Психоэмоциональный ответ на стресс и экспрессия генов нейропластичности в мозге тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат биологических наук Берёзова, Инна Валерьевна

• Берёзова, Инна Валерьевна
• кандидат биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Берёзова, Инна Валерьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список использованных сокращений

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы. РЕГУЛЯТОРЫ НЕЙРОПЛАСТИЧНОСТИ В ПОВЕДЕНЧЕСКИХ ЭФФЕКТАХ СТРЕССА И АНТИДЕПРЕССАНТОВ

1.1. Стресс как фактор, провоцирующий депрессию

1.2. Индуцируемые стрессом структурные изменения в мозге

1.3. Регуляторы нейропластичности в возникновении индуцируемой стрессом депрессии

1.3.1. Мозговой нейротрофический фактор

1.3.1.1. Строение и функции

1.3.1.2. Нейротрофическая теория депрессии

1.3.1.3. Механизмы влияния стресса на экспрессию генов нейропластичности

1.3.2. Белки апоптоза

1.3.2.1. Строение и функции Вс1-х1

1.3.2.2. Строение и функции Вах

1.3.2.3. Механизмы влияния стресса на экспрессию генов ключевых регуляторов апоптоза

1.4. Влияние антидепрессантов на нейропластические процессы в мозге

1.5. Механизмы устойчивости к индуцируемой стрессом депрессии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Экспериментальные воздействия

2.1.1. Животные

2.1.2. Процедура вынужденного плавания

2.2. Анализ экспрессии генов Вс1-х1, ВАХ и (3-актина в отделах мозга

2.2.1. Выделение РНК

2.2.2. Метод ЯТ-ПЦР

2.2.3. ПЦР в реальном времени

2.3. Анализ экспрессии белка Вс1-х1

2.4. Определение уровней АКТГ и кортикостерона в плазме крови

2.5. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Влияние однократного и повторного стресса вынужденного плавания на

экспрессию генов Вс1-х1 и Вах, а также отношение Вс1-х1/Вах в отделах мозга

3.1.1. ВО№

3.1.2. Вс1-х1

3.1.3. Вах

3.1.4. Вс1-х1/Вах

3.1.5. Анализ взаимосвязи между уровнем экспрессии генов нейропластичности и продолжительностью депрессивноподобного поведения

3.2. Уровень гормонов стресса и экспрессия генов нейропластичности после

повторной процедуры вынужденного плавания

3.2.1. АКТГ и кортикостерон

3.2.2. ВБ№

3.2.3. Вс1-х1

3.2.4. Вах

3.2.5. Анализ взаимосвязи между экспрессией генов нейропластичности в мозге и уровнями гормонов ГГАС в плазме крови

3.3. Анализ возможного вовлечения генов нейропластичности, а также гормонов стресса, в механизмы чувствительности или устойчивости к формированию индуцируемого стрессом депрессивноподобного состояния на модели

вынужденного плавания

3.3.1. Поведение животных в претесте и тесте вынужденного плавания

3.3.2. Индивидуальная вариабельность по чувствительности к развитию индуцированного стрессом вынужденного плавания депрессивноподобного состояния

3.3.3. Анализ возможного вовлечения обнаруженных изменений в экспрессии генов нейропластичности и гормонов стресса в формирование устойчивости/чувствительности к стрессу

3.3.4. Анализ экспрессии белка Вс1-х1 в гиппокампе

3.4. Эффекты антидепрессанта флуоксетина на экспрессию генов белков-регуляторов апоптоза в мозге в условиях покоя и после стресса вынужденного

плавания

3.4.1. Влияние повторного стресса вынужденного плавания и введения флуоксетина на уровень мРНК Вс1-х1

3.4.2. Влияние повторного стресса вынужденного плавания и приема флуоксетина на уровень экспрессии гена Вах

3.4.3. Влияние повторного стресса вынужденного плавания и приема флуоксетина на отношение мРНК Вс1-х1/Вах

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЦИТИРОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Список использованных сокращений

АКТГ - адренокортикотропный гормон

ГГАС - гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальная система

ГР - глюкокортикоидные рецепторы

MP - минералокортикоидные рецепторы

Вах - bcl-2-associated X protein

Bcl-xl - В cell lymphoma like X protein

BDNF - brain-derived neurotrophic factor, мозговой нейротрофический фактор

CRE - cAMP response element

CREB - cAMP response element-binding protein

GRE - glucocorticoid responsive element

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Психоэмоциональный ответ на стресс и экспрессия генов нейропластичности в мозге»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Депрессия - это серьезное психоэмоциональное расстройство, от которого страдает до 21% населения в развитых странах (Gainotti et al., 2001). Это заболевание характеризуется потерей интереса к обычным радостям жизни (ангедония) и в своем крайнем проявлении может сопровождаться попытками суицидального исхода (Nestler et al., 2002). Несмотря на распространенность депрессии и связанные с ней социально-экономические последствия, причины, индуцирующие развитие этого психоэмоционального нарушения, а также пути его формирования остаются неясными.

Среди различных факторов, предрасполагающих к возникновению депрессии, значительная роль отводится в настоящее время стрессорным жизненным обстоятельствам (Kendler et al., 1999; Frodl et al., 2010). Исследование механизмов индуцированной стрессом психопатологии на животных моделях показало, что стресс, провоцирующий у грызунов развитие депрессивноподобного состояния, может сопровождаться различными нейропластическими изменениями, включающими угнетение нейрогенеза в гиппокампе (Fuchs et al., 2004) и усиление гибели нейрональных клеток в коре (Bachis et al., 2008). Было высказано предположение, что эти эффекты стресса на мозг являются одной из причин наблюдаемого у некоторых депрессивных больных уменьшения объемов ряда отделов мозга, таких как гиппокамп, кора и миндалина (Bremner et al., 1995; Bremner et al., 1997; Bremner et al., 2000).

Угнетение нейрогенеза и усиление апоптоза после стресса привлекли внимание к факторам, регулирующим эти процессы. Наибольшее внимание было привлечено вначале к нейротрофическим факторам, прежде всего мозговому нейротрофическому фактору (brain-derived neurotrophic factor, BDNF). Отмечаемое, преимущественно в гиппокампе, снижение экспрессии этого фактора после стрессорных воздействий и восстановление этого снижения длительным введением антидепрессантов привели к созданию нейротрофической гипотезы депрессии (Duman, Monteggia, 2006), согласно которой изменение уровня BDNF является ключевым механизмом как формирования, так и терапии этой психопатологии.

Помимо мозгового нейротрофического фактора, в недавних работах было обнаружено, что хронический стресс может приводить также к изменениям в

экспрессии белков, регулирующих процессы апоптоза (Kosten et al., 2008). Однако взаимосвязь этих вызываемых стрессом изменений в экспрессии регуляторов апоптоза с появлением симптомов депрессивных расстройств остаются совершенно неясными.

Наряду с выяснением механизмов индуцируемых стрессом психоэмоциональных нарушений, таких как депрессия, чрезвычайно важным является также понимание путей, обеспечивающих устойчивость к возникновению этой патологии. Ведь, несмотря на то, что каждый из нас ежедневно сталкивается со стрессирующими ситуациями, далеко не у всех развивается депрессия, и большинство людей, к счастью, являются нечувствительными к таким негативным эффектам стресса. Выявление эндогенных факторов устойчивости является в настоящее время чрезвычайно быстро развивающимся направлением исследований в проблеме формирования и терапии депрессивных расстройств, и, в дальнейшем, возможно, на основе этих факторов будет создано принципиально новое эффективное средство для борьбы с депрессией.

Целью данной работы явилось, таким образом, исследование на взрослых самцах крыс эффектов стрессорного воздействия, индуцирующего у животных развитие депрессивноподобного состояния, а также введения антидепрессанта флуоксетина на экспрессию регуляторов нейропластичности. В качестве стрессорного воздействия было использовано вынужденное плавание. Неизбегаемые условия этой процедуры являются для грызунов сильным стрессором, значительно активирующим гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальную систему (ГГАС) и приводящим к развитию характерного синдрома - поведенческой беспомощности, считающегося аналогом соответствующего клинического симптома у депрессивных больных. Продолжительность пассивного поведения или замирания (immobility), увеличивающаяся в процессе повторных воздействий вынужденным плаванием, снижается в ответ на введение антидепрессантов (Porsolt et al., 1977; Porsolt et al., 1978), что стало причиной широкого использования этой простой процедуры для преклинической оценки действия анти депрессантов. В последнее время вынужденное плавание также активно применяется для моделирования

депрессивноподобного состояния грызунов с целью исследования механизмов его формирования (Сгуап е1 а1., 2005).

В работе были поставлены следующие конкретные задачи:

1. Исследовать влияние однократного и повторного стресса вынужденного плавания на экспрессию генов ВО№, а также ключевых регуляторов апоптоза, антиапоптозного белка Вс1-х1 и проапоптозного белка Вах, в структурах мозга через 24 часа после воздействия. Данная временная точка выбрана в соответствии с обычно используемой для оценки степени депрессивноподобного состояния.

2. Исследовать острые эффекты (через 40 минут и 2 часа) повторного стресса вынужденного плавания на экспрессию регуляторов нейропластичности и сопоставить возможные изменения в экспрессии их генов с выраженностью психоэмоционального ответа на стресс (содержание адренокортикотропного гормона и кортикостерона в плазме крови, продолжительность пассивного поведения).

3. Проанализировать возможность модуляции базальной и стрессорной экспрессии генов регуляторов нейропластичности введением антидепрессанта флуоксетина, широко используемого в клинической практике для терапии депрессии.

Научная новизна. В работе получены новые и оригинальные данные, свидетельствующие о значительном влиянии стресса, индуцирующего развитие депрессивноподобного состояния, на экспрессию генов мозгового нейротрофического фактора и белков апоптоза. Выявленные изменения в экспрессии исследованных генов зависели от отдела мозга, продолжительности стрессорного воздействия и времени после его окончания.

В работе было обнаружено, что через сутки после однократного стрессорного воздействия экспрессия мозгового нейротрофического фактора во фронтальной коре была снижена, в то время как через сутки после повторного воздействия экспрессия фактора в этом отделе мозга не отличалась от базального значения. В отличие от фронтальной коры, экспрессия этого нейротрофина в гиппокампе не была изменена через сутки после однократного воздействия, в то время как через сутки после повторного стресса была достоверно повышенной. В

среднем мозге через сутки ни после однократного, ни повторного стрессорного воздействия изменений в экспрессии фактора обнаружено не было. Вместе с тем, более подробное исследование экспрессии нейротрофина, проведенное через 40 минут и 2 часа после окончания повторного вынужденного плавания, выявило значительное его снижение в гиппокампе и среднем мозге через 2 часа. Это снижение, очевидно, обусловлено стрессорной активацией секреции кортикостерона, на что указывает достоверная отрицательная корреляция между мРНК фактора в гиппокампе и уровнем гормона в плазме крови.

Согласно нейротрофической гипотезе депрессии, вызванное стрессом снижение экспрессии мозгового нейротрофического фактора в отделах мозга может вовлекаться в формирование депрессивноподобного состояния. Свидетельством такой возможности, по крайней мере, во фронтальной коре, служит достоверная отрицательная корреляция между уровнем мРНК ВОЖ в этом отделе мозга и продолжительностью пассивного поведения животных. В отличие от снижения через 2 часа после повторного воздействия экспрессии ВБ№, его последующее через 24 часа после стресса увеличение в гиппокампе, вероятно, является проявлением механизмов, обеспечивающих защиту или преодоление организмом негативных эффектов стрессорного воздействия на нейрональные клетки. С выполнением этой же функции, очевидно, связано и увеличение экспрессии гена антиапоптозного белка Вс1-х1 в этом отделе через 24 часа после однократного стрессорного воздействия.

Наиболее важным и интересным результатом проведенной работы является усиление экспрессии гена и белка Вс1-х1 в гиппокампе через 2 часа после повторного стресса вынужденного плавания. Сопоставление этого повышения с выраженностью индуцированного стрессом депрессивноподобного состояния у отдельных животных позволило прийти к заключению, что способность к такому повышению может быть важным фактором, определяющим устойчивость к формированию индуцируемых стрессом поведенческих признаков депрессии. Отсутствие же способности организма отвечать на стрессорное воздействие усилением экспрессии гена Вс1-х1 может приводить к развитию негативного психоэмоционального состояния. Подтверждением такого предположения служит достоверная отрицательная корреляция между отношением Вс1-х1/Вах в

гиппокампе и продолжительностью поведенческой депрессии. На участие антиапоптозного белка Bcl-xl в развитии индуцируемого стрессом депрессивноподобного состояния указывает также усиление экспрессии гена этого белка после стресса длительным введением антидепрессанта флуоксетина.

Научно-практическая ценность. Результаты работы расширяют теоретические представления о факторах, вовлекаемых в развитие депрессивноподобного поведения, индуцированного стрессорными воздействиями, а также в механизмы устойчивости к формированию этого негативного эмоционального состояния. Кроме того, полученные данные могут иметь и определенное практическое значение, поскольку блокатор обратного захвата серотонина флуоксетин в настоящее время широко применяется в мировой лечебной практике для терапии депрессии.

Апробация работы. Результаты работы были представлены и обсуждены: на отчётной сессии ИЦиГ СО РАН в 2010 г., на XLVI, XLVII и XLVIII международных научных студенческих конференциях «Студент и научно-технический прогресс» (г. Новосибирск, 2008, 2009, 2010), VII Всероссийской конференции с международным участием «Механизмы функционирования висцеральных систем», (г. Санкт-Петербург, 2009), XXI Съезде физиологического общества имени И.П. Павлова (г. Калуга, 2010), V съезде Вавиловского общества генетиков и селекционеров (г. Москва, 2009), Пятой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием (г. Новосибирск, 2011), а также международных конференциях «7th World Congress on Stress» (Нидерланды, 2010), «10th Symposium on Catecholamines and Other Neurotransmitters in Stress» (Словакия, 2011), «8th IBRO World Congress of Neuroscience» (Италия, 2011) и «24th ECNP Congress» (Франция, 2011).

Публикации. Материалы диссертации представлены в 16 работах, в том числе 4 статьи в отечественных (2) и зарубежных (2) реферируемых журналах.

Структура и объем работы. Работа включает следующие разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты, обсуждение, заключение, выводы, список цитированной литературы (213 источников). Общий объем составляет 97 листов. Представлено 19 рисунков и 1 таблица.

ГЛАВА 1. Обзор литературы РЕГУЛЯТОРЫ НЕЙРОПЛАСТИЧНОСТИ В ПОВЕДЕНЧЕСКИХ ЭФФЕКТАХ СТРЕССА И АНТИДЕПРЕССАНТОВ

1.1. Стресс как фактор, провоцирующий депрессию

Ганс Селье, родоначальник теории стресса, 100-летие со дня рождения которого научный мир отметил в 2007 году, определял стресс как «неспецифический ответ организма на любое воздействие» (Selye, 1950). Разнообразные воздействия, вызывающие стрессорный ответ организма, подразделяют на несколько групп, основными среди которых являются физические, метаболические и психоэмоциональные. Психоэмоциональные стрессоры вызывают у особи чувство опасности, и ответы на эти стрессоры включают физиологические и эмоциональные реакции, в конечном итоге, мобилизирующие защитные силы организма для борьбы с потенциально угрожающей ситуацией. Ответы на действие психоэмоциональных стрессоров включают изменения в поведении, вегетативной функции и секреции многих гормонов, таких, как, например, адренокортикотропный гормон (АКТГ), глюкокортикоиды, минералокортикоиды, катехоламины надпочечников, окситоцин, пролактин и ренин. Быстрая активация нервной системы и ГГАС представляют собой классический вариант реагирования организма на стрессорное воздействие, обеспечивающий необходимую материальную основу для оценки ситуации и последующего выбора адекватного поведенческого и физиологического ответов на потенциальную угрозу, прежде всего путем определения: бороться или убегать («fight-or-flight» response) (Goldstein, Kopin, 2007; McEwen, 2007).

Существуют два ключевых аспекта стрессорной реакции организма (McEwen, 1998). С одной стороны, нормальный ответ необходим и осуществляется для преодоления обыденных ежедневных стрессорных влияний и поддержания процессов гомеостаза в организме. Такой стресс можно назвать даже «хорошим» или «полезным»: ограниченные по продолжительности воздействия на организм, которые индивидуум может преодолеть, оставляют чувство удовлетворения и успеха у особи. Однако, с другой стороны, продолжительный стресс, либо чрезмерное функционирование ГГАС, может являться опасным для здоровья, оказывая раздражающий, эмоционально и физически истощающий эффект на

организм (McEwen, 2007). Давно подмечено, что индивиды, испытывающие непреодолимый стресс, раньше «стареют», раньше угасает их физическое и эмоциональное здоровье, они склонны к формированию психопатологий и суициду.

Первые научные наблюдения о связи стрессорных событий с последующим возникновением психопатологий были сделаны более 40 лет назад (Holmes, Rahe, 1967), и с тех пор в литературе собрано достаточное количество данных, подтверждающих причинно-следственные отношения между ними. При этом следует отметить, что серьезный риск для формирования психоэмоционального нарушения представляет стресс, перенесенный в ранние периоды жизни, и который может привести к отсроченным негативным последствиям для здоровья человека во взрослом состоянии. Так, случаи сексуального и физического насилия в детстве провоцировали впоследствии развитие ожирения, сердечно-сосудистых патологий, а также способствовали нарушению когнитивных функций и формированию таких психопатологий, как психозы, депрессия, посттравматический стресс-синдром (Bremner et al., 1997; Felitti et al., 1998; Bebbington et al., 2011; Chan, 2011). Интересно, что психоэмоциональные расстройства родителей могут проявляться и в последующих поколениях. Так, потомки матерей, подвергавшихся негативному физическому или эмоциональному воздействию в детстве, демонстрировали в тестах признаки повышенной тревожности (Jovanovic et al., 2011). Кроме того, родители с психопатологиями проявляют более жестокое обращение с детьми, что также может являться определенным индуцирующим фактором формирования у них депрессии во взрослом состоянии (Davis et al., 2011; Kalebic Jakupcevic, Ajdukovic, 2011).

Сильный стресс способен провоцировать формирование психопатологии и у взрослых особей. В 1999 году вышла работа Kendler с соавторами, в которой при анализе взрослых близнецовых пар были убедительно продемонстрированы причинно-следственные связи между стрессорными событиями в жизни и последующим формированием депрессии (Kendler et al., 1999). На основе клинических наблюдений за ветеранами, служившими во Вьетнаме, было сделано также заключение о сильном индуцирующем эффекте стрессирующих событий и травм в период боевых действий на развитие психопатологии (Bremner, Brett,

1997). Формированию психоэмоциональных расстройств может способствовать стресс, вызванный физическими травмами не только в результате военных действий, но и бытовыми травмами. Например, психопатологии (с превалирующим процентом депрессии) были диагностированы у 31% исследованных пациентов травматологического госпиталя, причем 22% из них приобрели заболевание впервые (Bryant et al., 2010).

Помимо стресса, вызванного физическими воздействиями, депрессивные расстройства могут быть индуцированы психоэмоциональными стрессорными воздействиями. Так, сильные негативные переживания могут привести к рецидивам депрессивных расстройств у бывших больных (Kessler, 1997). Для развития патологии у здорового взрослого человека может быть достаточно даже непродолжительного сильного потрясения, такого, как, например, теракт 11 сентября 2001 года в Нью-Йорке. Спустя 2-3 недели после этого страшного события примерно у трети анкетированных участников спасательных операций была обнаружена депрессия (Biggs et al., 2010).

Взаимосвязь между воздействием стрессирующих факторов и последующим возникновением симптомов депрессии была подтверждена в экспериментах на животных. Оценку депрессивноподобного состояния у грызунов проводят преимущественно по изменению продолжительности пассивного поведения, например, в тесте вынужденного плавания (тест Порсолта), а также по проценту потребления сахарозы. В многочисленных исследованиях было выявлено значение стресса в ранние периоды жизни для последующего развития психоэмоциональных нарушений. Так, хроническое стрессирование беременных самок индуцировало развитие депрессивноподобного состояния у их взрослых потомков (Secoli, Teixeira, 1998). Было также показано, что отъем детенышей от матери сопровождается формированием повышенной тревожности у этих детенышей при достижении ими зрелого возраста (Troakes, Ingram, 2009). По сравнению с особями, выросшими при постоянном присутствии матери в гнезде, такие потомки во взрослом состоянии демонстрировали также повышенную активность ГГАС в ответ на острый стресс, вызванный ограничением подвижности животных (Uchida et al., 2010а). Повторное ограничение подвижности вызывало у этих крыс развитие

депрессивноподобного состояния и ангедоническое поведение (Uchida et al., 2010а).

Появление признаков депрессивноподобного состояния наблюдалось также у взрослых грызунов после хронического воздействия на них различных стрессоров. Мягкий хронический стресс угнетал половую активность взрослых самцов крыс (Gronli et al., 2005) и уменьшал потребление сахарозы этими животными (Gronli et al., 2005; Banasr et al., 2007). Ежедневное ограничение подвижности животных в течение 21 дня вызывало ангедонию (уменьшение потребления сахарозы) и увеличение продолжительности пассивного поведения в тесте вынужденного плавания (Veena et al., 2009). Меньший по продолжительности (14 дней) стресс, вызванный ограничением подвижности, также приводил к появлению депрессивноподобных поведенческих признаков у грызунов (Bravo et al., 2009). Кроме развития депрессивноподобного состояния, оцененного традиционными способами, длительное воздействие различных стрессоров, включающих и такой психоэмоциональный стрессор, как присутствие хищника, индуцировало нарушение обучения и памяти (Park et al., 2001; Vasconcellos et al., 2003).

He только длительные, хронические, воздействия индуцируют формирование депрессивноподобного состояния у животных, но и сравнительно непродолжительный и даже однократный стресс может вызвать аналогичные последствия. Было показано, что тестирование животных в неизбегаемых условиях вынужденного плавания, либо однократное ограничение подвижности в течение нескольких часов приводит к появлению признаков, сходных с наблюдаемыми при психопатологиях человека (Porsolt et al., 1977; Hegde et al., 2008).

В целом эти данные, свидетельствующие о связи перенесенного стресса с последующим развитием психопатологии, растущее давление неблагоприятных факторов окружающей среды на организм, а также ускоряющийся ритм жизни современного человека делает проблему понимания роли стрессорных событий как причины, вызывающей развитие депрессии, весьма актуальной. Однако, несмотря на значительные усилия исследователей в этой области, механизмы развития индуцированных стрессом психопатологий остаются неясными. Выявляемые у больных депрессией функциональные и структурные нарушения в некоторых

отделах головного мозга стимулировали исследования морфологических эффектов стрессорных воздействий на мозг.

1.2. Индуцируемые стрессом структурные изменения в мозге

Головной мозг, который воспринимает воздействия окружающей среды, оценивает их как «угрожающие» или, напротив, «неопасные» для организма и в соответствии с этой оценкой выбирает стратегию поведенческих и физиологических реакций для каждой конкретной ситуации, выполняя тем самым ключевую функцию в обеспечении стрессорного ответа, является также основной мишенью повреждающего действия стрессорных факторов (McEwen, 2007).

Одно из важных свойств мозга - это его нейропластичность, способность «изменяться» в ответ на воздействия окружающей среды. Когда субъект сталкивается с трудностями или новыми проблемами, в рабочих связях мозга происходят реорганизации, которые, в конечном счете, приводят к нейрональной реконструкции, включающей либо формирование новых синапсов, а также образование новых нейронов, либо, напротив, угнетение этих процессов. Активация нейропластических событий позволяет мозгу обучаться, запоминать образы, прогнозировать, восстанавливать функциональность после травм. Угнетение же процессов, связанных с нейропластичностью, может вызвать нарушения в активности структур мозга и процессах передачи информации между отделами. Физическая активность, приобретение новых знаний, положительные социальные контакты и коррекционное обучение являются факторами, стимулирующими нейропластические процессы. Они приводят к формированию новых дендритных связей, вызывают морфологические изменения в мозге, которые повышают когнитивный резерв. Напротив, плохое здоровье, нарушение сна и питания, злоупотребление алкоголем или наркотиками, депрессия и повышенная тревожность сопровождаются атрофией дендритных связей, угнетением нейрогенеза, снижением когнитивного резерва (Vance et al., 2010).

Нейропатологические исследования свидетельствуют о взаимосвязи между структурными изменениями в мозге и психопатологиями. Например, у пациентов с психопатологиями обнаружено уменьшение количества глии в поясной извилине гиппокампа, нейрональные нарушения в префронтальной коре (Ongur et al., 1998;

Rajkowska et al., 1999), снижение объемов орбитофронтального и поясного корковых отделов (Coffey et al., 1993; Drevets et al., 1997; Ballmaier et al., 2004). Электрическая стимуляция этих мозговых структур вызывала антидепрессантный эффект (Mayberg et al., 2005). Наибольшее внимание привлекают изменения в гиппокампальной области. В зубчатой извилине гиппокампа, как известно, и в зрелом возрасте у некоторых видов, в том числе приматов, продолжается нейрогенез (Gould, 2007; Ma et al., 2009). Структурные и функциональные нарушения гиппокампальной формации в наибольшей степени связывают с патогенезом депрессии.

Клинические наблюдения свидетельствуют об уменьшении объемов некоторых структур мозга, прежде всего гиппокампа и коры, у пациентов с психопатологиями, перенесшими до заболевания сильный стресс (Bremner et al., 1995; Bremner et al., 1997; Bremner et al., 2000). Например, в одной из опубликованных работ уменьшение объемов гиппокампа и префронтальной коры у взрослых пациентов с депрессией связывали с негативными событиями, пережитыми пациентами в детстве (Frodl et al., 2010). Уменьшение гиппокампальной области выявлено также у ветеранов боевых действий во Вьетнаме и жертв причиненных в ранние периоды жизни насильственных действий, страдающих от посттравматического стресс-синдрома (Bremner et al., 1995; Bremner et al., 1997).

Связь индуцированных стрессом структурных изменений в мозге с развитием психоэмоциональных расстройств интенсивно анализируется в экспериментах на животных. В ряде работ, но не во всех (Hanson et al., 2011), действительно, было обнаружено, что стрессорные воздействия, вызывающие появление поведенческих симптомов депрессии, сопровождались угнетением пролиферации нервных клеток в зубчатой извилине и уменьшением объема гиппокампа в целом (Fuchs et al., 2004). Помимо угнетения пролиферации, как острые, так и хронические воздействия способны подавлять выживаемость гранулярных нейронов гиппокампа (Magarinos et al., 1998; Czeh et al., 2001; Malberg, Duman, 2003; Heine et al., 2004). Кроме того, в этой структуре (Heine et al., 2004; Li et al., 2010a; Li et al., 2010b), а также в коре мозга (Banasr et al., 2007) отмечалось усиление гибели нейрональных клеток.

Хотя большинство исследований эффектов стресса на морфологию мозга сосредоточено преимущественно на гиппокампе и коре, активно вовлекаемых в процессы регуляции психоэмоционального ответа особи, недавно появились свидетельства индуцируемых стрессорными воздействиями структурных изменений также и в других отделах мозга. Например, такое стрессорное воздействие, как длительное содержание взрослых самцов крыс в темноте привело к увеличению гибели нейрональных клеток в среднем мозге (Gonzalez, Aston-Jones, 2008).

В целом, представленные в этом разделе данные позволяют заключить, что стрессорные события в жизни особи влияют на процессы, связанные с нейропластичностью его мозга. Не только длительные, хронические, но и сравнительно непродолжительные и даже однократные воздействия различных стрессоров могут приводить к угнетению нейрогенеза и усилению гибели нейрональных клеток, которые, как полагают, являются одной из причин уменьшения у больных депрессией объемов некоторых отделов мозга. Эти данные привлекли внимание исследователей к факторам, регулирующим процессы нейропластичности, и эффектам стресса на экспрессию этих факторов.

1.3 Регуляторы нейропластичности в возникновении индуцируемой стрессом депрессии

Как было продемонстрировано в предыдущем разделе, перенесенный стресс сопровождается структурными изменениями в отделах мозга, в основе которых лежат процессы клеточной гибели и нейрогенеза. Среди различных регуляторов этих процессов в связи с развитием психопатологии наибольшее внимание вначале было привлечено к мозговому нейротрофическому фактору (BDNF), который, как обнаружено, играет важную роль в контроле дифференцировки и выживания нейрональных клеток. В последнее время, учитывая выявленные эффекты стресса на апоптоз, начали проводиться исследования влияния стрессорных воздействий и на белки апоптоза.

1.3.1. Мозговой нейротрофический фактор

Мозговой нейротрофический фактор, BDNF, активно вовлекается в регуляцию таких процессов как этапы нейрогенеза в гиппокампе и в некоторых

других отделах мозга, выживаемость нейрональных клеток, формирование синапсов, рост, ремоделирование, а также стабильность дендритов и аксонов (Sato et al., 2006). Мозговой нейротрофический фактор является членом обширного семейства нейротрофинов, к которому, помимо BDNF, относятся также фактор роста нервов, нейротрофин-3, и нейротрофин-4/5. Впервые мозговой нейротрофический фактор был выделен в 1982 году из мозга свиньи (Barde et al., 1982).

1.3.1.1. Строение и функции BDNF

Ген BDNF локализован у человека на 11-й хромосоме (Ozcelik et al., 1991), а у крысы - на 3-й хромосоме (Zha et al., 1994). По уточненным данным 2007 года, ген BDNF грызунов содержит восемь 5' некодирующих экзонов и один 3' экзон, кодирующий белок (Aid et al., 2007). Ранее эти же авторы выявляли только 4 некодирующих экзона (Timmusk et al., 1993). Транскрипты гена образуются путем альтернативного сплайсинга кодирующего и одного из некодирующих экзонов. Формирование нейротрофинов происходит из первоначально синтезированных белков-предшественников. Зрелая форма BDNF с молекулярным весом 14 кДа формируется в результате протеолитического процессинга протеина массой в 32 кДа (Mowla et al., 2001).

Нейротрофины осуществляют свои эффекты через активацию трансмембранных рецепторов: низкоаффинных p75NTR и высокоаффинных Trk рецепторов (Lu et al., 2005). Существует несколько подтипов Trk рецепторов. TrkA рецепторы обладают высокой специфичностью по отношению к фактору роста нервов, в то время как TrkC - к нейротрофину-3. BDNF высвобождается из синаптических окончаний и осуществляет сигнальные функции преимущественно через TrkB рецепторы, локализованные пре- и постсинаптически. В отличие от зрелой формы BDNF, его молекулярный предшественник - пронейротрофин вызывает апоптоз при связывании с низкоафинными р75 рецепторами (Lee R. et al., 2001).

1.3.1.2. Нейротрофическая теория депрессии

Учитывая важную роль нейротрофических факторов в контроле дифференцировки и выживаемости нейронов (Scharfman et al., 2005), а также, как представлено в разделе 1.2 обзора, угнетающее действие стресса на эти процессы,

Smith с соавторами в 1995 году проанализировали возможность влияния стрессорных воздействий на экспрессию BDNF в мозге. В работах этих исследователей было впервые обнаружено, что иммобилизационный стресс в течение 2-х часов приводит к снижению экспрессии гена BDNF в гиппокампальных областях (Smith et al., 1995 a,b). Многочисленные дальнейшие исследования подтвердили эти результаты. Было неоднократно показано, что как острые, так и хронические стрессорные воздействия вызывают снижение экспрессии этого нейротрофина в ряде отделов мозга (Russo-Neustadt et al., 2001; Murakami et al., 2005; Lee et al., 2008, Bravo et al., 2009). В отличие от эффектов стресса, введение антидепрессантов, напротив, повышало экспрессию BDNF у интактных животных (Nibuya et al., 1995, Nibuya et al., 1996, Calabrese et al., 2011) и нивелировало индуцированное стрессом снижение экспрессии фактора (Russo-Neustadt et al., 2001; Arunrut et al., 2009; Bravo et al., 2009) в этих отделах. Накопленные результаты послужили основой создания нейротрофической гипотезы депрессии, согласно которой BDNF отводится ключевая роль в патофизиологии и терапии депрессивных расстройств (Duman, Monteggia, 2006). По мнению авторов гипотезы, снижение экспрессии BDNF, прежде всего, в гиппокампе является причиной возникновения депрессии, в то время как повышение экспрессии фактора - необходимым этапом антидепрессантной терапии. Снижение экспрессии этого нейротрофина в гиппокампе стрессорными воздействиями может быть, таким образом, и непосредственной причиной вызываемых стрессом морфологических изменений в этом отделе мозга, таких как угнетение нейрогенеза, связанных с развитием заболевания (Schmidt, Duman, 2007).

В настоящее время, однако, роль BDNF в провоцировании как депрессивных расстройств в целом, так и психопатологии, индуцируемой стрессом, не является достаточно понятной. В литературе накопились свидетельства неоднозначности эффектов этого нейротрофина на уровне разных отделов мозга. Например, если локальное введение BDNF в гиппокамп вызывало антидепрессантный эффект (Shirayama et al., 2002), то на уровне локализации клеточных тел дофаминергических нейронов, напротив, продепрессантное действие (Eisch et al., 2003). Кроме того, изменения в экспрессии фактора после стресса оказались зависимыми от вида стрессорного воздействия, его силы и продолжительности и не

всегда соответствовали поведенческим изменениям в рамках нейротрофической гипотезы депрессии. Так, например, ежедневная иммобилизация самцов крыс в течение 10 дней значительно снижала уровень как мРНК, так и белка BDNF в гиппокампе, в то время как непредсказуемый стресс в течение такого же времени не оказывал значительного влияния на экспрессию нейротрофина (Nair et al., 2007). Хронический стресс, не вызывающий изменений в уровне мРНК BDNF в САЗ области гиппокампа, значительно снизил экспрессию фактора в зубчатой извилине (Bergstrom et al., 2008) и индуцировал усиление транскрипции гена этого нейротрофина в прилежащем ядре (Eisch et al., 2003; Berton et al., 2006). Через 2 часа после процедуры повторного стресса социального поражения в медиальной префронтальной коре наблюдалось усиление экспрессии мРНК и белка нейротрофина. В этот же период количество мРНК BDNF увеличивалось в миндалине, а в черном веществе и медиальной префронтальной коре - усиливалась экспрессия белка BDNF (Fanous et al., 2010). Кроме этих результатов о различиях в эффектах стрессорных воздействий на экспрессию BDNF в мозге, хронический стресс, вызывающий у крыс такой характерный признак депрессивноподобного состояния, как ангедонию, оцененную по потреблению сахарозы, либо не изменял уровень мРНК и белка нейротрофина в гиппокампе (Allaman et al., 2008; Lucca et al., 2008), либо даже повышал экспрессию фактора в гранулярном слое зубчатой извилины гиппокампа (Bergstrom et al., 2008).

1.3.1.3. Механизмы влияния стресса на экспрессию генов нейропластичности

В литературе накапливается множество свидетельств, что морфология и жизнеспособность нервных клеток способна модулироваться глюкокортикоидами. На приматах было показано, что повышенная секреция гормонов стресса может иметь нейродегенеративные последствия на гиппокампальную область мозга (Uno et al., 1989). Под воздействием стресса, либо гормонов стресса, снижается нейрогенез в гиппокампе (Gould et al., 1998), модулируется апоптоз в коре и гиппокампе (Lucassen et al., 2001; Lucassen et al., 2006), уменьшается количество и длина апикальных дендритов нейронов САЗ области (Magarinos et al., 1996), уменьшается количество синапсов в СА1, САЗ областях и зубчатой извилине (Hajszan et al., 2009). Эти эффекты гормонов на морфологию мозга могут, как было показано, осуществляться через изменение экспрессии BDNF.

Так, ранние наблюдения, свидетельствующие об увеличении экспрессии мРНК BDNF в гиппокампе после адреналэктомии, позволили предположить, что экспрессия фактора находится под угнетающим влиянием глюкокортикоидов (Chao et al., 1998). Действительно, результаты экспериментальных исследований подтвердили такое предположение: имплантация взрослым самцам крыс под кожу в течение 21 дня кортикостерон-содержащей капсулы вызывало значительное снижение уровня мРНК BDNF во фронтальной коре и гиппокампе (Dwivedi et al., 2006). Введение дексаметазона снижало экспрессию нейротрофина также в гипофизе (Kononen et al., 1994).

Однократное введение глюкокортикоидов действует сходным образом с воздействием острого и хронического стресса: через 48 часов после однократного введения дексаметазона в дозе 5 мг/кг интактным животным было обнаружено снижение уровня мРНК нейротрофина на 70% в коре и гиппокампе (Barbany, Persson, 1992). Гормональные факторы стресса влияют также и на уровень белка нейротрофина, хотя эффект в значительной степени зависит от времени, прошедшего после воздействия. Через 4 и 6 часов после однократного введения кортикостерона в дозе 0,03 и 1 мг/кг в зубчатой извилине и области CAI гиппокампа был значительно снижен уровень белка BDNF (Schaaf et al., 1998). В другом исследовании через 40 мин после инъекции гормона в дозе 10 мг/кг было обнаружено повышение уровня белка в гиппокампе, который, однако, уже через 2 часа не отличался от контрольного значения, а спустя 4 и 8 часов - был достоверно снижен (Hansson et al., 2006).

Регуляция экспрессии гена мозгового нейротрофического фактора гормонами стресса осуществляется через активацию глюкокортикоидных (ГР) и минералокортикоидных (MP) рецепторов. ГР и MP принадлежат к суперсемейству транскрипционных факторов, которое включает в себя рецепторы стероидных и тиреоидных гормонов (Beato et al., 1995). В отсутствии гормона эти рецепторы расположены в цитоплазме в неактивном состоянии в комплексе с белком Hsp90. При наличии лиганда (гормона) рецептор меняет свою конформацию, выходит из комплекса и транслоцируется в ядро, где индуцирует или подавляет транскрипцию путем связывания со специфическими ДНК-последовательностями (GRE, glucocorticoids response element) на генах-мишенях (Cole et al., 1995; Hansson et al.,

2006). И, хотя на настоящий момент не найдено классического GRE в промоторных областях гена BDNF (Timmusk et al., 1993; Huynh, Heinrich, 2001), тем не менее, обнаружен мнимый GRE в промоторе 4-го (по старой номенклатуре) некодирующего белок экзона (Huynh, Heinrich, 2001).

Эффекты стрессорных воздействий на экспрессию гена BDNF, помимо глюкокортикоидных и минералокортикоидных гормонов, осуществляются также с участием других транскрипционных и трансляционных факторов. Наиболее известный в этом плане регулятор транскрипционной активности CREB (сАМР response element binding protein) играет важную роль в контроле нейрональной пластичности. Список генов-мишеней CREB включает и ген BDNF, экспрессия которого активируется этим транскрипционным фактором через расположенный в промоторной области гена соответствующий чувствительный элемент (CRE, сАМР response element) (Shieh et al., 1998; Tao et al., 1998). Было показано, что снижение в гиппокампе экспрессии гена BDNF в результате хронического стресса сопровождалось также уменьшением в этом отделе мозга экспрессии CREB (Laifenfeld et al., 2005). Хронический прием антидепрессантов повышал экспрессию CREB в лимбических структурах мозга, включая гиппокамп и кору (Nibuya et al., 1996; Thome et al., 2000). Параллельно этому процессу на фоне приема антидепрессантов наблюдалось увеличение количества мРНК BDNF и его рецептора TrkB (Nibuya et al., 1996).

Активность CREB может быть изменена стрессорными воздействиями не только в гиппокампе, но и в других отделах мозга, например, в раковине прилежащего ядра (Barrot et al., 2002). Изменение экспрессии транскрипционного фактора в этом отделе мозга может вовлекаться в контроль депрессивноподобного состояния. Увеличение уровня CREB в раковине прилежащего ядра сопровождалось уменьшением времени пассивного поведения в тесте вынужденного плавания (Pliakas et al., 2001).

Имеются свидетельства участия CREB и в патогенезе депрессивных расстройств у человека. Посмертные исследования депрессивных больных выявили изменения в уровне CREB в области височной коры головного мозга (Dowlatshahi et al., 1998).

Стресс также может изменять транскрипцию гена BDNF через регуляцию ацетилирования гистонов. В работе Fuchikami с соавторами было показано, что однократный иммобилизационный стресс в течение 2-х часов значительно снижал уровень мРНК BDNF в гиппокампе крыс, а также значительно уменьшал уровень ацетилирования гистонов в промоторах I, IV и VI экзонов. Сразу после стресса в этой работе не было обнаружено изменения в количестве белка нейротрофина, однако спустя 4 часа после процедуры был обнаружен сниженный уровень белка BDNF в гиппокампе. Через сутки после стресса никаких изменений ни в уровне мРНК, ни белка BDNF, ни в степени ацетилирования гистонов уже не наблюдалось (Fuchikami et al., 2009).

В патогенез депрессии могут вносить вклад также и генетические изменения. Было обнаружено, что единичная замена нуклеотида (G196A, Val66Met) в гене, кодирующем BDNF, значительно влияет на внутриклеточный трафик и выброс нейротрофина (Chen Z.Y. et al., 2006). С наличием этой мутации также связывают уменьшение объема гиппокампа (Egan et al., 2003). Мыши, экспрессирующие аллель Met66 BDNF, несущую такую мутацию, демонстрируют более высокую тревожность и ослабленную способность к обучению (Chen Z.Y. et al., 2006).

1.3.2. Белки апоптоза

Долгое время некроз считался основным механизмом гибели клеток мозга после стрессорного воздействия (Sapolsky, 2000). Однако было выявлено, что апоптоз также играет значительную роль в формировании индуцированных стрессом структурных изменений в мозге (D'Sa, Duman, 2002; Duman, 2004). В пользу этого утверждения говорят экспериментальные данные: на животных моделях с использованием различных видов стресса было показано усиление апоптоза в гиппокампе и коре (Bachis et al., 2008; Baek et al., 2011a; Baek et al., 2011b; Kubera et al., 2011). В 2008 году впервые в работе Терезы Костен с соавторами была продемонстрирована стрессорная регуляция генов белков семейства Bcl-2 - Bcl-xl и Вах, которые являются ключевыми участниками процесса программируемой клеточной гибели путем апоптоза (Kosten et al., 2008).

Апоптоз - важный клеточный процесс, который вызывает гибель клеток. Это наиболее общая форма физиологической клеточной смерти, которая играет ключевую роль в развитии и поддержании гомеостаза в тканях позвоночных и

беспозвоночных организмов (Oppenheim, 1991). Этот процесс необходим для ремоделирования тканей, протекания нормального эмбриогенеза. Так, в период созревания плода позвоночных гибнет, в зависимости от отдела мозга, от 20 до 80% развивающихся нейронов головного мозга (Oppenheim, 1991). Но этот процесс может иметь также и патологическую направленность, например, при классических нейродегенеративных расстройствах, таких, как болезнь Альцгеймера или Паркинсона (Su et al., 1997; Masliah et al., 1998; Hartmann et al., 2000).

Апоптоз осуществляется посредством активации двух различных путей, запускаемых сигналом «гибели»: каспазный путь и через дисфункцию органелл (Green, Reed, 1998). Белки семейства Вс1-2 являются неотъемлемой частью каскада клеточной гибели и играют ключевую роль в принятии решения, будет ли клетка жить или подвергнется гибели. На сегодняшний день известно более 25 представителей этого семейства (Adams, Cory, 1998), которое включает в себя как про-, так и антиапоптозные белковые молекулы. Белки этого семейства подразделяют на четыре подсемейства в соответствии со строением так называемых Вс1-2 гомологичных (Bcl-2 Homology - ВН) консервативных участков, обозначенных как ВН1, ВН2, ВНЗ и ВН4 (Adams, Cory, 1998). В общем, выполняющие антиапоптозную функцию Bcl-2-подобные белки, такие как Bcl-xl, Bcl-2, Bcl-w, Mcl-1, Bfl-1, демонстрируют консервативность в последовательностях всех четырех перечисленных доменов. Для молекул, выполняющих проапоптозную функцию, например, белков Вах, Bad, Bäk, показана меньшая консервативность сегмента ВН4. Альфа-спиральный ВНЗ домен является критическим «death»-доменом у всех проапоптозных членов этого семейства (Kelekar, Thompson, 1998). Многие представители этого семейства содержат гидрофобный домен, который необходим для встраивания в мембраны (Nguyen et al., 1993). Особенностью Бесподобных белков является способность образовывать мультимеры (в том числе и гетеродимеры), что подтверждает их возможность таким образом нейтрализовать действие друг друга.

Наиболее важным признаком антиапоптозного белка Bcl-xl является то, что, в отличие, например, от другого антиапоптозного белка - Bcl-2, экспрессия которого значительно снижается в постнатальном периоде развития организма, активная экспрессия Bcl-xl происходит как в период развития, так и во взрослом

состоянии (Gonzalez-Garcia et al., 1994; Merry et al., 1994; Gonzalez-Garcia et al., 1995; Parsadanian et al., 1998). Сходным образом значительное количество проапоптозного белка Вах также синтезируется в зрелых нейронах (Krajewski, et al., 1994). Таким образом, характер экспрессии антиапоптозного белка Bcl-xl и проапоптозного белка Вах делает их, предположительно, наиболее важными регуляторами апоптоза в зрелых нейронах.

1.3.2.1. Строение и функции Bcl-xl

Белок Bcl-xl является главным ингибитором апоптоза клеток нервной системы в ходе развития и постнатальной жизни (Gonzalez-Garcia et al., 1995). Физиологическая важность этой молекулы для выживания нейронов была показана с использованием мутантных мышей по гену, кодирующему белок Bcl-xl. Мыши, нокаутные по этому гену, с Вс1-х (-/-) генотипом, погибали на 13 день эмбрионального развития, у них наблюдалась обширная гибель нейронов в головном, спинном мозге и дорсальных ганглиях (Motoyama et al., 1995). Ген Bcl-x расположен на 20 хромосоме у человека, на 3-й хромосоме у крысы и на 2-й хромосоме у мыши (Grillot et al., 1997). Анализ последовательности этого гена и его РНК у мыши выявил наличие, по крайней мере, четырех экзонов и пяти промоторных областей в его структуре (MacCarthy-Morrogh et al., 2000; Pecci et al., 2001). Путем альтернативного сплайсинга из этого гена производятся различные мРНК, которые кодируют белки Bcl-xl, Bcl-xs и Bcl-xp у человека, мыши и крысы (Boise et al., 1993; Gonzalez-Garcia et al., 1994; Shiraiwa et al., 1996). Помимо антиапоптозной функции Bcl-xl, на культуре гиппокампальных нейронов показана также индукция этим белком процессов формирования синапсов (Li et al., 2008).

1.3.2.2. Строение и функции Вах

Белок Вах - первый представитель семейства Вс1-2 белков, для которого была показана стимулирующая роль в апоптозе. Ген проапоптозного белка Вах расположен на 19 хромосоме у человека, и на 1 хромосоме у крысы и состоит из 6 экзонов и 5 интронов. Промотор гена содержит потенциальные глюкокортикоид-отвечающие элементы (Hoijman et al., 2004). Альтернативным сплайсингом образуются мРНК, которые являются субстратом для синтеза мембранной (альфа-форма) и двух форм цитозольных белков (бета- и гамма-формы) (Oltvai et al., 1993).

Зрелый белок Вах весом 21 i<Da демонстрирует высокую гомологию аминокислотных остатков с антиапоптозным белком Вс1-2.

Апоптотические процессы программируются и строго контролируются соотношением между про- и антиапоптозными белками в клетке (Cory, Adams, 2002). В отсутствии сигнала о гибели базовое количество про- и антиапоптозных молекул семейства Вс1-2 локализованы в различных компартментах клетки. Так, антиапоптозные белки - это интегральные молекулы в мембране митохондрий, эндоплазматическом ретикулуме или ядре (Krajewski et al., 1993). Проапоптозные белки, напротив, расположены в цитозоле (Hsu et al., 1997). Белок Вах, являющийся индуктором апоптоза, как показано, в виде мономерной молекулы находится в цитоплазме либо слабо прикреплен к мембране. При поступлении сигнала о гибели клетки молекулы белка Вах подвергаются конформационным изменениям, перемещаются из цитозоля во внешнюю мембрану митохондрий, где образуют между собой гомодимеры и формируют, таким образом, поры для выхода цитохрома С из митохондрий. Выход цитохрома инициирует запуск исполнительной протеазы апоптоза - каспазы-3, что окончательно определяет последующую гибель клетки (Gross et al., 1998). Наличие молекулы антиапоптозного белка может ингибировать активацию Вах (Gross et al., 1998): супрессор апоптоза белок Bcl-xl взаимодействует с проапоптозным белком Вах и образуют с ним гетерокомплексы (Lindsten et al., 2005). Показано, что цитозольный проапоптозный белок Вах теряет свою способность встраиваться в митохондриальную мембрану и димеризоваться в клетках, «защищенных» наличием антиапоптозного белка Bcl-xl (Gross et al., 1998). Помимо способности этих белков регулировать выживаемость клеток, Bcl-xl и Вс1-2 также выполняют, как было выявлено, трофическую функцию (Jonas et al., 2003).

1.3.2.3. Механизмы влияния стресса на экспрессию генов ключевых регуляторов апоптоза

При исследовании психопатологий в клинике и на экспериментальных моделях было показано, что стресс способен модулировать экспрессию генов-регуляторов апоптоза. Было показано, что ограничение подвижности в течение 3-х дней снижало Вс1-2 иммунореактивность в гиппокампе, в то время как прием антидепрессанта в течение одной или трех недель после стресса нивелировал этот

индуцированный стрессом эффект (Luo et al., 2004). В других работах иммобилизационный стресс снижал уровень мРНК гена Вс1-2 в гиппокампе (Yun et al., 2003). Повторные эпизоды непредсказуемого стресса снижали количество мРНК Bcl-xl в гиппокампе (Kosten et al., 2008).

Стресс может влиять на экспрессию Bcl-xl через активацию глюкокортикоидных рецепторов. Усиление экспрессии мРНК Bcl-xl после введения глюкокортикоидов было обнаружено в раковых клетках желудка человека (Chang et al., 1997). Впоследствии другими группами исследователей было показано ингибирование апоптоза глюкокортикоидами для опухолевых глиальных и астроцитарных клеток (Gorman et al., 2000). Изучение структурной организации гена Bcl-х (у мыши) выявило наличие глюкокортикоид-чувствительного сайта (Viegas et al., 2004).

Помимо индукции экспрессии гена антиапоптозного белка, показано также увеличение уровня мРНК проапоптозного белка Вах под действием стресса (Almeida et al., 2000). Повторный иммобилизационный стресс повышал экспрессию мРНК подавляющего рост опухоли гена р53 (транскрипционного регулятора гена Вах) (Nishimura et al., 2004) и повышал экспрессию гена Вах в гиппокампе (Yun et al., 2003). В гиппокампе крыс активация глюкокортикоидных рецепторов индуцировала клеточную гибель путем увеличения количества проапоптозных молекул Вах относительно неизменившегося уровня антиапоптозных молекул Bcl-xl и Вс1-2. Интересно, что при стимуляции минералокортикоидных рецепторов наблюдался противоположный эффект. Авторы данной работы выявили активирующее и, напротив, ингибирующее влияние стимуляции соответственно ГК и МК рецепторов на уровень белка р53, который является прямым транскрипционным регулятором гена Вах (Almeida et al, 2000).

Подводя итог данному разделу, можно заключить, что мозговой нейротрофический фактор и ключевые регуляторы процесса клеточной гибели путем апоптоза активно вовлекаются в индуцируемые стрессорными воздействиями морфологические изменения в мозге. Вместе с тем, остается много вопросов относительно механизмов этих процессов. Что же касается белков -регуляторов апоптоза, то работы в этом направлении находятся на начальном этапе. Имеющиеся неясности послужили причиной проведенных в

диссертационной работе исследований эффектов стресса, провоцирующего депрессивноподобное состояние, на экспрессию ВВ№ и белков апоптоза в мозге. Анализировались такие неясные аспекты, как зависимость возможного изменения экспрессии от продолжительности стрессорного воздействия, а также времени после его окончания. Кроме того, был проведен анализ возможной взаимосвязи экспрессии факторов с выраженностью поведенческой беспомощности и стрессорным повышением уровней гормонов стресса, адренокортикотропного гормона и кортикостерона, в крови.

Важным свидетельством участия того или иного регулятора в механизмах депрессивных расстройств является способность антидепрессантов влиять на его экспрессию. В следующем разделе содержится обзор имеющихся в литературе данных о влиянии антидепрессантов на нейропластические процессы в мозге и регулирующие эти процессы факторы.

1.4. Влияние антидепрессантов на нейропластические процессы в мозге

Одним из доказательств вовлечения какого-либо фактора в индуцируемое стрессом формирование депрессии является не только стрессорное изменение экспрессии этого фактора, но и способность его отвечать на введение антидепрессантов. Было показано, что экспрессия гена ВБ^ повышается при приеме антидепрессантов. Введение препаратов, включая блокаторы обратного захвата серотонина и норадреналина, повышало экспрессию ВБ№ в гиппокампе (№Ьиуа е1 а1., 1995; Яшзо-Кег^асН; е! а1., 1999). Лечение электрошоковыми разрядами, как и введение блокаторов моноаминоксидазы, также повышало экспрессию гена нейротрофина во фронтальной коре (№Ьиуа е1 а1., 1995). Однако для появления эффекта необходим повторный или хронический прием антидепрессантов. Предварительное введение препаратов нивелировало также индуцированное иммобилизационным стрессом снижение экспрессии ВБ№ (№Ьиуа е1 а1., 1995). Хронический прием антидепрессантов повышал также и уровень белка нейротрофина в гиппокампе и префронтальной коре, уровень которого был снижен после 6-ти недель хронического стресса. Параллельно в этой работе на фоне введения антидепрессантов наблюдалось также и снижение

увеличенного стрессорным воздействием уровня кортикостерона плазмы крови (Zhang et al., 2010).

Введение антидепрессантов влияет также и на апоптотические процессы в структурах мозга. Во многих работах было показано, что при хроническом воздействии различных антидепрессантов уменьшается апоптоз в гиппокампе и височной коре (Lucassen et al., 2004; Nahon et al., 2005; Wann et al., 2009), увеличивается Bcl-2 иммунореактивность в гиппокампе (Xu et al., 2003), и корковых областях (Chen et al., 1999). Механизм действия этих агентов еще не ясен, однако существуют данные, что антидепрессанты регулируют экспрессию вовлеченных в процессы нейропластичности факторов, таких как, например, CREB, BDNF, МАР-киназы. Вероятно также, что терапевтическое действие антидепрессантов основано на нейротрофическом влиянии этих препаратов (Manji et al., 2001). Для антидепрессанта флуоксетина, который является блокатором обратного захвата серотонина, обнаружена способность проникать сквозь клеточную мембрану и ингибировать проницаемость пор в митохондриях для метаболитов, включая и цитохром С, выход которого, как известно, приводит к активации исполнительной протеазы апоптоза - каспазы-3 (Mukherjee et al., 1998; Nahon et al., 2005).

Таким образом, в экспериментальных работах было показано, что такие негативные эффекты стресса, как усиление гибели нейрональных клеток и снижение нейрогенеза, могут быть нивелированы введением антидепрессантов. Прием препаратов, широко используемых в клинической практике, повышал экспрессию гена и белка BDNF у больных депрессией и животных стресс-моделей. Таким образом, несмотря на то, что в провоцировании депрессии и депрессивноподобного состояния роль нейротрофина BDNF остается спорной, тем не менее, показано его активное участие в обеспечении терапевтического эффекта антидепрессантов.

В отличие от BDNF, влияние антидепрессантов на экспрессию генов, регулирующих процессы апоптоза, было выявлено сравнительно недавно и на настоящий момент в литературе не так много экспериментальных данных относительно этого вопроса. В нашей работе мы попытались прояснить этот вопрос и исследовали возможность антидепрессанта флуоксетина, активно

используемого в клинической терапии депрессивных расстройств, модулировать экспрессию генов антиапоптозного белка Вс1-х1 и проапоптозного белка Вах в отделах мозга.

Важной стороной проблемы индуцируемой стрессом депрессии является понимание механизмов, способных противостоять возникновению этой психопатологии.

1.5. Механизмы устойчивости к индуцируемой стрессом депрессии

Каждый индивидуум переживает стрессорные события в жизни. И хотя в некоторых случаях стресс и провоцирует развитие психопатологий, большинство людей, к счастью, все же устойчивы к такому негативному эффекту стресса. В исследованиях на животных была обнаружена аналогичная бимодальность: при моделировании у них индуцированных стрессорным воздействием признаков депрессии только у части животных формировались негативные поведенческие симптомы, а остальные проявляли устойчивость к формированию этих признаков. Так, в исследованиях Ве^йот с соавторами при воздействии хронического стресса развитие ангедонии, ключевого поведенческого симптома психиатрических расстройств, оцененное по потреблению глюкозы животными, наблюдалось у 70% подверженных стрессу животных. Остальные 30% были устойчивы к формированию психопатологического состояния (Ве^Иот а1., 2008).

Механизмы, обуславливающие устойчивость либо, напротив, предрасположенность к формированию индуцированной стрессом депрессии, остаются неясными. До последнего десятилетия знания об этих процессах концентрировались преимущественно на поведенческих и психосоциальных параметрах этого явления, и не исследовались нейробиологические или генетические основы таких признаков. Множество факторов, таких как гормоны, нейротрансмиттеры и нейропептиды вовлечены в формирование психобиологического ответа на стресс, и, возможно, индивидуальные различия в синтезе или функционировании этих факторов лежит в основе вариабельности по чувствительности к стрессорным воздействиям.

ВВ№ может играть двойственную роль в провоцировании развития индуцированной стрессом депрессии. Так, при воздействии хронического стресса у

устойчивых к развитию ангедонии животных, в отличие от чувствительных и интактных, наблюдалось усиление экспрессии мРНК BDNF в области САЗ вентрального гиппокампа (Bergstrom et al., 2008). Усиление экспрессии фактора после хронического стресса в другой области мозга - прилежащем ядре, напротив, оказывало продепрессивный эффект (Eisch et al., 2003; Berton et al., 2006). У пациентов с депрессией наблюдалось увеличение уровня BDNF в этой области мозга, а устойчивые к развитию провоцированного стрессом депрессивноподобного состояния животные демонстрировали отсутствие повышения экспрессии BDNF в прилежащем ядре (Krishnan et al., 2007). Экспрессия нейротрофина может быть модулирована глюкокортикоидами, поэтому вариации в уровне BDNF, вероятно, связаны с различием в силе гормонального ответа у разных групп животных. Так, было выявлено, что в ответ на стресс у стресс-чувствительных крыс уровень кортикостерона в плазме крови выше, чем у стресс-устойчивых животных (Levay et al., 2006). В модели резидент-интрудер 42% самцов крыс демонстрировали депрессивноподобное поведение, а 58% были устойчивы к формированию такого поведения, что, как полагают исследователи, связано с различиями в регуляции кортикотропин-рилизинг фактора у этих животных (Wood et al., 2010).

Различия, наблюдаемые в активности систем организма у чувствительных и устойчивых к негативным эффектам стресса животных, могут быть обусловлены генетически. Как было описано выше, мутация единичного нуклеотида в 66 положении гена BDNF человека приводит к замене аминокислоты валин на метионин в белке нейротрофина. Мыши, экспрессирующие такой ген, демонстрировали большую тревожность в поведении, однако были и более устойчивы к воздействию хронического стресса (Chen Z.Y. et al., 2006; Krishnan et al., 2007).

В дополнение к генетическим факторам, различия могут формироваться также под влиянием факторов внешней среды. Воздействие хронического стресса значительно увеличило в дорсальном гиппокампе метилирование IV экзона BDNF, которое сопровождалось снижением экспрессии мРНК этого гена, а также, напротив, уменьшило метилирование этого экзона в вентральном гиппокампе крыс (Roth et al., 2011). Неблагоприятные факторы окружающей среды, воздействующие

в раннем детстве, могут иметь и отсроченные эффекты. Так, во фронтальной коре у взрослых крыс, выросших во враждебной обстановке, экспрессия нейротрофина была снижена и промотор IV экзона гиперметилирован (Roth et al., 2009).

В формировании различий по чувствительности к стрессу играет роль также такой средовой фактор, как материнское воспитание. На исследованиях с двумя линиями крыс (Sprague-Dawley и Fischer 344), характеризующихся различиями в активности ГГАС и уровне тревожности в ответ на стресс, было выявлено, что у потомков от стресс-чувствительных самок, воспитанных перекрестно стресс-устойчивыми матерями, наблюдалось снижение активности ГГАС в ответ на хронический рестрикционный стресс (Uchida et al., 2010b).

Роль ключевых регуляторов апоптоза в механизмах устойчивости и чувствительности к стрессорным воздействиям на данный момент не ясна. Недавно получены данные, что обнаруженный полиморфизм в гене антиапоптозного белка Вс1-2 влияет на гомеостаз внутриклеточного Са(2+), что вовлекается в патогенез психопатологий (Machado-Vieira, et al., 2011). Также была выявлена роль гена APAF1, кодирующего протеин Apaf-1 (активирующий протеазу апоптоза фактор 1; apoptosis protease-activating factor 1). Аллели этого гена в 12 хромосоме человека, как показано, участвуют в формировании предрасположенности к депрессии (Harlan et al., 2006). Относительно таких регуляторов апоптоза, как Bcl-xl и Вах, литературных данных вовлечения их в процессы стресс-устойчивости пока нет, и в настоящей работе мы попытались прояснить этот вопрос.

•к -к -к

Таким образом, депрессии, являющиеся бичом современного общества, сопровождаются функциональными и морфологическими нарушениями в некоторых отделах головного мозга, прежде всего, таких как гиппокамп и корковые области. Выявляемые структурные изменения, наиболее распространенным среди которых является снижение объемов отделов мозга, может быть обусловлено влиянием такого провоцирующего заболевание фактора, как перенесенный стресс, на экспрессию регуляторов нейротрофических процессов в мозге, а также клеточной гибели путем апоптоза. Вместе с тем, несмотря на то, что мозговой нейротрофический фактор (BDNF) исторически рассматривается как

ключевая мишень действия стрессоров в связи с развитием психопатологии, остается много вопросов относительно механизмов этих процессов. Что же касается белков - регуляторов апоптоза, то работы в этом направлении находятся на начальном этапе. Имеющиеся неясности послужили причиной проведенных в диссертационной работе исследований эффектов стресса, провоцирующего депрессивноподобное состояние, на экспрессию BDNF и белков апоптоза в мозге. Анализировались такие неясные аспекты, как зависимость возможного изменения экспрессии от продолжительности стрессорного воздействия, а также времени после его окончания. Кроме того, был проведен анализ возможной взаимосвязи экспрессии факторов с выраженностью поведенческой беспомощности и стрессорным повышением уровней гормонов стресса, адренокортикотропного гормона и кортикостерона, в крови.

Внимание большинства исследователей эффектов стрессорных воздействий и антидепрессантов на экспрессию генов белков, регулирующих процессы нейропластичности, сосредоточено на гиппокампе и коре мозга. Однако становится очевидным, что нарушение процессов, связанных с нейропластичностью, в других областях мозга, включая, как было недавно показано (Gonzalez, Aston-Jones, 2008), и области локализации клеточных тел моноаминергических нейронов, также может вносить свой вклад в формирование депрессии. Учитывая эти данные, в нашей работе было исследовано влияние стрессорных воздействий на экспрессию генов нейропластичности, не только в гиппокампе и фронтальной коре, но впервые также и в области среднего мозга.

Важным свидетельством участия того или иного регулятора в механизмах депрессивных расстройств является способность антидепрессантов влиять на его экспрессию. Если для BDNF активное участие в обеспечении терапевтического эффекта антидепрессантов продемонстрировано многочисленными работами, то для белков апоптоза этот вопрос остается практически не изученным. В данной работе было исследовано влияние антидепрессанта флуоксетина, широко используемого в клинической терапии депрессивных расстройств, на экспрессию генов антиапоптозного белка Bcl-xl и проапоптозного белка В ах в отделах мозга как в условиях покоя, так и после стрессорного воздействия.

Важной стороной проблемы индуцируемой стрессом депрессии является исследование механизмов, способных противостоять возникновению этой психопатологии. Понимание механизмов устойчивости организма к этой патологии позволит создать принципиально новые средства ее терапии. В данной работе на взрослых самцах крыс было также проанализировано возможное участие регуляторов нейропластичности и гормонов стресса в обеспечении устойчивости к развитию индуцируемого стрессом вынужденного плавания депрессивноподобного поведения.

В целом, данная работа направлена на решение следующих задач:

1. Исследовать влияние однократного и повторного стресса вынужденного плавания на экспрессию генов ВОЫР, а также ключевых регуляторов апоптоза, антиапоптозного белка Вс1-х1 и проапоптозного белка Вах, в структурах мозга через 24 часа после воздействия. Данная временная точка выбрана в соответствии с обычно используемой для оценки степени депрессивноподобного состояния.

2. Исследовать острые эффекты (через 40 минут и 2 часа) повторного стресса вынужденного плавания на экспрессию регуляторов нейропластичности и сопоставить возможные изменения в экспрессии их генов с выраженностью психоэмоционального ответа на стресс (содержание адренокортикотропного гормона и кортикостерона в плазме крови, продолжительность пассивного поведения).

3. Проанализировать возможность модуляции базальной и стрессорной экспрессии генов регуляторов нейропластичности введением антидепрессанта флуоксетина, широко используемого в клинической практике для терапии депрессии.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Берёзова, Инна Валерьевна

ВЫВОДЫ

1. Стресс вынужденного плавания, индуцирующий у грызунов состояние поведенческой беспомощности, оказал значительное влияние на экспрессию генов мозгового нейротрофического фактора ВО№, а также ключевых регуляторов апоптоза - антиапоптозного белка Вс1-х1 и проапоптозного белка Вах - в структурах мозга. Выявленные в работе эффекты зависели от отдела мозга, количества примененных стрессорных процедур, а также времени после стрессорного воздействия.

2. Уровень мРНК ВБ^ был достоверно снижен во фронтальной коре через сутки после однократного стрессорного воздействия, а также в гиппокампе и среднем мозге через 2 часа после повторной стрессорной процедуры.

3. Между уровнем мРНК ВОЖ в коре мозга и продолжительностью пассивного поведения в тесте Порсолта обнаружена достоверная отрицательная корреляция, указывающая на возможную взаимосвязь индуцируемых стрессом изменений этих параметров.

4. Стресс вынужденного плавания вызывал также активацию нейропротекторных механизмов, о чем свидетельствуют увеличение в гиппокампе мРНК ВБ№ через сутки после повторного стрессирования, а также Вс1-х1 через сутки после однократного и 2 часа после повторного стрессирования.

5. Активация антиапоптозного ответа на повторный стресс, оцененная по отношению Вс1-х1/Вах, наблюдалась в гиппокампе у животных, не проявляющих увеличения продолжительности пассивного поведения при повторном стрессировании, и отсутствовала у животных, демонстрирующих отчетливое развитие депрессивноподобного поведения. Полученные результаты являются первым свидетельством способности к увеличению экспрессии антиапоптозного белка как возможного фактора, определяющего индивидуальную устойчивость или чувствительность к развитию индуцируемой стрессом депрессии.

6. Антиапоптозный белок Bcl-xl может быть также мишенью действия антидепрессантных препаратов. В среднем мозге экспрессия гена этого белка после стресса была достоверно увеличена введением антидепрессанта флуоксетина.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В нашей работе были получены новые данные о влиянии однократного и повторного стресса вынужденного плавания, вызывающего у грызунов состояние поведенческой беспомощности, а также хронического введения антидепрессанта флуоксетина на экспрессию генов мозгового нейротрофического фактора BDNF и ключевых регуляторов апоптоза - антиапоптозного белка Bcl-xl и проапоптозного белка Вах - в структурах мозга. Выявленные изменения в экспрессии исследованных генов зависели от отдела мозга, продолжительности стрессорного воздействия и времени после его окончания.

В работе было обнаружено, что через сутки после однократного стрессорного воздействия экспрессия мозгового нейротрофического фактора во фронтальной коре была снижена, в то время как через сутки после повторного воздействия экспрессия фактора в этом отделе мозга не отличалась от базального значения. В отличие от фронтальной коры, экспрессия этого нейротрофина в гиппокампе не была изменена через сутки после однократного воздействия, в то время как через сутки после повторного стресса была достоверно повышенной. В среднем мозге через сутки ни после однократного, ни повторного стрессорного воздействия изменений в экспрессии фактора обнаружено не было. Вместе с тем, более подробное исследование экспрессии нейротрофина, проведенное через 40 минут и 2 часа после окончания повторного вынужденного плавания, выявило значительное его снижение в гиппокампе и среднем мозге через 2 часа.

Согласно нейротрофической гипотезе депрессии, вызванное стрессом снижение экспрессии мозгового нейротрофического фактора в отделах мозга может вовлекаться в формирование депрессивноподобного состояния. Свидетельством такой возможности, по крайней мере, во фронтальной коре, служит достоверная отрицательная корреляция между уровнем мРНК BDNF в этом отделе мозга и продолжительностью пассивного поведения животных. Модуляция экспрессии нейротрофина, возможно, обусловлена повышением в результате перенесенного стресса уровня глюкокортикоидов. На это предположение указывает обнаруженная в работе достоверная отрицательная корреляция между уровнями кортикостерона в плазме крови и уровнем мРНК BDNF гиппокампа.

Новым фактом в контексте нейротрофической теории возникновения индуцированной стрессом депрессии является также обнаруженное в работе повышение экспрессии гена в гиппокампе через 24 часа после повторного плавания. Вероятно, такое повышение является частью нейропротекторного механизма, направленного на преодоление клетками мозга повреждающих эффектов стресса. С выполнением этой же функции, очевидно, связано и увеличение экспрессии гена антиапоптозного белка Вс1-х1 в этом отделе через 24 часа после однократного стрессорного воздействия.

При анализе поведения стрессированных животных, было выявлено, что не у всех животных в условиях вынужденного плавания развивалось депрессивноподобное состояние: стресс-устойчивые животные демонстрировали практически одинаковое время неподвижности в претесте и последующим за ним через сутки тесте. Наиболее важным и интересным результатом, обнаруженным в данной работе, является то, что через 2 часа после теста величина отношения мРНК Вс1-х1/Вах у стресс-устойчивых крыс было намного выше, чем у стресс-чувствительных животных. Можно предположить, что способность к такому повышению является важным фактором, определяющим устойчивость к формированию индуцируемых стрессом поведенческих признаков депрессии. Отсутствие же способности организма отвечать на стрессорное воздействие усилением экспрессии гена Вс1-х1 может приводить к развитию негативного психоэмоционального состояния. Подтверждением такого предположения служит достоверная отрицательная корреляция между отношением Вс1-х1/Вах в гиппокампе и продолжительностью поведенческой депрессии. На участие антиапоптозного белка Вс1-х1 в развитии индуцируемого стрессом депрессивноподобного состояния указывает также усиление экспрессии гена этого белка после стресса длительным введением антидепрессанта флуоксетина.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Берёзова, Инна Валерьевна, 2011 год

СПИСОК ЦИТИРОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Adachi М., Barrot М., Autry А.Е., Theobald D., Monteggia L.M. Selective loss of brain-derived neurotrophic factor in the dentate gyms attenuates antidepressant efficacy. // Biol. Psychiatry. - 2008. - Vol. 63. - P. 642-649.

2. Adams J.M., Cory S. The Bcl-2 protein family: arbiters of cell survival. // Science. -1998.-Vol. 281.-P. 1322-1326.

3. Aid Т., Kazantseva A., Piirsoo M., Palm K., Timmusk T. Mouse and rat BDNF gene structure and expression revisited. // J. Neurosci. Res. - 2007. - Vol. 85. - P. 525-535.

4. Allaman I., Papp M., Kraftsik R., Fiumelli H., Magistretti P.J., Martin J.L. Expression of brain-derived neurotrophic factor is not modulated by chronic mild stress in the rat hippocampus and amygdala. // Pharmacol. Rep. - 2008. - Vol. 60 - P. 1001-1007.

5. Almeida O.F., Conde G.L., Crochemore C., Demeneix B.A., Fischer D., Hassan A.H., Meyer M., Holsboer F., Michaelidis T.M. Subtle shifts in the ratio between pro- and antiapoptotic molecules after activation of corticosteroid receptors decide neuronal fate. // Faseb. J. - 2000. - Vol. 14. - P. 779-790.

6. Arunrut Т., Alejandre H., Chen M., Cha J., Russo-Neustadt A. Differential behavioral and neurochemical effects of exercise, reboxetine and citalopram with the forced swim test. // Life Science. - 2009. - Vol. 84. - P.584-589.

7. Baek S.B., Bahn G., Moon S.J., Lee J., Kim K.H., Ко I.G., Kim S.E., Sung Y.H., Kim B.K., Kim T.S., Kim C.J., Shin M.S. The phosphodiesterase type-5 inhibitor, tadalafil, improves depressive symptoms, ameliorates memory impairment, as well as suppresses apoptosis and enhances cell proliferation in the hippocampus of maternal-separated rat pups. // Neurosc. Lett. - 201 la. - Vol. 488. - № 1 - P. 26-30.

8. Baek S.S., Jun T.W., Kim K.J., Shin M.S., Kang S.Y., Kim C.J. Effects of postnatal treadmill exercise on apoptotic neuronal cell death and cell proliferation of maternal-separated rat pups. // Brain & development. - 201 lb.

9. Bachis A., Cruz M.I., Nosheny R.L., Mocchetti I. Chronic unpredictable stress promotes neuronal apoptosis in the cerebral cortex. // Neurosc. Lett. - 2008. - Vol. 442. -№2.-P. 104-108.

10. Ballmaier M., Toga A.W., Blanton R.E., Sowell E.R., Lavretsky H., Peterson J., Pham D., Kumar A. Anterior cingulate, gyrus rectus, and orbitofrontal abnormalities in

elderly depressed patients: an MRI-based panellation of the prefrontal cortex. // Am. J. Psychiatry. - 2004. - Vol. 161. - P. 99-108.

11.Banasr M., Hery M., Printemps R., Daszuta A. Serotonin-induced increases in adult cell proliferation and neurogenesis are mediated through different and common 5-HT receptor subtypes in the dentate gyrus and the subventricular zone. // Neuropsychopharmacology. - 2004. - Vol. 29. - P. 450-460.

12.Banasr M., Valentine G.W., Li X.Y., Gourley S.L., Taylor J.R., Duman R.S. Chronic unpredictable stress decreases cell proliferation in the cerebral cortex of the adult rat. // Biol. Psychiatry. - 2007. - Vol. 62. - P. 496-504.

13.Barbany G., Persson H. Regulation of neurotrophin mRNA expression in the rat brain by glucocorticoids. // Eur. J. Neurosci. - 1992. - Vol. 4. - P. 396-403.

14.Barde Y.A., Edgar D., Thoenen H. Purification of a new neurotrophic factor from mammalian brain. // Embo. J. - 1982. - Vol. 1. - P. 549-553.

15.Barrot M., Olivier J.D., Perrotti L.I., DiLeone R.J., Berton O., Eisch A.J., Impey S., Storm D.R., Neve R.L., Yin J.C., Zachariou V., Nestler E. J. CREB activity in the nucleus accumbens shell controls gating of behavioral responses to emotional stimuli. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2002. - Vol. 99. - P. 11435-11440.

16.Beato M., Herrlich P., Schutz G. Steroid hormone receptors: many actors in search of a plot. //Cell. - 1995. - Vol. 83. - P. 851-857.

17.Bebbington P., Jonas S., Kuipers E., King M., Cooper C., Brugha T., Meltzer H., McManus S., Jenkins R. Childhood sexual abuse and psychosis: data from a cross-sectional national psychiatric survey in England. // Br. J. Psychiatry. - 2011. - Vol. 199. - P. 29-37.

18.Benmansour S., Deltheil T., Piotrowski J., Nicolas L., Reperant C., Gardier A.M., Frazer A., David D.J. Influence of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) on serotonin neurotransmission in the hippocampus of adult rodents. // Eur. J. Pharmacol. -2008.-Vol. 587.-P. 90-98.

19.Bergstrom A., Jayatissa M.N., Mork A., Wiborg O. Stress sensitivity and resilience in the chronic mild stress rat model of depression; an in situ hybridization study. // Brain Res. - 2008. - Vol. 1196. - P. 41-52.

20. Berton O., McClung C.A., Dileone R.J., Krishnan V., Renthal W., Russo S.J., Graham D., Tsankova N.M., Bolanos C.A., Rios M., Monteggia L. M., Self D. W.,

Nestler E. J. Essential role of BDNF in the mesolimbic dopamine pathway in social defeat stress. // Science. - 2006. - Vol. 311. - P. 864-868.

21. Biggs Q.M, Fullerton C.S, Reeves J.J, Grieger T.A, Reissman D, Ursano R.J. Acute stress disorder, depression, and tobacco use in disaster workers following 9/11. // Am. J. Orthopsychiatry. - 2010. - Vol. 80. - P. 586-592.

22. Bilang-Bleuel A, Rech J, De Carli S, Holsboer F, Reul J.M. Forced swimming evokes a biphasic response in CREB phosphorylation in extrahypothalamic limbic and neocortical brain structures in the rat. // Eur. J. Neurosci. - 2002. - Vol. 15. - P. 10481060.

23.Bittigau P, Sifringer M, Genz K, Reith E, Pospischil D, Govindarajalu S, Dzietko M, Pesditschek S, Mai I, Dikranian K, Olney J. W, Ikonomidou C. Antiepileptic drugs and apoptotic neurodegeneration in the developing brain. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2002. - Vol. 99. - P. 15089-15094.

24.Blier P, de Montigny C. Current advances and trends in the treatment of depression. // Trends Pharmacol. Sci. - 1994. - Vol. 7. - P. 220-226.

25. Boise L.H, Gonzalez-Garcia M, Postema C.E, Ding L, Lindsten T, Turka L.A, Mao X, Nunez G, Thompson C.B. Bcl-x, a bcl-2-related gene that functions as a dominant regulator of apoptotic cell death. // Cell. - 1993. - Vol. 74. - P. 597-608.

26. Bravo J.A, Diaz-Veliz G, Mora S, Ulloa J.L, Berthoud V.M, Morales P, Arancibia S, Fiedler J.L. Desipramine prevents stress-induced changes in depressive-like behavior and hippocampal markers of neuroprotection. // Behav. Pharmacol. - 2009. -Vol. 20. - P. 273-285.

27.Bremner J.D, Brett E. Trauma-related dissociative states and long-term psychopathology in posttraumatic stress disorder. // J. Trauma Stress. - 1997. - Vol. 10.-P. 37-49.

28.Bremner J.D, Narayan M, Anderson E.R, Staib L.H, Miller H.L, Charney D.S. Hippocampal volume reduction in major depression. // Am. J. Psychiatry. - 2000. -Vol. 157.-P. 115-118.

29. Bremner J.D, Randall P, Scott T.M, Bronen R.A, Seibyl J.P, Southwick S.M, Delaney R.C, McCarthy G, Charney D.S, Innis R.B. MRI-based measurement of hippocampal volume in patients with combat-related posttraumatic stress disorder. // Am. J. Psychiatry. - 1995. - Vol. 152. - P. 973-981.

30.Bremner J.D., Randall P., Vermetten E., Staib L., Bronen R.A., Mazure C., Capelli S., McCarthy G., Innis R.B., Charney D.S. Magnetic resonance imaging-based measurement of hippocampal volume in posttraumatic stress disorder related to childhood physical and sexual abuse—a preliminary report. // Biol. Psychiatry. - 1997. -Vol. 41.-P. 23-32.

31.Brezun J.M., Daszuta A. Serotonergic reinnervation reverses lesion-induced decreases in PSA-NCAM labeling and proliferation of hippocampal cells in adult rats. // Hippocampus. - 2000. - Vol. 10. - P. 37-46.

32.Brezun J.M., Daszuta A. Serotonin depletion in the adult rat produces differential changes in highly polysialylated form of neural cell adhesion molecule and tenascin-C immunoreactivity. // J. Neurosci. Res. - 1999. - Vol. 55. - P. 54-70.

33.Bryant R.A., O'Donnell M.L., Creamer M., McFarlane A.C., Clark C.R., Silove D. The psychiatric sequelae of traumatic injury. // Am. J. Psychiatry. - 2010. - Vol. 167. -P. 312-320.

34.Bymaster F.P., Zhang W., Carter P.A., Shaw J., Chernet E., Phebus L., Wong D.T., Perry K.W. Fluoxetine, but not other selective serotonin uptake inhibitors, increases norepinephrine and dopamine extracellular levels in prefrontal cortex. // Psychopharmacology (Berl). - 2002. - Vol. 160. - P. 353-361.

35.Calabrese F., Molteni R., Gabriel C., Mocaer E., Racagni G., Riva M.A. Modulation of neuroplastic molecules in selected brain regions after chronic administration of the novel antidepressant agomelatine. // Psychopharmacology (Berl). - 2011. - Vol. 215. — P. 267-275

36. Champagne D.L., Bagot R.C., van Hasselt F., Ramakers G., Meaney M.J., de Kloet E.R., Joels M., Krugers H. Maternal care and hippocampal plasticity: evidence for experience-dependent structural plasticity, altered synaptic functioning, and differential responsiveness to glucocorticoids and stress. // J. Neurosci. - 2008. - Vol. 28. - P. 6037-6045.

37. Chan K.L. Association between childhood sexual abuse and adult sexual victimization in a representative sample in Hong Kong Chinese. // Child Abuse Negl. -2011.-Vol. 35.-P. 220-229.

38. Chang T.C., Hung M.W., Jiang S.Y., Chu J.T., Chu L.L., Tsai L.C. Dexamethasone suppresses apoptosis in a human gastric cancer cell line through modulation of bcl-x gene expression. // FEBS Lett. - 1997. - Vol. 415. - P. 11-15.

39. Chao H.M., Sakai R.R., Ma L.Y., McEwen B.S. Adrenal steroid regulation of neurotrophic factor expression in the rat hippocampus. // Endocrinology. - 1998. -Vol. 139.-P. 3112-3118.

40. Chen G., Zeng W.Z., Yuan P.X., Huang L.D., Jiang Y.M., Zhao Z.H., Manji H.K. The mood-stabilizing agents lithium and valproate robustly increase the levels of the neuroprotective protein bcl-2 in the CNS. // J. Neurochem. - 1999. - Vol. 72. - P. 879882.

41. Chen H., Pandey G.N., Dwivedi Y. Hippocampal cell proliferation regulation by repeated stress and antidepressants. //Neuroreport. - 2006. - Vol. 17. - P. 863-867.

42. Chen Z.Y., Jing D., Bath K.G., Ieraci A., Khan T., Siao C.J., Herrera D.G., Toth M., Yang C., McEwen B.S., Hempstead B. L., Lee F. S. Genetic variant BDNF (Val66Met) polymorphism alters anxiety-related behavior. // Science. - 2006. - Vol. 314.-P. 140-143.

43. Chiou S.H., Ku H.H., Tsai T.H., Lin H.L., Chen L.H., Chien C.S., Ho L.L., Lee C.H., Chang Y.L. Moclobemide upregulated Bcl-2 expression and induced neural stem cell differentiation into serotoninergic neuron via extracellular-regulated kinase pathway. // Br. J. Pharmacol. - 2006. - Vol. 148. - P. 587-598.

44. Chomczynski P., Sacchi N. Single-step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction. // Anal. Biochem. - 1987. - Vol. 162. - P. 156-159.

45. Coffey C.E, Wilkinson W.E., Weiner R.D., Parashos I.A., Djang W.T., Webb M.C., Figiel G.S., Spritzer C.E. Quantitative cerebral anatomy in depression. A controlled magnetic resonance imaging study. // Arch. Gen. Psychiatry. - 1993. - Vol. 50. - P. 716.

46. Cole T.J., Blendy J.A., Monaghan A.P., Schmid W., Aguzzi A., Schutz G. Molecular genetic analysis of glucocorticoid signaling during mouse development. // Steroids. -1995.-Vol. 60.-P. 93-96.

47. Cory S., Adams J.M. The Bcl2 family: regulators of the cellular life-or-death switch. //Nat. Rev. Cancer. - 2002. - Vol. 2. - P. 647-656.

48.Courtois E.T., Castillo C.G., Seiz E.G., Ramos M., Bueno C., Liste I., Martinez-Serrano A. In vitro and in vivo enhanced generation of human A9 dopamine neurons from neural stem cells by Bcl-XL. // J. Biol. Chem. - 2010. - Vol. 285. - № 13. - P. 9881-9897.

49. Cryan J.F., Valentino R.J., Lucki I. Assessing substrates underlying the behavioral effects of antidepressants using the modified rat forced swimming test. // Neurosci. Biobehav. Rev. - 2005. - Vol. 29. - P. 547-569.

50. Czeh B., Michaelis T., Watanabe T., Frahm J., de Biurrun G., van Kampen M., Bartolomucci A., Fuchs E. Stress-induced changes in cerebral metabolites, hippocampal volume, and cell proliferation are prevented by antidepressant treatment with tianeptine. // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2001. - Vol. 98. - P. 12796-12801.

51. Davis R.N., Davis M.M., Freed G.L., Clark S.J. Fathers' depression related to positive and negative parenting behaviors with 1-year-old children. // Pediatrics. - 2011. - Vol. 127.-P. 612-618.

52. De Kloet E.R. About stress hormones and resilience to psychopathology. // J. Neuroendocrinol. - 2008. - Vol. 20. - P. 885-892.

53. Delgado P.L., Price L.H., Miller H.L., Salomon R.M., Licinio J., Krystal J.H., Heninger G.R., Charney D.S. Rapid serotonin depletion as a provocative challenge test for patients with major depression: relevance to antidepressant action and the neurobiology of depression. // Psychopharmacol. Bull. - 1991. - Vol. 27. - № 3. - P. 321-330.

54.Djordjevic J., Adzic M., Djordjevic A., Radojcic M. B. Chronic social isolation suppresses proplastic response and promotes proapoptotic signalling in prefrontal cortex of Wistar rats. // Journal of neuroscience research. - 2010. - Vol. 88. - № 11. -P. 2524-2533

55. Dowlatshahi D., MacQueen G.M., Wang J.F., Young L.T. Increased temporal cortex CREB concentrations and antidepressant treatment in major depression. // Lancet. -1998.-Vol.352.-P. 1754-1755.

56. Drevets W.C., Price J.L., Simpson J.R., Jr., Todd R.D., Reich T., Vannier M., Raichle M.E. Subgenual prefrontal cortex abnormalities in mood disorders. // Nature. - 1997. -Vol. 386. - P. 824-827.

57.Droste S.K., de Groote L., Atkinson H.C., Lightman S.L., Reul J.M., Linthorst A.C. Corticosterone levels in the brain show a distinct ultradian rhythm but a delayed response to forced swim stress. // Endocrinology. - 2008. - Vol. 149. - P. 3244-3253.

58.D'Sa C., Duman R.S. Antidepressants and neuroplasticity. // Bipolar. Disord. - 2002. -Vol.4.-P. 183-194.

59. Du J., McEwen B., Manji H.K. Glucocorticoid receptors modulate mitochondrial function: A novel mechanism for neuroprotection. // Commun. Integr. Biol. - 2009. -Vol. 2. - P. 350-352.

60. Duman R.S., Monteggia L.M. A neurotrophic model for stress-related mood disorders. // Biol. Psychiatry. - 2006. - Vol. 59. - P. 1116-1127.

61. Duman R.S. Depression: a case of neuronal life and death? // Biol. Psychiatry. - 2004. -Vol. 56.-P. 140-145.

62.Dwivedi Y., Rizavi H.S., Pandey G.N. Antidepressants reverse corticosterone-mediated decrease in brain-derived neurotrophic factor expression: differential regulation of specific exons by antidepressants and corticosterone. // Neuroscience. -2006.-Vol. 139.-P. 1017-1029.

63.Dygalo N.N., Kalinina T.S., Shishkina G.T. Neonatal programming of rat behavior by downregulation of alpha2A-adrenoreceptor gene expression in the brain. // Ann. NY. Acad. Sci. - 2008. - Vol. 1148. - P. 409-414.

64. Egan M.F., Kojima M., Callicott J.H., Goldberg T.E., Kolachana B.S., Bertolino A., Zaitsev E., Gold B., Goldman D., Dean M., Lu B., Weinberger D. R. The BDNF val66met polymorphism affects activity-dependent secretion of BDNF and human memory and hippocampal function. // Cell. - 2003. - Vol. 112. - P. 257-269.

65.Eisch A.J., Bolanos C.A., de Wit J., Simonak R.D., Pudiak C.M., Barrot M., Verhaagen J., Nestler E.J. Brain-derived neurotrophic factor in the ventral midbrain-nucleus accumbens pathway: a role in depression. // Biol. Psychiatry. - 2003. - Vol. 54.-P. 994-1005.

66.Fanous S., Hammer R.P. Jr., Nikulina E.M. Short- and long-term effects of intermittent social defeat stress on brain-derived neurotrophic factor expression in mesocorticolimbic brain regions. // Neuroscience. - 2010. - Vol. 167. - P. 598-607.

67.Felitti V.J., Anda R.F., Nordenberg D., Williamson D.F., Spitz A.M., Edwards V., Koss M.P., Marks J.S. Relationship of childhood abuse and household dysfunction to

many of the leading causes of death in adults. The Adverse Childhood Experiences (ACE) Study. // Am. J. Prev. Med. - 1998. - Vol. 14. - P. 245-258.

68.Frodl T., Reinhold E., Koutsouleris N., Reiser M., Meisenzahl E.M. Interaction of childhood stress with hippocampus and prefrontal cortex volume reduction in major depression. // J. Psychiatr. Res. - 2010. - Vol. 44. - P. 799-807.

69.Fuchikami M., Morinobu S., Kurata A., Yamamoto S., Yamawaki S. Single immobilization stress differentially alters the expression profile of transcripts of the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene and histone acetylation at its promoters in the rat hippocampus. // Int. J. Neuropsychopharmacol. - 2009. - Vol. 12 . -P. 73-82.

70.Fuchs E., Czeh B., Kole M.H., Michaelis T., Lucassen P.J. Alterations of neuroplasticity in depression: the hippocampus and beyond. // Eur. Neuropsychopharmacol. - 2004. - Vol. 14 Suppl 5. - P. S481-490.

71.Gainotti G., Antonucci G., Marra C., Paolucci S. Relation between depression after stroke, antidepressant therapy, and functional recovery. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2001. - Vol. 71. - P. 258-261.

72.Gascoyne D.M., Kypta R.M., Vivanco M.M. Glucocorticoids inhibit apoptosis during fibrosarcoma development by transcriptionally activating Bcl-xL. // J. Biol. Chem. -2003. - Vol. 278. - P. 18022-18029.

73. Goldstein D.S., Kopin I.J. Evolution of concepts of stress. // Stress. - 2007. - Vol. 10. -P. 109-120.

74. Gonzalez M.M., Aston-Jones G. Light deprivation damages monoamine neurons and produces a depressive behavioral phenotype in rats. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2008. - Vol. 105 - № 12. - P. 4898-4903.

75.Gonzalez-Garcia M., Garcia I., Ding L., O'Shea S., Boise L.H., Thompson C.B., Nunez G. Bcl-x is expressed in embryonic and postnatal neural tissues and functions to prevent neuronal cell death. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1995. - Vol. 92. - P. 4304-4308.

76. Gonzalez-Garcia M., Perez-Ballestero R., Ding L., Duan L., Boise L.H., Thompson C.B., Nunez G. Bcl-XL is the major bcl-x mRNA form expressed during murine development and its product localizes to mitochondria. // Development. - 1994. - Vol. 120.-P. 3033-3042.

77. Gorman A.M., Hirt U.A., Orrenius S., Ceccatelli S. Dexamethasone pre-treatment interferes with apoptotic death in glioma cells. // Neuroscience. -2000. - Vol. 96. - P. 417-425.

78. Gould E. How widespread is adult neurogenesis in mammals? // Nat. Rev. Neuroscience. - 2007. - Vol. 8. - № 6. - P. 481-488.

79. Gould E., Tanapat P., McEwen B.S., Flugge G., Fuchs E. Proliferation of granule cell precursors in the dentate gyrus of adult monkeys is diminished by stress. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1998. - Vol. 95. - P. 3168-3171.

80. Gourley S.L., Kiraly D.D., Howell J.L., Olausson P., Taylor J.R. Acute hippocampal brain-derived neurotrophic factor restores motivational and forced swim performance after corticosterone. // Biol. Psychiatry. - 2008. - Vol. 64. - P. 884-890.

81.Graeff F.G., Guimaraes F.S., De Andrade T.G., Deakin J.F. Role of 5-HT in stress, anxiety, and depression. // Pharmacol. Biochem. Behav. - 1996. - Vol. 54. - № 1 - P. 129-141.

82. Green D.R., Reed J.C. Mitochondria and apoptosis. // Science. - 1998. - Vol. 281. - P. 1309-1312.

83.Grillot D.A., Gonzalez-Garcia M., Ekhterae D., Duan L., Inohara N., Ohta S., Seldin M.F., Nunez G. Genomic organization, promoter region analysis, and chromosome localization of the mouse bcl-x gene. // J. Immunol. - 1997. - Vol. 158. - P. 47504757.

84.Gronli J., Murison R., Fiske E., Bjorvatn B., Sorensen E., Portas C.M., Ursin R. Effects of chronic mild stress on sexual behavior, locomotor activity and consumption of sucrose and saccharine solutions. // Physiol. Behav. - 2005. - Vol. 84. - P. 571-577.

85. Gross A., Jockel J., Wei M.C., Korsmeyer S.J. Enforced dimerization of BAX results in its translocation, mitochondrial dysfunction and apoptosis. // Embo. J. - 1998. - Vol. 17. - P. 3878-3885.

86.Hajszan T., Dow A., Warner-Schmidt J.L., Szigeti-Buck K., Sallam N.L., Parducz A., Leranth C., Duman R.S. Remodeling of hippocampal spine synapses in the rat learned helplessness model of depression. // Biol. Psychiatry. - 2009. - Vol. 65. - P. 392-400.

87. Hanson N.D., Owens M.J., Boss-Williams K.A., Weiss J.M., Nemeroff C.B. Several stressors fail to reduce adult hippocampal neurogenesis. // Psychoneuroendocrinology. -2011.-Vol. 36. - P. 1520-1529.

88.Hansson A.C, Sommer W, Rimondini R, Andbjer B, Stromberg I, Fuxe K. C-fos reduces corticosterone-mediated effects on neurotrophic factor expression in the rat hippocampal CA1 region. // J. Neurosci. - 2003. - Vol. 23. - P. 6013-6022.

89.Hansson A.C, Sommer W.H, Metsis M, Stromberg I, Agnati L.F, Fuxe K. Corticosterone actions on the hippocampal brain-derived neurotrophic factor expression are mediated by exon IV promoter. // J. Neuroendocrinol. - 2006. - Vol. 18. -P. 104-114.

90. Harlan J, Chen Y, Gubbins E, Mueller R, Roch J.M, Walter K, Lake M, Olsen T, Metzger P, Dorwin S, Ladror U, Egan D.A, Severin J, Johnson R.W, Holzman T.F, Voelp K, Davenport C, Beck A, Potter J, Gopalakrishnan M, Hahn A, Spear B.B, Halbert D.N, Sullivan J.P, Abkevich V, Neff C.D, Skolnick M.H, Shattuck D, Katz D.A. Variants in Apaf-1 segregating with major depression promote apoptosome function. Mol Psychiatry 2006, Vol. 11. - P. 76-85.

91.Hartmann A, Hunot S, Michel PP, Muriel MP, Vyas S, Faucheux BA, Mouatt-Prigent A, Turmel H, Srinivasan A, Ruberg M, et al: Caspase-3: A vulnerability factor and final effector in apoptotic death of dopaminergic neurons in Parkinson's disease. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2000. - Vol. 97. - P. 2875-2880.

92.Hegde P, Singh K, Chaplot S, Shankaranarayana Rao B.S, Chattarji S, Kutty B.M, Laxmi T.R. Stress-induced changes in sleep and associated neuronal activity in rat hippocampus and amygdala. //Neuroscience. - 2008. - Vol. 153. - P. 20-30.

93.Heine V.M, Maslam S, Zareno J, Joels M, Lucassen P.J. Suppressed proliferation and apoptotic changes in the rat dentate gyrus after acute and chronic stress are reversible. // Eur. J. Neurosci. - 2004. - Vol. 19. - P. 131-144.

94.Hoijman E, Rocha Viegas L, Keller Sarmiento M.I, Rosenstein R.E, Pecci A. Involvement of Bax protein in the prevention of glucocorticoid-induced thymocytes apoptosis by melatonin. // Endocrinology. - 2004. - Vol. 145. - P. 418-425.

95. Holmes T.H, Rahe R.H. The Social Readjustment Rating Scale. // J. Psychosom. Res. - 1967.-Vol. 11.-P. 213-218.

96. Hsu Y.T, Wolter K.G, Youle R.J. Cytosol-to-membrane redistribution of Bax and Bcl-X(L) during apoptosis. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1997. - Vol. 94. - P. 3668-3672.

97.Huynh G., Heinrich G. Brain-derived neurotrophic factor gene organization and transcription in the zebrafish embryo. - Int. J. Dev. Neurosci. - 2001. - Vol. 19. - P. 663-673.

98. Jacobs B.L., van Praag H., Gage F.H. Adult brain neurogenesis and psychiatry: a novel theory of depression. // Mol. Psychiatry. - 2000. - Vol. 5. - P. 262-269.

99. Jonas E. BCL-xL regulates synaptic plasticity. // Mol. Interv. - 2006. - Vol. 6. - P. 208-222.

100. Jonas E.A., Hoit D., Hickman J.A., Brandt T.A., Polster B.M., Fannjiang Y., McCarthy E., Montanez M.K., Hardwick J.M., Kaczmarek L.K. Modulation of synaptic transmission by the BCL-2 family protein BCL-xL. // J. Neurosci. - 2003. -Vol. 23. - P. 8423-8431.

101. Jovanovic T., Smith A., Kamkwalala A., Poole J., Samples T., Norrholm S.D., Ressler K.J., Bradley B. Physiological markers of anxiety are increased in children of abused mothers. // J. Child. Psychol. Psychiatry. - 2011. - Vol. 52. - P. 844-852.

102. Kalebic Jakupcevic K., Ajdukovic M. Risk factors of child physical abuse by parents with mixed anxiety-depressive disorder or posttraumatic stress disorder. // Croat. Med. J. - 2011. - Vol. 52. - P. 25-34.

103. Kelekar A., Thompson C.B. Bcl-2-family proteins: the role of the BH3 domain in apoptosis. // Trends Cell Biol. - 1998. - Vol. 8. - P. 324-330.

104. Kendler K.S., Karkowski L.M., Prescott C.A. Causal relationship between stressful life events and the onset of major depression. // Am. J. Psychiatry. -1999. - Vol. 156. -P. 837-841.

105. Kessler R.C. The effects of stressful life events on depression. // Ann. Rev. Psychol. - 1997.-Vol. 48.-P. 191-214.

106. Kononen J., Soinila S., Persson H., Honkaniemi J., Hokfelt T., Pelto-Huikko M. Neurotrophins and their receptors in the rat pituitary gland: regulation of BDNF and trkB mRNA levels by adrenal hormones. // Brain Res. Mol. Brain Res. - 1994. - Vol. 27.-P. 347-354.

107. Kosten T.A., Galloway M.P., Duman R.S., Russell D.S., D'Sa C. Repeated unpredictable stress and antidepressants differentially regulate expression of the bcl-2 family of apoptotic genes in rat cortical, hippocampal, and limbic brain structures. // Neuropsychopharmacology. - 2008. - Vol. 33. - P. 1545-1558.

108. Krajewski S., Krajewska M., Shabaik A., Miyashita T., Wang H.G., Reed J.C. Immunohistochemical determination of in vivo distribution of Bax, a dominant inhibitor of Bcl-2. // Am. J. Pathol. - 1994. - Vol. 145. - P. 1323-1336.

109. Krajewski S., Tanaka S., Takayama S., Schibler M.J., Fenton W., Reed J.C. Investigation of the subcellular distribution of the bcl-2 oncoprotein: residence in the nuclear envelope, endoplasmic reticulum, and outer mitochondrial membranes. // Cancer Res. - 1993. - Vol. 53. - P. 4701-4714.

110. Krishnan V., Han M.H., Graham D.L., Berton O., Renthal W., Russo S.J., Laplant Q., Graham A., Lutter M., Lagace D.C., Ghose S., Reister R., Tannous P., Green T. A., Neve R.L., Chakravarty S., Kumar A., Eisch A.J., Self D.W., Lee F.S., Tamminga C.A., Cooper D.C., Gershenfeld H.K., Nestler E.J. Molecular adaptations underlying susceptibility and resistance to social defeat in brain reward regions. // Cell. - 2007. -Vol. 131.-P. 391-404.

111. Kubera M., Obuchowicz E., Goehler L., Brzeszcz J., Maes M. In animal models, psychosocial stress-induced (neuro)inflammation, apoptosis and reduced neurogenesis are associated to the onset of depression. // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 2011. - Vol. 35. - № 3.- p. 744-59.

112. Laifenfeld D., Karry R., Grauer E., Klein E., Ben-Shachar D. Antidepressants and prolonged stress in rats modulate CAM-LI, laminin, and pCREB, implicated in neuronal plasticity. //Neurobiol. Dis. - 2005. - Vol. 20. - P. 432-441.

113. Lee H.J., Kim J.W., Yim S.V., Kim M.J., Kim S.A., Kim Y.J., Kim C.J., Chung J.H. Fluoxetine enhances cell proliferation and prevents apoptosis in dentate gyrus of maternally separated rats. // Mol. Psychiatry. - 2001. - Vol. 6. - P. 610, 725-618.

114. Lee R., Kermani P., Teng K.K., Hempstead B.L. Regulation of cell survival by secreted proneurotrophins. // Science. - 2001. - Vol. 294. - P. 1945-1948.

115. Lee T., Saruta J., Sasaguri K., Sato S., Tsukinoki K. Allowing animals to bite reverses the effects of immobilization stress on hippocampal neurotrophin expression. // Brain Res. - 2008. - Vol. 1195. - P. 43-49.

116. Lesch K.P. Serotonergic gene expression and depression: implications for developing novel antidepressants. // J. Affect. Disord. - 2001. - Vol. 62. - № 1-2. P. 57-76.

117. Levay E.A., Govic A., Hazi A., Flannery G., Christianson J., Drugan R.C., Kent S. Endocrine and immunological correlates of behaviorally identified swim stress resilient and vulnerable rats. // Brain Behav. Immun. - 2006. - Vol. 20. - P. 488-497.

118. Li H., Chen Y., Jones A.F., Sanger R.H., Collis L.P., Flannery R, McNay E.C., Yu T., Schwarzenbacher R., Bossy B., Bossy-Wetzel E., Bennett M.V., Pypaert M., Hickman J.A., Smith P.J., Hardwick J.M., Jonas E.A. Bcl-xL induces Drpl-dependent synapse formation in cultured hippocampal neurons. // Proc. Natl. Acad. Sci. US A.-2008. - Vol. 105. - P.:2169-2174.

119. Li X., Han F., Liu D., Shi Y. Changes of Bax, Bcl-2 and apoptosis in hippocampus in the rat model of post-traumatic stress disorder. // Neurol. Res. - 2010a. - Vol. 32. -P. 579-586.

120. Li X.M., Han F., Liu D.J., Shi Y.X. Single-prolonged stress induced mitochondrial-dependent apoptosis in hippocampus in the rat model of post-traumatic stress disorder. // J. Chem. Neuroanat. - 2010b. - Vol. 40. - P. 248-255.

121. Lindsten T., Zong W.X., Thompson C.B. Defining the role of the Bcl-2 family of proteins in the nervous system. // Neuroscientist. - 2005. - Vol. 11. - P. 10-15.

122. Liste I., Garcia-Garcia E., Martinez-Serrano A. The generation of dopaminergic neurons by human neural stem cells is enhanced by Bcl-XL, both in vitro and in vivo. // J. Neurosci. - 2004. - Vol. 24. - № 48. - P. 10786-10795.

123. Lu B., Pang P.T., Woo N.H. The yin and yang of neurotrophin action. // Nat. Rev. Neurosci. - 2005. - Vol. 6. - P. 603-614.

124. Lucassen P.J., Fuchs E., Czeh B. Antidepressant treatment with tianeptine reduces apoptosis in the hippocampal dentate gyrus and temporal cortex. // Biol. Psychiatry. -2004. - Vol. 55. - P. 789-796.

125. Lucassen P.J., Heine V.M., Muller M.B., van der Beek E.M., Wiegant V.M., De Kloet E.R., Joels M., Fuchs E., Swaab D.F., Czeh B. Stress, depression and hippocampal apoptosis. // CNS Neurol. Disord. Drug Targets. - 2006. - Vol. 5. - P. 531-546.

126. Lucassen P.J., Vollmann-Honsdorf G.K., Gleisberg M., Czeh B., De Kloet E.R., Fuchs E. Chronic psychosocial stress differentially affects apoptosis in hippocampal subregions and cortex of the adult tree shrew. // Eur. J. Neurosci. - 2001. - Vol. 14. -P. 161-166.

127. Lucca G., Comim C.M., Valvassori S.S., Pereira J.G., Stertz L., Gavioli E.C., Kapczinski F., Quevedo J. Chronic mild stress paradigm reduces sweet food intake in rats without affecting brain derived neurotrophic factor protein levels. // Curr. Neurovasc. Res. - 2008. - Vol. 5. - P. 207-213.

128. Luo C., Xu H., Li X.M. Post-stress changes in BDNF and Bcl-2 immunoreactivities in hippocampal neurons: effect of chronic administration of olanzapine. // Brain Res. -2004. - Vol. 1025. - P. 194-202.

129. Ma D.K., Bonaguidi M.A., Ming G.L., Song H. Adult neural stem cells in the mammalian central nervous system. // Cell Res. - 2009. - Vol. 19. - P. 672-682.

130. MacCarthy-Morrogh L., Wood L., Brimmell M., Johnson P.W., Packham G. Identification of a novel human BCL-X promoter and exon. // Oncogene. - 2000. -Vol. 19. - P. 5534-5538.

131. Machado-Vieira R., Pivovarova N.B., Stanika R.I., Yuan P., Wang Y., Zhou R., Zarate C.A. Jr., Drevets W.C., Brantner C.A., Baum A., Laje G., McMahon F.J., Chen G., Du J., Manji H.K., Andrews S.B. The Bcl-2 gene polymorphism rs956572AA increases inositol 1,4,5-trisphosphate receptor-mediated endoplasmic reticulum calcium release in subjects with bipolar disorder. // Biol. Psychiatry. - 2011. - Vol. 69. - P. 344-352.

132. Magarinos A.M., McEwen B.S., Flugge G., Fuchs E. Chronic psychosocial stress causes apical dendritic atrophy of hippocampal С A3 pyramidal neurons in subordinate tree shrews. // J. Neurosci. - 1996. - Vol. 16. - P. 3534-3540.

133. Magarinos A.M., Orchinik M., McEwen B.S. Morphological changes in the hippocampal CA3 region induced by non-invasive glucocorticoid administration: a paradox. // Brain Res. - 1998. - Vol. 809. - P. 314-318.

134. Malberg J.E., Duman R.S. Cell proliferation in adult hippocampus is decreased by inescapable stress: reversal by fluoxetine treatment. // Neuropsychopharmacology. -2003.-Vol.28.-P. 1562-1571.

135. Manji H.K., Drevets W.C., Charney D.S. The cellular neurobiology of depression. // Nat. Med. - 2001. - Vol. 7. - P. 541-547.

136. Masliah E., Mallory M., Alford M., Tanaka S., Hansen L.A. Caspase dependent DNA fragmentation might be associated with excitotoxicity in Alzheimer disease. // J. Neuropathol. Exp. Neurol. - 1998. - Vol. 57. - P. 1041-1052.

137. Mayberg H.S., Lozano A.M., Voon V., McNeely H.E., Seminowicz D., Hamani C., Schwalb J.M., Kennedy S.H. Deep brain stimulation for treatment-resistant depression. //Neuron. -2005. - Vol. 45. - P. 651-660.

138. McEwen B.S. Central effects of stress hormones in health and disease: Understanding the protective and damaging effects of stress and stress mediators. // Eur. J. Pharmacol. - 2008. - Vol. 583. - P. 174-185.

139. McEwen B.S. Physiology and neurobiology of stress and adaptation: central role of the brain. // Physiol. Rev. - 2007. - Vol. 87. - P. 873-904.

140. McEwen B.S. Protective and damaging effects of stress mediators. // N. Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 338. - P. 171-179.

141. Meaney M.J. Maternal care, gene expression, and the transmission of individual differences in stress reactivity across generations. // Annu. Rev. Neurosci. - 2001. -Vol. 24.-P. 1161-1192.

142. Menshanov P.N., Bannova A.V., Dygalo N.N. Region-specific interrelations between apoptotic proteins expression and DNA fragmentation in the neonatal rat brain. // Neurochem. Res. - 2006. - Vol. 31. - P. 869-875.

143. Merry D.E., Veis D.J., Hickey W.F., Korsmeyer S.J. bcl-2 protein expression is widespread in the developing nervous system and retained in the adult PNS. // Development. - 1994. - Vol. 120. - P. 301-311.

144. Monteggia L.M., Barrot M., Powell C.M., Berton O., Galanis V., Gemelli T., Meuth S., Nagy A., Greene R.W., Nestler E.J. Essential role of brain-derived neurotrophic factor in adult hippocampal function. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2004. - Vol. 101.-P. 10827-10832.

145. Motoyama N., Wang F., Roth K.A., Sawa H., Nakayama K., Nakayama K., Negishi I., Senju S., Zhang Q., Fujii S. Massive cell death of immature hematopoietic cells and neurons in Bcl-x-deficient mice. // Science. - 1995. - Vol. 267. - P. 1506-1510.

146. Mowla S.J., Farhadi H.F., Pareek S., Atwal J.K., Morris S.J., Seidah N.G., Murphy R.A. Biosynthesis and post-translational processing of the precursor to brain-derived neurotrophic factor. // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276. - P. 12660-12666.

147. Mukherjee J., Das M.K., Yang Z.Y., Lew R. Evaluation of the binding of the radiolabeled antidepressant drug, 18F-fluoxetine in the rodent brain: an in vitro and in vivo study. // Nucl. Med. Biol. - 1998. - Vol. 25. - P. 605-610.

148. Murakami S., Imbe H., Morikawa Y., Kubo C., Senba E. Chronic stress, as well as acute stress, reduces BDNF mRNA expression in the rat hippocampus but less robustly. // Neurosci. Res. - 2005. - Vol. 53. - P. 129-139.

149. Nahon E., Israelson A., Abu-Hamad S., Varda S.B. Fluoxetine (Prozac) interaction with the mitochondrial voltage-dependent anion channel and protection against apoptotic cell death. // FEBS Lett. - 2005. - Vol. 579. - P. 5105-5110.

150. Nair A., Vadodaria K.C., Banerjee S.B., Benekareddy M., Dias B.G., Duman R.S., Vaidya V.A. Stressor-specific regulation of distinct brain-derived neurotrophic factor transcripts and cyclic AMP response element-binding protein expression in the postnatal and adult rat hippocampus. // Neuropsychopharmacology. - 2007. - Vol. 32. -P. 1504-1519.

151. Nair S.M., Karst H., Dumas T., Phillips R., Sapolsky R.M., Rumpff-van Essen L., Maslam S., Lucassen P.J., Joels M. Gene expression profiles associated with survival of individual rat dentate cells after endogenous corticosteroid deprivation. // Eur. J. Neuroscience. - 2004. - Vol. 20. - № 12. - P. 3233-3243.

152. Nestler E.J., Barrot M., DiLeone R.J., Eisch A.J., Gold S.J., Monteggia L.M. Neurobiology of depression. // Neuron. - 2002. - Vol. 34. - P. 13-25.

153. Nguyen M., Millar D.G., Yong V.W., Korsmeyer S.J., Shore G.C. Targeting of Bcl-2 to the mitochondrial outer membrane by a COOH-terminal signal anchor sequence. // J. Biol. Chem. - 1993. - Vol. 268. - P. 25265-25268.

154. Nibuya M., Morinobu S., Duman R.S. Regulation of BDNF and trkB mRNA in rat brain by chronic electroconvulsive seizure and antidepressant drug treatments. // J. Neurosci. - 1995. - Vol. 15. - P. 7539-7547.

155. Nibuya M., Nestler E.J., Duman R.S. Chronic antidepressant administration increases the expression of cAMP response element binding protein (CREB) in rat hippocampus. // J. Neurosci. - 1996. - Vol. 16. - P. 2365-2372.

156. Nishimura K., Makino S., Tanaka Y., Kaneda T., Hashimoto K. Altered expression of p53 mRNA in the brain and pituitary during repeated immobilization stress: negative correlation with glucocorticoid receptor mRNA levels. // J. Neuroendocrinol. -2004. - Vol. 16. - P. 84-91.

157. Nudel U, Zakut R, Shani M, Neuman S, Levy Z., Yaffe D. The nucleotide sequence of the rat cytoplasmic beta-actin gene. // Nucleic Acids Res. - 1983. - Vol. 11. - P. 1759-1771.

158. Oltvai Z.N, Milliman C.L, Korsmeyer S.J. Bcl-2 heterodimerizes in vivo with a conserved homolog, Bax, that accelerates programmed cell death. // Cell. - 1993. -Vol. 74.-P. 609-619.

159. Ongur D, An X, Price J.L. Prefrontal cortical projections to the hypothalamus in macaque monkeys. // J. Comp. Neurol. - 1998. - Vol. 401. - P. 480-505.

160. Oppenheim R.W. Cell death during development of the nervous system. // Annu Rev Neurosci. - 1991. - Vol. 14. - P. 453-501.

161. Ozcelik T, Rosenthal A, Francke U. Chromosomal mapping of brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 genes in man and mouse. // Genomics. - 1991. -Vol. 10. - P. 569-575.

162. Panickar K.S, Nonner D, Barrett J.N. Overexpression of Bcl-xl protects septal neurons from prolonged hypoglycemia and from acute ischemia-like stress. // Neuroscience. - 2005. - Vol. 135. - P. 73-80.

163. Park C.R, Campbell A.M., Diamond D.M. Chronic psychosocial stress impairs learning and memory and increases sensitivity to yohimbine in adult rats. // Biol. Psychiatry. - 2001. - Vol. 50. - P. 994-1004.

164. Parsadanian A.S, Cheng Y„ Keller-Peck C.R, Holtzman D.M, Snider W.D. Bcl-xL is an antiapoptotic regulator for postnatal CNS neurons. // J. Neurosci. - 1998. -Vol. 18.-P. 1009-1019.

165. Pecci A, Viegas L.R, Baranao J.L, Beato M. Promoter choice influences alternative splicing and determines the balance of isoforms expressed from the mouse bcl-X gene. // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276. - P. 21062-21069.

166. Pliakas A.M., Carlson R.R, Neve R.L, Konradi C, Nestler E.J, Carlezon W.A. Jr. Altered responsiveness to cocaine and increased immobility in the forced swim test associated with elevated cAMP response element-binding protein expression in nucleus accumbens. // J. Neurosci. - 2001. - Vol. 21. - P. 7397-7403.

167. Porsolt R.D, Anton G, Blavet N, Jalfre M. Behavioural despair in rats: a new model sensitive to antidepressant treatments. // Eur. J. Pharmacol. - 1978. - Vol. 47. -P. 379-391.

168. Porsolt R.D., Le Pichon M., Jalfre M. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments. //Nature. - 1977. - Vol. 266. - P. 730-732.

169. Radley J.J., Jacobs B.L. 5-HT1A receptor antagonist administration decreases cell proliferation in the dentate gyrus. // Brain Res. - 2002. - Vol. 955. - P. 264-267.

170. Rajkowska G., Miguel-Hidalgo J.J., Wei J., Dilley G., Pittman S.D., Meltzer H.Y., Overholser J.C., Roth B.L., Stockmeier C.A. Morphometric evidence for neuronal and glial prefrontal cell pathology in major depression. // Biol. Psychiatry. - 1999. - Vol. 45.-P. 1085-1098.

171. Riccio A., Ahn S., Davenport C.M., Blendy J.A., Ginty D.D. Mediation by a CREB family transcription factor of NGF-dependent survival of sympathetic neurons. // Science. - 1999. - Vol. 286. - № 5448. -P.2358-2361.

172. Roth T.L., Lubin F.D., Funk A.J., Sweatt J.D. Lasting epigenetic influence of early-life adversity on the BDNF gene. // Biol. Psychiatry. - 2009. - Vol. 65. - P. 760-769.

173. Roth T.L., Zoladz P.R., Sweatt J.D., Diamond D.M. Epigenetic modification of hippocampal Bdnf DNA in adult rats in an animal model of post-traumatic stress disorder. // J. Psychiatr. Res. - 2011. - Vol. 45. - № 7.. p. 919-26.

174. Russo-Neustadt A., Beard R.C., Cotman C.W. Exercise, antidepressant medications, and enhanced brain derived neurotrophic factor expression. // Neuropsychopharmacology. - 1999. - Vol. 21. - P. 679-682.

175. Russo-Neustadt A., Ha T., Ramirez R., Kesslak J.P. Physical activity-antidepressant treatment combination: impact on brain-derived neurotrophic factor and behavior in an animal model. // Behav. Brain. Res. - 2001. - Vol. 120. - P. 87-95.

176. Sapolsky R.M. The possibility of neurotoxicity in the hippocampus in major depression: a primer on neuron death. // Biol. Psychiatry. - 2000. - Vol. 48. - P. 755765.

177. Sato T., Suzuki E., Yokoyama M., Semba J., Watanabe S., Miyaoka H. Chronic intraperitoneal injection of interferon-alpha reduces serotonin levels in various regions of rat brain, but does not change levels of serotonin transporter mRNA, nitrite or nitrate. // Psychiatry Clin. Neurosci. - 2006. - Vol. 60. - P. 499-506.

178. Schaaf M.J., de Jong J., de Kloet E.R., Vreugdenhil E. Downregulation of BDNF mRNA and protein in the rat hippocampus by corticosterone. // Brain Res. - 1998.-Vol. 813.-P. 112-120.

179. Schaaf M.J., De Kloet E.R., Vreugdenhil E. Corticosterone effects on BDNF expression in the hippocampus. Implications for memory formation. // Stress. - 2000. -Vol. 3.-P. 201-208.

180. Scharfman H., Goodman J., Macleod A., Phani S., Antonelli C., Croll S. Increased neurogenesis and the ectopic granule cells after intrahippocampal BDNF infusion in adult rats. // Exp. Neurol. - 2005. - Vol. 192. - P. 348-356.

181. Schmidt H.D., Duman R.S. The role of neurotrophic factors in adult hippocampal neurogenesis, antidepressant treatments and animal models of depressive-like behavior. // Behav. Pharmacol. - 2007. - Vol. 18. - P. 391-418.

182. Secoli S.R., Teixeira N.A. Chronic prenatal stress affects development and behavioral depression in rats. // Stress. - 1998. - Vol. 2. - P. 273-280.

183. Sekine Y., Suzuki K., Ramachandran P.V., Blackburn T.P., Ashby C.R. Jr. Acute and repeated administration of fluoxetine, citalopram, and paroxetine significantly alters the activity of midbrain dopamine neurons in rats: an in vivo electrophysiological study. // Synapse. - 2007. - Vol. 61. - P. 72-77.

184. Selye H. Stress and the general adaptation syndrome. // Br. Med. J. - 1950. - Vol. 1. -P. 1383-1392.

185. Shieh P.B., Hu S.C., Bobb K., Timmusk T., Ghosh A. Identification of a signaling pathway involved in calcium regulation of BDNF expression. // Neuron. - 1998. - Vol. 20. - P. 727-740.

186. Shindler K.S., Latham C.B., Roth K.A. Bax deficiency prevents the increased cell death of immature neurons in bcl-x-deficient mice. // J. Neurosci. - 1997. - Vol. 17. -P. 3112-3119.

187. Shiraiwa N., Inohara N., Okada S., Yuzaki M., Shoji S., Ohta S. An additional form of rat Bcl-x, Bcl-xbeta, generated by an unspliced RNA, promotes apoptosis in promyeloid cells. // J. Biol. Chem. - 1996. - Vol. 271. - P. 13258-13265.

188. Shirayama Y., Chen A.C., Nakagawa S., Russell D.S., Duman R.S. Brain-derived neurotrophic factor produces antidepressant effects in behavioral models of depression. // J. Neurosci. - 2002. - Vol. 22. - P. 3251-3261.

189. Shishkina G.T., Kalinina T.S., Dygalo N.N. Up-regulation of tryptophan hydroxylase-2 mRNA in the rat brain by chronic fluoxetine treatment correlates with its antidepressant effect. // Neuroscience. - 2007. - Vol. 150. - P. 404-412.

190. Smith M.A., Makino S., Kvetnansky R., Post R.M. Effects of stress on neurotrophic factor expression in the rat brain. // Ann. NY Acad. Sci. - 1995a. - Vol. 771. - P. 234239.

191. Smith M.A., Makino S., Kvetnansky R., Post R.M. Stress and glucocorticoids affect the expression of brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 mRNAs in the hippocampus. //J. Neurosci. - 1995b. - Vol. 15. - P. 1768-1777.

192. Sodero A.O., Valdomero A., Cuadra G.R., Ramirez O.A., Orsingher O.A. Locus coeruleus activity in perinatally protein-deprived rats: effects of fluoxetine administration. // Eur. J. Pharmacol. - 2004. - Vol. 503. - P. 35-42.

193. Su J.H., Deng G., Cotman C.W. Bax protein expression is increased in Alzheimer's brain: correlations with DNA damage, Bcl-2 expression, and brain pathology. // J. Neuropathol. Exp. Neurol. - 1997. - Vol. 56. - P. 86-93.

194. Tamatani M., Che Y.H., Matsuzaki H., Ogawa S., Okado H., Miyake S., Mizuno T., Tohyama M. Tumor necrosis factor induces Bcl-2 and Bcl-x expression through NFkappaB activation in primary hippocampal neurons. // J. Biol. Chem. - 1999. -Vol. 274.-P. 8531-8538.

195. Tao X., Finkbeiner S., Arnold D.B., Shaywitz A.J., Greenberg M.E. Ca2+ influx regulates BDNF transcription by a CREB family transcription factor-dependent mechanism. // Neuron. - 1998. - Vol. 20. - P. 709-726.

196. Thome J., Sakai N., Shin K., Steffen C., Zhang Y.J., Impey S., Storm D., Duman R.S. cAMP response element-mediated gene transcription is upregulated by chronic antidepressant treatment. // J. Neurosci. - 2000. - Vol. 20. - P. 4030-4036.

197. Timmusk T., Palm K., Metsis M., Reintam T., Paalme V., Saarma M., Persson H. Multiple promoters direct tissue-specific expression of the rat BDNF gene. // Neuron. - 1993,-Vol. 10.-P. 475-489.

198. Troakes C., Ingram C.D. Anxiety behaviour of the male rat on the elevated plus maze: associated regional increase in c-fos mRNA expression and modulation by early maternal separation. // Stress. - 2009. - Vol. 12. - P. 362-369.

199. Uchida S., Hara K., Kobayashi A., Funato H., Hobara T., Otsuki K., Yamagata H., McEwen B.S., Watanabe Y. Early life stress enhances behavioral vulnerability to stress through the activation of REST4-mediated gene transcription in the medial prefrontal cortex of rodents. // J. Neurosci. - 2010a. - Vol. 30. - P. 15007-15018.

200. Uchida S., Hara K., Kobayashi A., Otsuki K., Hobara T., Yamagata H., Watanabe Y. Maternal and genetic factors in stress-resilient and -vulnerable rats: a cross-fostering study. // Brain Res. - 2010b. - Vol. 1316. - P. 43-50.

201. Uno H., Tarara R., Else J.G., Suleman M.A., Sapolsky R.M. Hippocampal damage associated with prolonged and fatal stress in primates. // J. Neurosci. - 1989. - Vol. 9. -P. 1705-1711.

202. Vance D.E., Roberson A.J., McGuinness T.M., Fazeli P.L. How neuroplasticity and cognitive reserve protect cognitive functioning. // J. Psychosoc. Nurs. Ment. Health Serv. - 2010. - Vol. 48. - P. 23-30.

203. Vasconcellos A.P., Tabajara A.S., Ferrari C., Rocha E., Dalmaz C. Effect of chronic stress on spatial memory in rats is attenuated by lithium treatment. // Physiol. Behav. -2003.-Vol. 79.-P. 143-149.

204. Veena J., Srikumar B.N., Raju T.R., Shankaranarayana Rao B.S. Exposure to enriched environment restores the survival and differentiation of new born cells in the hippocampus and ameliorates depressive symptoms in chronically stressed rats. // Neurosci. Lett. - 2009. - Vol. 455. - P. 178-182.

205. Vekrellis K., McCarthy M.J., Watson A., Whitfield J., Rubin L.L., Ham J. Bax promotes neuronal cell death and is downregulated during the development of the nervous system. // Development. - 1997. - Vol. 124. - P. 1239-1249.

206. Viegas L.R., Vicent G.P., Baranao J.L., Beato M., Pecci A. Steroid hormones induce bcl-X gene expression through direct activation of distal promoter P4. // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279. - P. 9831-9839.

207. Wann B.P., Bah T.M., Kaloustian S., Boucher M., Dufort A.M., Le Marec N., Godbout R., Rousseau G. Behavioural signs of depression and apoptosis in the limbic system following myocardial infarction: effects of sertraline. // J. Psychopharmacol. -2009.-Vol. 23.-P. 451-459.

208. Wood S.K., Walker H.E., Valentino R.J., Bhatnagar S. Individual differences in reactivity to social stress predict susceptibility and resilience to a depressive phenotype: role of corticotropin-releasing factor. // Endocrinology. - 2010. - Vol. 151. -P. 1795-1805.

209. Xi G., Zhang X., Zhang L., Sui Y, Hui J., Liu S., Wang Y., Li L., Zhang Z. Fluoxetine attenuates the inhibitory effect of glucocorticoid hormones on neurogenesis

in vitro via a two-pore domain potassium channel, TREK-1. // Psychopharmacology (Berl). - 2011. - Vol. 214. - № 3. - P. 747-59.

210. Xu H., Steven Richardson J., Li X.M. Dose-related effects of chronic antidepressants on neuroprotective proteins BDNF, Bcl-2 and Cu/Zn-SOD in rat hippocampus. //Neuropsychopharmacology. - 2003. - Vol. 28 . - P. 53-62.

211. Yun S.J., Lee D.J., Kim M.O., Jung B., Kim S.O., Sohn N.W., Lee E.H. Reduction but not cleavage of poly(ADP-ribose) polymerase during stress-mediated cell death in the rat hippocampus. // Neuroreport. - 2003. - Vol. 14. - P. 935-939.

212. Zha H., Remmers E.F., Du Y., Goldmuntz E.A., Mathern P., Zhang H., Cash J.M., Crofford L.J., Wilder R.L. A single linkage group comprising 11 polymorphic DNA markers on rat chromosome 3. // Mamm. Genome. - 1994. - Vol. 5.- P. 538-541.

213. Zhang Y., Gu F., Chen J., Dong W. Chronic antidepressant administration alleviates frontal and hippocampal BDNF deficits in CUMS rat. // Brain. Res. - 2010. - Vol. 1366.-P. 141-148.