Экспериментальный стрептококковый гломерулонефрит и миокардит: роль IgG Fc-связывающих М-подобных белков в их индукции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Гаврилова, Елена Анатольевна

• Гаврилова, Елена Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Гаврилова, Елена Анатольевна

Принятые сокращения

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Основные факторы патогенности стрептококков группы А

1.1.1. Белки семейства М протеинов

1.2. Роль иммунопатологических механизмов в патогенезе острого постстрептококкового гломерулонефрита

1.3. Иммунопатологические механизмы развития ревматических поражений сердца

1.4. Роль стрептококковых Бс-связывающих белков семейства

М протеинов в индукции иммунопатологических процессов

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2. 1. Бактериальные штаммы

2. 2. Препараты 32 2. 3. Моделирование стрептококкового иммунопатологического процесса у кроликов 33 2. 4. Методы тестирования Бс-связывающей активности у стрептококков

Радиоиммунологический метод (РИА)

Иммуноферментный анализ (колоние - блотинг) 35 2 5. Тест на выявление антител к в сыворотках подопытных кроликов 35 2. 6. Иммуноморфологическое и электронно-микроскопическое исследование тканей

2 7. Очистка плазминогена различной видовой специфичности

2.8. Тест на исследование функциональной активности плазминогена

2.9. Вестерн - блотинг анализ выявления стрептокиназы

2.10. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Сравнительная оценка экспериментальных моделей изучения патогенеза стрептококкового гломерулонефрита

3.1.1.Индукция экспериментального стрептококкового гломерулонефрита у кроликов с использованием подкожно имплантированных тканевых камер

3.1.2.Способность стрептокиназы трансформировать плазминоген различной видовой специфичности в плазмин

3.2. Роль стрептококковых Р'с - связывающих М подобных белков (Ешш22 и Мгр22) в инициации экспериментального гломерулонефрита

3.3. Способность стрептококков группы А типа М12 связывать иммунные комплексы и роль подобного связывания в индукции экспериментального гломерулонефрита

3.4. Способность Бс фрагментов блокировать развитие экспериментального стрептококкового гломерулонефрита

3.5. Индукция миокардита у кроликов при введении им ^О Неположительных стрептококков группы А 66 3.5.1.Способность стрептококка группы А типа М1 индуцировать экспериментальный миокардит

3.5.2. Роль Р'с-связывающих белков стрептококка типа М22 (Ешт22 и Мгр22) в индукции иммунного воспаления и деструктивных изменений в миокарде кролика

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментальный стрептококковый гломерулонефрит и миокардит: роль IgG Fc-связывающих М-подобных белков в их индукции»

Актуальность исследования. Стрептококки группы A {Streptococcus pyogenes) относятся к наиболее распространенным возбудителям постинфекционных поражений сердца и почек. Ревматическое поражение сердца и острый постстрептококковый гломерулонефрит - это тяжелые иммунопатологические заболевания, поражающие в основном детский и юношеский контингент. Часто эти нозологические формы протекают остро, но имеют тенденцию к хроническому течению, что может приводить к глубокой инвалидизации больных. Поэтому изучение патогенеза стрептококковых осложнений иммунопатологического характера сохраняет свою актуальность не только для практического здравоохранения, но и для медицинской науки.

Несмотря на многочисленные экспериментальные и клинические исследования, данные о патогенезе указанных заболеваний нельзя считать исчерпывающими [14, 51, 54, 150, 154]. В основе их патогенеза в качестве факторов, инициирующих иммунопатологические поражения, наиболее часто рассматриваются следующие: а) перекрестно-реагирующие антигены микроба (стрептококка группы А) и тканей организма хозяина (почки, сердце); б) поверхностные белки стрептококковой клетки, способные взаимодействовать с Fe фрагментом молекулы IgG хозяина, так называемые стрептококковые IgG Fc-связывающие белки семейства М протеинов. Исследованиями, проведенными в Отделе молекулярной микробиологии ГУ НИИЭМ РАМН, была выявлена биологическая активность IgG Fc-связывающих белков стрептококков группы А, заключающаяся в их способности влиять на вирулентность микроба в опытах in vivo, способствовать устойчивости микроба к фагоцитозу, истощать систему комплемента, индуцировать синтез антииммуноглобулинов при введении экспериментальным животным [1, 2, 4, 5]. Эти данные легли в основу выдвинутой концепции о механизмах развития экспериментального стрептококкового гломерулонефрита и миокардита, нашедшей подтверждение в ряде выполненных впоследствии исследований [14, 15, 32]. В экспериментах деструктивно-дегенеративный процесс в миокарде и в почечных клубочках обычно развивался между 4-й и 8-й неделями от начала введения кроликам стрептококковых клеток. Вызывался процесс исключительно IgG Fc-позитивными, но не IgG Fc-негативными штаммами стрептококков группы А. При экспериментальном воспроизведении гломерулонефрита микробами, обладающими другими типами IgG Fe -связывающих белков, он развивался крайне редко при использовании стрептококков серологической группы G и отсутствовал при введении кроликам Staphylococcus aureus. Экспериментальные данные позволили оценить IgG Fc-связывающие белки стрептококков группы А в качестве инициирующих факторов, ответственных за иммунное воспаление и деструктивные изменения в сердечной и почечной тканях. Настоящая работа является логическим продолжением проводимых в Отделе молекулярной микробиологии исследований по доказательству способности IgG Fc-связывающих белков индуцировать экспериментальные иммунопатологические процессы в почечной и сердечной тканях для уточнения их патогенетических механизмов.

Цель работы заключалась в получении доказательств патогенетической роли стрептококковых IgG Fc-евязывающих М подобных белков в инициации экспериментальных иммунопатологических процессов.

Задачи исследования:

1. Дать сравнительную оценку экспериментальных моделей изучения патогенеза стрептококкового гломерулонефрита, для этого:

- адаптировать на кроликах «мышиную» модель стрептококкового гломерулонефрита с использованием подкожно имплантированных тканевых камер;

- исследовать способность стрептокиназы в опытах in vitro трансформировать плазминоген различной видовой специфичности в плазмин.

2. Исследовать способность изогенных мутантов стрептококка группы А типа М22, дефицитных по генам (етт и тгр), ответственным за синтез стрептококковых IgG Fc -связывающих М подобных белков, индуцировать экспериментальный гломерулонефрит и миокардит у кроликов.

3. Изучить способность стрептококков группы А типа Ml2 связывать иммунные комплексы и определить роль подобного связывания в индукции экспериментального гломерулонефрита.

4. Исследовать способность Fc фрагментов IgG блокировать развитие у кроликов стрептококкового гломерулонефрита.

5. Определить роль стрептококковых IgG Fc-евязывающих М подобных белков в индукции иммунного воспаления в миокарде и развитии экспериментального миокардита.

Научная новизна и теоретическая значимость работы. Впервые получены данные по сравнительной характеристике двух экспериментальных моделей стрептококкового гломерулонефрита. С этой целью «мышиная» модель с подкожно имплантированными тканевыми камерами была адаптирована к использованию на кроликах. Было установлено, что:

- высокая летальность кроликов при введении им «живых» клеток высоко вирулентного стрептококка типа Ml ограничивает использование более широкого набора штаммов стрептококков в экспериментах по исследованию их «нефритогенной» потенции;

- создание локального очага инфекции в подкожно имплантированных тканевых камерах позволяет делать акцент в основном на роли экстрацеллюлярных продуктов микробной клетки и не оценивает роль основных факторов патогенности стрептококков, к которым в первую очередь следует отнести IgG Fc-связывающие М подобные белки.

Таким образом, модель экспериментального гломерулонефрита, разработанную в Отделе молекулярной микробиологии, можно считать более адекватной патологии человека.

Введение стрептококков группы А типов Ml и М22 и их ska изогенных мутантов в тканевые камеры не выявило роли стрептокиназы в индукции гломерулонефрита у кроликов, так как: а) не было установлено разницы в «нефритогенной» активности между исходными штаммами и их ska изогенными мутантами; б) стрептокиназа из указанных штаммов стрептококков не обладала способностью трансформировать плазминоген кролика в плазмин.

Впервые исследована способность стрептококков группы А типа Ml2, референс-штамма и клинических изолятов, выделенных от больных с острым постстрептококковым гломерулонефритом, взаимодействовать с искусственно-образованными иммунными комплексами. Только клинический изолят, также как и референс-штамм, связывающие в опытах in vitro иммунные комплексы, были способны при введении кроликам индуцировать деструктивно-дегенеративные изменения в почечной ткани, характерные для мембранозно-пролиферативного гломерулонефрита.

Впервые показана способность Fc фрагментов IgG кролика и человека, но не Fab фрагментов IgG, введенных животным на начальной стадии экспериментального гломерулонефрита, блокировать его дальнейшее развитие.

Впервые получены генетические доказательства роли IgG Fc-связывающих М подобных белков Emm22 и Мгр22 в инициации и развитии поражений почечных гломерул и миокарда.

Работа носит экспериментально-теоретический характер. Проведенные исследования являются вкладом в изучение общих патогенетических механизмов иммунопатологических процессов стрептококковой этиологии. Полученные данные доказывают ведущую роль IgG Fc-связывающих М подобных белков в патогенезе экспериментальных гломерулонефрита и миокардита.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Исследование патогенетических механизмов развития иммунопатологических процессов стрептококковой этиологии зависит от выбора оптимальной экспериментальной модели, наиболее адекватной патологии человека.

2. «Нефритогенная» активность IgG Fc-негативных стрептококков группы А типа М12 обусловлена их способностью связывать иммунные комплексы. Только штаммы, связывающие иммунные комплексы, были способны индуцировать гломерулонефрит у кроликов.

3. Введение кроликам Fc фрагментов гомологичного или гетерологичного IgG на ранних этапах развития патологического процесса в почечной ткани, обусловленного стрептококком группы А, приводило к подавлению проявлений деструктивно-дегенеративных изменений в почечных гломерулах.

4. Использование изогенных мутантов стрептококка группы А типа М22, дефицитных по генам, ответственным за экспрессию IgG Fc-связывающих М подобных белков, показало, что для индукции экспериментального гломерулонефрита и миокардита у кроликов достаточно наличия одного из двух генов (етт или тгр), контролирующих синтез соответствующих IgG Fc-евязывающих белков. Изогенный мутант, полностью лишенный обоих указанных генов, был не способен индуцировать патологический процесс в почечной и сердечной тканях.

Апробация работы. Материалы диссертационного исследования доложены на 6-ти симпозиумах и конференциях: на Всероссийском научном Форуме с международным участием имени академика В.И.Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (2004, 2006), на Юбилейной конференции молодых ученых Северо-Западного региона, посвященной 60-летию Российской Академии медицинских наук (Санкт-Петербург, 2004), на Международной научно-практической конференции молодых ученых Одесского Государственного медицинского Университета (Одесса, 2004), на XV и XVI Международных Симпозиумах по стрептококкам и стрептококковым заболеваниям имени Ленсфилд (2003, 2005).

Материалы диссертации были апробированы на заседании Отдела молекулярной микробиологии ГУ НИИ экспериментальной медицины РАМН 11 декабря 2006 года. Проведенные исследования были поддержаны грантом РФФИ - 02-04-49223 и грантом Президента Российской Федерации НШ-2206.2003.4.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ, из них - 5 статей.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Гаврилова, Елена Анатольевна

ВЫВОДЫ

1. При сравнении двух экспериментальных моделей стрептококкового гломерулонефрита предпочтение следует отдать модели с внутривенным введением кроликам убитых стрептококков, так как в результате действия IgG Fe-связывающих белков, основных факторов патогенности стрептококка группы А, в почечной ткани у животных развивались иммуноморфологические изменения, адекватные патологии, наблюдаемой у человека.

2. Введение стрептококков группы А типов Ml и М22 и их ska" изогенных мутантов в имплантированные подкожно камеры не выявило роли стрептокиназы в индукции гломерулонефрита у кроликов.

3. У референс-штамма стрептококка группы А типа Ml2(1800) и клинических изолятов того же М типа, выделенных от больных острым постстрептококковым гломерулонефритом, выявлена способность связывать искусственно образованные иммунные комплексы, чем обусловлена их «нефритогенная» потенция инициировать развитие иммунного воспаления и деструктивно-дегенеративного процесса в почечных клубочках кроликов. Клинический изолят Ml2/307, неспособный связывать иммунные комплексы, не вызывал развитие экспериментального гломерулонефрита.

4. Введение кроликам препаратов очищенных Fc фрагментов гомологичного или гетерологичного IgG на ранних стадиях проявления в почечных клубочках патологического процесса подавляло дальнейшее развитие экспериментального гломерулонефрита, индуцированного стрептококками группы А типа Ml. Подобной активностью не обладали препараты Fab фрагментов IgG.

5. IgG Fc-позитивные стрептококки группы А обладали способностью вызывать иммунную воспалительную реакцию в миокарде кроликов, сопоставимую с картиной стрептококкового миокардита у человека.

6. Изогенные мутанты стрептококка группы А типа М22, дефицитные по генам етт или тгр, ответственным за синтез IgG Fe-связывающих белков, индуцировали экспериментальный гломерулонефрит и миокардит при сохранении активности одного из белков: Emm или Мгр. Изогенный мутант, лишенный обоих генов, был не способен индуцировать экспериментальный иммунопатологический процесс в почечной ткани и миокарде кроликов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Гаврилова, Елена Анатольевна, 2007 год

1. Бурова JI.A., Тотолян Артем А., Кристенсен П., Шален К. Иммуноглобулиновая Fc-рецепция стрептококков и ее участие в постстрептококковых осложнениях // Журнал микробиол.-1984.-10.-С. 12-20.

2. Бурова JI.A., Тотолян Артем А. Роль стрептококковых Fe рецепторов для IgG в формировании микробного очага и развитии иммунопатологических состояний // Ревматология.-1988.-3.-С.9-12.

3. Бурова JI.A., Королева И.В., Тотолян Артем А. Выявление и оценка биологической активности IgG Fc-рецепторов у штаммов стрептококков, выделенных от носителей и больных // Вестник АМН СССР.-1989.-11 .-С.32-37.

4. Иммунологические методы // Под редакцией Н. Friemel, пер. с немецкого. М., Медицина, 1987. - 472 С.

5. Кульберг А.Я. Антииммуноглобулины // М.: Медицина.-1978.-182 С.

6. Лила A.M. , Новик A.A. Роль иммунологических нарушений в патогенезе ревматических болезней // В кн.: Иммунодефицитные состояния. Под ред. Смирнова B.C. и Фрейдлин И.С. Санкт-Петербург. Из-во Фолиант.- 2000.-С. 189235.

7. Мазуров В.И., Смульская O.A. Ревматизм (острая ревматическая лихорадка) // В кн.: Клиническая ревматология. Под ред. Мазурова В.И. Санкт-Петербург. Из-во Фолиант,- 2002.-С. 63-87.

8. Насонова В.А., Бунчук Н.В. Ревматические болезни // М.: Медицина.-1997.- 520 С.

9. Насонова В.А., Кузьмина H.H. Современная клиническая характеристика ревматической лихорадки в возрастном аспекте // Клин ревматология.-1997.-№2.-С.6-8.

10. Столлерман Д.Х. Ревматизм // В кн.: Внутренние болезни. Перевод с английского. Ред. Т.Р.Харрисон. М.: Медицина. 1995.-С212-223.

11. Тотолян Артем А. Патогенность стрептококков и ее молекулярные и генетические механизмы. Л.: Наука, 1988, 18 С.

12. Тотолян Артем А., Бурова JI.A. Критический анализ предполагаемых механизмов патогенеза постстрептокккового гломерулонефрита // Клин микроб антимикроб химиотер.-2001.-томЗ.-№4.-С.316-323.

13. Тотолян Артем А., Бурова J1.A., Нагорнев В.А., Пигаревский П.В., Шален К. Сердечно-сосудистые поражения при инфекционных заболеваниях // Вестник РАМН.-2003.-12.-С.56-61.

14. Угрюмов М.В. Современные методы иммуноцитохимии и гистохимии // Итоги науки и техники. Серия "Морфология человека и животных".- Том 15. М.: Наука, 1991.-117 С.

15. Ahmed S., Ayoub Е.М., Scornik J.С., Wang C.-Y., She J.-X.Poststreptococcal reactive arthritis: clinical characteristics and association with HLA-DR alleles // Arthritis Rheum.-1998.-41.-P.1096-1102.

16. Akesson P., Sjoholm A.G, Bjorck L. Protein SIC, a novel extracellular protein of Streptococcus pyogenes interfering with complement function // J Biol Chem.-1996.-271.-C.1081-1088.

17. Alouf J.I., Knoll H., Kohler W. The family of mitogenic, shock-inducing and superantigenic toxins from staphylococci and streptococci. In: "Source of bacterial protein toxins" (eds. J.f. Alouf, J.H. Freer). San Diego: Academic Press. 1991.- P.367-414.

18. Amolis В., Morrison R.C., Wadee A.A. et al. Abberant expression of HLA-DR antigens on valve fibroblast from patients with active rheumatic carditis // Clin Exp Immunol.-1986.- 66.-P. 88-94.

19. Ayoub E.M., Atkinson M.A., Alsaeid K., Schiffenbauer J. Association of 70 KD molecule with HLA-DR of rheumatic fever patients // Zbl Bact Hyg.-1992.- 22.-P.528-530.

20. Baud L., Fouqueray B., Philippe C., Affres H. Modulator of tumor necrosis factor by reactive oxygen metabolites // NIPS.-1992.-7.-P. 34-37.

21. Baud L., Fouqueray B., Philippe C., Amrani A. Tumor necrosis factor alpha and mesangial cells // Kidney Int.-1992.- 41.-P. 600-603.

22. Beckmann C., Waggoner J.D., Harris T.O., Tamura G.S., Rubens C.E. Identification of novel adgesins from group B streptococci by use of phage display revels that C5a peptidase mediates fibronectin binding // .-2000.-70.-P.2869-2876.

23. Bertani T., Abbate M., Zoja C., Corna D., Perico N., Ghezzi P., Remuzzi G. Tumor necrosis factor induces glomerular damage in rabbit // Am J Pathol.- 1989.- 134.-P.419-430.

24. Bisno A.L., Stevens D.L Streptococcal infections of skin and sofittissue // N Engl J Med.-1996.-334.-P.240-245.

25. Burova L.A., Schalen C., Koroleva I.V., Svensson M.-L. Role of group a streptococcal IgG Fc-receptor in induction of anti-IgG by immunization in rabbit // FEMS Microb Immunol.-l 989.-47.-443-448.

26. Burova L.A., Koroleva I.V., Ogurthzov R.P., Murashov S.V., Svensson M.-L., Schalen C. Role of streptococcal IgG Fc-receptor in tissue deposition of IgG in rabbits immunized with Streptococcus pyogenes // APMIS. 1992. - Vol. 100. - P.567-574.

27. Burova L.A., Nagornev V.A., Pigarevsky P.V., Gladilina M.M., Seliverstova V.G., Schalen C., Totolian Artem A. Triggering of renal tissue damage in rabbit by IgG Fc-receptor-positive group A streptococci // APMIS. 1998. - Vol. 106. - P.277-287.

28. Caparon M.G., Scott J.R. Identification of a gene that regulates expression of M protein: the major virulence determinant of group A streptococci // Proc Natl Acal Sci USA.-1987.-84.-P.8677-8681.

29. Carlsson F., Berggard K., Stalhammar-Carlemalm M., Lindahl G. Evasion of phagocytosis through cooperation between two ligand-binding regions in Streptococcus pyogenes M protein // J Exp Med.-2003.-198.-P.1057-1068.

30. Carlsson F., Sandin C., Lindahl G. Human fibrinogen bound to Streptococcus pyogenes M protein inhibits complement deposition via the classical pathway // Mol Microbiol.-2005.-56.-P.28-39.

31. Chang-En Yu, Ferretti J.J. Frequency of erythrogenic toxin B and C genes (speB and speC) among clinical isolates of group A streptococci // Infect Immun.-1991.-59.-P. 211215.

32. Chaussee M.S., Gerlach D., Yu C-E, Ferretti J.J. Inactivation of streptococcal erythrogenic toxin B (speB) gene in Streptococcus pyogenes // Infect Immun. 1993.- 61.-P. 3719-3723.

33. Cheng Q., Stafslien D., Purushothaman S.S., Cleary P.P. The group B streptococcal C5a peptidase is both a specific protease and an invasin // Infect Immun.-2002.-70.-P.2408-2413.

34. Christensen P., Sramec J., Zatterstrom U. Binding of aggregated IgG in the presence of fresh serum: strong association with type 12 group A streptococci. Absence of binding among nephritogenic type 49 strains // APMIS.-1981.-89.-P.87-91.

35. Collin M., Olsen A. Effect of SpeB and EndoS from Streptococcus pyogenes on human immunoglobulins // Infect Immun.-2001.-69.-P.7187-7196.

36. Collin M., Olsen A. EndoS, a novel secreted protein from Streptococcus pyogenes with endoglycosidase activity on human IgG // Embo J.-2001.-20.-P.3046-3055.

37. Collin M., Svensson M.D., Sjoholm A.G., Jensenius J.C., Sjobring U., Olsen A. EndoS and SpeB from Streptococcus pyogenes inhibit immunoglobulin-mediated opsonophagocytosis // Infect Immun.-2002.-70.-P.6646-6651.

38. Courtney H.S., von Hunolstein C., Dale J.B., Bronze M.S., Beachey E.H., Hasty D.L Lipoteichoic acid and M protein: dual adhesions of group A streptococci // Microb Pathog.-1992,-12.-P. 199-208.

39. Courtney H.S., Hasty D.L., Dale J.B. Molecular mechanisms of adhesion, colonization and invasion of group A streptococci // Ann Med.-2002.-34.-P.77-87.

40. Cu G.A., Mezzano S., Bannan J.D., Zabriskie J.B. Immunohistochemical and serological evidence for the role of streptococcal proteinase in acute post-streptococcal glomerulonephritis // Kidney Int.-1998.-54.-P.819-826.

41. Cue D., Lam H., Cleary P.P. Genetic dissection of the Streptococcus pyogenes Ml protein: regions involved in fibronectin binding and intracellular invasion // Microb Pathog.-2001.-31 .-P.231 -242.

42. Cunningham M.W. Pathogenesis of group A streptococcal infections // Clin Microbiol Rev.-2000.-l 3.-P.470-511.

43. Cunningham M.W. Cross-reactive antigens of group A streptococci // In: "Gram-positive pathogens" (eds.: Fischetti V.A., Novick R.P., Ferretti J.J., Portnoy D.A., Rood J.I.).-Washington, D.C.: ASM Press, 2000.-P. 66-77.

44. Cunningham M.W. Autoimmunity and molecular mimicry in the pathogenesis of poststreptococcal heart disease // Front Biosci.-2003.-May 1.-8.-P533-543.

45. Cunningham M.W. T cell mimicry in inflammatory heart disease // Mol Immunol.-2004.-40.-P.1121-1127.

46. Cywes C., Stamenkovic I., Wessels M.R. CD44 as a receptor for colonization of the pharynx by group A Streptococcus // J Clin Invest.-2000.-106.-P.995-1002.

47. Dell A., Antone S.M., Gauntt C.J., Crossley C.A., Clark W.A., Cunningham M.W. Autoimmune determinants of rheumatic carditis: localization of epitopes in human carditis myosin // Eur. Heart J.-1991.-12.-P.158-162.

48. Dinarello C.A. Interleukin-1 and tumor necrosis factor: effector cytokines in autoimmune diseases // Semin Immunol.-1992.- 4.-P.133-145.

49. Divers T.J., Timoney J.F., Lewis R.M., Smith C.A. Equine glomerulonephritis and renal failure associated with complexes of group-C streptococcal antigen and IgG antibody // Vet Immunol Immunopathol.-1992.-32(l-2).-P.93-102.

50. Fernie-King B.A., Seilly D.J., Lachmann P.J. The ineraction of streptococcal inhibitor of complement (SIC) and its proteolytic fragments with human beta defensins // Immunology.-2004.-11.-P.444-452.

51. Ferretti J.J., W.M.McScan, D.Ajdic et al.Complete genome sequence of an Ml strain of Streptococcus pyogenes // Proc Natl Acad Sci USA.-2001.-98.-P.4658-4663.

52. Fischetti V.A. Streptococcal M protein: molecular design and biological behavior // Clin Microbiol Rev.-1989.-2.-P.285-314.

53. Fischetti V. A., Pancholi V., Schneewind O. Conservation of a hexapeptide sequence in the anchor region of the surface proteins of grampositive cocci // Mol. Microbiol. 1990. - .4. - P. 1603-1605. (структура M протеина

54. Fischetti V.A. The Streptococcus and the host: present and future challenges // In: "Streptococci and the Host" (eds.: Horaud Т., Bouvet A., Leclercq R., De Montclos H., Sicard M.). New York: Plenum Press. 1997.- Vol.418.-P. 15-20.

55. Frithz E., Heden L.O., Lindahl G. Extensive sequence homology between IgA receptor and M protein in Streptococcus pyogenes // Mol Microbiol.-1989.-3.-P.l 111-1119.

56. Forsgren A., Sjoquis J. Protein A from S.aureus. I. Pseudoimmune reaction with human y-globulin. // J Immunol.-l 966.-97.-822-827.

57. Fukatsu A., Matsuo S., Tamai H., Sakamoto N., Matsuda Т., Hirano T. Distribution of interleukin-6 in normal and diseased human kidney // Lab Invest.-1991.- 65.-P.61-66.

58. Gomes-Guerrero C., Duque N., Casado M.T., Pastor C., Blanco J., Mampaso F. et al. Administration of IgG Fc-fragments prevents glomerular injury in experimental immune complexes nephritis // J Immunol.-2000.-164.-P.2092-2101.

59. Goroncy-Bermes P., Dale J.B., Beachey E.H., Opferkuch W. Monoclonal antibody to human renal glomeruli cross-reacts with streptococcal m protein // Infect Immun.-1987.-55.-P.2416-2419.j -ye

60. Greenwood F.C., Hunter W.M., Glover J.S. The preparation of I-labelled human growth hormone of high specific activity // Biochem J.- 1963.- 89.-P.114-123.

61. Grubb R. The genetic markers of human immunoglobulins // Springer-Verlag, Berlin. 1970.-152P.

62. Haanes E.J., Heath D.G., Cleary P.P. Architecture of the vir regulons of group A streptococci parallels opacity factor phenotype and M protein class // J bacterial.-1992.-174.-P.4967-4976.

63. Hackett S.P., Stevens D.L. Streptococcal toxic-shock syndrome: synthesis of tumor necrosis factor and interleikin-ip by monocytes stimulated with pyrogenic exotoxin A and streptolysin O // JID.-l992.-165.-P.879-885.

64. Hafez M., Abdalla A., Shennawy F. Immunogenetic study of the response to streptococcal carbohydrate antigen of the cell wall in rheumatic fever // Annls Rheu Dis.- 1990,- 49.-P.708-704.

65. Handman E., Jarvis H.M. Nitrocellulose-based assays for the detection of glycolipids and other antigen: mechanism of binding to nitrocellulose // J Immunol Meth.- 1985. -83-P.l13-123.

66. Hanski E., Caparon M. Protein F, a fibronectin-binding protein, is an adhesin of group A streptococcus Streptococus pyogenes // Proc Natl Acad Sci US A.-1992.-89.-P.6172-6176.

67. Heath D.G., Cleary P.P. Fc-receptor and M-protein genes of group A streptococci are products of gene duplication // Proc Natl Acad Sci USA.-1989.-86.-P.4741-4745.

68. Herwald H., Collin M., Muller-Esterl W., Bjorck L. Streptococcal cysteine proteinase releases kinins: a virulence mechanism // J Exp Med.-1996.-184.-P.665-673.

69. Hollingshead S.K., Readdy T.L.,Yung D.L., Bessen D.E. Structural heterogeneity of the emm gene cluster in group A streptococci // Mol Microbiol.- 1993.-8.-P.707-717.

70. Hollingshead S.K., Arnold J., Readdy T.L., Bessen D.E. Molecular evolution of a multigene family in group A Streptococci // Mol Biol Evol.-1994.-11.-P.208-219.

71. Holm S.E. Hypothesis on the pathogenesis of post-streptococcal glomerulonephritis based on recent clinical and experimental research // Zbl Bakt Hyg.-1990.-274.-P.325-332.

72. Hommer C., Shulman S.T. Clinical aspects of acute rheumatic fever // J Rheumatol.-1991.-18.-P. 2-13.

73. Horstmann R.D., Sievertsen H.J. Knobloch J., Fischetti V.A. Antiphagocytic activity of streptococcal M protein: selective binding of complement control protein factor H // Proc Natl Acal Sci USA.-1988.-85.-P.1657-1661.

74. Huang T.T., Malke H., Ferretti J.J. The streptokinase gene of group A streptococci: cloning, expression in Escherichia coli, and sequence analysis // Mol Microbiol.- 1989.3.- P. 197-205.

75. Hynes W.L., Dixon A.R., Walton S.L., Aridgides L.J. The extracellular hyaluronidase gene (hylA) of Streptococcus pyogenes // FEMS Microbiol Lett.-2000.-184/-C. 109-112

76. Jacks-Weis J., Kim Y, Cleary P.P. Restricted deposition of C3 on M+ group A streptococci: correlation with resistance to phagocytosis // J Immunol.-1982.-128.-P. 1897-1902.

77. Johansson P.J. Malone C.C., Williams R.C.Jr, Retnoningrum D.S., Cleary P.P. Streptococcus pyogenes type Ml2 protein shows selective binding to some human immunoglobulin G3 myeloma proteins // Infect Immun .- 1994,- Vol. 62,- №8. P.3559-3563.

78. Johnsson E., Andersson G., Lindahl G., Heden L.O. Identification of the IgA-binding region in streptococcal protein Arp // J Immunol.-1994.-153.-P.3557-3567.

79. Johnsson E., Berggard K., Kotarsky H., Hellwage J., Zipfel P.F., Sjobring U., Lindahl G. Role of the hypervariable region in Streptococcal M protein: binding of a human complement inhibitor // J Immunol.-1998.-161.-P.4894-48901.

80. Johnston K.H., Zabriskie J.B. Purification and partial characterization of the nephritis strain associated protein from Streptococcus pyogenes, group A // J Exp Med.- 1986.-163.-P.697-712.

81. Johnston K.H., Chaiban J.I., Wheeler R.C. Analysis of the variable domain of the streptokinase gene from streptococci associated with poststreptococcal glomerulonephritis // Zbl Bact.- 1992.- 22.-P.339-342.

82. Katerov V., Andreev A., Schalen C., Totolian A. Protein F, a fibronectin-binding protein of Streptococcus pyogenes, also binds human fibrinogen: isolation of the protein and mapping of the binding region // Micribiol.-1998.-144.-P.119-126.

83. Kefalides N.A., Pegg N.T., Ohno N., Poon-King T., Zabriskie J.B.,Fillit H. Antibodies to basement membrane collagen and to laminin are present in sera from patients with poststreptococcal glomerulonephritis // J Exp Med.-1986.-163.-P.588.

84. Kefalides N.A., Ohno N., Wilson B., Fillit H., Zabriskie J.B., Rolenbloom J. Identification of antigenic epitopes in type IV collagen by use of synthetic peptides // Kidney Int.-1993 .-43 .-P.94-100.

85. Kraus W., Beachey E.H. Renal autoimmune epitope of group A streptococci specified by M protein tetrapeptide: Ile-Arg-Leu-Arg // Proc Natl Acad Sci USA.-1988.-85.-4516-4520.

86. Kronvall G. A surface component in group A, C, and G streptococci with non-immune reactivity for immunoglobulin G // J immunol.-1973.-111.-P. 1401-1406.

87. Lancefield R.C. Current knowledge of type-specific M antigens of group A streptococci // J Immunol.-1962.-89.-P.307-313.

88. Lange C.F. Chemistry of cross-reactive fragments of streptococcal cell membrane and human basement membrane // Transplant Proc.-1969.-l.-P.959-963.

89. Lebrun L., Pillot J., Grangeot-Keros L. Significance of anti-IgG antibodies obtained by immunization of rabbit with some streptococcal strains // Ann Inst Pasteur Immunol.-1982,- 133.-P.45-56.

90. Li Y. Heuser J.S., Kosanke S.D., Hemric M., Cunningham M.W. Cryptic epitope identified in rat and human cardiac myosin S2 rgion induces myocarditis in the Lewis rat // J Immunol.-2004.-172(5).-P.3225-3234.

91. Lindberg L.H., Vosti K.L. Elution of glomerular bound antibodies in experimental streptococcal glomerulonephritis // Science.-1969.-166.-P.1032-1033.

92. Lottenberg R., Minning-Wenz D., Boyle M.D.P. Capturing host plasmin(ogen):a common mechanism for invasive pathogens // Trends Microbiol.-1994.-2.-P.20-24.

93. Lowry O.H., Rosenbraugh N. J., Ferr A.L. and Randall R.J. Protein measurement with the folin phenol reagent // J Mol Biol.- 1957.- 193,- P.265-273.

94. Madden J.C., Ruis N., Caparon M. Cytolisin-mediated translocation (CMT): a functional equivalent of type III secretion in gram-positive bacteria // Cell.-2001.-104.-P.143-152.

95. Malke H. Polymorphism of the SK gene: implications for the pathogenesis of poststreptococcal glomerulonephritis // Int J Med Microbiol Virol Parasitol Infect Dis.-1993.-278.-P.3686-3693.

96. Malkiel S., Liao L., Cunningham M.W., Diamond B.T-cell-dependent antibody response to the dominant epitope of streptococcal polysaccharide, N-acetyl-glucosamine, is cross-reactive with cardiac myosin // Infect Immunity.-2000.-68(10).-P.5803-5808

97. Markowitz M.M., Lange C.F. Streptococcal related glomerulonephrithis // J Immunol.-1964.-92.-P.565-574.

98. Martin D.R. Rheumatogenic and nephritogenic group A streptococci // In: "Streptococci and the Host" (eds.: Horaud T., Bouvet A., Leclercq R., De Montclos H., Sicard M.). -New York: Plenum Press.-1997.-418.-P.21-27.

99. Mcintosh R.M., Garcia R., Rubio L., Rabideau D., Allen J.I., Carr R.I. et al. Evidence of an autologous immune complex pathogenic mechanism in acute poststreptococcal glomerulonephritis //Kidney Int.-1978.-14.-P.501-510.

100. Motie Maijan, Stephen Brockmeier, Lawrence A.Potempa Binding of model soluble immune complexes to modified C-reactive protein // J Immunol.-1996.-Vol. 156.-P.4435-4441.

101. Myhre E.B., Kronvall G. Heterogeneity of nonimmune immunoglobulin Fc reactivity among gram-positive cocci. Description of three major types of receptors for human immunoglobulin G // Infect Immun .-1977.- 17.-P. 475-482.

102. Myhre E.B. Non-immune binding of immunoglobulin G to gram-positive cocci. Description of different types of immunoglobulin receptors with defined specificities for mammalian IgG subclasses // Thesis, Lund.- 1981.-127 P.

103. Narula J., Chopra P., Taiwan K.K., Reddy S., Vasan R.S., Tandon R.,Bhatia M.L., Southern J.F. Does endomyocardial biopsy aid in the diagnosis of rheumatic carditis? // Circulation.-1993 .-8 8 .-P.2198-2205.

104. Nerville D.M.,Jr. Molecular weight determination of protein-dodecyl sulphate complexes by gel electrophoresis in a discontinous buffer system // J Biol Chem.-1971.-246.-P.6328-6334.

105. Nordstrand A., Norgren M., Holm S.E. An experimental model for acute poststreptococcal glomerulonephritis in mice // APMIS.-1996.-104.-P.805-816.

106. Nordstrand A., Norgren M., Ferretti J.J., Holm S.E. Streptokinase as a mediator of acute post-streptococcal glomerulonephritis in experimental mouse model // Infect Immun.-1998.-66.-P.315-321.

107. Nordstrand A., Norgren M., Holm S.E. Pathogenic mechanism of acute poststreptococcal glomerulonephritis // Scand J Infec Dis.-1999.-31.-P.523-537.

108. Norrby-Teglund A., Pauksens K., Holm S.E., Norgren M. The relation between low capacity of human sera to inhibit streptococcal mitogens and serious manifestation of disease // J Infect Dis.-1996,-170.-585-591.

109. O'Connor S.P., Cleary P.P. Localization of the streptococcal C5a peptidase to the surface of group A Streptococci // Infect Immun.-1986. -53(2). P.432-434.

110. Phillips G.N., Jr, Flicker P.F., Cohen C., Manjula B.N., Fischetti V.A. Streptococcal M protein: a -helical coiled structure and arrangement on the cell surface // Proc Natl Acad Sci USA.-1981.-78.-P.4689-4693.

111. Podbielski A., Flosdorff A., Weber-Heynemann J. The group A streptococcal virR49 gene controls expression of four structural vir regulon genes // Infect Immunol.-1995.-63.-P.9-20.

112. Poon-King R., Bannan J., Vitery A., Cu G., Zabriskie J.B. Identification of an extracellular plasmin binding protein from nephritogenic streptococci // J. Exp Med.-1993.-178.-P.751-763.

113. Quinn A., Kosanke S., Fischetti V.A., Factor S.M., M.W.Cunningham Induction of autoimmune valvular heart disease by recombinant streptococcal M protein // Infect Immun.-2001 .-69.- 6.-P.4072-4078.

114. Radeke H.H., Meier B., Topley N., Flöge G., Habermehl G., Resch K. Interleukin 1-a and tumor necrosis factor-a induce oxygen radical production in mesangial cells // Kidney Int.-1990.-107.-P.767-775.

115. Rasmussen M., Müller H.P., Bjorck L. Protein GRAB of Streptococcus pyogenes regulates proteolysis at the bacterial surface by binding ct2-macroglobulin // J Biol Chem.-1999.-274.-P. 15336-15344.

116. Retnoningrum D.S., Podbielski A., Cleary P.P. Type M12 protein from Streptococcus pyogenes is a receptor for IgG3 // J Immunol. 1993. -150 (6). - P.2332-2340.

117. Retnoningrum D.S., Cleary P.P. Ml2 protein from Streptococcus pyogenes is a receptor for immunoglobulin G3 and human albumin // Infect Immun. -1994. -62. -P.2387-2394.

118. Ringdahl U., Svensson H., Kotarsky H., Gustafsson M., Weineisen M., Sjobring U. A role for the fibrinogen-binding regions of streptococcal M proteins in phagocytosis resistance // Mol Microbiol.-2000.-37(6).-P. 1318-1326.

119. Rodriguez-Iturbe B., Carr R.I., Garcia R., Rabideua D., Rubio L., Mcintosh R.M. Circulating immune complexes and serum immunoglobulins in acute poststreptococcal glomerulonephritis // ClinNephrol.-1980.-13.-P.l-4.

120. Rotta J. Streptococcal diseases // APMIS.-l988.-3.-P.3-7.

121. Saetre T., Hoiby E.A., Kahler H., Lyberg T. Changed expression of leukocyte adhesion molecules and increased production of reactive oxygen species caused by Streptococcus pyogenes in human whole blood // APMIS.-2000.-108.-P.573-580.

122. Schalen C., Kurl D.N., Christensen P. Independent bindingof native and aggregated IgG in group A streptococci // AMIS.-1986.-94.-P.333-338.

123. Schimizu J., Yoshizawa N., Suzuki Y. Involvement ofcytokines in acute glomerulonephritis (AGN) // In: "Pathogenic Streptococci: Present and Future" (ed. by Totolian A.). St.Petersburg: Lancer Publications.-1994.-P.404-405.

124. Seligson G.,Lange K., Majeed H.A., Deol H.L., Cronin W., Boyle R. Significance of endostreptosin antibody titers in poststreptococcal glomerulonephritis // Clin Nephrol.-1985.-24.-P.69-75.

125. Simpson W.J., LaPlanta D., Chen C., Cleary P.P. Coregulation of type 12M protein and streptococcal C5a peptidase genes in group A streptococci: evidence for a virulence regulon controlled by the virR locus // J Bacteriol.-1990.-172.-P.696-700.

126. Stevens D.L. The flesh-eating bacterium: what's next? // J Infect Dis.-1999.-179.-P366-374.

127. Stevens D.L. Group A beta-hemolytic streptococci: virulence factors, pathogenesis and spectrum of clinical infections // In: Streptococcal Infections. Stevens D.L., Kaplan E.L.(eds.), Oxford, England: Oxford University Press.-2000.-P. 19-36.

128. Stollerman G.H. Rheumatic fever and streptococcal infection // In: G.H.Stollerman (ed.), Clinical cardiology monographs. Grune and Stratton, New York.-1975.-P.1-303.

129. Stollerman G.H. Short analytical review: rheumatogenic streptococci and autoimmunity // Clin Immunol Immunopathol.-1991.-61.-P.131-142.

130. Stollerman G.H. The changing face of rheumatic fever in the 20lhcentury // J Med Microbiol.-1998.-47.-P. 1 -3.

131. Sun H., Ringdahl U., Homeister J.W., Fay W.P., Engleberg N.C., Yang A.Y., Rozek L.S., Wang X., Sjobring U., Ginsburg D. Plasminogen is a critical host pathogenicity factor group streptococcal infection // Science.-2004.-305.-P. 1283-1286.

132. Tewodros W., Nordstrand A., Kronvall G., Holm S.E., Norgren M. Streptokinase gene polymorphism in group A streptococci isolated from Ephiopian children with various disease manifestations // Microb Pathog.-1996.-15.-P.303-311.

133. Thern A., Wastfelt M., Lindahl G. Expression of two different antiphagocytic M-proteins by Streptococcus pyogenes of the OF+ lineage // J Immunol.- 1998.-160.-P. 860-869.

134. Thorley A.M., Campbell D., Moghal N.E., Hudson S.Poststreptococcal acute glomerulonephritis secondary to sporadic Streptococcus equi infection // Pediatr Nephrol.-2006.-16.-P. 453-457.

135. Tomai M.A., Schlievert P.M., Kotb M. Distinct T-cell receptor Vb gene usage by human T lymphocytes stimulated with streptococcal pyrogenic exotoxins and pep M5 protein // Infect Immun.- 1992.-60.-P.701-705.

136. Tombin H., Staehelin T., Gordon J. Electrophoretic transfer of proteins from polyacrylamide gels to nitrocellulose sheets: procedure and some applications // Proc Natl Acad Sci USA.-1979.-76.-P.4350-4354.

137. Vogt A., Mertz A., Batsford S., Rodrigues-Iturbe B., Garcia P. Cationic antigens in poststreptococcal glomerulonephritis // Clin Nephritol.- 1983.- 21.-P. 271-279.

138. Wessels M.R Capsular polysaccharide of group A Streptococcus // In: Gram-Positive Pathogens. Ed. Fischetti V.A. American Society for Microbiology.-2000.-P.34-42.

139. Wessels M.R., Moses A.E., Goldberg J.B., DiCesare T.J. Hyaluronoc acid capsule is a virulence factor for mucoid group A streptococci // Proc Natl Acad Sci USA.-l991.-88.-P.8317-8321.

140. Wexler D.E., Chenoweth D.E. Cleary P.P. Mechanism of action of the group A streptococcal C5a inactivator // Proc Natl Acad Sci USA.-1985.-82.-P.8144-8148.

141. Whatmore A.M., Kehoe M.A. Horizontal gene transfer in the evolution of group A streptococcal emm-like genes: gene mosaics and variation in Vir regulons // Mol Microbiol.-1994.-11 .-P.3 63-3 74.

142. Whitnack E., Beachey E.H. Antiopsonic activity of fibrinogen bound to M protein on the surface of group A streptococci // J Clin Invest.-1982.-69.-P.1042-1045.

143. Whitnack E., Beachey E.H. Biochemical and biological properties of the binding of human fibrinogen to M protein in group A streptococci // J Bacterid.-1985.-164.-P.350-358.

144. Williams R.C., Raizada V., Prakash K., van de Rijn I., Zabriskie J.B.,Stobo J.D. and Sharma K.B. Changes in T lymphocyte subsets during acute rheumatic fever // J Clin Immunol.- 1982.-2.-P. 166-172.

145. Winters B.D., Ramasubbu N., Stinson M.W. Isolation and characterization of Streptococcus pyogenes protein that binds to basal laminae of human cardiac muscle // Infect Immun.-1993.-61.-P.3259-3264.

146. Yoshizawa N., Treser G., McClung J.A., Sagel I., Takahashi K. Circulating immune complexes in patients with uncomplicated group A streptococcal pharyngitis and patients with acute poststreptococcal glomerulonephritis // Am J Nephrol.-1983.-3.-P.23-29.

147. Yoshizawa N., Oschima S., Sagel I., Shimizu J., Treser G. Role of a streptococcal antigen in the pathogenesis of acute post-streptococcal glomerulonephritis // J. Immunol.-1992.-148.-P. 3110-3116.

148. Yu C.-N, Ferretti J.J. Frequency of the erytrogenic toxin B and C genes (speB and speC) among clinical isolates of group A Streptococci // Infect Immun.-1991.-59.-P.211-215.

149. Zabriskie G.B., Lawency D., Williams R.C., Fu S.M., Yeadon C.A., Fotino M., Braun G.D. Rheumatic fever associated with B-cell alloantigen as identified by monoclonal antibodies // Arthritis Rheum.-1985.-28.-P. 1047-1051.