Стрептококковые LgG Fc-связывающие белки-факторы инициации экспериментальных иммунопатологических состояний тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат биологических наук Гладилина, Мария Милоновна

• Гладилина, Мария Милоновна
• кандидат биологических наук
• 2000

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Гладилина, Мария Милоновна

Принятые сокращения

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Основные белковые факторы патогенности стрептококков группы А

1. 2. Бс-связывающие белки стрептококков группы А

1.3. Иммунопатологические механизмы развития ревматизма

1. 4. Роль иммунопатологических механизмов в патогенезе острого постстрептококкового гломерулонефрита 25 1.5. Роль стрептококковых Рс-рецепторных белков в развитии постстрептококковых иммунопатологических процессов

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 35 2. 1. Бактериальные штаммы 35 2. 2. Препараты 36 2. 3. Иммунизация кроликов 37 2. 4. Методы тестирования Рс-связывающей активности у стрептококков

Радиоиммунологический метод (РИА)

Иммупофермеитный анализ (дот - блот)

2. 5. Определение протеиназной активности

2. 6. Тест по выявлению антител к в сыворотках иммунизированных кроликов

2. 7. Иммуноморфологическое и электронно-микроскопическое исследования тканей кроликов

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 41 3. 1. Влияние условий культивирования стрептококков группы А на их

О Рс-связывающую активность

3. 1.1. Влияние времени и атмосферных условий инкубации стрептококков на их ^О Рс-связывающую активность

3. 1.2. Влияние стрептококковой цистеиновой протеиназы на бактериальную Рс-связывающую активность

3. 2. Роль Рс-связывающих белков стрептококков группы А в индукции экспериментального гломерулонефрита

3.2.1. Индукция антииммуноглобулинов у кроликов

3. 2. 2. Иммуноморфологические изменения при иммунизации кроликов ^О Рс-позитивными стрептококками группы А

3.3. Роль Рс-связывающих белков стрептококков группы А в индукции экспериментального миокардита

3. 4. Экспериментальные иммунопатологические процессы, индуцируемые стрептококковыми изогенными мутантами

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Стрептококковые LgG Fc-связывающие белки-факторы инициации экспериментальных иммунопатологических состояний»

Актуальность проблемы. По данным Комитета по стрептококкам и стрептококковым заболеваниям Всемирной организации здравоохранения заболевания, вызываемые гемолитическими стрептококками, занимают ведущее место среди инфекционных заболеваний человека бактериальной природы. Во всем мире ежегодно регистрируется около 100 млн человек, перенесших первичную стрептококковую инфекцию Носительство стрептококков достигает до 30%, особенно при сезонных подъемах заболеваемости [147]. Стрептококки серологической группы А являются причиной широкого спектра заболеваний как в форме острой инфекции (ангина, фарингит, скарлатина гнойничковые поражения кожи, некротизирующий фасцит, сепсис, токсический шоковые синдром), так и форме хронических заболеваний, среди которых наиболее тяжелыми являются острый постстрептококковый гломерулонефрит и ревматическая лихорадка поражающие в основном людей трудоспособного возраста и приводящие, как правило, к и> глубокой инвалидизации [1,30,143].

В настоящее время накоплена значительная информация о структуре стрептококка биологических свойствах его антигенов, токсинов и ферментов [24, 38, 91], но точные механизмы проявления патогенности микроба остаются и сегодня не до конца изученными I нуждаются в дальнейших исследованиях.

Можно считать установленным, что основными факторами патогенностр стрептококков группы А являются М белок и белки, относящиеся к семейству М-подобны> белков [57], значительное место в котором принадлежит стрептококковым поверхностных белкам, ответственным за связывание Бс-фрагмента молекулы ^О человека и некоторы> млекопитающих, так называемым стрептококковым ^О Бс-рецепторам. За последние годь достаточно полно изучены функциональная активность Рс-связывающих белков, и? молекулярная структура и структура генов, ответственных за экспрессию данных белков [42, 48, 140]. Неоднократно осуществлялись также попытки определить биологическую значимость данного феномена как в проявлении патогенных свойств возбудителя, так и в ответных реакциях инфицированного макроорганизма [37, 130]. На основании результатов такого рода исследований, проведенных в Отделе молекулярной микробиологии НИИЭМ РАМН, сформулирована концепция о роли стрептококковых Рс-рецепторов на различных этапах стрептококковой инфекции от момента формирования микробного очага до развития постстрептококковых осложнений иммунопатологической природы, к которым относятся постстрептококковый гломерулонефрит и ревматические поражения миокарда [2]. Однако проблема патогенеза постстрептококковых осложнений сохраняет и по сей день свою актуальность и значимость, особенно в плане выявления и изучения основных факторов, инициирующих и поддерживающих иммунопатологический процесс.

Все вышеизложенное определило цель и задачи настоящего исследования. Целью данной работы явилось исследование роли ^О Рс-связывающих белков в развитии экспериментальных иммунопатологических процессов, индуцируемых Рс-позитивными стрептококками группы А.

Для этого планировалось выполнить следующие задачи:

1. Показать зависимость экспрессии ^О Рс-связывающих белков стрептококковыми клетками от условий культивирования микробов и установить влияние стрептококковой цистеиновой протеиназы на их Рс-связывающую активность.

2. Выявить в динамических исследованиях иммунологические и морфологические изменения у кроликов, иммунизированных ^О Рс-позитивными стрептококками группы А: исследовать корреляцию между способностью стрептококков индуцировать синтез i крови антител к IgG и депозицию в тканевых структурах миокарда и почечны> гломерул IgG и СЗ компонента комплемента; выявить продукцию in situ основных провоспалительных цитокинов (IL-lß, IL-6 и TNF-а); исследовать характер морфологических изменений в почечной и сердечной тканях не различных сроках иммунизации.

3. Сравнить характер иммуноморфологических изменений у кроликов, иммунизированные IgG Fc-позитивными микробами с различной специфичностью IgG Fc-связывающю белков.

4. Изучить способность изогенных мутантов стрептококка группы А типа М27 индуцировать при иммунизации кроликов экспериментальный иммунопатологический процесс.

Научная новизна работы.

Впервые показано, что уровень экспрессии IgG Fc-связывающих белков зависит от условий культивирования стрептококков группы А. Установлено, что стрептококковая цистеиновая протеиназа ингибирует активность IgG Fc-евязывающих белков как интактны> микробных клеток, так и выделенных из них препаратов IgG Fc-рецепторов.

Впервые установлена роль IgG Fc-евязывающих белков стрептококков группы A i качестве фактора инициации иммунопатологических процессов в почечной ткани и i миокарде иммунизированных кроликов.

Проанализирована динамика иммуноморфологических изменений в пораженные тканях животных. Наблюдаемые деструктивно-дегенеративные изменения в почечной ткаш сопоставимы с изменениями, обычно характерными для острого постстрептококковогс гломерулонефрита. Морфологические изменения в сердечной ткани сопоставимы изменениями, наблюдаемыми при ревматическом миокардите.

Впервые изучена активность генетических вариантов стрептококка группы А тип М22 в индукции иммунопатологического процесса у кроликов и подтверждена роль их Ig( Fe-связывающих белков в индукции экспериментальных гломерулонефрита и миокардита.

Теоретическая значимость работы.

Работа носит экспериментально-теоретический характер. Проведенное исследовани позволило раскрыть общие механизмы аутоиммунных процессов стрептококково этиологии. Полученные данные показали, что IgG Fc-евязывающим белкам принадлежи ведущая роль в качестве факторов, инициирующих развитие экспериментальны гломерулонефрита и миокардита. Стрептококки группы А, экспрессирующие IgG Fc связывающие белки, индуцируют при иммунизации кроликов синтез в крови антител к IgG последующей депозицией в тканевых структурах почек и сердца иммунного глобулина литической фракции комплемента СЗ, что приводит к иммунному воспалению в очага выраженной депозиции. Этот процесс способствует активации in situ клеток и продукци провоспалительных цитокинов IL-1 (3, IL-6, TNF-a, приводящих к дальнейшей деструкци ткани с высвобождением тканевых детерминант, перекрестно-реагирующих с биологическ активными субстанциями микробной клетки, и возможным образованием тканевы аутоантигенов. При этом контрольные стрептококки групп А и В, не экспрессирующие Ig( Fc-связывающие белки, и кокковые микробы с иной специфичностью Fc-рецепторны белков вызывают лишь незначительные (обратимые) изменения в тканях иммунизированны кроликов. Изогенный мутант стрептококка, полностью лишенный генов, контролирующи синтез IgG Fc-связывающих белков, не индуцирует при иммунизации кролико экспериментальные гломерулонефрит и миокардит, что подтверждает инициирующую рол стрептококковых IgG Fc-евязывающих белков в генезе аутоиммунных заболевание стрептококковой этиологии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Экспрессия IgG Fc-евязывающих белков стрептококками группы А обусловлен« условиями культивирования микробов и связана со временем инкубации i концентрацией СО2. Стрептококковая цистеиновая протеиназа, синтезируема) микробными клетками, снижает IgG Fe-связывающую активность последних.

2. IgG Fc-позитивные стрептококки группы А типов Ml, М4, Ml5 и М22 индуцируют npi иммунизация кроликов синтез антител к IgG в крови, вызывают депозицию IgG и С компонента комплемента на базальной мембране клубочков, продукции провоспалительных цитокинов мезангиальными и эндотелиальными клетками, а такж^ выраженные дегенеративно-деструктивные изменения в почечной ткани классифицируемые как экспериментальный гломерулонефрит. IgG Fc-негативны штаммы стрептококков групп А и В, а также IgG Fc-позитивные микробы (стрептокою группы G и Staphylococcus aureus), продуцирующие IgG Fc-рецепторные белки ино] специфичности, подобной активностью не обладают.

3. При иммуноморфологическом исследовании миокарда кроликов, иммунизированньг стрептококками группы А типов Ml и М22, помимо обнаруженной депозиции IgG и С: комплемента в тканевых структурах миокарда и продукции цитокинов IL-1[3, IL-6, TNF-< миоцитами, идентифицированы выраженные морфологические изменение характеризующие развитие миокардита.

4. При введении кроликам изогенных мутантов стрептококка типа М22 показано, чт только мутант, полностью лишенный генов, контролирующих экспрессию IgG Fc связывающих белков, не индуцирует гломерулонефрит и миокардит.

Достоверность полученных результатов подтверждается высокой специфичностью использованных современных иммунологических, иммунохимических, морфологических и микробиологических методов (радиоиммунологический метод; иммуноферментный метод е различных модификациях с использованием для постановки нитроцеллюлозных мембран и ультратонких тканевых срезов исследуемых органов экспериментальных животных: разноуровневая микроскопия тканевых препаратов от световой до электронной) Особенностью исследования является комплексный подход в применении все> вышеперечисленных методов. Статистическую обработку результатов проводили с помощью критерия Стьюдента. Применение для иммунизации стабильных изогенных мутанто! стрептококков позволило получить достоверные результаты по доказательству рол* стрептококковых IgG Fc-рецепторов в индукции иммунопатологического процесса. Вс( эксперименты по иммунизации кроликов характеризовались высокой степеньк повторяемости и достаточно представительным количеством животных (126 кроликов), i том числе и контрольных.

Апробация работы.

По материалам диссертации опубликовано 13 работ. Результаты диссертационноп исследования доложены на различных Российских и Международных конференциях i симпозиумах: Научной конференции к 100-летию А.И.Нестерова, Институт Ревматологи! РАМН, Москва, 1995; XIII01 Lancefield International Symposium on Streptococci and Streptococca diseases, Paris, France, 1996; XXXYIII01 Berzelius Symposium "Microbes, Autoimmunity and chronii inflammation. Clinical and experimental aspects and relevance for rheumatology", Stockholm, Sweden 1997; Конференции "Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины'' посвященная 240-летию ММА им. И.М.Сеченова, Москва, 1998; XIVth Lancefield Internatione Symposium on Streptococci and Streptococcal diseases, Auckland, New Zealand, 1999.

Диссертационная работа апробирована на научной конференции Отдел; молекулярной микробиологии НИИЭМ РАМН 10 октября 2000 г.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 107 страницах и состоит из введения, обзора литературы материалов и методов, собственных исследований, обсуждения полученных результатов выводов. Работа иллюстрирована 5 таблицами и 10 рисунками. Список литературы содержи-13 отечественных и 147 зарубежных источников.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Гладилина, Мария Милоновна

5. Выводы

1. Показано, что уровень экспрессии IgG Fc-евязывающих белков стрептококков группы А зависит от условий культивирования микробов. Для большинства исследованных М типов стрептококков группы А максимальная IgG Fc-евязывающая активность рецепторных белков была отмечена на ранней логарифмической фазе роста микробов и при повышенной концентрации СО2.

2. Стрептококковая цистеиновая протеиназа, продуцируемая микробными клетками, снижает IgG Fc-евязывающую активность как интактных стрептококков, так и выделенных из них IgG Fc-рецепторных белков.

3. Синтез циркулирующих антител к IgG, депозиция IgG и СЗ компонента комплемента в миокарде и почечной ткани и продукция in situ провоспалительных цитокинов (IL-6, IL-1Р и TNF-a) индуцируются при иммунизации кроликов IgG Fc-позитивными стрептококками группы А.

4. Проанализированы динамика и характер иммуноморфологических изменений в почечной и сердечной тканях кроликов, иммунизированных IgG Fc-позитивными стрептококками группы А. Выявленные деструктивно-дегенеративные изменения в почечной ткани характеризуют развитие мембранозно-пролиферативного и фибропластического гломерулонефрита. Морфологические изменения в миокарде кроликов характеризуют развитие экспериментального миокардита.

5. Экспериментальные гломерулонефрит и миокардит не индуцируются при иммунизации кроликов IgG Fc-негативными стрептококками групп А и В и микробами с иной специфичностью IgG Fc-рецепторных белков.

6. Изогенный мутант стрептококка группы А типа М22, полностью лишенный генов, ответственных за синтез Рс-связывающих белков, не индуцирует экспериментальный иммунопатологический процесс в почечной или сердечной тканях иммунизированных животных. Изогенные мутанты, дефицитные только по одному из генов, контролирующих синтез соответствующего Рс-связывающего белка, сохраняют свою способность инициировать у кроликов стрептококковые гломерулонефрит и миокардит.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Гладилина, Мария Милоновна, 2000 год

1. Беляков В.Д., Ходырев А.П., Тотолян A.A. Стрептококковая инфекция. М.: Медицина. 1978,294 с.

2. Бурова JI.A. Иммуноглобулиновые Fc-рецепторы стрептококков и их роль в патологии, Докт. диссерт., Ленинград, 1990.

3. Бурова Л.А., Королева И.В., Тотолян A.A. Выявление и оценка биологической активности IgG Fc-рецепторов у штаммов стрептококков, выделенных от носителей ъ больных.// Вестн. АМН СССР, 1989, 6, 30-34.

4. Бурова Л.А., Тотолян A.A. Роль стрептококковых Fc-рецепторов в формирование микробного очага и развитии постстрептококковых иммунопатологических состояний./, Ревматология, 1988, 3, 9-12.

5. Данилова Т.А., Кочеткова Е.В., Лямперт И.М., Панурина Р.Л., Руденский А.Ю. Смирнова М.Н. Изучение рецепторов фибробластов клапанов сердца и поиски подобны? рецепторов в других тканях.// Бюлл. экспер. биол. мед., 1980, 8, 186-189.

6. Езепчук Ю.В. Биомолекулярные основы патогенности бактерий. М.: Наука, 1977, 214 с.

7. Ионтова И.М., Тотолян A.A. Серологические свойства стрептококковьп липопротеиназ.//Журн. микробиол., 1972, 3, 36-39.

8. Кульберг А.Я. Антииммуноглобулины. М.: Медицина, 1978, 182 с.

9. Насонова В.А., Бронзов И.А. Ревматизм. М.: Медицина, 1978, 191 с.

10. Насонова В.А., Сигидин Я.И. Ревматические болезни. В: "Справочник практической врача" (под ред. Воробьева А.И.). М.: Медицина, 1992, 116-132.

11. Номенклатура ферментов. (Рекомендации 1972). М.: ВИНИТИ, 1979, 321 с.

12. Сисенко В.И., Бурова J1.A., Косицкая JI.C. Сравнительная характеристика тканевых цитотоксических антител и "аутоантител", возникающих у кроликов в процессе иммунизации стрептолизином О.// Вестн. АМН СССР, 1967, 2, 29-31.

13. Тотолян А.А. Патогенность стрептококков и ее молекулярные и генетические механизмы. J1.: Наука, 1988, 18 с.

14. Akesson P., Sjoholm A.G., Bjorck L. Protein SIC, a novel extracellular protein oi Streptococcus pyogenes interfering with complement function.// J. Biol. Chem., 1996, 271, 1081-1088.

15. Alouf J.I., Knoll H., Kohler W. The family of mitogenic, shock-inducing and superantigenic toxins from staphylococci and streptococci. In: "Source of bacterial protein toxins" (eds. J.f. Alouf, J.H. Freer). San Diego: Academic Press, 1991, 367-414.

16. Amolis В., Morrison R.C., Wadee A.A. et al. Abberant expression of HLA-DR antigens on valve fibroblast from patients with active rheumatic carditis.// Clin. Exp. Immunol., 1986, 66, 88-94.

17. Ayoub E.M., Atkinson M.A., Alsaeid K., Schiffenbauer J. Association of 70 KD molecule with HLA-DR of rheumatic fever patients.//Zbl. Bact. Hyg., 1992, 22, 528-530.

18. Baud L., Fouqueray В., Philippe C., Affres H. Modulator of tumor necrosis factor by reactive oxygen metabolites.// NIPS, 1992a, 7, 34-37.

19. Baud L., Fouqueray В., Philippe C., Amrani A. Tumor necrosis factor alpha and mesangial cells.// Kidney Int., 1992b, 41, 600-603.

20. Baud L., Philippe C. Fouqueray В., Perez J. Upregulation of tumor necrosis factor receptors on monocytes.// J. Am. Soc. Nephrol., 1990, 1, 437.

21. Baum H., Butler P., Davis H., Stenberg M.J.E., Burroughs A.K. Autoimmune diseases and molecular mimicry: an hypothesis.//TIBS, 1993, 18, 140-144.

22. Becker C.G. On the pathology of post-streptococcal glomerulonephritis in man and induced experimentally in rabbits. In: "Streptococcal diseases and the immune response" (eds. Read S.E., Zabriskie J.B.). New-York, London: Academic Press, 1980, 79-97.

23. Berge A., Bjorck L. Streptococcal cysteine proteinase releases biologically active fragments of streptococcal surface proteins.// J. Biol. Chem., 1995, 270, 9862-9867.

24. Berge A., Sjobring U. PAM, a novel plasminogen binding protein from Streptococcus pyogenes.// J. Biol. Chem., 1993, 268, 25417-25424.

25. Bertani T., Abbate M., Zoja C., Corna D., Perico N., Ghezzi P., Remuzzi G. Tumor necrosis factor induces glomerular damage in rabbit.// Am. J. Pathol., 1989, 134, 419-430.

26. Bessen D.E., Fischetti V.A. A human IgG receptor of group A streptococci is associated with tissue site of infection and streptococcal class.// J. Infect. Dis., 1990, 161, 747-754.

27. Bessen D.E., Fischetti V.A. Nucleotide sequences of two adjacent M or M-like protein genes of group A streptococci: different RNA transcript levels and identification of a unique immunoglobulin A-binding protein.// Infect. Immun., 1992, 60, 124-135.

28. Bessen D.E., Jones K.F., Fischetti V.A. Evidence for two distinct classes of streptococcal M protein and their relationship to rheumatic fever.// J. Exp. Med., 1989, 169, 269-283.

29. Birkholz S., Goroncy-Bermes P., Schonermark M., Hansch G.M., Opferkuch W. Intermediate filaments vimentin and desmin share epitopes with Ml protein of group A streptococci.// Zbl. Bakt., 1990, 274, 183-194.

30. Bisno A.L. Group A streptococcal infections and acute rheumatic fever.// N. Engl. J. Med., 1991,325,783-793.

31. Bisno A.L., Stevens D.L. Streptococcal infections of skin and soft tissues.// N. Engl. Med. 1996,334, 240-245.

32. Boyce N.W., Tipping P.G., Holdsworth S.R. Glomerular macrophages produce reactive oxygen species in experimental glomerulonephritis.// Kidney Int., 1989, 35, 778-782.

33. Boyle M.D.P., Reis K.J. Bacterial Fe receptors.// Biotechnology, 1987, 697-703.

34. Burova L.A., Koroleva I.V., Ogurthzov R.P., Murashov S.V., Svensson M.-L., Schalen C. Rok of streptococcal IgG Fc-receptor in tissue deposition of IgG in rabbits immunized witl Streptococcus pyogenes.//APMIS, 1992, 100, 567-574.

35. Burova L.A., Schalen C. Antigenic diversity of IgA receptors in Streptococcus pyogenes./ FEMS Immunol, and Medical. Microbiol., 1993, 7, 47-54.

36. Burova L.A., Schalen C., Koroleva I.V., Svensson M.-L. Role of group A streptococcal IgC Fc-receptor in induction of anti-IgG by immunization in the rabbit.// FEMS Microbiol Immunol., 1989, 47, 443-448.

37. Caparon M.G. Genetics of group A streptococci.// In: "Gram-positive pathogens" (eds. Fischetti V.A., Novick R.P., Ferretti J.J., Portnoy D.A., Rood J.I.).- Washington, D.C.: ASA Press, 2000, 53-67.

38. Caparon M.G., Geist R.T., Perez Casal J., Scott J.R. Environmental regulation of virulence ii group A streptococci: transcription of gene encoding M protein is stimulated by carboi dioxide.//J. Bacteriol., 1992, 174, 5693-5701.

39. Caparon M.G., Scott J.R. Identification of gene that regulates expression of M protein, th major virulence determinant of group A streptococci.// Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 1987, 84 8677-8681.

40. Chang-En Yu, Ferretti J.J. Frequency of erythrogenic toxin B and C genes (speB and speC) among clinical isolates of group A streptococci.// Infect. Immun., 1991, 59, 211-215.

41. Chaussee M.S., Gerlach D., Yu C-E, Ferretti J.J. Inactivation of streptococcal erythrogenic toxin B (speB) gene in Streptococcus pyogenes.// Infect. Immun., 1993, 61, 3719-3723.

42. Chaussee M.S., Liu J., Stevens D.L., Ferretti J.J. Genetic and phenotyping diversity among isolates of Streptococcus pyogenes from invasive infections.// JID, 1996, 173, 901-908.

43. Cleary P.P., Handley J., Suvorov A.N., Podbielski A., Ferrieri P. Similarity between the Group B and A streptococcal C5a peptidase genes.// Infect. Immun., 1992, 60, 4239-4244.

44. Cleary P.P, Retnoningrum D. Group A streptococcal immunoglobulin binding proteins: adhesins, molecular mimicry or sensory proteins? // Trends Microbiol., 1994, 2, 131-136.

45. Courtney H.S., Li Y., Dale J.B., Hasty D.L. Cloning, sequencing and expression of fibronectin fibrinogen binding protein from group A streptococci.// Infect. Immun., 1994, 62, 3937-3946.

46. Cu G.A., Mezzano S., Bannan J.D., Zabriskie J.B. Immunogistochemical and serological evidence for the role of streptococcal proteinase in acute post-streptococcal glomerulonephritis // Kidney Int., 1998, 54, 819-826.

47. Cunningham M.W. Cross-reactive antigens of group A streptococci.// In: "Gram-positive pathogens" (eds.: Fischetti V.A., Novick R.P., Ferretti J.J., Portnoy D.A., Rood J.I.).-Washington, D.C.: ASM Press, 2000, 66-77.

48. Dell A., Antone S.M., Gauntt C.J., Crossley C.A., Clark W.A., Cunningham M.W. Autoimmune determinants of rheumatic carditis: localization of epitopes in human carditis myosin.//Eur. Heart J., 1991, 12, 158-162.

49. Dinarello C.A. Interleukin-1 and tumor necrosis factor: effector cytokines in autoimmune diseases.// Semin. Immunol., 1992, 4, 133-145.

50. Endre Z.H., Russel B.A., Charlesworth J.A., Coovadia H.M., Seedat Y.K. C3 metabolism in acute glomerulonephritis: Implications for sites of complement activation.// Kidne) International, 1984, 25, 937-941.

51. Fischetti V.A. Streptococcal M protein: Molecular design and biological behavior.// Clin Microbiol. Rev., 1989, 2, 285-314.

52. Fischetti V.A. The Streptococcus and the host: present and future challenges.// In: "Streptococci and the Host" (eds.: Horaud T., Bouvet A., Leclercq R., De Montclos H., Sicard M.). New York: Plenum Press, 1997, v.418, 15-20.

53. Fischetti V.A., Pancholi V., Schneewind O. Conservation of hexapeptide sequence in the anchor region of surface proteins from gram-positive cocci.// Mol. Microbiol., 1990, 4, 16031605.

54. Fleischer B. Bacterial superantigens.// Rev. Med. Microbiol., 1995, 6, 49-57.

55. Foragren A., Sjoquist J. Protein A from S. aureus. I. Pseudoimmune reaction with human y-globulin.// J. Immunol., 1966, 97, 822-827.

56. Frithz E., Heden L.O., Lindahl G. Extensive sequence homology between IgA receptor and M proteins in Streptococcus pyogenes.// Mol. Microbiol., 1989, 3,1111-1119.

57. Fukatsu A., Matsuo S., Tamai H., Sakamoto N., Matsuda T., Hirano T. Distribution oi interleukin-6 in normal and diseased human kidney.// Lab. Invest., 1991, 65, 61-66.

58. Gerlach D., Knoll H., Kohler W., Ozegowski J.H., Hribalova V. Isolation and characterizatior of erythrogenic toxins. V. Identity of erythrogenic toxin type B and streptococcal proteinase precursor.// Zbl. Bakt. Hyg., 1983, 255, 221-233.

59. Ginsburg I., Varani J. Interaction of viable group A streptococci and hydrogen peroxide ir killing of vascular endothelian cell.// Free Radic Biol. Med., 1989, 7, 369-3 76.

60. Griffith F. The serological classification of Streptococcus pyogenes.// J. Hyg. Camb., 1934, 34, 483-542.

61. Greenwood F.C., Hunter W.M., Glover J.S. The preparation of I-labelled human growth hormone of high specific activity.// Biochem. J., 1963, 89, 114-123.

62. Grubb A., Grubb R., Christensen P., Schalen C. Isolation and some properties of an IgC binding protein from group A streptococci type 15.// Int. Arch. Allerg. Appl. Immunol., 1982 67, 369-376.

63. Hackett S.P., Stevens D.L. Streptococcal toxic-shock syndrome: synthesis of tumor necrosis factor and interleikin-ip by monocytes stimulated with pyrogenic exotoxin A and streptolysin 0.//JID, 1992,165,879-885.

64. Hafez M., Abdalla A., Shennawy F. Immunogenetic study of the response to streptococcal carbohydrate antigen of the cell wall in rheumatic fever.// Annls Rheu. Dis., 1990, 49, 708704.

65. Hanski E., Caparon M. Protein F, a fibronectin-binding protein, is an adhesin of the group A streptococci.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1992, 89, 6172-6176.

66. Hauser A.R., Stevens D.L., Kaplan E.L., Schlievert P.M. Molecular analysis of pyrogenic exotoxins from Streptococcus pyogenes isolates associated with toxic-shock syndrome.// J Clin. Microbiol., 1991, 29, 1562-1567.

67. Heath D.G., Cleary P.P. Fc-receptor and M- protein genes of group A streptococci are product: of gene duplication.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, 86, 4741-4745.

68. Herwald H., Collin M., Muller-Esterl W., Bjorck L. Streptococcal cysteine proteinase releases kinins: a novel virulence mechanism.// J. Exp. Med., 1996, 184, 665-673.

69. Hoffmann S. The throat carrier rate of group A and other beta hemolytic streptococci amonj patients in general practice.// APMIS, 1985, 93, 347-351.

70. Holm S.E. Hypothesis on the pathogenesis of post-streptococcal glomerulonephritis based or recent clinical and experimental research.// Zbl. Bakt. Hyg., 1990, 274, 325-332.

71. Hommer C., Shulman S.T. Clinical aspects of acute rheumatic fever.// J. Rheumatol., 1991, 18 2-13.

72. Horstmann R.G., Sievertsen H.J., Knobloch J., Fischetti V.A. Antiphagocytic activity o streptococcal M protein: selective binding of complement control protein factor H.// Proc Natl. Acad. Sci. USA, 1988, 85, 1657-1661.

73. Huang T.T., Malke H., Ferretti J.J. The streptokinase gene of group A streptococci: cloning expression in Escherichia coli, and sequence analysis.// Mol. Microbiol., 1989, 3, 197-205.

74. Johnson D.R., Stevens D.L., Kaplan E.L. Epidemiological analysis of group A streptococca serotypes associated with severe systemic infections, rheumatic fever, or uncomplicatec pharyngitis.// J. Infect. Dis., 1992,166, 374-382.

75. Johnston K.H., Chaiban J.I., Wheeler R.C. Analysis of the variable domain of the streptokinase gene from streptococci associated with poststreptococcal glomerulonephritis.// Zbl. Bact., 1992 22, 339-342.

76. Johnston K.H., Zabriskie J.B. Purification and partial characterization of the nephritis strair associated protein from Streptococcus pyogenes, group A.// J. Exp. Med., 1986, 163, 697-712.

77. Kantor F.S. Fibrinogen precipitation by streptococcal M-protein. I. Identify of the reactants, and stoichiometry of the reaction.// J. Exp. Med., 1965, 121, 849-859.

78. Kaplan E.L. The carditis/ cardiomyopathy of rheumatic fever: relationship to pathogenesis.// Postgrad. Med. J., 1992, 68, 21-23.

79. Kapur V., Majesky M.W. , Li L.L., Black R.A., Musser J.M. Cleavage of interleukin ip (IL-1P) precursor to produce active IL-ip by conserved extracellular cystein protease from Streptococcus pyogenes.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993a, 90, 7676-7680.

80. Kapur V., Topouzis S., Majesky M.W. et al. A conserved Streptococcus pyogenes extracellulai cystein protease cleaves human fibronectin and vitronectin.// Microbial Pathogenesis, 1993b 15,327-346.

81. Kechrid A., Kharrat H., Bousnina S., Kriz P., Kaplan E.L. Acute rheumatic fever in Tunisia./ In: "Streptococci and the Host" (eds.: Horaud T., Bouvet A., Leclercq R., De Montclos H. Sicard M.). New York: Plenum Press, 1997, v.418, 121-123.

82. Kehoe M.A. Cell-associated proteins in Gram-positive bacteria.// N. Compr. Biochem., 1994 27,217-261.

83. Kehoe M.A., Kapur V., Whatmore A.M., Musser J.M. Horizontal gene transfer among group A streptococci: implications for pathogenesis and epidemiology.// Trends Microbiol., 1996, 4 436-443.

84. Khanna A.K., Burskirk D.R., Gibofsky A., Crow M.K., Menon A., Fotino M., Reid H.M. Poon-King T. Presence of a non HLA antigen in rheumatic fever patients and their families as defined by a monoclonal antibody.// J. Clin. Invest., 1989, 83, 1710-1716.

85. Kronvall G. A surface component on group A, C and G streptococci with non-immune reactivity for immunoglobulin G.// J. Immunol., 1973, 111, 1401-1406.

86. Lancefield R.C. A serological identification of human and other groups of heamolytic streptococci.//J.Exp.Med., 1933, 57, 571-595.

87. Lancefield R.C. Current knowledge of type-specific M antigens of group A streptococci.// J. Immunol., 1962, 89, 307-313.

88. Lebrun L., Pillot J., Grangeot-Keros L. Significance of anti-IgG antibodies obtained by immunization of rabbit with some streptococcal strains.// Ann. Inst. Pasteur Immunol., 1982, 133,45-56.

89. Lee B.R., Park S.K., Kim H.J., Bjun S.M. Site-specific alteration of Gly 24 in streptokinase: its effect of plasminogen activation.//Biochem. Biophys. Communations, 1989, 165, 1085-1090.

90. Lindahl G., Stenberg L. Binding of IgA and/ or IgG is a common property among clinical isolates of group A streptococci.// Epidemiol. Infect., 1990, 105, 87-93.

91. Lowry O.H., Rosenbraugh N.J., Ferr A.L. and Randall RJ. Protein measurement with the folir phenol reagent.// J. Mol. Biol., 1957, 193, 265-273.

92. Malke H. Polymorphism of the streptokinase gene: Implications for the pathogenesis of acute post-streptococcal glomerulonephritis.//Zbl. Bakt., 1993, 278, 246-257.

93. Mandell G.L., Bennet J.E., Dolin R. Mandell, Douglas and Bennet's principles and practice oi infectious diseases. New York: Churchill Livingstone Inc. 1995.

94. Martin D.R. Rheumatogenic and nephritogenic group A streptococci.// In: "Streptococci anc the Host" (eds.: Horaud T., Bouvet A., Leclercq R., De Montclos H., Sicard M.). New York: Plenum Press, 1997, v.418, 21-27.

95. McCormick J.K., Schlievert P.M. Toxins and superantigens of group A streptococci.// In "Gram-positive pathogens" (eds.: Fischetti V.A., Novick R.P., Ferretti J.J., Portnoy D.A., Rooc J.I.). Washington, D.C.: ASM Press, 2000, 43-52.

96. Mcintosh R.M., Garcia R., Rubio L., Rabideau D., Allen J.I., Carr R.I. et al. Evidence of an autologous immune complex pathogenic mechanism in acute poststreptococcal glomerulonephritis.//Kidney Int., 1978, 14, 501-510.

97. McLandsborough L.A., Cleary P.P. Insertional inactivation of virR in Streptococcus pyogenes M49 demonstrates that functions as positive regulator of ScpA, FcRA, OF, and M protein.// FEMS Microbiol. Lett., 1995, 128, 145-149.

98. Mizoguchi Y., Horiuchi Y. Localization of IgG Fc receptors in human renal glomeruli.// Clin Immunol. Immunopathol., 1982, 24, 320-329.

99. Myhre E.B. Non-immune binding of immunoglobulin G to gram-positive cocci. Description o: different types of immunoglobulin receptors with defined specificities for mammalian IgG subclasses. Thesis, Lund, 1981, 127 P.

100. Myhre E.B., Kronvall G. Heterogeneity of nonimmune immunoglobulin Fc reactivity amonj gram-positive cocci: Description of three major types of receptors for human immunoglobulir G.//Infect. Immun., 1977, 17, 475-482.

101. Narula J., Chopra P., Taiwan K.K., Reddy S., Vasan R.S., Tandon R., Bhatia M.L., Southen J.F. Does endomyocardial biopsy aid in the diagnosis of rheumatic carditis?// Circulation 1993, 88. 2198-2205.

102. Nordstrand A., Norgren M., Ferretti J.J., Holm S.E. Streptokinase as a mediator of acute post streptococcal glomerulonephritis in experimental mouse model.// Infect. Immun., 1998, 66 315-321.

103. Pancholi V., Fishetti V.A. A major surface protein on group A streptococci is ; glyceraldehyde-3-phosphate-dehydrogenase with multiple binding activity.// J. Exp. Med. 1993, 176,415-426.

104. Pancholi V., Fishetti V.A. Isolation and characterization of cell-associated region of group / streptococcal M6 proteins.// J. Bacteriol., 1988, 170, 2618-2624.

105. Philips G.N., Flicker P.F., Cohen C., Manjula B.N., Fischetti V.A. Streptococcal M protein alpha-helical coiled coil structure and arrangement on cell surface.// Proc. Natl. Acad. Sci USA, 1981,78, 4689-4693.

106. Pober J.S., Contran R.S. Cytokines and endothelian cell biology.// Physiol. Rev., 1990, 70 427-451.

107. Podbielsky A., Flosdorff A., Heynemann J. The group A streptococcal vir49 gene control: expression of four structural vir regulon genes.// Infect. Immun., 1995, 63, 9-20.

108. Poon-King R., Bannan J., Vitery A., Cu G., Zabriskie J.B. Identification of an extracellular plasmin binding protein from nephritogenic streptococci.// J. Exp. Med., 1993, 178,751-763.

109. Quinn A., Ward K., Fischetti V.A., Hemric M., Cunninghem M.W. Immunological relationship between the class I epitope of streptococcal M protein and myosin.// Infect. Immun., 1998, 66, 4418-4424.

110. Radeke H.H., Meier B., Topley N., Flöge G., Habermehl G., Resch K. Interleukin 1-a and tumor necrosis factor-a induce oxygen radical production in mesangial cells.// Kidney Int., 1990, 107, 767-775.

111. Rammelkamp C.H. Acute poststreptococcal glomerulonephritis.// In: "Streptococcal diseases and the immune response" (eds. Read S.E., Zabriskie J.B.). New-York, London: Academic Press, 1980, 43-51.

112. Reader R., Boyle M.D.P. Distinct profiles of immunoglobulin G-binding-protein expression by invasive serotype Ml isolates of Streptococcus pyogenes.// Clin. Diagn. Lab. Immunol., 1995. 2,478-483.

113. Reed W.P., Metzier C., Albright E. Streptococcal adherence to Langerhens cells: a possible step in pathogenesis of streptococcal pharyngitis.// Clin. Immunol, and ImmunopathoL, 1994, 70, 28-31.

114. Retnoningrum D.S., Cleary P.P. Ml 2 protein from Streptococcus pyogenes is a receptor foi immunoglobulin C3 and human albumin.// Infect. Immun., 1994, 62, 2387-2394.

115. Rotta J. Streptococcal diseases.//APMIS, 1988, 3, 3-7.

116. Schalen C., Svensson M.-L., Christensen P. Differential susceptibility of cell-bound streptococcal immunoglobulin Fc-receptors to autolytic degradation.// APMIS, Sect. B, 1982, 90,347-351.

117. Schalen C., Kurl D.N., Christensen P. Independent binding of native and aggregated IgG in group A streptococci.// APMIS, Sect.B, 1986, 94, 333-338.

118. Schimizu J., Yoshizawa N., Suzuki Y. Involvement of cytokines in acute glomerulonephritis (AGN).// In: "Pathogenic Streptococci: Present and Future" (ed. by Totolian A.). -St.Petersburg: Lancer Publications, 1994, 404-405.

119. Schwartz B., Facklam R.R., Breiman R.F. Changing epidemiology of group A streptococcal infection in USA.// Lancet, 1990, 336, 1167-1171.

120. Simpson W.J, LaPenta D., Chen C., Cleary P.P. Coregulation of type 12M protein and streptococcal C5a peptidase genes in group A streptococci: evidence for a virulence regulon controlled by the virR locus. // J. Bacteriol., 1990, 172, 696-700.

121. Skott J.R., Cleary P.P., Caparon M.G., Podbielsky A. New name for the positive regulator ol the group A streptococcus.// Mol. Microbiol., 1997, 17, 799.

122. Stevens D.L. Streptococcal toxic-shock syndrome: spectrum of disease, pathogenesis and concepts in treatment.// Emerging infectious diseases, 1995, 1, 69-77.

123. Stollerman G.H. Rheumatic carditis.// Lancet, 1995, 346, 391-392.

124. Stollerman G.H. Short analytical review: rheumatogenic streptococci and autoimmunity.// Clin. Immunol. Immunopathol., 1991, 61,131-142.

125. Tewodros W. Beta-hemolytic streptococcal infections and their complications among ephiopian children. Epidemiology and virulence factors. Thesis, Stockholm, 1994, 80 P.

126. Thern A. Interections between Streptococcus pyogenes and the human immune system whith special reference to C4b- binding protein. Thesis, Lund, 1998, 106 P.

127. Thern A., Stenberg L., Danlback B., Lindahl G. IgG-binding surface proteins of Streptococcus pyogenes also bind human C4b-binding protein (C4BP), a regulatory component of the complement system.// J. Immunol., 1995, 154, 375-386.

128. Thern A., Wastfelt M., Lindahl G. Expression of two different antiphagocytic M-proteins by Streptococcus pyogenes of the OF+ lineage.// J. Immunol., 1998, 160, 860-870.

129. Tomai M.A., Schlievert P.M., Kotb M. Distinct T-cell receptor Vb gene usage by human T lymphocytes stimulated with streptococcal pyrogenic exotoxins and pep M5 protein.// Infect. Immun., 1992, 60, 701-705.

130. VanHeyningen T., Fogg G., Yates D., Hanski E., Caparon M. Adherence and fibronectin binding are environmentally regulated in the group A streptococci.// Mol. Microbiol., 1993, 9, 1213-1222.

131. Vogt A., Mertz A., Batsford S., Rodrigqex-Iturb B., Garcia P. Cationic antigens in poststreptococcal glomerulonephritis.// Clin. Nephritol., 1983, 21, 271-279.

132. Williams R.C., Raizada V., Prakash K., van de Rijn I., Zabriskie J.B., Stobo J.D. and Sharma K.B. Changes in T lymphocyte subsets during acute rheumatic fever.// J. Clin. Immunol., 1982, 2, 166-172.

133. Winters B.D., Ramasubbu N., Stinson M.W. Isolation and characterization of Streptococcus pyogenes protein that binds to basal laminae of human cardiac muscle.// Infect. Immun., 1993, 61,3259-3264.

134. Yoshizawa N., Oda Т., Sagel I., Treser G. Cell-mediated immune response in acute poststreptococcal glomerulonephritis (APSGN).// In: "Pathogenic Streptococci: Present and Future" (ed. by Totolian A.). St.Petersburg: Lancer Publications, 1994, 374-376.

135. Yoshizawa N., Oschima S., Sagel I., Shimizu J., Treser G. Role of a streptococcal antigen in the pathogenesis of acute post-streptococcal glomerulonephritis.// J. Immunol., 1992, 148, 3110-3116.

136. Zabriskie G.B. The role of streptococci in human glomerulonephritis.// J.Exp. Med., 1971, 134, Suppl. P. 180.

137. Zabriskie G.B., Hsu K.S., Seegal B.C. Heart reactive antibody associated with rheumatic fever: characterization and diagnostic significance.// Clin. Exp. Immunol., 1970, 7, 147-159.

138. Zabriskie G.B., Lawency D., Williams R.C., Fu S.M., Yeadon C.A., Fotino M., Braun G.D. Rheumatic fever associated with B-cell alloantigen as identified by monoclonal antibodies.// Arthritis Rheum., 1985, 28, 1047-1051.

139. Угрюм об M.B. Современные методы иммуноцитохимии и гистохимии.// Итоги науки и техники. Серия "Морфология человека и животных". Том 15. М.: Наука, 1991, 117 с.1. Благодарности