Экспериментальное обоснование применения лигандов рецепторов прогестерона в терапии гиперпластических процессов тканей матки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук Маняхина, Анна Евгеньевна

• Маняхина, Анна Евгеньевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Маняхина, Анна Евгеньевна

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Современные аспекты этиологии, патогенеза и лечения 14 гиперпластических процессов эндометри

1.1.1. Этиология и патогенез гиперпластических процессов 14 эндометрия

1.1.2. Диагностика и лечение гиперпластических процессов 21 эндометрия.

1.2. Современные аспекты этиологии, патогенеза и лечения миомы 24 матки

1.2.1. Этиология и патогенез миомы матки

1.2.2. Диагностика и лечение миомы матки

1.3. Молекулярные механизмы действия прогестерона

1.4. Гестагены и иммунитет

1.5. Структурно-функциональная связь в ряду синтетических 47 гестагенов

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Химическая структура изучаемых препаратов и соединений

2.2. Используемые реактивы

2.3. Объекты исследования

2.4. Определение уровня цитозольных рецепторов половых стероидов в эндометрии и миометрии

2.4.1. Получение цитозольной фракции из эндометрия и 58 миометрия

2.4.2. Определение белка в цитозольной фракции

2.4.3. Определение специфического связывания Н-прогестерона и 59 Н-эстрадиола в цитозольной фракции эндометрия и миометрия

2.4.4. Жидкостная сцинтилляционная радиометрия

2.5. Определение специфического связывания Н-прогестерона и Н- 61 эстрадиола в МНФ клеток периферической крови

2.5.1. Выделение мононуклеарной фракции крови по методу 61 Воуит

2.5.2. Определение специфического связывания 3Н-прогестерона и

Н-эстрадиола с МНФК периферической крови.

2.5.3. Определение специфического связывания Н-прогестерона и 62 3Н-эстрадиола с клетками культуры НеЬа

2.6. Специфическое связывание синтетических стероидов с рецепторами 62 прогестерона

2.7. Определение влияния синтетических лигандов рецепторов 63 прогестерона на продукцию ФНО- а МНФ клеток периферической крови

2.7.1. Инкубация МНФК с синтетическими лигандами рецепторов 63 прогестерона

2.7.2. Иммуноферментный анализ

2.8. Метод проточной цитофлюориметрии (проточный цитофлюориметр сортер БАС8Апа (ВесШп Бюкепвоп Со))

2.9. Оценка метаболической активности клеток (МТТ-тест)

2.10. Определение уровня мРНК подтипов рецепторов половых 66 гормонов

2.10.1. Выделение РНК из клинического материала

2.10.2. Реакция обратной транскрипции

2.10.3. Полимеразная цепная реакция (ПЦР)

2.11. Статистическая обработка результатов

Глава 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение

3.1. Исследование специфического связывания гестагенов с РП 69 эндометрия при гиперплазиях у женщин позднего репродуктивного периода

3.1.1. Уровень рецепторов половых стероидов в цитозоле 71 эндометрия при гиперплазиях у пациенток позднего репродуктивного возраста

3.1.2. Определение специфического связывания гестагенов с 74 рецепторами прогестерона эндометрия пациенток позднего репродуктивного возраста

3.1.3. Сравнительный анализ эффективности гормонального 76 лечения пациенток позднего репродуктивного возраста с гиперпластическими процессами эндометрия и специфического связывания синтетических гестагенов с рецепторами прогестерона

3.2. Сравнительный анализ рецепции женских половых стероидов в 85 цитозоле миомного узла и МНФК периферической крови у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия

3.2.1. Специфическое связывание Н-прогестерона и Н- 86 эстралиола в мононуклеарной фракции клеток периферической крови и цитозоле эндометрия пациенток с ГПЭ

3.3. Исследование специфического связывания Н-прогестерона и Н- 88 эстралиола с рецепторами цитозоля миометрия и МНФК периферической крови у пациенток позднего репродуктивного возраста с миомой матки

3.3.1. Результаты исследования состава МНФК периферической 89 крови с помощью метода проточной цитофлюориметрии

3.3.2. Распределение мРНК подтипов рецепторов прогестерона и 92 эстрадиола в зависимости от локализации в миомном узле

3.3.3. Уровень рецепторов половых стероидов в цитозоле 93 гистологически неизмененного миометрия и миомном узле

3.3.4. Уровень специфического связывания Н-прогестерона и Н- 94 эстрадиола в МНФ клеток периферической крови у пациенток с миомой матки

3.4. Изучение фармакологических свойств новых синтетических 97 лигандов рецепторов прогестерона

3.4.1. Определение специфического связывания прегна-О'- 98 пентаранов с РП культуры НеЬа

3.4.2. Определение специфического связывания прегна-Б'- 100 пентаранов с РП МНФК периферической крови

3.4.3. Влияние прегна-О'-пентаранов на жизнеспособность клеток 103 НеЬа

3.4.4. Влияние прегна-О'-пентаранов на жизнеспособность МНФК периферической крови

3.4.5. Влияние новых синтетических лигандов рецепторов 106 прогестерона на уровень ФГА-стимулированной продукции ФНОа в МНФ клеток периферической крови у пациенток с миомой матки

3.4.6. Специфическое связывание прегна-О'-пентаранов с 107 рецепторами прогестерона цитозоля ММ пациенток позднего репродуктивного возраста

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментальное обоснование применения лигандов рецепторов прогестерона в терапии гиперпластических процессов тканей матки»

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность темы.

Проблема лечения гиперпластических процессов тканей матки остается актуальной до настоящего времени, что связано, с одной стороны, с широким распространением данной патологии [31] и, с другой стороны, с недостаточной эффективностью существующих способов консервативной терапии [12].

В структуре гинекологической заболеваемости наиболее частыми нозологиями являются гиперплазии эндометрия (ГПЭ) и миома матки (ММ). Эпидемиологические данные о частоте ГПЭ отсутствуют, по данным обращаемости частота их варьирует в зависимости от нозологической формы и возраста пациенток от 10 до 30%. Наиболее часто ГПЭ выявляют у женщин в возрасте 45—55 лет [12,14,31,43]. По мнению некоторых авторов, гиперплазией эндометрия страдают до 50% женщин позднего репродуктивного возраста [31, 40].

Эндометрий представляет собой гормоночувствительную ткань, находящуюся под влиянием эстрогенов и прогестерона. Эстрогены оказывают митогенный эффект на эндометрий, обеспечивая его рост и пролиферацию, прогестерон — антипролиферативное действие. В развитии ГПЭ играет роль как абсолютная, так и относительная гиперэстрогения. Предлагаемые в настоящее время подходы к медикаментозной терапии ГПЭ направлены на нормализацию состояния эндометрия и регуляцию ритма менструаций. Основное место в лечении ГПЭ принадлежит гормональной терапии, оказывающей как местное воздействие на эндометрий, направленное на подавление пролиферации клеток слизистой оболочки матки, так и центральное действие, состоящее в ингибировании секреции гонадотропинов, приводящее к торможению стероидогенеза в яичниках [85]. При лечении ГПЭ применяют лекарственные средства следующих групп: гестагены, монофазные комбинированные пероральные контрацептивы, антигонадотропины.

Медикаментозное лечение является патогенетическим и направлено на снижение влияния на ткань эстрогена. При простых и рецидивирующих ГПЭ

- введение предпочтение отдается синтетическим гестагенам [27, 30, 31]. При этом эффективность гестагенотерапии ГПЭ остается не достаточно высокой [62]. На кафедре молекулярной фармакологии и радиобиологии РГМУ было доказано, что гиперплазия тканей матки сопровождается не только количественными, но и качественными изменениями параметров рецепции половых стероидов [46, 53]. В частности, показано, что способность рецепторов прогестерона (РП) тканей матки связывать синтетические гестагены значительно варьирует как среди нозологических групп, так и среди пациенток, что, по нашему мнению, является резервом повышения эффективности лечения. Проверка данной гипотезы явилась одной из задач нашего исследования.

Если ГПЭ являются фоновыми состояниями для развития рака тела матки, то миома матки практически никогда не несет угрозы озлокачествления [106]. Тем не менее, ММ представляет социально значимое заболевание: частота встречаемости данной нозологии может достигать 11 - 47,3 % женщин, в возрасте от 18 до 60 лет [9,10, 170]. При этом риск развития заболевания существенно возрастает после 35-40 лет [12]. Лечение симптомной ММ в основном хирургическое, при этом операция связана со значительной кровопотерей, высоким травматизмом и угрозой бесплодия. При отсутствии показаний к оперативному лечению или невозможности его проведения, применяют медикаментозное лечение, которое включает использование аналогов гонадолиберинов и гестагены. Центральная блокада гонадотропной функции гипофиза высокоэффективна, но ограничена во времени проявлением такого побочного эффекта, как изменение костного метаболизма (гипоэстрогения - остеопороз) [74]. Гестагенотерапия зачастую не дает эффекта, так как при несомненной гормональной зависимости роста ММ, возможен как эстрогенный, так и прогестероновый контроль пролиферации узлов [170]. Тип гормональной зависимости процесса необходимо знать для рационального выбора препаратов: гестагены при эстрадиол-зависимом росте и антигестагены при прогестерон-зависимой пролиферации. Таким образом, особенности патобиоза ММ ставят перед исследователями как минимум две задачи. Во

- введение первых, это - диагностика типа гормональной зависимости роста узлов. В настоящее время в мировой практике отсутствуют утвержденные методы такой диагностики, поэтому, поиск критериев гормональной зависимости ММ является актуальным. Нами в качестве потенциального маркера гормональной зависимости ММ выбрана мононуклеарная фракция клеток периферической крови (МНФК). Обоснованием этого явилось: наличие рецепторов половых стероидов в указанных клетках [146, 148, 157] и данные об изменении иммунного статуса пациенток с гиперплазиями тканей репродуктивного тракта [124, 128]. К тому же, использование МНФК в качестве тест-системы снимает необходимость получения биоптата ткани-мишени.

Второй проблемой, которая касается прогестерон-зависимых миом, является наличие лишь одного антигестагенного препарата на фармацевтическом рынке РФ - мифепристона. Учитывая возможность вариации аффинитета РП к мифепристону [46, 49, 53, 92], необходим поиск и создание высокоселективных отечественных антигестагенов, перспективных для использования в клинической практике [126].

В ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН синтезирован ряд синтетических гестагенов - прегна-О'-пентаранов, представляющих класс 3,20-дикетопрегнанов с дополнительным 16а, 17а-карбоциклом, содержащим от трех до семи атомов углерода и их производных. Прегна-О'-пентараны являются селективными модуляторами РП, т.е. обладая высоким аффинитетом к рецепторам, проявляют свойства агонистов/антагонистов в зависимости от гормонального фона и клеточного контекста. Гестагенная активность данных соединений, оцененная in vivo, в 3-9 раз выше, чем у прогестерона [18]. Антигестагенное действие может варьировать от 0 до 100% в зависимости от заместителей. Таким образом, прегна-О'-пентараны являются высокоактивными соединениями, с разделенными биологическими функциями, что делает их перспективными для поиска новых селективных лигандов РП.

- введение

Цель работы: оптимизация гормональной терапии гиперпластических процессов тканей матки на основании данных рецепторного анализа и поиск новых лигандов РП, перспективных для клинического использования.

Задачи:

1. На основании результатов исследования специфического связывания гестагенов с РП в эндометрии при гиперплазиях у женщин позднего репродуктивного периода осуществить подбор индивидуальной гестагенотерапии, оценить ближайшие и отдаленные результаты лечения.

2. Провести сравнительный анализ рецепции женских половых стероидов в цитозоле тканей матки при гиперплазиях и МНФК периферической крови у этих пациенток.

3. Изучить фармакологические свойства новых синтетических лигандов

РП: a) определить специфическое связывание прегна-О'-пентаранов с РП цитозоля ткани миомного узла и культур клеток МНФК и НеЬа; b) определить влияние прегна-О'-пентаранов на жизнеспособность клеток НеЬа и МНФК; c) исследовать влияние прегна-О'-пентаранов на продукцию ФНО-а в МНФК; с!) провести структурно-функциональный анализ в ряду изученных прегна-О'-пентаранов и выявить наиболее перспективные соединения для дальнейших доклинических испытаний.

Научная новизна:

Впервые было определено специфическое связывание новых синтетических гестагенов с РП эндометрия, миометрия и МНФК периферической крови у женщин позднего репродуктивного возраста с гиперпластическими процессами тканей матки.

Продемонстрирована тесная положительная корреляция между специфическим связыванием синтетических прогестинов с РП эндометрия при гиперплазии и их фармакологической активностью.

- введение

Показана высокая эффективность дифференцированной гестагенотерапии ГПЭ, основанной на результатах рецепторного анализа эндометрия (снижение частоты рецидивов заболевания в 2,5 раза).

Предложен новый способ диагностики гормональной зависимости патологии гениталий, основанный на малоинвазивном методе определения уровня рецепторов половых стероидов в МНФК.

Проведен анализ влияния новых лигандов РП на продукцию ФНО-а и жизнеспособность культур клеток МНФ и НеЬа.

Практическая значимость работы.

Разработаны основы дифференцированной гестагенотерапии ГПЭ с учетом специфического связывания гестагенов с рецепторами прогестерона конкретной пациентки.

Предложен новый способ диагностики эстроген- и прогестеронзависимой патологии гениталий с помощью определения уровня рецепторов половых стероидов в МНФ клеток периферической крови у пациенток позднего репродуктивного возраста с гиперпластическими процессами тканей матки (патент на изобретение №2312354).

В результате фармакологического скрининга новых пентаранов отобраны два наиболее перспективных соединения (16а,17а-циклогексано-5аН-прегнан-3,20-дион и 19{Е)~ 19-метоксиимино-3,20-диоксо-16а, 17а-циклогексанопрегн-4-ен) для дальнейших доклинических испытаний.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Применение персонализированной гормональной терапии ГПЭ, основанной на результатах исследования связывающей активности синтетических гестагенов с рецепторами прогестерона эндометрия конкретной пациентки, позволяет повысить эффективность лечения.

2. Уровни рецепторов эстрадиола-17(3 и прогестерона в МНФК периферической крови тесно и положительно коррелируют (г = 0,77 и 0,9, при р< 0,05 соответственно) с аналогичными параметрами в цитозоле эндометрия пациенток с гиперплазиями.

- введение

3. 1ба,17а-циклогексано-5аН-прегнан-3,20-дион и 19(£)-19-метоксиимино-3,20-диоксо-16а,17а-циклогексанопрегн-4-ен - селективные антигестагены с антипролиферативной активностью, которые можно отнести к перспективным соединениям для терапии прогестерон зависимых гиперпластических процессов тканей матки.

Апробация работы: Апробация работы состоялась на объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры молекулярной фармакологии и радиобиологии МБФ, аспирантов и сотрудников научно-исследовательской лаборатории молекулярной фармакологии РГМУ.

Публикации: Материалы работы доложены и обсуждены на I Международной (X Всероссийской) Пироговской студенческой научной медицинской конференции (2006), на XIII (2006), XIV (2007), XV (2008) и XVI (2009) Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство», на 9-м Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (2007). По материалам диссертации опубликовано 17 работ.

Структура и объем диссертации: Диссертационная работа состоит из введения, глав, посвященных обзору литературы, описанию методов исследования, изложению результатов работы и их обсуждению, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 230 источников. Работа изложена на 124 страницах, иллюстрирована 19 рисунками, 11 таблицами и 2 схемами.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Маняхина, Анна Евгеньевна

ВЫВОДЫ

1. Сравнительный анализ специфического связывания гестагенов с РП и эффективности лечения этими препаратами ГПЭ у пациенток позднего репродуктивного периода выявил тесную положительную корреляцию (г=0,985 при полипах, р=0,05; г= 0,801 при простых железистых гиперплазиях, р=0,05), что явилось обоснованием дифференцированного назначения гормональной терапии. В результате предложенной тактики лечения удалось повысить эффективность терапии в 2,5 раза.

2. Выявлена тесная и положительная корреляция между специфическим

3 3 связыванием Н-эстрадиола-17(3 и Н-прогестерона в МНФК периферической крови с аналогичными параметрами в цитозоле эндометрия у пациенток с гиперплазиями (г = 0,77 и 0,9 соответственно, р<0,05).

3. Фармакологический скрининг 6 представителей прегна-Б'-пентаранов позволил выявить два наиболее активных соединения — \9(Е)-\9-метоксиимино-3,20-диоксо-16а, 17а-циклогексанопрегн-4-ен и 16а, 17 а-циклогексано-5аН-прегнан-3,20-дион, которые проявили высокую активность в связывании с РП клеток HeLa (86,62 ± 7,45% и 82,42 ±8,51% соответственно) и подавлении их жизнеспособности (на 44,1± 5,6%. и 48,2 ± 8,3%) соответственно), перспективных для дальнейшего изучения возможности их использования в клинической практике для лечения гиперпластических процессов тканей матки.

4. Тестируемые прегна-Б'-пентараны эффективно подавляли жизнеспособность клеток HeLa (I > VI = V > II > III = IV) и не влияли на пролиферативную активность МНФК.

5. Из ряда прегна-Б'-пентаранов только соединения \9(Е)-\9-метоксиимино-3,20-диоксо-16а, 17а-циклогексанопрегн-4-ен и 16а, 17а-циклогексано-5аН-прегнан-3,20-дион влияли на секрецию ФНО-а МНФК, увеличивая ее на 20 и 25% соответственно.

Практическая рекомендации:

Результаты диссертации позволяют рекомендовать новые отечественные антигестагены - 16а,17а-циклогексано-5аН-прегнан-3,20-дион и 19{Е)~ 19-метоксиимино-3,20-диоксо-16а,17а-циклогексанопрегн-4-ен - для дальнейших доклинических исследований и последующего внедрения в практику в качестве препаратов для лечения гиперпластических процессов тканей матки.

Результаты комплексного исследования, полученные в ходе выполнения диссертационной работы позволили предложить способ оптимизации медикаментозного лечения гиперпластических процессов тканей матки, суть которого заключается в подборе гестагенотерапии на основе индивидуальной оценки связывающих свойств РП конкретной пациентки.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Маняхина, Анна Евгеньевна, 2010 год

1. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.

2. Аблакулова B.C. Обоснование тактики ведения больных с эндометриальными полипами в репродуктивном возрасте // автореф. дисс.к.м.н. -М.- 1988.

3. Алексеева Н.П. Клинико-патогенитическое обоснование комбинированного лечения рецидивирующих гиперпластических процессов слизистой тела матки // автореф. дисс.к.м.н.-М.-1987.

4. Антонова И.Б. Индивидуализация диагностики и лечебной тактики при ГПЭ в периоде перименопаузы // автореф. дисс. к.м.н.-М.-1999.-20 с.

5. Бассалык Л.С. Рецепторы стероидных гормонов // М.-1987.

6. Баянова Л.Р. Роль половых гормонов и их рецепторного аппарата при выборе оптимальных методов лечения у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия в сочетании с миомой матки // автореф. дисс. к.м.н.-М.-1997.-19 с.

7. Буянова С.Н., Сенчакова Т.Н., Гаспарян Н.Д. и соавт. Хирургическое лечение беременных с миомой матки.// Ж. Вестник Российской Ассоциации акушеров и гинекологов, М. 1998, №3, стр.83-86.

8. Вихляева Е. М., Василевская Л. Н. Миома матки.// Москва, 1981.— 156 с.

9. Вихляева Е. М., Паллади Г. А. Патогенез, клиника и лечение миомыматки.//Кишинев, 1982.

10. Вихляева Е.М. Руководство по диагностике и лечению лейомиомы матки.//М.: МЕДпресс-информ, 2004. 400 с.

11. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии// М, 2006, с. 424-487.

12. Гланц С. А. Медико-биологическая статистика. // Перевод с английского.-М.-«Практика»-1999-459 с.

13. Гус А.И. Современные принципы ранней дифференциальной диагностики и мониторинга больных с опухолевидными и доброкачественными опухолями яичников, гиперпластических процессов мио- и эндометрия. // автореф. дисс. к.м.н.-М.-1996.

14. Дедов И.И., Андреева E.H. Гиперплазия эндометрия: патогенез, диагностика, клиника, лечение. Методическое пособие для врачей.// М., 2001.-32с.

15. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. //Одесса, 1999. С. 50-57.

16. Железнов Б.И. Опухоли женского полового тракта. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека. Руководство. / Под ред. H.A. Краевского, A.B. Смольянникова, Д.С. Саркисова.// М.: Медицина -1993, Т.2, с. 198-209, 235-263.

17. Камерницкий А. В., Левина И. С. //«Прегна D'-пентараны -прогестины и антипрогестины I. Разделение биологических функций стероидных гормонов. //Биоорганическая химия - 2005, том 31, №2,с.115-129.

18. Карева E.H. Механизмы действия прогестерона // Ж. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии 2003, № 2, стр,3-10.

19. Карева E.H. Молекулярные механизмы действия женских половых стероидов и их антагонистов.// А/р докт.диссертации, Москва 2003, 55с.

20. Карева E.H., Гаспарян Н.Д. Патент на изобретение № 2312354 «Способ диагностики эстроген- и прогестеронзависимой патологии гениталий» от 10 декабря 2007.- список литературы

21. Карева E.H., Соловьева Е.В., Туманов A.B. Молекулярные механизмы действия антипрогестинов (обзор литературы).// «Экспериментальная и клиническая фармакология» 1999г. №4, стр.72-76.

22. Карузина И.И., Арчаков А.И. Современные методы в биохимии.// М.: Медицина, 1977. с. 49-62.

23. Колгушкина Т.Н., Барсукова А.Н., Кирдик В.Э. Гиперпластические процессы эндометрия — тактика обследования и лечения // Медицинские новости 1997-№1 l-c.27-32.

24. Кондриков Н.И. Структурно-функциональные изменения эндометрия под воздействием стероидных гормонов. // Практ. Гинек. — 1999.-№1-т.1.-с.20-25.

25. Коханевич Е. В. (ред.) Актуальные вопросы гинекологии.// Киев, 1998.— 150 с.

26. Краснопольский В.И., Ищенко А.И., Кузьмина З.В., Герштейн Е.С. Изменения рецепторов стероидных гормонов при распространенных формах генитального эндометриоза, гиперпластических и злокачественных процессах // Акуш. и гин. 1994.-№5. - с.31-35.

27. Кулаков В. И., М. Н. Шилова. Применение агонистов гондотропин-рилизинг-гормона для лечения миомы матки.// Акушерство и Гинекология -1998.-№6.- список литературы

28. Кулаков В.И., Манухин И.Б., Савельева Г.М. Гинекология. Национальное руководство. Серия Национальные руководства. Гэотар-Медиа -2009 ISBN: 978-5-9704-1046-2.

29. Кустаров В.Н., Линде В.А., Аганезова Н.В. Миома матки.// СПб МАЛО, 2001.-32 с.

30. Кушлинский Н.Е., Чернуха Г.Е., Герштейн Е.С. и соавт. Рецепторы эпидермального фактора роста и половых стероидных гормонов при аденоматозе эндометрия // Вестник Онкол.науч. центра им. H.H. Блохина-1998-№2-с.35-39.

31. Ландеховский Ю.Д., Фадеев И.Е. Отраслевой стандарт (протокол) ведения больных миомой матки.// Акуш. и гин. 2002; 5: 39-42.

32. Лебедев В.А. Клиника, диагностика и морфологические особенности полипов эндометрия. // Акуш. и гин. 1985.-№6 - с.65-68.

33. Малевич К. И., Русакевич П. С. Лечение и реабилитация при гинекологических заболеваниях.// Минск, 1994.— 368 с.

34. Малеева А., Милков В. Клиническое значение определения рецепторов эстрогенов и прогестерона в тканях матки человека //Акуш. и гин,-1991-№5-с.55-57

35. Мгдесян К.К. Клиническое значение определения рецепторов стероидных гормонов в прогнозировании эффективности гормонотерапии гиперпластических процессов эндометрия. // дисс. к.м.н.-М.-2002 165с.

36. Петров Р.В., Чередееа А.П., Цховребова А.З., Жигулевцева А.П., Аликанов Х.А. // Иммунология. 1982 - № 4. - с. 463.

37. Плиева Э.Г. Оптимизация лечения больных репродуктивного периода с ГПЭ. // автореф. дисс. . ,к.м.н.-М.-1997 24с.

38. Розен В.Б. Основы эндокринологии. // М., Медицина, 1994. с. 197208.

39. Савельева Г.М., Серов В.Н. Предрак эндометрия. // М., Медицина -1993.- 168 с.- список литературы

40. Савельева Г.М. Справочник по акушерству, гинекологии и перинатологии, МИА 2006 ISBN: 5-89481-376-Х.

41. Савицкий Г.А., Савицкий А.Г. Миома матки. Проблемы патогенеза и патогенетической терапии.// ЭЛБИ-СПБ 2000, 235 с.

42. Сепилашвили Ш.И. Клинико-морфо-гистохимические особенности полипов эндометрия и их роль в развитии рака. // автореф. дисс. к.м.н.-Краснодар 1981 - 24 с.

43. Сергеев П.В, Карева E.H. Сравнительный анализ рецепторов прогестерона и эстрадиола при миоме у человека. // Бюлл.эксп. биол. и мед. -1994, Т. CXVII, N 7, С. 32-33.

44. Сергеев П.В., Карева E.H. Антиэстрогены: молекулярные механизмы действия.// Химико-фармацевтический журнал — 1990 № 15, с.4-8.

45. Сергеев П.В., Карева E.H. Молекулярные механизмы эстрадиолзависимого опухолевого роста.// Журнал "Вопросы онкологии" 1994 - № 4, с.12-18.

46. Сергеев П.В., Карева E.H., Ткачева Н.Ю. Сравнительный анализ рецепторов прогестерона и эстрадиола при миоме у человека.// Ж. Бюлл. экспериментальной биологии и медицины 1994, t.CXVII, N 7, с.33-34.

47. Сергеев П.В., Карева E.H., Ткачева Н.Ю., Высоцкий М.М. Антипрогестины.// Журнал "Проблемы эндокринологии" 1994 - № 3, с. 53-54.

48. Сергеев П.В., Шимановский H.JL, Петров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ.// Москва-Волгоград-1999.

49. Серова О. Ф., Титченко JI. И. Опыт применения препарата Декапетил Депо в лечении больных миомой матки // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов.— 1999.— № 2.— С. 81—82.

50. Сметник В. П. // Проблемы репродукции. 1995. - №2.- С. 8 - 14.

51. Сметник В.П., Кушлинский Н.Е., Чернуха Г.Е., Герштейн Е.С. Рецепторы эпидермального фактора роста при аденоматозной гиперплазии эндометрия и влияние терапии агонистами гонадотропин-рилизинг гормона. // Акушерство и гинекология — 1999-№3- с.43-47.

52. Стрижова Н.В., Сергеев П.В. и соавт. Роль половых гормонов и их рецепторного аппарата при выборе методов лечения у пациенток с ГПЭ в сочетании с миомой матки// Ж. Акуш. и гин.-1998-№3-с.30-33.

53. Топольская И.В. Дифференцированная гормональная терапия гиперпластических процессов эндометрия у больных с метаболическим синдромом.// автореф. дисс. к.м.н.-М.-2002.-21 с.

54. Уварова Е.В. Сочетанная доброкачественная патология эндо- и миометрия у больных репродуктивного возраста. // автореф. дисс. д.м.н.-М.-1993 -46 с.

55. Фисенко В.П. (ред.) Руководству по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ М., 2000.

56. Хаит О.В. Клинико-иммуно логические аспекты комплексного лечебного воздействия при гиперпластических процессах эндометрия и миометрия. // дисс. д.м.н. Одесса - 1990 - 48 с.

57. Хохлова И.Д. и соавт. Современные аспекты диагностики и лечения гиперпластических процессов эндометрия в перименопаузе. // Совр. Вопр. Медицины Рязань - 1998 - т.2 - с. 109-112.

58. Циганкова JI.A. Меры профилактики рака эндометрия при гиперпластических процессах. // Воен-мед. Журнал 1998 - т.319-№10 - с. 4348.- список литературы

59. Чернуха Г.Е. Аденоматозная и железистая гиперплазия эндометрия в репродуктивном возрасте (патогенез, клиника, лечение).// Автореф. дисс. д.м.н. -М., 1999.-40 с.

60. Щербакова В. В., Захарченко И. А. Миома матки: патогенез, клиника, диагностика, лечение // Международный Медицинский Журнал.— 1998,—№3.—С. 62-64.

61. Agarwal SK and Marshall GD Jr. Perimenstrual alterations in type-l/type-2 cytokine balance of normal women // Ann Allergy Asthma Immunol. 1999; 83: 222-228.

62. Al-Hendy A, Salama SA. Catechol-O-Methyltransferase Polymorphism Is Associated With Increased Uterine Leiomyoma Risk in Different Ethnic Groups.// J Soc Gynecol lnvestig. 2006;13:136-144.

63. Annechien Bouman, Maas Jan Heineman1 and Marijke M. Faas //Sex hormones and the immune response in humans//Human Reproduction Update 2005, 11(4):411-423.

64. Arici A, Sozen 1. Transforming growth Factor-83 is expressed at high levels in leiomyoma where it stimulates fibronectin and cell proliferation.// Fertil Steril. -2000;73:1006-101 1.

65. Baschinsky DY, Isa A, Niemann TH, et al. Diffuse Leiomyomatosis of the uterus. A case report with clonality analysis.// Hum Pathol. 2000; 31(1 1):1430-1432.

66. Bain BJ and England JM. Variations in leukocyte count during menstrual cycle.// Br Med J. 1975; 2: 473^175.

67. Bakry S, Merhi ZO, Scalise TJ, Mahmoud MS, Fadiel A, Naftolin F.// Depot-medroxyprogesterone acetate: an update.// Arch Gynecol Obstet. 2008; 10.

68. Barakonyi A, Polgar В and Szekeres-Bartho J. The role of gamma/delta T-cell receptor-positive cells in pregnancy: part II //Am. J. Reprod. Immunol. — 1999; 42: 83-87.

69. Barzel US // Estrogens in the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis //American Journal of Medicine 1988, 85: 847-850.- список литературы

70. Baschinsky DY, Isa A, Niemann TH, et al. Diffuse Leiomyomatosis of the uterus. A case report with clonality analysis.// Hum Pathol. 2000;31(1 1):1430-1432.

71. Beato M, Klug J // Steroid hormone receptors: An update // Hum Reprod Update 2000, 6: 225-236.

72. Benten WP, Stephan С and Wunderlich F. В cells express intracellular but not surface receptors for testosterone and estradiol // Steroids. 2002; 67: 647654.

73. Berg G, Ekerfelt C, Hammar M, Lindgren R, Matthiesen L and Ernerudh J. Cytokine changes in postmenopausal women treated with estrogens: a placebo-controlled study //Am. J. Reprod. Immunol. 2002; 48: 63-69.

74. Blake RE Leiomyomata uteri: hormonal and molecular determinants of growth.// J Natl Med Assoc. 2007; 99(10): 1170-1184.

75. Boman, K.,Strang, P.,Backstrom, T.,Stendahl, U. The influence of progesterone and androgens on the growth of endometrial carcinoma.// J Cancer -1993 V 71,N 11,P. 3565-3569.

76. Bouman A, Moes H, Heineman MJ, de Leij LF and Faas MM. Cytokine production by natural killer lymphocytes in follicular and luteal phase of the ovarian cycle in humans //Am. J. Reprod. Immunol. 2001; 45: 130-134.

77. Bouman A, Schipper M, Heineman MJ and Faas MM. Gender difference in the non-specific and specific immune response in humans //Am. J. Reprod. Immunol. 2004; 52: 19-26.

78. Bourlev V, Pavlovitch S, Stygar D, Volkov N et al. Different Proliferative and Apoptotic Activity in Peripheral versus Central Parts of Human Uterine Leiomyomas// Gynecol Obstet Invest 2003;55:199-204 DOI: 10.1159/000072074.

79. Cannon JG and Dinarello CA. Increased plasma interleukin-1 activity in women after ovulation//Science, 1985; 227: 1247-1249.

80. Case AM and Reid RL. Effects of the menstrual cycle on medical disorders.//Arch. Intern. Med. 1998; 158, 1405-1412.

81. Chaouat G, Ledee-Bataille N, Dubanchet S, Zourbas S, Sandra О and Martal J. T-h-l/Th-2 paradigm in pregnancy: paradigm lost? Cytokines in pregnancy/early abortion: reexamining the Th-l/Th-2 paradigm // Int. Arch. Allergy Immunol. 2004; 134: 93-119.

82. Cheng MH & Wang P-H Uterine myoma: a condition amendable to medical therapy?//Expert Opin. Emerging Drugs 2008; 13(1): 119-133.

83. Chrapusta, S.,Sieinski, W.,Konopka, B.,Szamborski, J.,Paszko, Z. Estrogen and progestin receptor levels in uterine leiomyomata: relation to the tumour histology and the phase of menstrual cycle.//J Eur J Gynaecol Oncol 1990 - V 11,N 5,P 381-7.

84. Christin-Maitre S., Chabbert-Buffet N., Bouhard Ph. Action of estrogen and progesterone at the cellular level // In:"Estrogen and progestins in clinical practice" Ed. Fraser IS, Churchill Livingstone, London, 1998. - P. 119-134.

85. Chwalisz K, Parker L, Williamson S. Treatment of uterine leiomyomas with the novel selective progesterone receptor modulator (SPRM).// J Soc Gynecol Invest-2003; 10: 301A.

86. Chwalisz K, Perez MC, DeManno D, et al. Selective progesterone receptor modulator development and use in the treatment of leiomyomata and endometriosis.// Endoc Rev 2005; 26: 423 -38.

87. Cioffi M, Esposito K, Vietri MT, Gazzerro P, D'Auria A, Ardovino I, Puca GA and Molinari AM. Cytokine pattern in postmenopause // Maturitas 2002; 41: 187-192.- список литературы

88. Coutinho ЕМ. Treatment of large fibroids with large doses of gestrinone.// Gynecol Obstet Invest 1990 ; 30 : 44 -7.

89. Davis BJ. Uterine Leiomyoma Longitudinal Studies: The Fibroid Growth Study. Abstracts of the 2nd NIH International Congress: Advances in Uterine Leiomyoma.//Research. Bethesda, MD. 2005:24-25.

90. Dawood MA, Khan-Dawood FS. Plasma insulin-like growth factor-I, CA-125, estrogen, and progesterone in women with leiomyomas.// Fertil Steril. -1994;61 :617-62 1.

91. De Leo V, La Marca A, Morgante G, et al. Administration of somatostatin analogue reduces uterine and myoma volume in women with uterine leiomyomata.// Fertil Steril 2001; 75: 632 -3.

92. Druckmann X. Review: Female sex hormones, autoimmune diseases and immune response //Gynecol. Endocrinol. 2001. - V.15, Sup.6. - P. 69-76.

93. Faas M, Bouman A, Moes H, Heineman MJ, de Leij L and Schuiling G. The immune response during the luteal phase of the ovarian cycle: a Th-2-type response? //Fertil Steril. -2000; 74:1008-1013.

94. Falkenstein E, Tillman H-C, Christ M, Feuring M, Wehling M // Multiple actions of steroid hormones — a focus on rapid, nongenomic effects // Pharmacological Review-2000; 52: 513-555.

95. Felberbaum RE, Kupker W, Krapp M, et al. Preoperative reduction of uterine fibroids in only 16 days by administration of a gonadotrophin-releasing antagonist (Cetrotide).// Reprod Biomed Online 2003; 3: 14 -8.

96. Ferenczy A., Gelfand M., Tzipris F. The dynamics of endometrial hyperplasia and carcinoma // Fnn. Pathol. 1993-№3- p. 189-202.

97. Flake GP, Andersen J, Dixon D, et al. Etiology and pathogenesis of Uterine Leiomyoma: A review.// Environ Health Perspect. 2003; 1 11:1037-1054.- список литературы

98. Fujii S. Uterine Leiomyoma: pathogenesis and treatment.// Nippon Sanka Fujinka Zasshi. 1992; 44 (8): 994-9.

99. Garsia C-R., Pfeifer S. M., Wallach E. E. Uterine fibroids: Treat — or ignore?// Patient Care. 1997; 15; 48-55.

100. Giglio T, Imro MA, Filaci G, Scudeletti M, Puppo F, De Cecco L, Indiveri F and Costantini S. Immune cell circulating subsets are affected by gonadal function//Life Sei. 1994; 54: 1305-1312.

101. Giron-Gonzalez JA, Moral FJ, Elvira J, Garcia-Gil D, Guerrero F, Gavilan I and Escobar L. Consistent production of a higher TH1:TH2 cytokine ratio by stimulated T cells in men compared with women //Eur. J. Endocrinol. 2000; 143: 31-36.

102. Glass, С & Rosental, MG. The coregulator exchange in transcriptional functions of nuclear receprors // Genes Dev. 2000 - Vol.l4,-P.121-141.

103. Grimaldi CM, Cleary J, Dagtas AS, Moussai D and Diamond B. Estrogen alters thresholds for В cells apoptosis and activation //J. Clin. Invest. 2002; 109: 1625-1633.- список литературы

104. Grossman Ch.J., Me Cruden A.B., Stimson W.H. Bilateral communication between the endocrine and immune systems.// Springer-Verlag -1994. P. 36-43.

105. Grudzien MM, Low PS, Manning PC, Arredondo M, Belton RJ Jr, Nowak RA. The antifibrotic drug halofuginone inhibits proliferation and collagen production by human leiomyoma and myometrial smooth muscle cells.// Fertil Steril.-2009; 8.

106. Gustavsson I, Englund K, Faxqn M, Sjwblom P,Lindblom B, Blanck A: Tissue differences but limited sex steroid responsiveness of c-fos and c-jun in human fibroids and myometrium.// Mol Hum Reprod 2000;6:55-59.

107. Hsieh YY, Chang CC, Tsai FJ, et al. Estrogen receptor thymine-adenine dinucleotide repeat polymorphism is associated with susceptibility to leiomyoma.// Fertil Steril. 2003;79:96-99.

108. Ichimura T, Kawamura N, Ito F, Shibata S,Minakuchi K, Tsujimura A, Umesaki N, OgitoS: Correlation between the growth of uterine leiomyomas end oestrogen and progesterone receptor content in needle biopsy specimens.// Fertil Steril 1998;70:967-971.

109. Imir AG, Lin Z, Yin P, et al. Aromatase Expression in Uterine Leiomyomata is regulated by Proximal Promoters 1.3/11.// J Clin Endocrin Metab. -2007, pp 2006-2482.

110. Jenkins JK, Malyak M and Arend WP. The effects of interleukin-10 on interleukin-1 receptor antagonist and interleukin-1 beta production in human monocytes and neutrophils //Lymphokine Cytokine Res. 1994;13:47-54.

111. Jirecek S, Lee A, Pavo I, et al. Raloxifene prevents the growth of uterine leiomyomas in premenopausal women.// Fertil Steril 2004; 81: 132 -6.

112. Jung BH, Bai SW, Chung ВС. Endogenous urnary steroids in premenopausal women with uterne leiomyomas.// lnt J Gynecol Obstet. 2004;84:55-60.

113. Kamada M, Irahara M, Maegawa M, Ohmoto Y, Murata K, Yasui T, Yamano S and Aono T. Transient increase in the levels of Th-1 cytokines in postmenopausal women and the effects of hormone replacement therapy //Gynecol. Obstet. Invest.-2001; 52: 82-88.

114. Keelan JA, Blumenstein M, Helliwell RJ, Sato ТА, Marvin KW and Mitchell MD. Cytokines, prostaglandins and parturition-a review.// Placenta 2003; 24(Suppl A), S33-S46.

115. Kim D, Sabarish Ramachandran, MS Seung-hee Baek, OMD Sang-Hoon Kwon, MD Kun-Young Kwon, MD Soon-Do Cha, MD Insoo Bae, PhD Chi- список литературы

116. Heum Cho, MD. Induction of Growth Inhibition and Apoptosis in Human Uterine Leiomyoma Cells by Isoliquiritigenin.// Reproductive Sciences — 2008;Vol. 15, No. 6, 552-558 (2008)DC)I: 10.1177/1933719107312681.

117. Kir G, Cetiner H, Gurbuz A, Karateke A. The value of epithelial membrane antigen overexpression in hyperplastic and malignant endometrium and its relationship with steroid hormone receptor expression // Eur J Gynaecol Oncol. -2004; 25 (4): 502-5.

118. Kurachi 0, Matsuo H, Samoto T, et al. Tumor necrosis factor-alpha expression in human uterine leiomyoma and its down-regulation by progesterone.// J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:2275-2280.

119. Kyurkchiev D, Ivanova-Todorova E, Hayrabedyan S, Altankova I, Kyurkchiev S. Female sex steroid hormones modify some regulatory properties of monocyte-derived dendritic cells //Am J Reprod Immunol. 2007; 58(5):425-33.

120. Laird SM, Tuckerman EM, Cork В A, Linjawi S, Blakemore AI and Li TC. A review of immune cells and molecules in women with recurrent miscarriage // Hum. Reprod. Update 2003;9: 163-174.

121. Lakimiuk Al, Bogusiewicz M, Tarkowski R, et al. Estrogen receptor a and В expression in uterine leiomyoma from premenopausal women.// Fertil and Steril. 2004;82(suppl 3):1 244-1249.

122. Lang G., Lang M., Dallenbach-Hellweg G. Immunohistochemical receptor findings in the endometrium and therapeutic consequences in endogenous and exogenous disorders and cancer // Geburtshilfe-Frauenheilkd 1989 - 49(12)-p. Ю44-1049.

123. Lange CA, Shen T,Horwitz KB. Phosphorilation of hPR at serine-294 by MAPK-signals their degradation by the 26S proteosome // Proc. Natl. Acad. Sci. USA -2000, 97: 1032-1037.

124. Leask A, Parapuram SK, Shiwen X, Abraham D. J. Connective tissue growth factor (CTGF, CCN2) gene regulation: a potent clinical bio-marker of fibroproliferative disease?// J. Cell Commun. Signal. 2009; 3:89-94.

125. Leppert PC, Catherino WH, Segars J, et al. A new hypothesis about the origin of uterine fibroids based on gene expression profiling with microarrays.// Am J Obst Gyn. 2006;195:415-420.

126. Lethaby A, Vollenhoven B, Sowter M. Pre-operative GnRH analogue therapy before hysterectomy or myomectomy for uterine fibroids.// Cochrane Database Syst Rev 2001 ;(2): CD000547.

127. Li TC, Mortimer R, Cooke LD. Myomectomy: a retrospective study to examine reproductive perfomance before and after surgery.// Hum Reprod, 1999; 14 (7): 1735—40.

128. Ligon AH, Morton, CC. Leiomyomata: heritability and cytogenetic studies.// Hum Reprod Update. 2001;7:8-14.

129. Lindahl В., Willen R, Steroid receptor concentrations as a prognostic factor in atypical endometrial hyperplasia // Anticancer-Res. 1998 - 18(58)-p. 37933795.

130. Lobel MK, Somasundaram P, Morton CC. The genetic heterogeneity of uterine leiomyomata.// Obstet Gynecol Clin North Am. 2006; 33(1): 13-39.

131. Lobo, R.A. The role of progestins in hormone replacement therapy.//J Am J Obstet Gynecol 1992 - V 166,N 6 Pt 2,P 1997-2004.

132. Lurie S, Piper I, Woliovitch I, Glezerman M. Age-related prevalence of sonographically confirmed uterine myomas.// J Obstet Gynaecol 2005; 25: 42 -4.- список литературы

133. Malik М, Webb J, Catherino WH Retinoic acid treatment of human leiomyoma cells transformed the cell phenotype to one strongly resembling myometrial cells.// Clin Endocrinol (Oxf). 2008; 69(3): 462^70.

134. Marino JL, Eskenazi B, Warner M, et al. Uterine leiomyoma and menstrual cycle characteristics in a population-based cohort study.// Hum Repord -2004; 19: 2350-5.

135. Maruo T, Ohara N, Wang J, et al. Sex steroidal regulation of uterine leiomyoma growth and apoptosis.// Hum Reprod Update.- 2004; 10:207-220.

136. Massart F, Becherini L, Marini F, et al. Analysis of estrogen receptor (ERa and ERB) and progesterone receptor (PR) polymorphisms in uterine leiomyomas.// Med Sci Monit. 2003; 9:BR25-30.

137. Matsuo H, Kurachi 0, Shimomura Y, et al. Molecular bases for the actions of ovaran sex steroids in the regulation of proliferation and apoptosis of human leiomyoma.// Oncology. 1999; 57(suppl 2) :49-58.

138. McKane, W.R., Khosla, S., Peterson, J.M., Egan, K., and Riggs, B.L. Circulating levels of cytokines that modulate bone resorption: effects of age and menopause in women.//J. Bone Miner. Res. 1994; 9: 1313-1318.

139. McKay L.I., and Cidlowski, J. A. Molecular control of immune/inflammatory responses: interactions between nuclear factor-kappa В and steroid receptor-signaling pathways.// Endocr. Rev. 1999;20: 435-459.

140. Melli M.S., L. Farzadi and E.O. Madarek, Comparison of the effect of gonadotropin-releasing hormone analog (Diphereline) and Cabergoline (Dostinex) treatment on uterine myoma regression.// Saudi Med J 2007;28, pp. 445-450.

141. Michalik L, Wahli W. PPARsMediate Lipid Signaling in Inflammation and Cancer.// PPAR Research Volume 2008, Article ID 134059, 15 pages doi:10.1155/2008/134059.

142. Мог G, Sapi E, Abrahams VM, Rutherford T, Song J, Hao XY, Muzaffar S and Kohen F. Interaction of the estrogen receptors with the Fas- ligand promoter in human monocytes // J. Immunol. 2003; 170: 114-122.

143. Morishita M, Miyagi M and Iwamoto Y. Effects of sex hormones on production of interleukin-1 by human peripheral monocytes // J. Periodontol. -1999;70: 757-760.

144. Murphy AA, Morales AJ, Kettel LM, et al. Regression of uterine leiomyomata to the antiprogesterone RU486: dose-response effect.// Fertil Steril. -1995;64:187-190.

145. Nakanishi K, Yoshimoto T, Tsutsui H and Okamura H. Interleukin-18 regulates both Th-1 and Th-2 responses //Annu. Rev. Immunol. 2001; 19: 423-474.

146. Niikura H., Sasano H., Kaga K. et.al. Expression of epidermal growth factor family proteins and epidermal growth factor receprot in human endometrium // Hum-Pathol. 1996-27(3)-p. 282-289.

147. Nilbert M and Heim S. Uteme leiomyoma cytogenetics.// Genes Chromosomes Cancer. 1990;2:3-13.

148. Nunobiki O, Taniguchi E, Ishii A et al. Significance of hormone receptor status and tumor vessels in normal, hyperplastic and neoplastic endometrium // Pathol Int.-2003; 53 (12): 846-52.- список литературы

149. O'Malley BW, Schracter WT, Mani S, Smith С et al. // An alternative ligand-dependent pathway for activation of steroid receptors // Recent Progress in Hormone Research, 1995, 50: 333-347.

150. Okolo S. Incidence, aetiology and epidemiology of uterine fibroids.// Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology 2009 -Volume 22, Issue 4, , Pages 571-588.

151. Orejuela FJ, Ramondetta LM, Smith J et al. Estrogen and progesterone receptors and cyclooxygenase-2 expression in endometrial cancer, endometrial hyperplasia, and normal endometrium // Gynecol Oncol. 2005; 97 (2): 483-8.

152. Orihuela PA Ulipristal: a progesterone receptor antagonist as an emergency contraceptive.// Expert Review of Obstetrics & Gynecology January 2010, Vol. 5, No. 1, Pages 13-17.

153. Palomaba S, Orio F Jr, Morelli M, et al. Raloxifene administration in premenopausal women with uterine leiomyomas: a pilot study.// J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 3603 -8.

154. Palomba S, Francesco OJ, Russo T, et al. Long-term effectiveness and -safety of GnRH agonist plus raloxifene administration in women with uterine leiomyomas.// Hum Reprod 2004 ; 19 : 1308 -13.

155. Rein MS, Barbieri RL, Freedman AJ. Progesterone: a critical role in the pathogenesis of uterine myomas.// Am J Obstet Gynecol 1995; 172 (1): 14-8.

156. Rein MS, Friedman AJ, Barbieri RL, et al. Cytogenetic abnormalities in uterine leiomyomata.// Obstet Gynecol. 1991;76:923-26.

157. Rein MS, Powell WL, Walters FC, et al. Cytogenetic abnormalities in uterine myomas are associated with myoma size.// Mol Hum Reprod. 1998;4(1 ):83-86.

158. Rein MS. Advances in uterine leiomyoma research: the progesterone hypothesis.// Environ Health Perspect. 2000;108(suppl 5):791-793.

159. Rogers A and Eastell R. The effect of 17beta-estradiol on production of cytokines in cultures of peripheral blood // Bone, 200129: 30—34.

160. Sadan O, Ginath S, Sofer D, et al. The role of tamoxifen in the treatment of symptomatic uterine leiomyomas — a pilot study.// Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol-2001; 96: 183 -6.

161. Saegusa M., Kamata Y., Isono M. et al. Bcl-2 expression is correlated with a iow apoptotic index associated with progesterone receptor immunoreactivity in endometrial carcinomas // J.-Pathol. 1996 - 180(3) -p.275-282.

162. Sahlin L, Masironi B, Akerberg S, Eriksson H. Tissue- and hormone-dependent progesterone receptor distribution in the rat uterus // Reprod Biol. Endocrinol. 2006 Sep 11;4:47.

163. Sahlin L., Norstedt G., Erikson H. Androgen regulation of the insulin-like growth factor-1 and the estrogen receptor in rat uterus and liver. // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol.-1994.-v.51-№(l-2)-p.57-66.

164. Sankaran S, Manyonda IT. Medical management of fibroids.// Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology, Volume 22, Issue 4, August 2008, Pages 655-676.

165. Saveljeva G.M., Sergeev P.V., Breusenco V.G., Kareva E.N., Kappusheva L.M. Steroid receptors of endometrial tissue and ovaries in postmenopausal patients with endometrial desorders.// Ann.N.Y.Acad.Sci, 1991, v.626, pp.331- 340.- список литературы

166. Schwartz SM. Epidemiology of uterine leiomyomata.// Clin Obstet Gynecol 2001; 44 (2): 316-26.

167. Selye H. Correlation between the chemical structure and the pharmacological actions of the steroids // Endocrinology 1942 - Vol.30, - P.437-453.

168. Shozu M, Murakami K, Segawa T, et al. Successful treatment of a symptomatic uterine leiomyoma in a perimenopausal woman with a nonsteroidal aromatase inhibitor.// Fertil Steril 2003 ; 79 : 628 -31.

169. Skubitz KM, Skubitz AP. Differential gene expression in uterine leiomyoma.// J Lab Clin Med. 2003;141:297-308.

170. Sozen 1, Arici A. Cellular Biology of Myomas: Interaction of Sex Steroids with Cytokines and Growth Factors.// Obstet Gynecot Clin North Am. -2006:33: 41-58,Review, p.52.

171. Srivastava MD, Anderson DJ. Progesterone receptor expression by human leukocyte cell lines: molecular mechanisms of cytokine suppression.// Clin Exp Obstet Gynecol. 2007;34(1): 14-24.

172. Stewart E, Nowak RA. Leiomyoma-related bleeding: a classic hypothesis updated for the molecular era.// Hum Reprod Update 1996; 2: 295 -306.

173. Stewart EA, Faur AM, Wisw LA et al. Predictors of subsecuent surgery for uterine leiomyomata after abdominal myomectomy.// Obstet Gynecol 2002; 99 (3): 426-32.

174. Strobelt N., A. Ghidini and M. Cavallone et al, Natural history of uterine leiomyomas in pregnancy, // J Ultrasound Med 1994 - 13, pp. 399-401.

175. Sumitani H, Shozu M, Segawa T, et al. In situ estrogen synthesized by aromatase P450 in uterine leiomyoma cells promotes cell growth probably via an autocrine/intracrine mechanism.// Endocrinology 2000; 141: 3852 -61.

176. Szekeres-Bartho J, Barakonyi A, Par G, Polgar B, Palkovics T and Szereday L. Progesterone as an immunomodulatory molecule // Int. Immunopharmacol. — 2001; 1: 1037-1048.

177. Taylor LJ, Jackson TL, Reid JG, Duffy SR. The differential expression of oestrogen receptors, progesterone receptors, Bcl-2 and Ki67 in endometrial polyps. // BJOG. — 2003; 110(9): 794-8.

178. Tetel MJ, Giangrande PH., Leonhardt SA et al. Hormone-Dependent Interaction between the Amino- and Carboxyl-Terminal Domains of Progesterone Receptor in Vitro and in Vivo // Molecular Endocrinology 1999 — Vol.13, - P. 910924.

179. Thongngarm T, Jenkins JK, Ndebele К and McMurray RW. Estrogen . and progesterone modulate monocyte cell cycle progression and apoptosis // Am. J. Reprod Immunol. 2003; 49: 129-138.

180. Tiltman AJ. The effect of progestins on the mitotic activity of uterine fibromyomas. //J Gynecol Pathol. 1985;4:89-96.

181. Tingthanatikue Y, Choktanasiri W, Rochanawutanon M, Weerakeit S. Prevelance and clinical predictors of endometrial hyperplasian anovulatory women presenting with amenorrhea. // Gynecol Endocrinol. 2006; 22(2): 101-5.

182. Tsibris JC, Segars J, Coppola D, et al. Insights from gene arrays on the development and growth regulation of uterine leiomyomata.// Fertil Steril. -2002;78:114-121.

183. Tsibris JC, Porter KB, Nicosia SF, et al. Retinoic acid involvement in leiomyoma development: an animal model.// J Soc Gynecol Invest 1996; 3 (S2): 29A.- список литературы

184. Uimari 0, Suomalainen-Konig S, Sakkinen N, et al. Natural history of familial myomas.// Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2006; 125:225-258

185. Valladares F, Frias 1, B6ez D, et al. Characterization of estrogen receptors alpha and beta in uterne leiomyoma cells.// Fertil Steril. 2006;86:1736-1743.

186. Van Voorhis BJ, Romitti PA, Jones MP. Family history as a risk factor for development of uterine leiomyomas. Results of a pilot study.// J Reprod Med -2002; 47: 663 -9.

187. Viville B, Charnock-Jones DS, Sharkey AM, et al. Distribution of the A and В forms of the progesterone receptor messenger ribonucleic acid and protein in uterine leiomyomata and adjacent myometrium.// Hum Reprod. 1997;12:815-822

188. Wallach E, Vlahos NF. Uterine myomas: an overview of development, clinical features, and management.// Obstet Gynecol. 2004;104:393-406.

189. Wang H, Mahadevappa M, Yamamoto K, et al. Distinctive proliferative phase differences in gene expression in human myometrium and leiomyomata.// Fertil Steril. -2003; 80:266-276.;

190. Wang J, Ohara N, Wang Z, et al. A novel selective progesterone receptor modulator asoprisnil (J867) down-regulates the expression of EGF, IGF-1, TGF ß3 and their receptors in cultured uterine leiomyoma cells. // Hum Reprod 2006; 21: 1869-77

191. Wei JJ, Chiriboga L, Khush M. Expression profile of the tumorigenic factors associated with tumor size and sex steroids hormone status in uterine leiomyomata.//Fertil Steril. 2005;84:474-484.

192. Wells M, Sturdee DW, Barlow DH et al. Effect on endometrium of long term treatment with countinuous combined oestrogen-progestogen replacement therapy: follow up study. // BMJ 2002; 325:239.- список литературы

193. Whitacre C.C. Sex differences in autoimmune disease // Nat. Immunol. -2001 2, 777-780.

194. William H. Parker M.D. Etiology, symptomatology, and diagnosis of uterine myomas// Fertility and Sterility 2007 - Volume 87, Issue 4,, Pages 725-736.

195. Wolanska M. Extracellular matrix components in uterine leiomyoma and their alteration during the tumor growth.// Mol Cel Biochem 1998 Dec; 189 (1-2): 145-52.

196. Woods MN, Barnett JB, Spiegelman D, et al. Hormone Levels During Dietary Changes in Premenopausal Afrcan-American Women.// J Natl Cancerlnst. -1996;88:1369-1374.

197. YuL, Katrin Saile,l Carol D Swartz,2 Hong He,l Xiaolin Zheng, 1 Grace E Kissling,3 Xudong Di,lShantelle Lucas, 1 Stanley J. Differential Expression of- список литературы

198. Receptor Tyrosine Kinases (RTKs) and IGF-I Pathway Activation in Human Uterine Leiomyomas //MOLMED1 4(5-6)264-275,M AY- JUNE200 8.

199. Zullo F, Pellicano M, Di Carlo C, et al. Ultrasonograpic prediction of the effi cacy of GnRH agonist therapy before laparoscopic myomectomy.// J Am Assoc Gynecol Laparosc 1998 ; 5 : 361 -6.