR.CBA-D13MU76 в стриатуме по сравнению с линиями AKR/J, CBA/LacJ и ASC.

4. Выявлена зависимость относительного количества белка gpl 30 и степени его гликозилирования от структуры мозга. Максимальный уровень негликозилированной, а также гликозилированной формы белка gpl30 наблюдается в среднем мозге у мышей линий AKR/J, CBA/LacJ, AKR.CBA-DI3Mit76 и ASC. Процент гликозилированных молекул белка минимален в стриатуме у мышей данных линий.

5. Ассоциации между предрасположенностью к наследственной каталепсии и уровнем, а также степенью гликозилирования белка gpl30 в пяти структурах головного мозга мышей AKR/J, CBA/LacJ, ASC и AKR.CBA-D 13Mit76 не обнаружено.

6. Мыши конгенной линии AKR.CBA-D13Mit76, отличающиеся от родительской линии AKR/J СВА-фрагментом 111.35 - 116.14 Мб хромосомы 13, характеризуются повышенной чувствительностью к липополисахариду по сравнению с животными AKR/J: введение липополисахарида в дозе 50 мкг/кг достоверно снижает двигательную и исследовательскую активности, интенсивность груминга и увеличивает экспрессию гена Gfap в среднем мозге мышей AKR.CBA-D13Mit76, но не AKR/J.

7. Активация белка gpl30 экзогенным IL-6 (3 мкг/кг) не вызывает изменения экспрессии генов llôst и Gfap в срезах гиппокампа мышей AKR/J и AKR.CBA-D13Mit76, однако экзогенный IL-6 усиливает каталепсию и снижает двигательную активность у мышей конгенной линии AKR.CBA-D13MU76, но не у AKR/J.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Синякова, Надежда Александровна, 2012 год

1. Sanberg P.R., Bunsey M.D., Giordano М., Norman А.В. The catalepsy test: its ups and downs // Behav Neurosci. 1998. V. 102. P. 748-759.

2. Weder N.D., Muralee S., Penland H., Tampi R.R. Catotonia: a review // Ann Clin Psychiatry. 2008. V. 20. P. 97-107.

3. Daniels J. Catotonia: clinical aspects and neurobiological correlates // J Neuropsych Clin N. 2009. V. 21. P. 371-380.

4. Klemm W.R. drug effects on active immobility responses: what they tell us about neurotransmitter systems and motor functions // Prog Neurobiol. 1989. V. 32. P. 403-422.

5. Wadenberg M.L. Serotonergic mechanisms in neuroleptic-induced catalepsy in the rat // Neurosci Biobehav Rev. 1996. V. 20. P. 325-339.

6. Caroff S.N., Mann S.C., Keck P.E. Jr., Francis A. Residual catatonic state following neuroleptic malignant syndrome // Journal Clin Psychopharm. 2000. V. 20. P. 257-259.

7. Lee J.W. Catatonic variants, hyperthermic extrapyramidal reactions, and subtypes of neuroleptic malignant syndrome// Ann Clin Psychiatry. 2007. V.19. P.9-16.

8. Lee J.W. Neuroleptic-induced catatonia: clinical presentation, response to benzodiazepines, and relationship to neuroleptic malignant syndrome// J Clin Psychopharmacol. 2010. V.30. P.3-10.

9. Porsolt R.D., Moser P.C., Castagne V. Behavioral indices in antipsychotic drug discovery // Journal of pharmacology and Experimental Therapeutics. 2010. V. 333. P. 632-638.

10. Amir S. pinch-induced catalepsy in mice // J Comp Physiol Psychol. 1981. V. 95. P. 827835.

11. Kulikov A.V., Kozlachova E. Yu., Maslova G.V., Popova N.K. Inheritance of predisposition to catalepsy in mice // Behav Genet. 1993. V. 23. P. 379-384.

12. Куликов А.В. Наследственная каталепсия. К вопросу о генетико-молекулярных механизмах каталепсии у мышей // Генетика. 2004. Т.40. С.779-786.

13. Базовкина Д.В, Куликов А.В., Кондаурова Е.М., Попова Н.К. Селекция на предрасположенность к каталепсии усиливает депрессивноподобное поведение у мышей // Генетика. 2005. Т.41. С. 1222-1228.

14. Kulikov A.V., Popova N.K. Genetic control of catalepsy in mice. //In: Genetic Predisposition to Disease. Eds. Torres S., Martin M. Nova Publishers, NY. 2008. P.215-236.

15. Лисачев П.Д., Запара Т.А., Куликов А.В., Базовкина Д.В., Попова Н.К. Эпилептоидная активность в гиппокампе мышей с разной предрасположенностью к каталепсии // БЭБиМ. 2008. Т. 145. С. 265-268.

16. Куликов А.В., Козлачкова Е.Ю., Попова Н.К. Генетический контроль каталепсии у мышей//Генетика. 1989. Т.25. С. 1402-1408.

17. Kondaurova Е.М., Bazovkina D.V., Kulikov A.V., Popova N.K. Selective breeding for catalepsy changes the disruption of microsatellite D13Mit76 allels linked to the 5-HTia serotonin receptor gene in mice // Genes Brain Behav. 2006. V. 5. P. 596-601.

18. Куликов A.B., Базовкина Д.В., Муазан М.-П., Мормэд П. Картирование гена предрасположенности к каталепсии у мышей с помощью полиморфных микросателлитных маркеров // ДАН. 2003. Т. 393. С. 134-137.

19. Куликов А., Базовкина Д. Проверка гипотез о сцеплении в гибридологическом анализе альтернативных поведенческих признаков с неполной пенетрантностыо // Генетика. 2003. Т.39. С. 1066-1072.

20. Kulikov A.V., Bazovkina D.V., Kondaurova Е.М., Popova N.K. Genetic structure of hereditary catalepsy in mice // Genes Brain Behav. 2008. V. 7.P. 506-512.

21. Chesnokova V., Melmed S. Minireview: Neuro-immuno-endocrine modulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis by gpl30 signaling molecules // Endocrinol. 2002. V.143. P. 1571-1574.

22. Fasnacht N., Miiller W. Conditional gpl30 deficient mouse mutants // Semin Cell Dev Biol. 2008. V. 19. P. 379-384.

23. Heinrich P.C., Behrmann I., Hans S., Hermanns II. M., Mtiller-Newen G., Scharper F. Principles of interleukine (IL) 6 - type cytokine signalling and its regulation // Biochem J. 2003. V. 374. P. 1-20.

24. Naka Т., Nishimoto N., Kishimoto T. The paradigm of IL-6: from basic science to medicine // Arthr Res. 2002. V.4. Suppl. 3. P. s233-s242.

25. Bluthe R.M., Michaud В., Poli V., Dantzer R. Role of IL-6 in cytokine induced sickness behavior: a study with IL-6 deficient mice // Physiol Behav. 2000. V. 70. P. 367-373.

26. Hayley S., Poulter M.O., Merali Z., Anishman H. The pathogenesis of clinical depression: stressor- and cytokine-induced alterations of neuroplasticity // Neurosci. 2005. V. 135. P. 659-678.

27. Leonard B.E., Myint A. The psychoneuroimmunology of depression // Hum Psychopharm. 2009. V. 24. P. 165-175.

28. Turnbull A.V., Rivier C. L. Regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis by cytokines: action and mechanisms of action // Physiol Rev. Jan. 1999. V. 79. P. 1 -71.

29. Hirano T., Fukada T. IL-6 ligand and receptor family. In: Cytokine reference: a compendium of cytokines and other mediators of host defense. Eds. Feldman M., Durum S.K., Hirano T., et al. Academic press. 2000. V. 1. P. 523-535.

30. Heinrich P.C., Behrmann I., Miiller-Newen G., Scharper F., Graeve L. Interleukin 6 -type cytokine signalling through the gpl30/JAK/STAT pathway // Biochem J. 1998. V. 334. P. 297-314.

31. Bravo J., Heath J. K. Receptor recognition by gpl30 cytokines // The EMBO J. 2000. V. 19. P. 2399-2411.

32. Kamimura D., Ishihar K., Hirano T. IL-6 signal transduction and its physiological roles: the signal orchestration model // Rev Physiol Biochem P. 2003. V. 149. P. 1-38.

33. Kamimura D., Fu D., Matsuda Y., Atsumi T., Ohtani T., Park SJ., Ishihara K., Hirano T. Tyrosine 759 of the cytokine receptor gpl30 is involved in Listeria monocytogenesis susceptibility//Genes Immun. 2002. V. 3. P. 136-143.

34. Sims N.A., Jenkins B. J., Quinn J. M. W., Nakamura A., Glatt M., Gillespie M. T„ Ernst M., Martin T. J. Glycoprotein 130 regulates bone turnover and bone size by distinct downstream signaling pathways // J Clin Inves. 2004. V. 113. P. 379-389.

35. O'Brien C., Manolagas S. C. Isolation and characterization of the human gpl 30 promoter //J of Biol Chem. 1997. V. 27. P. 15003-15010.

36. Geisterfer M., Gauldie J. Regulation of signal transducer, gpl 30 and the LIP receptor in acute inflammation in vivo // Cytokine. 1995. V. 8. P. 283-287.

37. Yanagisawa M., Yu R.K. N-glycans modulate the activation of gpl30 in mouse embryonic neural precursor cells // Biochem Biophys Res Commun. 2009. V. 386. P. 101104.

38. Sheller J., Rose-John S. Interleukine-6 and its receptor: from bench to bedside.// Med Microbiol Immun. 2006. V. 195. P. 173 183.

39. Simpson R.J., Hammacher A., Smith D. K., Matthews J. M., Ward L. D. Interleukin-6: structure-function relationships// Prot Sci. 1997. V.6. P. 929-955.

40. Hibi M., Hirano T. IL-6 receptor. In: Cytokine reference: a compendium of cytokines and other mediators of host defense. Eds. Feldman M., Durum S.K., Hirano T., et al. Academic press. 2000. V. 2. P. 1761-1778.

41. Schmitz J., Dahmen II., Grimm C., Gendo C., Miiller-Newen G., Heinrich P. C., Schaper F. The cytoplasmic tyrosine motifs in full-length glycoprotein 130 have different roles in IL-6 signal transduction // J Immunol. 2000. V. 164. P. 848-854.

42. Paonessa G., Graziani R., De Serio A., Savino R., Ciapponi L., Lahm A., Salvati A. L., Toniatti C., Ciliberto G. Two distinct and independent sites on IL-6 trigger gpl30 dimer formation and signalling//The EMBO J. 1995. V. 15. P. 1942-1951.

43. Chow D.-C., He X.-L., Snow A. L., Rose-John S., Garcia K. C. Structure of an extracellular gpl 30 cytokine receptor signaling complex // Science. 2001. V. 291. P. 21502157.

44. Chow D.-C., Brevnova L., He X.-L., Martick M. M., Bankovich A., Garcia K. C. A structural template for gpl30-cytokine signalling assemblies // Biochem Biophys Acta. 2002. V. 1592. P. 225-235.

45. Boulanger M. J., Chow D.-C., Brevnova E. E., Garcia K. C. Hexameric structure and assembly of the interleukin-6/1L-6a-receptor/ gpl30 complex // Science. 2003. V. 300. P. 2101-2104.

46. Pflanz S., Kurth I., Grotzinger J., Heinrich P.C., Mtiller-Newen G. Two different epitopes of the signal transducer gpl 30 sequentially cooperate on IL-6-induced receptor activation // J Immunol. 2000. V. 165. P. 7042-7049.

47. Somers W., Stahl M., Seehra J. S. 1.9 A crystal structure of interleukin-6: implications for a novel mode of receptor dimerization and signaling // The EMBO J. 1997. V. 16. P. 989-997.

48. Schroers A., Hecht O., Kallen K. J., Pachta M., Rose-John S., Grotzinger J. Dynamics of the gpl 30 cytokine complex: a model for assembly on the cellular membrane // Prot Sci. 2005. V. 14. P.783-790.

49. Schaeffer M., Bauer A. S., Weidler S., Tavares R., Warmuth M., de Vos G., Hallek M. Signaling through a novel domain of gpl30 mediates cell proliferation and activation of Hck and Erk kinases // Mol Cell Biol. 2001. V. 21. P. 8068-8081.

50. Novotny-Diermayr V., Zhang T., Gu L., Cao X. Protein kinase C 8 associates with the interleukin-6 receptor subunit glycoprotein (gp) 130 via STAT3 and enhances STAT3-gpl30 interaction//J Biol Chem. 2002. V. 277. P. 49134-49142.

51. Zampetaki A., Zhang Z., Hu Y., Xu Q. Biochemical stress induces IL-6 expression in smooth muscle cell via Ras/Rac-1 p38 - MAPK - NF-kB signaling pathways // Am J Physiol - Heart C. 2005. V. 288. P. H2946-H2954.

52. Zauberman A., Zipori D., Krupsky M., Ben-Levy R. Stress activared protein kinase p38 involved in IL-6 induced transcriptional activation of STAT3 // Oncogene. 1999. V. 18. P. 3886-3893.

53. Ahmed S.T., Mayer A., Ji J.-D., Ivashkiv L. B. Inhibition of IL-6 signaling by a 38-dependent pathway occurs in the absence of new protein synthesis // J Leukocyte Biol. 2002. V. 72. P. 154-162.

54. Zhang D., Sun M., Samols D., Kushner I. STAT3 participates in transcriptional activation of the C-reactive protein gene by interleukin-6 // J Biol Chem. 1996. V. 271. P. 9503-9509.

55. Penkowa M., Moos T., Carrasco J., Hadberg II., Molinero A., Bluethmann PI., Hidalgo J. Strongly compromised inflammatory response to brain injury in interleukin-6-deficient mice // Glia. 1999. V. 25. P. 343-357.

56. Penkowa M., Giralt M., Carrasco J., Hadberg II., Hidalgo J. Impaired inflammatory response and increased oxidative stress and neurodegeneration after brain injury in interleukin-6-deficient mice // Glia. 2000. V. 32. P. 271-285.

57. Fukada K. Purification and partial characterization of cholinergic neuronal differentiation factor// PNAS. 1985. V. 82. P. 8795-8799.

58. Kiuchi B. N., Nakajima K., Ichiba M., Fukada T., Narimatsu M., Mizuno K., Hibi M., Huraño T. STAT3 is required for the gpl30-mediated full activation of the c-myc gene // J Exp Med. 1999. V. 189. P. 63-73.

59. Barré B., Avril S., Coqueret 0. Opposite regulation of myc and ^2\wqfI transcription by STAT3 proteins // J Biol Chem. 2003. V. 278. P. 2990-2996.

60. Suh H.N., Lee S.H., Lee M.Y., Lee Y.J., Lee J.H., Han H.J., Role of interleukin-6 in the control of DNA synthesis of hepatocytes: involvement of PKC, p44/42 MAPKs, and PPAR5 // Cell Physiol Biochem. 2008. V. 22. P. 673-684.

61. Nakajima K., Wall R. Interleukin-6 signals activating junB and TIS11 gene transcription in a B-cell hybridoma//Moll Cell Biol. 1991. V. 11. P. 1409-1418.

62. Yang Y., Ochando J., Yopp A., Bromberg J. S., Ding Y. IL-6 plays a unique role in initiating c-Maf expression during early stage of CD4 T cell activation // J Immunol. 2005. V. 174. P. 2720-2729.

63. Morse L., Chen D., Franklin D., Xiong Y., Chen-Kiang S. Induction of cell cycle arrest and B cell terminal differentiation by CDK inhibitor pl81NK4c and IL-6 // Immunity. 1997. V. 6. P. 47-56.

64. Fukada T., Ohtani T., Youshida Y., Shirogane T., Nishida K., Nakajima K., Hibi M., Hirano T. STAT3 orchestrates contradictory signals in cytokine-induced G1 to S cell-cycle transition // The EMBO J. 1998. V. 17. P. 6670-6677.

65. Conroy S. M., Nguyen V., Quina L. A., Blakely-Gonzales P., Ur C., Netzeband J.G, Prieto A.L., Gruol D.L. Interleukin-6 produces neuronal loss in developing cerebellar granule neuron cultures // J Neuroimmunol. 2004. V. 155. P. 43- 54.

66. Von Banchet G.S., Kiehl M., Schaible H.-G. Acute and long-term effects of IL-6 on cultured dorsal root ganglion neurones from adult rat // J Neurochem. 2005. V. 94. P. 238248.

67. Borner C., Kraus J., Schroder H., Ammer H., Hollt V. Transcriptional regulation of the human fi-opioid receptor gene by interIeukin-6 // Mol Pharmacol. 2004. V. 66. P. 17191726.

68. Biber K., Lubrich B., Fiebich B.L., Boddeke H.W.G.M., van Calker D. Interleukin-6 enhances expression of adenosine Ai receptor mRNA and signaling in cultured rat cortical astrocytes and brain slices // Neuropsychopharmacol. 2001. V. 24. P. 86-96.

69. Sterneck E., Kaplan D. R., Johnson P. F. Interleukin-6 induces expression of peripherin and cooperates with Trk receptor signaling to promote neuronal differentiation in PC 12 cells // J Neurochem. 1996. V. 67. P. 1365-1374.

70. Islam O., Gong X., Rose-John S., Heese K. Interleukin-6 and neural stem cells: more than gliogenesis//Mol Biol Cell. 2009. V. 20. P. 188-199.

71. Haggiag S., Zhang P.-L., Slutzky G., Shinder V., Kumar A., Chebath J. Stimulation of myelin gene expression in vivo and of sciatic nerve remyelation by interleukin-6 receptor-interleulin-6 chimera // J Neuroscin Res. 2001. V. 64. P. 564-574.

72. Takanaga H., Yoshitake T., Hara S., Yamasaki C., Kunimoto M. cAMP-induced astrocytic differentiation of C6 glioma cells is mediated by autocrine interleukin-6 // J Biol Chem. 2004. V. 279. P. 15441-15447.

73. Lee H. K., Seo I. A., Suh D. J., Hong J.-I., Yoo Y. IL, Park H. T. Interleukin-6 is required for the early induction of glial fibrillary acidic protein in Schwann cells during Wallerian degeneration // J Neurochem. 2009. V. 108. P. 776-768.

74. Westberg J.A., Serlachius M., Lankila P., Penkowa M., Hidalgo J., Andersson L.C. Hypoxic preconditioning induces neuroprotective stanniocalcin-1 in brain via IL-6 signaling// Stroke. 2007. V. 38. P. 1025-1030.

75. Marz P., Herget T., Lang E., Otter U., Rose-John S. Activation of gpl30 by IL-6/soluble IL-6 receptor induces neuronal differentiation // Eur J Neurosci. 1998. V. 10. P. 27652773.

76. Marz P., Heese K., Dimitriades-Schmulz B., Rose-John S., Otten U. Role of interleukin-6 and soluble IL-6 receptor in region-specific induction of astrocytic differentiation and neurotrophin expression // Glia. 1999. V. 26. P. 191-200.

77. Fujio Y., Kunisada K., Hirota H., Yamauchi-Takihara K., Kishimoto T. Signals through gpl30 upregulate bcl-x gene expression via STAT1 -binding cis-element in cardiac myocytes // J Clin Invest. 1997. V. 99. P. 2898-2905.

78. Jourdan M., Veyrune J.-L., De Vos J., Redal N., Couderc G. A major role for Mcl-1 antiapoptotic protein in the IL-6-induced survival of human myeloma cells // Oncogene. 2003. V. 22. P. 2950-2959.

79. Meng F., Yamagiwa Y., Ueno Y., Patel T. Over-expression of Interleukin-6 enhances cell survival and transformed cell growth in human malignant cholangiocytes // J Hepatol. 2006. V. 44. P. 1055-1065.

80. Cantwell C.A., Sterneck E., Johnson P.F. Interleukin-6-speciFic activation of the C/EBP8 gene in hepatocutes is mediated by STAT3 and Spl // Mol Cell Biol. 1998. V. 8. P. 21082117.

81. Kamaraju A.K., Adjally S., Zhang P., Chebath J., Revel M. C/EBP-5 induction by gpl30 signaling: role in transition to myelin gene expressing phenotype in a melanoma cell line model //J Biol Chem. 2004. V. 279. P. 3852-3861.

82. Stephanou A., Amin V., Isenberg D. A., Akira S., Kishimoto T., Latchman D. S. Interleukin 6 activates heat-shock protein 90p gene expression // Biochem J. 1997. V. 321. P. 103-106.

83. Jiang P., Yueguo W., Iluiming II., Ilongxiang Y., Mei W., Ju S. B-lymphocyte stimulator: a new biomarker for multiple myeloma // Eur J Hematol. 2009. V. 82. P. 267276.

84. Theiss A.L., Obertone T.S., Merlin D., Sitaraman S. V. Interleulin-6 transcriptionally regulates prohibitin expression in intestinal epithelial cells // J Biol Chem. 2007. V. 282. P. 12804-12812.

85. Zhang P., Chebath J., Lonai P., Revel M. Enhancement of oligodendrocyte differentiation from murine embriotic stem cells by an activator of gpl 30 signaling // Stem Cells. 2004. V. 22. P. 344-354.

86. Smart N., Mojet M. H., Latchman D. S., Marber M. S., Duchen M. R., Heads R. J. IL-6 induces PI 3-kinase and nitric oxide-dependent protection and preserves mitochondrial function in cardiomyocytes // Cardiovasc Res. 2006. V. 69. P. 164-177.

87. Wassmann S., Stumpf M., Strehlow K., Schmid A., Schieffer B., Bohm M., Nickenig G. Interleukin-6 induces oxidative stress and endothelial dysfunction by overexpression of the angiotensin II type 1 receptor// Circ Res. 2004. V. 94. P. 534-541.

88. Matsuzaki Y., Besnard V., Clark J. C„ Xu Y., Wert S. E., Ikegami M., Whitsett J. A. STAT3 regulates ABCA3 expression and influences lamellular body formation in alveolar type II cells // Am J Resp Cell Mol Biol. 2008. V. 38. P. 551 -558.

89. Yamagiwa Y., Marienfeld C., Meng F., Holcik M., Patel T. Translational regulation of X-linked inhibitor of apoptosis protein by interleukin-6: a novel mechanism of tumor cell survival // Cancer Res. 2004. V. 64. P. 1293-1298.

90. Kitamura K., Nakamoto Y., Kaneko S., Mukaida N. Pivotal roles of interleukin-6 in transmural inflammation in murine T cell transfer colitis // J Leukocyte Biol. 2004. V. 76. P. 1111-1117.

91. Tang R.-F, Wang S.-X., Zhang F.-R., Peng L., Wang S.-X., Xiao Y„ Zhang M. Interleukin-la, 6 regulate the secretion of vascular endothelial growth factor A, C in pancreatic cancer // HBPD Int. 2005. V. 4. P. 460-463.

92. Ilashizume M., Hayakawa N., Suzuki M., Mihara M. IL-6/sIL-6R trans-signalling, but not TNF-a induced angiogenesis in a HUVEC and synovial cell co-culture system // Rlieumat Int. 2009. V. 29. P. 1449-1454.

93. Wang L., Walia B., Evans J., Gewirtz A. T., Merlin D., Sitaraman S.V. IL-6 induces NF-kB activation in the intestinal epithelia // J Immunol. 2003. V. 171. P. 3194-3201.

94. Million S., Dueymes M., Youinou P., Jamin C. IL-6 contributes to the expression of RAGs in human mature B cells // J Immunol. 2007. V. 179. P. 6790-6798.

95. Wang L., Srinivasan S., Theiss A. L., Merlin D., Sitaraman S. V. Interleukin-6 induces keratin expression in intestinal epithelial cells // J Biol Chem. 2007. V. 282. P. 8219-8227.

96. Strazynski M., Eble J.A., Kresse II., Schonherr E. Interleukin (IL)-6 and IL-10 induce decorin mRNA in endothelial cells, but interaction with fibrillar collagen is essential for its translation // J Biol Chem. 2004. V. 279. P. 21266-21270.

97. Arendt B.K., Velazquez Dones A., Tschumper R.C., Ilowell K.G., Ansell S. M., Witzig T.E., Jelinek D.F., Interleukin 6 induces monocyte chemoattractant protein-1 expression in myeloma cells// Leukemia. 2002. V. 16. P. 2142-2147.

98. Lee P., Peng H., Gelbart T., Wang L., Beutler E. Regulation of hepcidin transcription by interleukin-1 and interleukin-6//PNAS. V. 102. P. 1906-1910.

99. Pramanik R., Jiargensen T. N., Xin H., Kotzin B. L., Choubey D. Interleukin-6 induces expression of Ifi202, an interferon-inducible candidate gene for lupus susceptibility //J Biol Chem. 2004. V. 279. P. 16121 -16127.

100. Saura M., Zaragoza C., Bao C., Herranz B., Rodriguez-Payol M., Lowenstein C. J. STAT3 mediates interleukin-6 inhibition of human endothelial nitric-oxide synthase expression//J Biol Chem. 2006. V. 281. P.30057-30062.

101. Wang X.-J., Taga T., Youshida K., Saito M., Kishimoto T., Kikutani II. Gpl30, the cytokine common signal-transducer of interleukin-6 cytokine family, is downregulated in T cells in vivo by interleukin-6//Blood. 1998. V.91. P. 3308-3314.

102. Oh J.-W., Van Wagoner N. J., Rose-John S., Benveniste E. N. Role of IL-6 and the soluble IL-6 receptor in inhibition of VCAM-1 gene expression // J Immunol. 1998. V. 161. P. 4992-4999.

103. Sopakis V. R., Sandqvist M., Gustafson B., Hammarstadt A., Schmelz M., Yang X., Jansson P. A., Smith U. High local concentrations and effects on differentiation implicate interleukin-6 as a paracrine regulator // Obes Res. 2004. V. 12. P. 454-460.

104. Jover R., Bort R., Gomez-Lechon J., Castell J. V. Down-regulation of human CYP3A4 by inflammatory signal interleukin 6: molecular mechanism and transcription factors involved // The FASEB J. 2002. V. 16. P. 1799-1801.

105. Kralisch S., Klein J., Lossner U., Blucher M., Paschke R., Stumroll M., Fasshauer M. Interleukin-6 is a negative regulator of visfatin gene expression in 3T3-L1 adipocytes // Am J Physiol Endoc M. 2005. V. 289. P. E586-E590.

106. Yu L., Lavoie E. G., Sheung N., Tremblay J. J., Sevigny J., Dranoff J. A. IL-6 downregulates transcription of NTPDase 2 via specific promoter elements // Am J Physiol Gastr L. 2008. V. 294. P. G748-G756.

107. Wormald S., Hilton D.J. Inhibitors of cytokine signal transduction // J Biol Chem. 2004. V. 279. P. 821-824.

108. Sobota R. M„ Müller P.S., Khouri C. K., Ullrich A., Poli V., Noguchi T., Heinrich P. C., Schapen P. SI-IPS-1/ SIRPla contributes to interleukin-6 signalling // Cell Signal. 2008. V. 20. P. 1385 1392.

109. Matsuda T., Hirano T. IL-6. In: Cytokine reference: a compendium of cytokines and other mediators of host defense. Eds. Feldman M., Durum S.K., Hirano T., et al. Academic press. 2000. V. l.P. 537-565.

110. Campbell I. L., Abraham C. R., Masliah E., Kemper P., Inglis J. D., Oldstone M. B., Mucke L. Neurologic disease induced in transgenic mice by cerebral overexpression of interleukin 6//PNAS. 1993. V. 90. P. 10061-10065.

111. Vallieres L., Campbell I. L., Gage F. H., Sawchenko P. E. Reduced hippocampal neurogenesis in adult transgenic mice with chronic astrocytic production of interleukin-6 // J Neurosci. 2002. V. 22. P. 482-492.

112. Qia Z., Sweeney D.D., Netzeband J. G., Gruol D. L. Chronic interleukin-6 alters NMDA receptor-mediated membrame responses and enchances neurotoxicity in developing CNS neurons//J Neurosci. 1998. V. 18. P. 10445-10456.

113. Carlson N. G., Weiggel W. A., Chen J., Annalisa B., Rogers S. E., Gahring L. C. Inflammatory cytokines IL-la, IL-1 ß, IL-6, and TNF-a impart neuroprotection to an excitotoxin through distinct pathways // J I. 1999. V. 163. P. 3963-3968.

114. Ohmori T., Morita K., Saito T., Ohta M., Ueno S.-I. Assesment of human stress and depression by DNA microarray analysis // JMI. 2005. V.52, suppl. P. 266-271.

115. Stefanis C.N., Stefanis N.C. Diagnosis of depressive disorders: a review. In: Depressive disorders, second edition. Eds. Maj M. and Sartorius N. 2002. John Wiley & Sons Ltd. V. l.P. 9-11.

116. Drevets W.C., Price J.L., Furey M.L. Brain structural and functional abnormalities in mood disorders: implications for neurocircuitry models of depression // Brain Struct Funct. 2008. V. 213. P. 93-118.

117. Maes M. The cytokine hypothesis of depression: inflammation, oxidative & nitrosactive stress (10 & NS) and leaky gut as new targets for adjuctive treatments in depression // Neuroenocrinol Lett. 2008. V. 29. P. 1-5.

118. Maes M., Bosmans E., Meltzer I-I.Y. Immunoemdocrine aspects of major depression. Relationships berween plasma interleukin-6 and soluble interleukin-2 receptor, prolactin and Cortisol//Eur Arc Psy Clin Neurosci. 1995. V. 245. P. 172-178.

119. Motivala S.J., Sarfatti A., Olmos L., Irwin M.R. Inflammatory markers and sleep distibutiance in major depression // Psychosom Med. 2005. V. 67. P. 187-194.

120. Jehn C.F., Kuehnhardt D., Bartholomae A., Pfeiffer S., Krebs M., Regierer A.C., Schmid P., Possinger K., Flath B.C. Biomarkers of depression in cancer patients // Cancer. 2006. V. 107. P. 2723-2729.

121. Pace T.W.W., IIu F., Miller A.H. Cytokine-effects on glucocorticoid receptor function: relevance to glucocorticoid resistance and pathophysiology and treatment of major depression // Brain Behav Immun. 2007. V. 21. P. 9-19.

122. Simon N.N., McNamara K., Chow C.W., Maser R.S., Papakostas Gl., Pollack M.H., Nierenberg A.A., Fava M., Wong K.K. A detailed examination of cytokine abnormalities in major depressive disorder // Eur Neuropsychopharmacol. 2008. V. 18. P. 230-233.

123. Gabbay V., Klein R.G., Alonso C.M., Babb J.S., Nishawala M., de Jesus G., Hirsch G.S., Hottinger-Blanc P.M.Z. Immune system dysregulation in adolescent major depressive disorder//J Affect Disorders. 2009. V. 115. P. 177-182.

124. Whooley M.A., Caska C.M., Hendrickson B.E., Rourke M.A., Ho J., Ali S. Depression and inflammation in patients with coronary heart disease: findings from the heart and soul study // Biol Psychiatry. 2007. V. 62. P. 314-320.

125. Eisenberg N.I., Inagaki T.K., Mashal N.M., Irwin M.R. Inflammation and social experience: an inflammatory challenge induces feelings of social disconnection in addition to depressed mood // Brain Behav 1mm, 2010. V.24. P. 558-586.

126. Janicki-Drevets D., Cohen S., Doyle W.J., Turner R.B., Treanor J.J. Infection-induced proinflammatory cytokines are associated with decreases in positive affect, but not increases in negative affect // Brain Behav Immun. 2007. V. 21. P. 301-307.

127. Wright C.E., Strike P.C., Brydon L., Steptoe A. Acute inflammation and negative mood: mediation by cytokine activation // Brain Behav Immun. 2005. V. 19. P. 345-350.

128. Miller A.H., Maletic V., Raison C.L. Inflammation and its discontents: the role of cytokines in the patophysiology of major depression // Biol Psychiatry. 2009. V. 65. P. 732-741.

129. Black P.II. Immune system-central nervous system, interactions: effect and immunomodulatory consequences of immune system mediators on the brain // Antimicrob Agents Ch. 1994. V. 38. P. 7-12.

130. Licinio J., Frost P. The neuroimmune-endocrine axis: pathophysiological implications for the central nervous system cytokines and hypothalamus-pituitary-adrenal hormone dynamics // Braz J Med Biol Res. 2000. V. 33. P. 1141-1148.

131. Arzt E. Gpl30 cytokine signaling in the pituitary gland: a paradigm for cytokine-neuroendocrine pathways//J Clin Invest. 2001. V. 108. P. 1729-1733.

132. Dantzer R., O'Conner J., Freund G.G., Johnson R.W., Kelley K.W. From inflammation to sickness and depression: when the immune system subjugates the brain // Nat Rev Neurosci. 2008. V. P. 46-57.

133. Lipsky R.I I., Marini A.M. Brain-derived neurotrophic factor in neuronal survival and behavior-related plasticity // Ann NY Acad Sci. 2007. V. 1122. P. 130-143.

134. Hu Y., Russek S.J. BDNF and the diseased nervous system: a delicate balance between adaptive and pathological processes of gene regulation // J Neurochem. 2008. V. 105. P. 117.

135. Maletic V., Robinson M., Oakes T., Lyengar S., Ball S.G., Russel J. Neurobiology of depression: an integrated view of key findings //1J Clin Pract. 2007. V. 61. P. 2030-2040.

136. Monje M.L., Toda H., Palmer T.D. Inflammatory blockade restores adult hippocampal neurogenesis // Science. 2003. V. 302. P. 1760-1765.

137. Godbout J.P., Johnson R.W. Interleukin-6 in the aging brain // J Neuroimmunol. 2004. V. 147. P. 141-144.

138. Dantzer R. Cytokine-induced sickness behavior: mechanisms and implications // Ann NY Acad Sci. 2001. V.933. P. 222-234.

139. Dantzer R., Wollman E., Litkovic L., Yirmiya R. Cytokines and depression: fortuitous or causative association? // Molec Psychiatry. 1999. V. 4. P. 328-332.

140. Pyter L.M., Pineros V., Galand J.A., McClintock M.K., Prendergast B.J. Peripheral tumors induce depressive-like behaviors and cytokine production and alter hypothalamic-pituitary-adrenal axis regulation // PNAS. 2009. V. 106. P. 9069-9074.

141. Tonelli L.H., Holmes A., Postolache T.T. Intranasal immune challenge induces sex-dependent depressive-like behavior and cytokine expression in the brain // Neuropsychopharmacol. 2008. V. 33. P. 1038-1048.

142. Kozak W., Wrotek S., Walentynowicz K. Hypoxia-induces sickness behavior // J Physiol Pharmacol. 2006. V. 57. Supp.8. P. 35-50.

143. Godbout J.P., Chen J., Abraham J., Richwine A.F., Berg B.M., Kelley K.W., Johnson R.W. Exaggerated neuroinflammation and sickness behavior in aged mice after activation of the peripheral innate immune system // The FASEB J. 2005. V.19. P. 1329-1331

144. Swiergiel A.M., Dunn A.J. Feeding, exploratory, anxiety- and depression-related behaviors are not altered in interleukin-6-deficient mice // Behav Brain Res. 2006. V. 171. P. 94-108.

145. Dantzer R. Cytokine, sickness behavior, and depression // Immunol Allergy Clin. 2009. V. 29. P. 247-264.

146. Pechnick R.N., Chesnokova V.M., Kariagina A., Price S., Bresee C., Poland R.E. Reduced immobility in the forced swim test in mice with a targeted deletion of the leukemia inhibitory factor (LIF) gene // Neuropsychopharmacol. 2004. V. 29. P. 770-776.

147. Chourbaji S., Urani A., Inta I., Sanchis-Segura C., Brandwein C., Zink M., Schwaninger M., Gass P. IL-6 knockout mice exhibit resistance to stress-induced development of depression-like behaviors // Neurobiol Dis. 2006. V. 23. P. 587-594.

148. Butterweck V., Prinz S., Schwaninger M. The role of interleukin-6 in stress-induced hyperthermia and emotional behavior in mice // Behav Brain Res. 2003. V. 144. P. 49-56.

149. Yamamori T., Fukada K., Aebersold R., Korshing S., Fann M.J., Patterson P.H. The cholinergic neuronal differentiation factor from heart cells is identical to leukemia inhibitory factor// Science. 1989. V. 246. P. 1412-1416.

150. Landis S.C. Cellular and molecular mechanisms determining neurotransmitter phenotypes in sympathetic neurons// In: Determinants of Neuronal Identity (Shankland M, Macagno E.R. eds) 1992. Pp. 497-523 Acad Press San Diego CA.

151. Shimazaki T., Shingo T., Weiss S. The ciliary neurotrophic factor/leukemia inhibitory factor/gpl30 receptor complex operates in the maintenance of mammalian forebrain neural stem cells//J Neurosci. 2001. V. 21. P. 7642-7653.

152. Bauer S., Patterson P. Leukemia inhibitory factor promotes neural stem cell self-renewal in the adult brain // J Neurosci. 2006. V. 24. P. 12089-12099.

153. Bonni A., Suh Y., Nadal-Vicens M., Bhatt A., Frank D. A., Rozovsky I., Stahl N„ Yancopoulos G. D., Greenberg M. E. Regulation of gliogenesis in the central nervous system by JAK-STAT signaling pathway // Science. 1997. V. 278. P. 477-483.

154. Yang P., Arnold S. A., Habas A., Hetman M., Hagg T. Ciliary neurotrophic factor mediates dophamine D2 receptor-induced CNS neurogenesis in adult mice // J Neurosci. 2008. V. 28. P. 2231-2241.

155. Oshima K., Teo D.T.W., Senn P., Stralinger V., Heller S. LIF promotes neurogenesis and maintains neural precursors in cell populations derived from spiral ganglion stem cells // BMC Devel Biol. 2007. V. 7. P. 112-123.

156. Chesnokova V., Auernhammer J., Melmed S. Murine leukemia inhibitory factor gene disruption attenuates the hypothalamic-pituitary-adrenal axis sterss response // Endocrinol. 1998. V. 139. P. 2209-2216.

157. Chesnokova V., Melmed S. Leukemia inhibitory factor mediates the hypothalamic pituitary adrenal axis response to inflammation// Endocrinol. 2000. V. 141. P. 4032-4040.

158. Holmberg K.H., Patterson P.H. Leukemia inhibitory factor is a key regulator of astrocytic, microglial and neuronal responses in a low-dose pilocarpine injury model // Brain Res. 2006. V. 1075. P. 26-35.

159. Soilu-Hanninen M. Broberg E., Roytta M., Mattila P., Rinne J., Hukkanen V. Expresssion of LIF and LIF receptor beta in Alzheimer's and Parkinson's disease // Acta Neurol Scand. 2010. V. 121. P. 44-50.

160. Weiss T.W., Samson A.L., Niego B., Daniel P.B., Medcalf R.L. Oncostatin M is a neuroprotective cytokine that inhibits excitotoxic injury ex vivo and in vivo II The FASEB J. 2006. V. 20. P. E1636-E1645.

161. Beatus P., Jhaveri D.J., Walker T.L., Lucas P.G., Rietze R.L., Copper H.M., Morikawa Y., Barlett P.F. Oncostatin M regulates neural precursor activity in the adult brain // Dev Neurobiol. 2011. V. 71. P. 619-633.

162. Zhang Y., Taveggia c., Melendez-Vasquez C., Einheber S., Rain C.S., Salzer J.L., Brosnan C.F., john G.R. Interleukin-11 potentiates oligodendrocyte survival and maturation, and myelin formation // J Neurosci. 2006. V. 26. P. 12174-12185.

163. Stankoff В., Aigrot M-S., Noel F., Wattilliaux A., Zalc В., Lubetski C. Ciliary neurotrophic factor (CNTF) enchances myelin formation: a novel role for CNTF and CNTF-related molecules //J Neurosci. 2002. V. 22. P. 9221-9227.

164. Uemura A., Takizawa Т., Ochiai W., Yanagisawa M., Nakashima K., Taga T. Cardiotrophin-like cytokine induces astrocytes differentiation of fetal neuroephithelial cells via STAT3 signaling // Cytokine. 2002. V. 18. P. 1-7.

165. Карманова И.Г. Эволюция сна. Jl.: Наука, 1977. 174с.

166. Gallup G.G. Genetic influence on tonic immobility in chikens // Anim Learn Behav. 1974. V. 2. P. 145-147.

167. Klemm W.R. Behavior inhibition. In: Brainstem mechanisms of behavior. Eds. Klemm W.R., Vertes R.P. N.Y.: John Wiley & sons. 1990. P. 497-533.

168. Dixon A.K. Ethological strategies for defence in animals and humans: their role in some psychiatric disorders // Brit J Med Psychol. 1998. V. 71. P. 417-445.

169. Popova N.K. Brain serotonin in genetically defined defensive behavior. In: Complex brain functions: conceptual advances in Russian neuroscience. Eds. Millar R., Ivanitsky A.M., Balaban P.M. Harwood press. 1999. P. 307-329.

170. Попова II.К. Серотонин мозга в генетически детерминированном защитном поведении //ЖВНД. 1997. Т. 47. С. 93-97.

171. Попова Н.К. Роль серотонина мозга в экспрессии генетически детерминированного защитно-оборонительного поведения // Генетика. 2004. Т. 40. С. 770-778.

172. Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психически больных. М.: Медицина, 1981. 528 с.

173. De Ryck М., Teitelbaum P. Morphine catalepsy as an adaptive reflex state in rats // Behav Neurosci. 1984. V. 98. P. 243-361.

174. Zarrindast M.R., Bakhsha A., Rostami P., Shafagni B. Effects of intrahippocampal injection of GABAergic drugs on memory retention of passive avoidance learning in rats // J Pharmacol. 2002. V. 16. P. 313-319.

175. Little P.J., Compton D.R., Mechoulam R., Martin B.R. Stereochemical effects of 11-hydroxy-dekta-8-THC-dimethylheptyl in mice and dogs // Pharmacol Biochem Be. 1989. V. 32. P. 661-666.

176. Hauber W., Mtinkle M. Motor depressant effects mediated by dophamine D2 and adenosine A2A receptors in the nucleus accumbens and the caudate-putamen // Eur J Pharmacol. 1997. V. 323. P. 127-131.

177. Reavill C., Kettle A., Holland V., Riley G., Blackburn T.P. Attenuation of haloperidol-induced catalepsy by a 5-HT2C receptor antagonist // Brit J Pharmacol. 1999. V. 126. P. 572-574.

178. Koek W., Khanal M., France C.P. Synergic interactions between 'club drugs': gamma-hydroxybutyrate and phecyclidine enchance each other's discriminative stimulus effect // Behavi Pharmacol. 2007. V. 18. P. 807-810.

179. Koek W., France C.P. cataleptic effects of gamma-hydroxybutyrate (GHB) and baclofen in mice: mediation by GAB A (B) receptors, but differential enchancement by N-methyl-d-aspartate (NMDA) receptor antagonists // Pharmacol. 2008. V. 199. P. 191-198.

180. Hartgraves S.L., Kelly P.H. Role of mesencephalic reticular formation in cholinergic-induced catalepsy and anticholinergic reversal of neuroleptic-induced catalepsy // Brain Res. 1984. V. 307. P. 47-54.

181. Echeverry M.B., Salgado M.L., Ferreira F.R., da-Silva C.A., Del Bel E.A. Introcerebroventricular administration of nitric oxide-sensitive guanylyl cyclase inhibitors induces catalepsy in mice // Psychopharmacol. 2007. V. 194. P. 271-278.

182. Adams M.R., Brandon E.P., Chartoff E.H., Idzerda R.L., Dorsa D.M., McKnight G.S. Loss of haloperidol induced gene expression and catalepsy in protein kinase A-deficient mice // PNAS. 1997. V. 94. P. 12157-12161.

183. Jaskiw G.E., Bongiovanni R. Brain tyrosine depletion attenuates haloperidol-induced striatal dopamine release in vivo and augments haloperidol induced catalepsy // Psychopharmacol. 2004. V. 172. P. 100-107.

184. Elliott P.J., Close S.P., Walsh D.M., Hayes A.G., Marriott A.S. Neuroleptic-induced catalepsy as a model of Parkinson's disease. I. Effect of dophaminergic agents // J Neural Transm. 1990. V. 2. P. 79-89.

185. Gerlach M., Riederer I. Animal models of Parkinson's disease: an empirical comparison with the phenomenology of the disease in man // J Neural Transm. 1996. V. 103. P. 9871041.

186. Kolpakov V.G., Kulikov A.V., Alekhina T.A., Chuguy V.F., Petrenko O.I., Barykina N.N. Catatonia or depression: the GC rat strain as an animal model of psychopathology // Russ J Genet. 2004. V. 40. P. 672-678.

187. Kalueff A.V., Tuohimaa P. Experimental modeling of anxiety and depression // Acta Neurobiol Exp. 2004. V. 64. P. 439-448.

188. Ornstain K., Amir S. Pinch-induced catalepsy in mice // J Comp Physiol Psychol. 1981. V. 95. P. 827-835.

189. Xia Y., Makris C., Su B., Li E., Yang J., Nemcrow G. R., Karin M. MEK kinase 1 is critically required for c-jun N-terminal kinase activation by proinflammatory stimuli and growth factor-induced cell migration // PNAS. V. 97. P. 5243-5248.

190. Craig E.A., Stevens M.V., Vaillancourt R.R., Camenisch T.D. MAP3Ks as central regulators of cell fate during development // Developmental Dynam. 2008. V. 237. P. 3102-3114.

191. Tricker E., Arvand A., Kwan R., Chen G.Y., Gallagher E., Cheng G. Apoptosis induced by cytoskeletal disruption requires distinct domains of MEKK1 // PLOS ONE. 2011. V. 6. P. E17310-el7322.

192. Kim E.K., Choi E-J. Pathological roles of MAPK signaling pathways in human diseases // Biochem Biophys Acta. 2010. V. 1802. P. 396-405.

193. Yanagisawa M., Ku R.K. The expression and functions of glycocnjugates in neural stem cells//Glycobiology. 2007. V. 17. P. 57R-74R.

194. Hatta T., Moriyama K., Nakashima K., Taga T., Otani H. The role of gpl30 in cerebral cortical development: in vivo functional analysis in a mouse ex utero system // J Neurosci. 2002. V. 13. P. 5516-5524.

195. Chojnacki A., Shimazaki T., Gregg C., Weinmaster G., Weiss S. Glycoprotein 130 signaling regulates Nolchl expression and activation in the self-renewal of mammalian forebrain neural stem cells // J Neurosci. 2003. V. 23. P. 1730-1741.

196. Muller S., Chakrapani B.P.S., Schwegler H., Hofmann H.-D., Kirsch M. Neurogenesis in the dentate gyrus depends on ciliary neurotrophic factor and signal transducer and activator of transcription 3 signaling // Stem Cells. 2009. V. 27. p. 431-441.

197. Zhao T., Zhang H., Guo Y., Fan Z. Granzyme K directly processes Bid to release cytochrome c and endonuclease G leading to mitochondria-dependent cell death // J Biol Chem. 2007. V. 282. P. 12104-12111.

198. Wee C.D., Kong L., Sumner C.J. The genetics of spinal muscular atrophies // Curr Opin Neurol. 2010. V. 23. P. 450-458.

199. Ageta H., Muryyama A., Migishima R., Kida S., Tsuchida K., Minesulee Y., Inokuchi K. Activin in the brain modulates anxiety-related behavior and adult neurogenesis // PLOS 2008. V. 3. P.el869-el877.

200. Zhang Q., Putheti P., Zhou Q., Liu Q., Gao W. Structures and biological functions of IL-31 and IL-31 receptors // Cytokine Growth F R. 2008. V. 19. P. 347-356.

201. Дубровина И.И., Зиновьев Д.Р., Зиновьева Д.В., Куликов А.В. Обучение и угашение реакции пассивного избегания мышей с высокой предрасположенностью к каталепсии // Рос Физиол Журнал. 2008. Т.94. С.609-616.

202. Альперина E.JL, Куликов А.В., Попова Н.К., Идова Т.В. Характер иммунного ответа у мышей новой линии ASC (antidepressant sensitive catalepsy) // БЭБиМ 2007. Т.8. С.188-190.

203. Kulikov А.V., Tikhonova М.А., Kulikov V.A. Automated measurement of special preference in the open field test with transmitted lighting // J Neurosci Meth. 2008. V. 170. P. 345-351.

204. Chomczynski P., Sacchi N. Single-step method of RNA isolation by acid guanidium thiocyanatc-phenol-chloroform extraction// Anal Biochem. 1987. V. 162. P. 156-159.

205. Пауменко B.C., Куликов А.В. Количественное определение экспрессии гена 5-НТ1А серотонинового рецептора в головном мозге // Молек. биол. 2006. Т. 40. С. 3744.

206. Kulikov A.V., Naumenko V.S., Voronova I.P., Tikhonova M.A., Popova N.K. Quantitative RT-PCR of 5-HT|A and 5-HT2A serotonin receptor mRNAs using genomic DNA as an standard//J Neurosci Meth. 2005. V. 141. P.97-101.

207. Kulikov A.V., Naumenko V.S. Problems of mRNA Quantification in the Brain Using RT-PCR. In: New Messenger RNA Research Communications. Eds. Kwang L.B.Nova Science Publishers 2007.P. 53-68.

208. Naumemko V.S., Osipova D.V., Kostina E.V., Kulikov A.V. Utilization of a two-standard system in real-time PCR for quantification of gene expression in the brain // J Neurosci Meth. 2008. V. 17.P. 197-203.

209. Radonic A., Thulke S., Mackay I.M., Landt O., Siegert W., Nitsche A. Guideline to reference gene selection for quantitative real-time PCR // Biochem Bioph Res Co. 2004. V. 313. P. 856-862.

210. Laemmli U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4//Nature. 1970. V. 227. P. 680-685.

211. Taga T., Hibi M., Hirata Y., Yamasaki K., Yasukawa K., Matsuda T., Hirano T., Kishimoto T. Interleukin-6 triggers the association of its receptor with a possible signal transducer, gpl30 // Cell. 1989. V. 58. P. 573-581.

212. Bauer D.E., Haroutunian V., McCullumsmith R.E., Meador-Woodruff J.H. Expression of four protein in elderly patients with shizophrenia // J Neural Transm. 2009. V. 116. P. 487491.

213. Rizzolatti G., Luppino G., matelli M. The organization of the cortical motor system: new concepts // Electroen Clinical Neuro. 1998. V. 106. P. 283-296

214. Duman R.S., Malberg J., Nakagawa S. Regulation of adult neurogenesis by psychotic drugs and stress // J Pharmacol Exp Ther. 2001. V. 299. P. 401-407

215. Ward M, Irazoqui P. Evoling refractory major depressive disorder diagnostic and treatment paradigms: toward closed-loop therapeutics // Front Neuroeng. 2010. V.3. A. 7. P. 1-15

216. Galvan A., Wichmann T. Pathophysiology of parkinsonism // Clin Neurophysiol. 2007. V. 119. P. 1459-1474.

217. Surmier D.J., Plotkin J., Shen W. Dopamine and synaptic plasticity in dorsal striatal circuits controlling action selection // Curr Opin Neurosci. 2009. V. 19. P. 621-628,

218. Kumar P., Kalonia H., Kumar A. Huntington's disease: pathogenesis to animal models // Pharmacol Rep. 2010. V. 61. P. 1-14.

219. Jacobs B.L., Azmitia E.C. Structure and function of the brain serotonin system // Physiol Rev. 1992.V.72. P. 165-229.

220. Lucki I. The spectrum of behaviors influenced by serotonin // Biol Psychiatry. 1998. V.44. P. 151-162.

221. Popova, N.K. From genes to aggressive behavior: the role of serotonergic system // Bioessays. 2006. V. 28. P. 495-503.

222. Mirmics К., Norstrom E.M., Garbett К., Choi S.H., Zhang X., Erbert P., Sisodia S.S. Molecular signatures of neurodegeneration in the cortex of PSI/PS2 double knockout mice // Mol Neurodegener. 2008. V. 3. P. 14-25.

223. Bazovkina D.V., Kulikov A.V., Kondaurova E.M., Popova N.K. Selection for yhe predisposition to catalepsy enchances depressive-like traits in mice // Rus J Genet. 2005. V. 41. P. 1002-1007.

224. Kondaurova E.M., Naumenko V.S., Sinyakova N.A., Kulikov A.V. МарЗК, IL6ST, GZMK, and HSPB3 genes coexpression network in the mechanism of freezing reaction in mice // J Neuroscin Res. 2011. V. 89. P. 267-273.

225. Kulikov A.V., Sinyakova N.A., Naumenko V.S., Bazovkina D.V., Popova N.K. Association of glycoprotein gpl30 with hereditary catalepsy in mice // Genes Brain Behaiv. 2010. V. 9. P. 997-1003

226. Bazovkina D.V., Tibeikina M.A., Kulikov A.V., Kondaurova E.M., Popova N.K. Effect of lipopolysaccharide and interleukin-6 on cataleptic immobility and locomotor activity in mice//Neurosci Lett. 2011. V. 487. P. 302-304

227. Синякова H.A., Куликов А.В. Участие белка gp 130 в механизме действия бактериального липополисахарида на поведение и нервную систему мышей // Труды ТГУ. 2010. Т. 275. С. 230-232.

228. Куликов А.В., Науменко B.C., Цыбко А.С., Синякова Н.А., Базовкина Д.В., Попова Н.К.Роль гликопротеида gpl30 в регуляции серотониновой медиаторной системы головного мозга мышей // Молек биол. 2010. Т.44. С. 904-910.

229. Busher D., Hipskind R.A., Krautwald S., Reimann 'Г., Baccarini M. Ras-dependent and -indipendent patways target the mitogen-activated protein kinase network in macrophages // Mol Cell Biol. 1995. V. 15. P. 466-475.

230. Тихонова M.A., Лебедева B.B., Куликов A.B., Базовкина Д.В., Попова Н.К. Эффект имипрамина на поведение и 5-НТ1А-серотониновые рецепторы мозга у мышей с генетической предрасположенностью к реакции замирания // БЭБиМ. 2006. Т. 141. С.53-55.