Разработка методов оптической микроскопии и спектрального анализа применительно к исследованию новых противоопухолевых препаратов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.02, кандидат физико-математических наук Назарова, Анна Ивановна

• Назарова, Анна Ивановна
• кандидат физико-математических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Назарова, Анна Ивановна

Список использованных сокращений.

Введение.

Глава I. Обзор литературы.

1.1. Метод фото динамической терапии.

1.1.1. Молекулярные механизмы фото динамического действия ФС.

1.1.2. Реакционная способность АФК по отношению к биологическая молекулам. f^, I. 1.3. Механизмы селективного накопления и локализации ФС в опухоли.

I. 1.4. Биологические процессы, вызываемые ФДТ.

I. 1.5. Способы доставки противоопухолевых препаратов.

I. 1.6. Особенности химического строения и синтеза PC и хлоринов.

I. 1.7. Физико-химические свойства ФС.

I. 1.8. Биологические свойства ФС.

I. 1.8. 1. Связывание ФС с компонентами плазмы крови и сыворотки. 27 I. 1.8.2. Механизмы проникновения, локализация и накопление ФС в клетках.

I. 1.8.3. Накопление ФС в различных тканях и органах.

1.2. Исследование ФС методами оптической микроскопии и спектрального анализа.

1.2.1. Базовые исследования основных физико-химических свойств ФС.

1.2.2. Исследования ФС внутри клеток.

1.2.3. Исследования локализации и накопления ФС в различных тканях и органах.

Цель и задачи исследования.

Глава II. Материалы и методы.

И. 1. Химические реагенты.

II.2. Использованные ФС.

И.З. Изготовление липосом.

11.4. Используемые приборы.

11.5. Измерение генерации активных форм кислорода (АФК).

11.6. Определение фотостабильности ЦИХЛ.

11.7. Молекулярные взаимодействия ФС в растворах.

И. 8. Эксперименты на культуре клеток.

II.9. Приготовление экстрактов тканей мышей. ф И. 11. Разработка методик КОМИРСИ.

II. 11.1. Методика изучения связывания ФС с компонентами плазмы и сыворотки крови на основе комбинирования методов гель-электрофореза и

КОМИРСИ.

II. 11.2. Методика измерения концентрации ФС и их комплексов в живых клетках методом КОМИРСИ.

И. 11.3. Методика определения внутриклеточной локализации ФС методом

КОМИРСИ.

II. 11.4. Методика исследования распределения ФС в срезах тканей методом КОМИРСИ.

II. 11.5. Спектральные измерения и их обработка.

Глава III. Результаты и обсуждение

III. 1. Исследование ФС на основе сульфатированных фталоцианинов.

III. 1.1. Исследование молекулярных взаимодействий сульфатированных фталоцианинов.

III. 1.1.1. Особенности состояния и спектров PcSn в органических растворителях.

III. 1.1.2 Исследование взаимодействий PcSn с модельными системами, имитирующими мембраны, и биологическими молекулами.

III. 1.2. Анализ накопления PcS2,4 клетками.

III. 1.3. Исследование распределения и взаимодействий PcS2,4 в различных структурах опухолевых тканей.

III. 1.4. Исследование связывания 3-A1PcS4 с ЧСА.

III. 1.5. Исследование методом КОМИРСИ накопления и распределения препарата «Фотосенс» в различных тканевых структурах меланомы кожи пациента.

III.2. Исследование ФС на основе циклоимидных производных хлорина рб.

111.2.1. Исследование физико-химических свойств ЦИХЛ.

111.2.1.1. Исследование солюбилизаторов для приготовления стоковых растворов ЦИХЛ.

111.2.1.2. Исследование взаимодействия липосом, несущих углеводные детерминанты для направленной доставки ФС к опухолевым клеткам, с клетками меланомы.

111.2.1.3. Исследование молекулярных взаимодействий ЦИХЛ.

111.2.1.4. Фотостабильность ЦИХЛ.

111.2.1.5. Исследование генерации АФК.

111.2.1.5.1. Исследование генерации *ОН и '02.

111.2.1.5.2. Исследование генерации Ог*-.

111.2.2. Исследование фотобиологических свойств ЦИХЛ.

111.2.2.1. Исследование связывания ЦИХЛ с компонентами плазмы крови и сыворотки.

111.2.2.2. Исследование фармакокинетики ЦИХЛ1 в экстрактах тканей экспериментальных животных.

111.2.2.3. Исследование ЦИХЛ в живых клетках.

111.2.2.3.1. Выбор солюбилизатора для приготовления стоковых растворов ЦИХЛ.

111.2.2.3.2. Особенности состояния ЦИХЛ в клетках.

111.2.2.3.3. Внутриклеточная локализация ЦИХЛ.

111.2.2.3.4. Особенности внутриклеточного накопления и удержания

ЦИХЛ.

0 III.2.2.3.5. Фототоксичность и темновая токсичность.

III.2.2.3.6. Изучение механизма мембранного и внутриклеточного транспорта ЦИХЛ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка методов оптической микроскопии и спектрального анализа применительно к исследованию новых противоопухолевых препаратов»

Применение методов оптической микроскопии в биологии и медицине имеет давнюю историю. Основоположник научной микроскопии Левенгук А., изготовив линзы с 300 кратным увеличением, впервые наблюдал биологические объекты и их движение в капиллярах еще в 1673 году. Сейчас при стремительном развитии науки методы оптической микроскопии являются неотъемлемым этапом в исследовании биологических объектов и механизмов действия лекарственных препаратов. Наибольший интерес сейчас представляет наблюдение живых объектов в реальном времени, что исключает артефакты, происходящие с биологическим объектом в процессе его приготовления (фиксации, окрашивания и т. п.). Это стало возможным благодаря развитию лазерной сканирующей конфокальной микроскопии, позволяющей получать трехмерные изображения объектов во времени. Получить дополнительную информацию о биологически активном соединении (БАС), его состоянии и микроокружении в биологическом объекте можно дополнив конфокальную микроскопию методами спектрального анализа. В связи с этим был предложен метод конфокальной микроскопии и реконструкции спектральных изображений (КОМИРСИ). Метод КОМИРСИ основан на измерении с субмикронным пространственным разрешением и анализе в каждой точке сканируемого объекта полных спектров флуоресценции. Это позволяет установить пространственное распределение исследуемого БАС и его молекулярных комплексов в сканируемом объекте, учтя вклад собственной флуоресценции объекта в общий флуоресцентный сигнал. По спектрам флуоресценции можно определить микроокружение и молекулярные взаимодействия БАС, имеющие непосредственное отношение к его функциональной активности.

В данной диссертации представлены результаты разработки метода КОМИРСИ применительно к исследованию новых противоопухолевых соединений фотосенсибилизаторов (ФС) для фотодинамической терапии (ФДТ). Метод ФДТ - новое направление лечения рака, получившее широкое развитие в России. Он основан на накоплении в опухолевой ткани введенного в организм ФС, действие которого активируется локальным световым облучением и сопровождается генерацией активных форм кислорода (АФК), приводящих в итоге к гибели опухолевых клеток [Dougherty, 2002; Dougherty et al., 1998]. ФДТ выгодно отличается от химиотерапии избирательностью поражения опухоли и отсутствием общего токсического воздействия на организм, благодаря чему интерес к методу ФДТ в клинической онкологии в России растет от года к году. В связи с этим в качестве объектов исследования были выбраны новые перспективные отечественные ФС. ФС идеально подходят для исследования методами флуоресцентной микроскопии и спектроскопии благодаря их интенсивному поглощению и флуоресценции в красной и ближней ИК-области.

Применяемые в клинике ФС первого поколения имеют поглощение в области 620640 нм, где глубина проникновения света в ткани мала. Это затрудняет лечение опухолей больших размеров, требует больших доз препарата и высокой мощности терапевтического излучения. Проницаемость тканей для света возрастает с увеличением длины волны излучения, обеспечивая более глубокое поражение опухоли. Одной из задач ведущейся в настоящее время разработки ФС нового поколения является сдвиг их длинноволнового поглощения в область оптимального проникновения света для ткани: 700-800 нм. Кроме того, разработка новых ФС направлена на улучшение их фотофизических характеристик, избирательности накопления в опухоли, увеличение фототоксичности, уменьшение побочных эффектов, в частности, за счет оптимизации скорости выведения ФС из кожи больного.

В рамках данной диссертационной работы были разработаны универсальные методики изучения ФС методами оптической микроскопии и спектроскопии, позволившие заполнить пробелы в исследовании новых ФС на пути от синтеза до клиники. Методики отработаны и их применимость доказана в исследованиях двух ФС второго поколения на основе сульфатированных производных фталоцианина: тетрасульфатированного фталоцианина алюминия и безметального сульфатированного фталоцианина. Использование отработанных методик позволило провести комплексное исследование другой группы перспективных ФС нового поколения на основе циклоимидных производных хлорина рб.

Сульфатированные фталоцианины являются одним из перспективных классов фотосенсибилизаторов второго поколения. Выбор сульфатированных фталоцианинов обусловлен их низкой темновой токсичностью, высокой фотостабильностью и высокой фотодинамической активностью по сравнению с порфириновыми аналогами, применяемыми на данный момент в клинической практике. Кроме того, синтез этих соединений относительно прост и дешев. Наибольшей активностью из известных металло-комплексов обладают сульфатированные фталоцианины алюминия и цинка. На основе смеси сульфофталоцианинов алюминия с различной степенью сульфатирования предложен отечественный препарат "Фотосенс", который сейчас уже начал применяться в клинике [Соколов и др., 1995].

Тетрасульфатированный фталоцианин алюминия - один из компонентов, входящих в состав фотосенса. Именно этот компонент фотосенса накапливается в высоких концентрациях в прилегающей к опухоли соединительной ткани [Feofanov et al, 1999].

Вследствие этого фотодинамическое воздействие фотосенса, по-видимому, в значительной степени происходит за счет разрушения окружающих и питающих опухоль тканевых структур. С целью выяснения возможных переносчиков тетрасульфатированного фталоцианина алюминия в крови в диссертации было проведено детальное исследование связывания этого соединения с транспортным белком плазмы крови- человеческим сывороточным альбумином (ЧСА).

Среди работ по исследованию фталоцианинов существует ряд публикаций, в которых безметальные сульфатированные производные фталоцианина (PcSn, где п-среднее число сульфогрупп на молекулу) признаны фотодинамически неактивными [Brasseur et al., 1987; Sonoda et al., 1987; Evensen et al., 1987; Rosenthal, 1991]. По результатам этих работ дальнейшее изучение PcS„ было признано бесперспективным.

Разработанная сотрудниками ГНЦ "НИОПИК" новая методика синтеза PcSn дала возможность перепроверить фотодинамический эффект с применением данных соединений. Как показали эксперименты, новосинтезированные PcSn обладают существенной фотодинамической активностью in vitro и in vivo. Так, по данным исследований, проведенных в МНИОИ им. П. А. Герцена, фотодинамический эффект с применением PcS2,4 в несколько раз превышал активность металлозамещенных сульфофталоцианов и других исследовавшихся ранее эффективных ФС на основе порфирина и хлорина. Это свидетельствовало о перспективности дальнейших исследований данного соединения и разработки на его основе препарата для фотодинамической терапии.

Механизм действия сульфатированных фталоцианинов как на тканевом, так и на клеточном уровне до настоящего времени был не изучен. В связи с этим, в данной диссертации были исследованы: локализация, кинетика накопления и удержания PcSn клетками; зависимость внутриклеточной концентрации от концентрации сенсибилизатора во внеклеточной среде; механизм проникновения препарата в опухолевые клетки. Было проведено изучение локализации и уровня накопления в клетках смесевых субстанций PcSn с различной степенью сульфатирования.

Для направленного создания эффективного ФС необходимо глубокое понимание взаимосвязи между структурой молекулы, ее физико-химическими и биологическими свойствами. К настоящему времени изучено много соединений, обладающих эффективной генерацией АФК [Sternberg and Dolphin, 1998]. Однако на основе опубликованных данных довольно сложно проследить закономерности влияния структуры на свойства ФС в биологических системах (клетках и тканях), так как отличия затрагивают и хромофорный центр, и боковые заместители. Многие известные ФС предоставляют ограниченные возможности для направленной модификации их структуры. Например, фталоцианины и нафталоцианины - симметричные молекулы, и введение заместителей происходит сразу по нескольким положениям с равной эффективностью [Ambros, 1991]. Еще сложнее ввести в эти ФС разные функциональные группы, и тем более, контролировать их взаимное расположение.

Для изучения возможности управления свойствами ФС за счет изменения структуры, нами была исследована серия циклоимидных производных хлорина рб (ЦИХЛ) с различными заместителями в пиррольных циклах A, D и имидном цикле Е (рис. 2). ////Разработаны/синтезированы в лаб. проф. А.Ф. Миронова МИТХТ/// ЦИХЛ являются новой группой ФС, поглощающих в более длинноволновой области, чем фталоцианины (максимумы поглощения лежат в диапазоне 690-750 нм). Было исследовано влияние электроноакцепторных заместителей, заряда и степени гидрофобности заместителей на фотохимические и биологические свойства ЦИХЛ, такие как растворимость, молекулярные взаимодействия с биологическими молекулами, фотостабильность, способность образовывать АФК, механизм проникновения в клетки, количественные параметры накопления в опухолевых клетках и особенности клеточной фармакокинетики, связывание с различными компонентами плазмы крови и сыворотки. Знание этих характеристик и их взаимосвязей со структурой молекулы позволяет глубже понять механизмы действия ФС и прогнозировать их эффективность in vivo.

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Назарова, Анна Ивановна

Выводы

1. На основе методов оптической спектроскопии и микроскопии предложена схема исследования новых ФС, позволяющая выяснить влияние структуры молекулы на ключевые свойства, определяющие фото динамическую активность ФС в живых клетках.

2. Разработана и успешно применена для сульфатированных фталоцианинов и циклоимидных производных хлорина рб новая комбинированная методика на основе электрофореза и микроспектроскопии, позволяющая определить, какие компоненты плазмы крови являются переносчиками ФС, и оценить долю связанного с ними ФС.

3. На основе метода КОМИРСИ разработаны универсальные методики, позволяющие измерить концентрацию мономерной фотодинамически-активной формы ФС в живых клетках, охарактеризовать локализацию и распределение ФС в клетках и срезах тканей.

4. Обнаружено, что AIPCS4 эффективно связывается за счет электростатического взаимодействия с ЧСА. Центр высокоаффинного связывания характеризуется константой связывания (1,2±0,2)х107 М*1 при 24°С, понижающейся до

3,3±0,3)х105 М'1 при 37°С, расположен в домене I ЧСА и перекрывается с участком связывания для гемина.

5. Исследование различных экспериментальных моделей мышиных опухолей показало, что субстанция PcS2,4 на основе сульфатированных фталоцианинов эффективно накапливается как в клетках опухоли, так и в прилегающих тканевых структурах, причем степень накопления PcS2,4 в опухоли зависит от ее вида.

6. Из анализа полученных данных следует, что противоопухолевый эффект ФДТ с применением PcS2,4 и фотосенса реализуется за счет двух механизмов фотодинамического действия: (А) уничтожение опухолевых клеток путем прямого воздействия на них внутриклеточной фракции ФС; (Б) подавление роста опухоли опосредованное разрушением поддерживающих опухоль тканевых структур за счет накапливающейся в них фракции ФС.

7. Выявлено, что с помощью заместителей, введенных в пиррольные циклы A, D и в имидный цикл Е, можно эффективно влиять на ключевые физико-химические свойства циклоимидных производных хлорина рб, управлять кинетикой их интернализации и удержания в опухолевых клетках, контролировать внутриклеточную локализацию и способствовать значительному внутриклеточному накоплению, обеспечивая тем самым усиление фотодинамической активности этих соединений в раковых клетках.

8. Установлено, что циклоимидные производные хлорина рб являются эффективными ФС, поглощающими на границе ближней ИК-области. П'ДЗ'-И-(З'-гидроксипропил)циклоимид хлорина рб, 175-метил-3-гидроксииминометил -3-девинил-131,151 -N-метоксициклоимид хлорина рб можно рассматривать, как наиболее перспективных кандидатов для изучения фотодинамической активности ЦИХЛ на животных и разработки на основе ЦИХЛ препаратов для ФДТ.

БЛАГОДАРНОСТИ

В заключение я хотела бы выразить искреннюю благодарность моему научному руководителю - старшему научному сотруднику лаборатории Института биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН кандидату физико-математических наук, доценту Алексею Валерьевичу Феофанову за руководство, внимание и помощь, оказанные при выполнении работы и подготовке рукописи. Я очень благодарна старшему научному сотруднику лаборатории модификаторов и протекторов МНИОИ им. П. А. Герцена кандидату биологических наук Кармаковой Татьяне Анатольевне за консультации, помощь и руководство при подготовке и проведении биологических экспериментов и ведении клеточных культур. Хочу выразить глубокую признательность сотрудникам группы оптической спектроскопии лаборатории структурной биологии Института биоорганической химии им. академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН, особенно Георгию Владимировичу Шаронову, за консультации, советы и помощь при проведении экспериментов. Хочу поблагодарить старшего научного сотрудника лаборатории химии липидов Института биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН кандидата химических наук Водовозову Елену Львовну за консультации и помощь при работе с липосомами.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Механизм действия нехелатированных с металлами сульфатированных фталоцианинов как на тканевом, так и на клеточном уровне до настоящего времени был не изучен. В связи с этим, в данной диссертации были исследованы: локализация, кинетика накопления и удержания PcSn опухолевыми клетками; зависимость внутриклеточной концентрации от концентрации PcSn во внеклеточной среде; механизм проникновения PcSn в опухолевые клетки. Было проведено изучение локализации и уровня накопления в клетках смесевых субстанций PcSn с различной степенью сульфатирования. В этих исследованиях метод КОМИРСИ был применен для количественной оценки внутриклеточного накопления и распределения PcSn в живых клетках, изучения молекулярных взаимодействий этих ФС в растворах и во внутриклеточном окружении. С использованием метода КОМИРСИ изучены локализация и распределение PcSn в различных структурах опухолевых тканей мышей, а также зависимость этих характеристик от вида перевивной опухоли. Проведенные в диссертации исследования содействовали созданию на основе PcSn нового препарата для ФДТ рака -"Фталосенса". На данный момент фталосенс находится на стадии клинических исследований.

Помимо мышиных опухолей изучались срезы опухолей больных. Впервые метод КОМИРСИ был разработан и применен для исследования распределения фотосенса в меланоме человека. Полученные результаты показали перспективность применения метода, и врачи МНИОИ им. П. А. Герцена признали необходимым проведение расширенных исследований накопления и распределения ФС в пробах тканей пациентов методом КОМИРСИ для повышения эффективности терапии.

Для изучения возможности управления свойствами ФС за счет изменения структуры, нами была исследована серия ЦИХЛ с различными заместителями в пиррольных циклах A, D и имидном цикле Е. Данные соединения - гидрофобны, поэтому были исследованы разные системы растворителей для приготовления концентрированных растворов данных ФС в мономерной форме с перспективой дальнейшего использования этих растворов для введения препарата в кровь. Наибольшего внутриклеточного проникновения и активности удалось достичь с помощью эмульсии CrEL. Было проведено исследование возможности увеличения селективности доставки ФС в клетки опухоли с использованием определенных вектор-направленных липосом. По результатам проведенного исследования CrEL был признан наиболее эффективным солюбилизатором, обеспечивающим стабилизацию мономерной формы ЦИХЛ в водной среде.

Сопоставлены особенности связывания ЦИХЛ с компонентами эмбриональной телячьей сыворотки (ЭТС) и внутриклеточной локализацией соединений. Установлены значительные отличия в профилях взаимодействия ЦИХЛ с компонентами плазмы крови человека, мыши и ЭТС. Знание этих характеристик и их взаимосвязей со структурой молекулы позволяет глубже понять механизмы действия ФС и прогнозировать их эффективность in vivo. Это возможно позволит объяснить различия фотодинамического действия оказываемого ФС на экспериментальных животных и человека, а также позволит проследить путь ФС при попадании в кровоток.

Знание временной зависимости накопления ФС в различных органах и крови необходимо для правильного выбора временного промежутка между введением ФС и облучением опухоли, подбора дозы, способа введения препарата. Впервые метод микроспектроскопии бьш успешно применен для исследования ЦИХЛ1 в экстрактах различных тканей животных при изучении фармакодинамики ЦИХЛ1. Благодаря использованию микроколичеств исследуемых образцов и очень высокой чувствительности к содержанию в них ФС, а также благодаря спектральному анализу, позволяющему выделить полезный сигнал на фоне многокомпонентной флуоресценции экстрактов, данный подход представляется эффективным для понимания распределения и уровня накопления ФС в различных жизненно-важных органах и физиологических жидкостях.

Проведенные исследования выявили наиболее перспективные способы создания высокоактивных ЦИХЛ с поглощением в ближней ИК-области, управления их внутриклеточной локализацией и избирательностью нацеливания этих ФС на определенные внутриклеточные мишени. Кроме того на примере соединений ЦИХЛ6 и ЦИХЛ 10 показано, что с помощью подходящих заместителей можно обеспечить распределенное фотодинамическое воздействие сразу на несколько клеточных структур-мишеней. Благодаря успешной комбинации боковых заместителей для соединения ЦИХЛ6 удалось достичь высокого коэффициента накопления в опухолевых клетках, приближающегося к 10, и высокой фотодинамической активности. Выявлена корреляция между накоплением ФС в клетках и фотодинамической активностью на культуре клеток. Таким образом, получено, что, помимо внутриклеточной локализации, изменяя структуру ЦИХЛ, можно влиять на уровень накопления в клетках, скорость клеточного накопления и выведения при сохранении высокой фотодинамической активности этих соединений. Это обеспечивает возможность выбора ФС со свойствами оптимальными для ФДТ. Полученные результаты указывают, что ЦИХЛ являются эффективными ФС с поглощением в ближней ИК-области. С учетом результатов данного исследования принято решение о разработке препаратов для ФДТ на основе наиболее эффективных ЦИХЛ.

Результаты разработки метода КОМИРСИ и данные о взаимосвязи структура -свойства ФС успешно используются в совместных научных исследованиях с МНИОИ им. П. А. Герцена, ФГУП ГНЦ «НИОПИК», МГАТХТ им. М.В. Ломоносова. В сотрудничестве с МНИОИ им. П. А. Герцена начато применение метода КОМИРСИ для анализа накопления и распределения новых отечественных ФС в пробах тканей пациентов для повышения эффективности ФДТ рака. Разработанные методики представляют интерес для научно-исследовательских институтов и фирм, занимающихся разработкой новых ФС, включая: НИИ онкологии им. проф. Н. Н. Петрова; Институт клинической онкологии РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН; ГНЦ лазерной медицины Минздрава России; ММА имени И. М. Сеченова; Институт биомедицинской химии РАМН; Институт биохимии им. А. Н. Баха РАН; Медицинский радиологический научный центр РАМН; Ташкентский научный центр хирургии им. акад. В. В. Вахидова; Сибирский центр лазерной медицины и др.

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Назарова, Анна Ивановна, 2005 год

1. Ackroyd R., Kelty С., Brown N., Reed M. The history of photodetection and photodynamic therapy. Photochem. Photobiol., 2001, v. 74, n. 5, p. 656-669.

2. Ambros M., MacRobert A. J., Morgan J., Rumbles G., Foley M., Philips D. Time-resolved fluorescence spectroscopy and intracellular imaging of disulphonated aluminium phthalocyanine. J. Photochem. Photobiol. B: Biol., 1994, v. 22, p. 105-117.

3. Amyere M., Mettlen M., Smissen P.V.D., Platek A., Payrastre В., Veithen A., Courtoy P.J. Origin, originality, functions, subversions and molecular signalling of macropinocytosis. Int. J. Med. Microbiol., 2002, v. 291, p. 487-494.

4. Barchi J.J. Emerging roles of carbohydrates and glycomimetics in anticancer drug design. Curr. Pharm. Design., 2000, v. 6, p. 485-501.

5. Beaven Gilbert H., Chen Shi-Hua, d' Albis A., Gratzer W. B. A spectroscopy study of the haemin-human-serun-albumin system. Eur. J. Biochem, 1974, v. 41, p. 539-546

6. Berg K., Bommer J. C., Moan J. Evaluation of sulfonated aluminum phthalocyanines for use in photochemotherapy. Cellular uptake studies. 1989, Cancer Letters, v. 44, p. 7-15.

7. Bissonnette R., Tremblay J.-F., Juzenas P., Boushira M., Lui H. Systemic Photodynamic Therapy with Aminolevulinic Acid Induces Apoptosis in Lesional T Lymphocytes of Psoriatic Plaques. J. Investigative Dermatology, 2002, v. 119, n. 1, p. 77-83.

8. Blais J, Amirand C, Ballini JP, Debey P, Foultier MT, Patrice T. Photofrin-induced fluorescence in progressive and regressive murine colonic cancer cells: correlation with cell photosensitivity. J. Photochem. Photobiol. В., 1995, v. 27, p.225-231

9. Blomback В., Hanson L. Plasma proteins. 1979, by John Wiley & Sons, Ltd.

10. Bonnett R., Martinez G., Photobleaching of sensitisers used in photodynamic therapy. Tetrahedron., 2001, v. 57, p. 9513-9547.

11. Bors W., Saran M., Lengfelder E., Michel C., Fuchs C., Frenzel C. Detection of oxygen radicals in biological reactions. Photochem.Photobiol., 1978, v. 28, p. 629-638.

12. Bourre L, Thibaut S., Briffaud A., Rousset N., Eleouet S., Lajat Y., Patrice T. Indirect detection of photosensitizer ex vivo. Photochem. Photobiol., 2002, v. 67, p. 23-31.

13. Broderson R. Bilirubin. Solubility and interaction with albumin and phospholipid. Biol Chem., 1979, v. 254, n. 7, p. 2364-2369.

14. Camus M.-C., Chapman M., Forgez P., Laplaud P. Distrbution and characterization of the serum lipoproteins and apoproteins in the mous, Mus musculus. J. Lipid Research., 1983, v. 24, p. 1210-1228.

15. Chan W. S., MacRobert A. J., Philips D., Hart I. R., Use of charge couple device camera for imaging of intracellul phthalocyanines. Photochem. Photobiol., 1989, v. 50, p. 617-624.

16. Cheung R, Solonenko M, Busch TM, Del Piero F, Putt ME, Hahn SM, Yodh AG. Correlation of in vivo photosensitizer fluorescence and photodynamic-therapy-induced depth of necrosis in a murine tumor model. J Biomed Opt. 2003, v. 8, n. 2, p. 248-252.

17. Datta-Gupta N., Malakar D., Walters E., Thompson B. Binding studies of three water-soluble polycationic porphyrins with human serum albumin. Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol., 1988, v. 60, n. 3, p. 347-360.

18. DeFrees S.A., Phillips L., Guo L., Zalipsky S. Sialyl Lewis x Liposomes as a Multivalent Ligand and Inhibitor of E-Selectin Mediated Cellular Adhesion. J. Am. Chem. Soc., 1996, v. 118, p.6101-6104.

19. Dhami A., Philips D. Comparison of the photophysics of an aggregating and non-aggregating aluminium phthalocyanine system incorporated into unilamellar vesicles. J. Photochem. Photobiol. A: Chemistry, 1996, v. 100, p. 77-84.

20. Dockal M, Carter D, Ruker F. The three recombinant domains of human serum albumin. Structural characterization and ligand binding properties. J. Biol. Chem., 1999, v. 274, n. 41, p. 29303-29310.

21. Dolmans D.E., Fukumura D., Jain R.K. Photodynamic therapy for cancer. Nat. Rev.Cancer., 2003, v. 3, p. 380-387.

22. Dougherty T. An update on photodynamic therapy applications. J. Clin. Laser Med. Surg., 2002, v. 20, n. 1, p. 3-7.

23. Dougherty T.J., Gomer C.J., Henderson B.W., Jori G., Kessel D., Korbelik M., Moan J., Peng Q., 1998. Photodynamic therapy. J.Natl.Cancer Inst., v. 90, p. 889-905.

24. Evensen J. F., Moan J. A test of different photosensitizers for photodynamic treatment of cancer in a murine tumor model. Photochem. Photobiol., 1987, v. 46, n. 859-865.

25. Feofanov A., Charonov S., Kudelina I., Fleury F., and Nabiev I. Localization and Molecular Interactions of Mitoxantrone Within Living K562 Cells as probed by Confocal Spectral Imaging Analysis. Biophys. J., 1997, v. 73, p. 3317-3327.

26. Foley M., Excited triplet state photophysics of the sulphonated aluminium phthalocyanines bound to human serum albumin, Photochem. Photobiol. B: Biology, 1997, v. 38, p. 10-17.

27. G.N. Vorozhtsov, V.M. Derkacheva, N.I. Kazachkina, Eu.A. Luk'yanets, A.V. Feofanov, G.I. Fomina, V.I. Chissov, R.I. Yakubovskaya, Sulfonated phthalocyanines as photosensitizers for photodynamic therapy, RU patent No. 2183635, dated July 20,2002.

28. Gabius H.J. Tumor Lectinology: At the Intersection of Carbohydrate Chemistry, Biochemistry, Cell Biology, and Oncology. Angew. Chem. Int. Ed. Eng., 1988, v. 27. p. 12671276.

29. Gal D., McDonald C., Porter J.C., Simpson E.R. Cholesterol metabolism in cancer cells in monolayer cul-ture. Ill Low density lipoprotein metabolism, Int. J. Cancer, 1981, v. 28, p. 315319.

30. Gantchev Т., Ouellet R, van Lier J. Binding interactions and conformational changes induced by sulfonated aluminum phthalocyanines in human serum albumin. Arch Biochem Biophys., 1999, v. 366, n. 1, p. 21-30.

31. Gigli M, Doglia SM, Millot JM, Valentini L, Manfait M. Quantitative study of doxorubicin in living cell nuclei by microspectrofluorometry. Biochim Biophys Acta. 1988, v.950, n. 1, p. 13-20.

32. Grahm A., Li G., Chen Y., Morgan J., Oseroff A., Dougherty Т., Pandey R. Structure-activity relationship of new octaethylporphyrin-based benzochlorins as photosensitizers for photodynamic therapy. Photochem.Photobiol., 2003, v. 77, p. 561-566.

33. Granville D.J., McManus B.M., Hunt D.W.C. Photodynamic therapy: shedding light on the biochemical pathways regulating porphyrin-mediated cell death. Histol.Histopathol., 2001, v. 16, p. 309-317.

34. Haylett A., Moore J. Comparative analysis of foetal calf and human low density lipoprotein: relevance for pharmacodynamics of photosensitizers. J. Photochem.Photobiol. B: Biology, 2002, v. 66, p. 171-178.

35. Howe L., Zhang J. Z. The effect of Biological substrates on the Ultrafast Excited-state Dynamics of zinc phthalocyanine in solution. Photochem. Photobiol., 1998, v. 67, n. 1, p. 90-96.

36. Howe L., Zhang J. Z. Ultrafast studies of excited-state dynamics of phthalocyanine and zinc phthalocyanine tetrasulfonate in solution. J. Phys. Chem. A., 1997, v. 101, p. 3207-3213.

37. Javaid В., Watt P. and Krasner N. Photodynamic Therapy (PDT) for Oesophageal Dysplasia and Early Carcinoma with mTHPC (m-Tetrahydroxyphenyl Chlorin): A Preliminary Study. Lasers Med. Sci. 2002, v. 17, p. 51-56.

38. Johannes L., Lamaze C. Clathrin-dependent or not: is it still the question? Traffic., 2002, v. 3, p. 443-451.

39. Jori G. and Reddi E. The role of lipoproteins in the delivery of tumour-targeting photosensitizers. Int J Biochem., 1993, v. 25, n. 10, p.1369-1375.

40. Jori G. In vivo transport and pharmacokinetic behavior of tumour photosensitizers. Ciba Found Symp., 1989, p. 146, p. 78-94.

41. Kandela I., Bartlett J., Indig G. Effect of molecular structure on the selective phototoxicity oftriarylmethane dyes towards tumor cells. Photochem. Photobiol. Sci., 2002, v. 1, p. 309-314.

42. Keston A.S. Brandt R. The fluorometric analysis of ultramicro quantities of hydrogen peroxide Anal. Biochem., 1965, v. 11, p. 1-5.

43. Kimel S., Tromberg B.J., Roberts W.G., Berns M.W. Synglet oxygen generation of porphyrins, chlorins, and phthalocyanines. Photochem.Photobiol., 1989, v. 50, n. 2, p. 175-183.

44. Kirpotin D., Park J.W., Hong K., Zalipsky S., Li W.-L., Carter P., Benz C.C., Papahadjopoulos D. Sterically stabilized anti-HER2 immunoliposomes: design and targeting to human breast cancer cells in vitro. Biochem., 1997, v. 36. v. 66-75.

45. Konan Y.N., Gurny R., Alleman E. State of art in the delivery of photosensitizers for photodynamic therapy. J.Photochem.Photobiol.B Biol., 2002, v. 6, p. 89-106.

46. Kongshaug M, Moan J, Cheng LS, Morgan AR. Binding of etiopurpurin to human plasma proteins. Delivery in cremophor EL and dimethyl sulphoxide. III. Int J Biochem Cell Biol., 1995,v. 27, п. 5, p. 481-492.

47. Kongshaug M., Moan J., Brown S. The distribution of porphyrins with different tumour localizing ability among human plasma proteins. Br. J. Cancer. 1989; v. 59, p. 184-188.

48. Kragh-Hansen U . Structure and ligand binding properties of human serum albumin. Dan Med Bull. 1990, v. 37, п. 1, p. 57-84.

49. Kraljic I., Mohsni S. A new mtthod for the detection of singlet oxigen in aqueous solutions. Photochem. Photobiol. 1978, v. 28, p. 577-581.

50. Krasnovsky A. Singlet molecular oxygen in photobiochemical systems: IR phosphorescence studies. Membr. Cell Biol., 1998, v. 12 p. 665-690.

51. Lamola A, Asher I, Muller-Eberhard U, Poh-Fitzpatrick M. Fluorimetric study of the binding of protoporphyrin to haemopexin and albumin. Biochem J, 1981, v. 196, n. 3, p. 693698.

52. Maman N., Dhami A., Philips D., Brault D. Kinetic and equilibrium studies of incorporation of di-sulphonated aluminium phthalocyanine into unilamellar vesicles, Biochimica et Biophysica Acta, 1999, v. 1420, p. 168-178.

53. Margaron P., Gregoire M.-J., Scasnar , Ali H., Van Lier J. E. Structure-photodynamic acttivity relationships of a series of 4-substituted zinc phthalocyanines, Photochem. Photobiol., 1996, v. 63, n. 2, p. 217-223.

54. Metz J., Friedberg J. Endobronchial photodynamic therapy for the treatment of lung cancer. Chest. Surg. Clin. N. Am., 2001; v. 11, n. 4, p. 829-839.

55. Miskovsky P. Hypericin—a new antiviral and antitumor photosensitizer: mechanism of action and interaction with biological macromolecules. Curr. Drug. Targets., 2002, v. 3, n. 1, p. 55-84.

56. Moan J., Rimington C., Western A.The binding of dihematoporphyrin ether (photofrin II) to human serum albumin.Clin. Chim. Acta., 1985, v. 145, n. 3, p. 227-236.

57. Moghissi K, Dixon K, Stringer M, Freeman T, Thorpe A, Brown S. The place of bronchoscopic photodynamic therapy in advanced unresectable lung cancer: experience of 100 cases. Eur. J. Cardiothorac. Surg., 1999, v. 15, n. 1, p. 1-6.

58. Moghissi K., Dixon K. Photodynamic Therapy (PDT) in Esophageal Cancer: A Surgical View of its Indications Based on 14 Years Experience. Technol .Cancer Res. Treat., 2003, v. 2, n. 4, p. 319-326.

59. Moghissi K., Dixon K., Hudson E., Stringer M., Brown S. Endoscopic laser therapy in malignant tracheobronchial obstruction using sequential Nd YAG laser and photodynamic therapy. Thorax., 1997, v. 52, p. 281-283.

60. Monsigny M., Midoux P., Mayer R., Roche A.C. Glycotargeting: influence of the sugar moiety on both the uptake and the intracellular trafficking of nucleic acid carried by glycosylated polymers. Biosci. Rep., 1999, v. 19, p. 125-132.

61. Monsigny M., Roche A.C., Midoux P. Endogenous lectins and drug targeting. Ann. NY Acad. Sci. 1988., v. 551. p. 399-414.

62. Monsigny M., Roche A.-C., Midoux P. Glycoconjugates as carriers for specific delivery of therapeutic drugs and genes. Adv. Drug Deliv. Rev., 1994, v. 14, p. 1-24.

63. Morgan J., Lottman H., Abbou C., Chopin D. 1994 A comparison of direct and liposomal antibody conjugates of sulfonated aluminum phthalocyanines for selective photoimmunotherapy of human bladder carcinoma. Photochem. Photobiol., v. 60, p. 486-496 .

64. Morlet L., Vonarx V., Foultier M.T., Gouyette A., Stewart C., Lenz P., Patrice T. In vitro and in vivo spectrofluorometry of a water -soluble meta-tetrahydroxyphenyl)chlorin (m-THPC) derivative. J. Photochem. Photobiol. В., 1997, v. 39, p. 249-257.

65. Nardello V., Aubry J.-M. Measurement of photo generated singlet oxigen in aqueous media. Methods Enzymol., 2000, v. 319, p. 50-58.

66. Niedre M., Peterson M.S., Wilson B.C. Direct near-infrared luminescence detection of singlet oxygen generated by photodynamic therapy in cells in vitro and tissues in vivo. Photochem.Photobiol., 2002, v. 75, n. 4, p. 382-391.

67. Nishiyama N., Stapert H., Zhang G.-D., Takasu D., Jiang D.-L., Nagano Т., Aida Т., Kataoka K. Light-Harvesting Ionic Dendrimer Porphyrins as New Photosensitizers for Photodynamic Therapy Bioconjugate Chem., 2003, v. 14, p. 5866

68. Nyman E., Hynninen P.Research advances in the use of tetrapyrrolic photosensitizers for photodynamic therapy. J. Photochem. Photobiol. B: Biology, 2004 v. 73, p. 1-28.

69. Obochi M., Boyle, van Lier J. Biological activities of phthalocyanines. XIII. The effects of human serm components on the in vitro uptake and photodynamic activity of zinc phthalocyanine. Photochem. Photobiol, 1993, v. 57, n. 4, p. 634-640.

70. Oleinick N.L., Morris R.L., Belichenko I. The role of apoptosis in response to photodynamic therapy: what, where, why and how. Photochem. Photobiol. Sci., 2002, v. 1, p. 121.

71. Paquette В., Ali H., Langlois R., Van Lier J. DNA damage and repair following treatment of V-79 cells with sulfonated phthalocyanines, Photochem. Photobiol., 1987, v. 45, n. 6, p. 769773.

72. Peklmans L., Helenius A. Endocytosis via caveolae. Traffic., 2002, v. 3, n. 5, p. 311-320.

73. Peng Q., Moan J., Farrants G., Danielsen H., Ramington C. Localization of potent photosensitizers in human tumor LOX by means of laser scanning microscopy. Cancer Letters, 1991, v. 58, p. 17-27.

74. Petyaev I. M., Hunt V. J. Micellar acceleration of oxigen-dependent reactions and its potential use in the study of human low density lipoprotein. Biochem. Biophys. Acta, 1997, v. 1345, p. 293-305.

75. Pierlot C., Aubry J.-M., Briviba K., Sies H., Di Mascio P. Naphthalene endoperoxides as generators of singlet oxigen in biological media. Methods Enzymol., 2000, v. 319, p. 3-20.

76. Pogue, B. W.; Ortel, В.; Chen, N.; Redmond, R. W.; Hasan, T. A photobiological and photophysical-based study of phototoxicity of two chlorins. Cancer Res., 2001, v. 61, p. 717724.

77. Polo L., Valduga G., Jori G., Reddi E. 2002. Low-density lipoprotein receptors in the uptake of tumour photosensitizers by human and rat transformed fibroblasts. Int. J. Biochem. Cell. Biol., v. 34, n. l,p. 10-23.

78. Reddi E. Role of delivery vehicles for photosensitizers in the photodynamic therapy of tumours. J. Photochem Photobiol В., 1997, v.37, n. 3, p. 189-195.

79. Rodal S.K., Skretting G., Garred O., Vilhardt F., van Deurs В., Sandvig K. Extraction of cholesterol with methyl-beta-cyclodextrin perturbs formation of clathrin-coated vesicles. Mol.Biol.Cell, 1999, v. 10, p. 961-974.

80. Rosenthal I. Phthalocyanines as photodynamic sensitizers. Photochem. Photobiol., 1991, v. 53 p. 859-870.

81. Rousset N., Vonarx V., Eleouet S., Carre J., Bourre L., Lajat Y., Patrice T. Cellular distribution and phototoxicity of benzoporphyrin derivative and Photofrin. Res. Exp. Med., 2000, v.199, p. 341-357.

82. Subtil A., Gaidarov G., Kobylarz K., Lampson M.A., Keen J.H., McGraw Т.Е. Acute cholesterol depletion inhibits clatrin-coated pit budding. Proc.Nat.Acad.Sci.USA, 1999, v. 96, p. 6775-6780.

83. Sandvig, K., Deurs B. Entry of ricin and Shiga toxin into cells: molecular mechanisms and medical perspectives. EMBO J., 2000, v. 19, p. 5943-5950.

84. Shanmugathasan S., Edwards C., Boyle R.W. Advances in modern synthetic porphyrin chemistry, Tetrahedron, 2000, v. 56, p. 1025-1046.

85. Shen T.Y. Saccharide determinants in selective drug delivery. Ann. NY Acad. Sci., 1987, v. 507, p. 272-280.

86. Snyder S., Verma A, Trifiletti R. The peripheral-type benzodiazepine receptor: A protein of mitochondrial outer membranes utilizing porphyrins as endogenous ligands. FASEB J, 1987, v. 1, p. 282-288.

87. Sobolev S., Jans D, Rosenkranz A. Targeted intracellular delivery of photosensitizers. Prog. Biophys. Mol. Biol, 2000, v. 73, p. 51-90. ,

88. Spikes J. Phthalocyanines as photosensitizers in biological 'systems and for the photodynamic therapy of tumors. Photochem. Photobiol., 1991, v. 43, p. 859-870.

89. Sternberg E.D., Dolphin D. Porphyrin-based photosensitizers for use in photodynamic therapy. Tetrahedron, 1998, v. 54, p. 4151-4202.

90. Stewart F., Baas P., Star W. What does photodynamic therapy have to offer radiation oncologists (or their cancer patients). Radiother.Oncol., 1998, v. 48, p. 233-248.

91. Sugio S, Kashima A, Mochizuki S, Noda M, Kobayashi K. Crystal structure of human serum albumin at 2.5 A resolution. Protein Eng. Jun., 1999, v. 12, n. 6, p. 439-46.

92. Tanielean C., Mechin R, Serghrouchni R. Mechanistic and Kinetic Aspects of Photosensitization in the presence of oxigen. Photochem. Photobiol., 2000, v. 71, n. 1, p. 12-19.

93. Usui Y., Kamogawa K. A standard system to determine the quantum yield of singlet oxygen formation in aqueous solution. Photochem. Photobiol., 1974, v. 19, p. 245-247.

94. Valisa P., Favard C., Roussel В., Ballini J.P., Amirand C., Sharonov S., Chadeuf G., Egret-Charlier M., Manfait M., Da Silva E., Vigny P. J. Trace Microprobe Techniques., 1995, v. 13, p. 251-253.

95. Vodovozova E.L., Gayenko G.P., Razinkov V.I., Korchagina E.Y., Bovin N.V., Molotkovsky J.G. Saccaride-assisted delivery of cytotoxic liposomes to human malignant cells. Biochem. Mol. Biol. Int., 1998, v. 44. p. 543-553.

96. Vogel К., Wang S., Lee R.J., Chmielewski J.A., Low P.S. Peptide-Mediated Release of Folate-Targeted Liposome Contents from Endosomal Compartments. J. Am. Chem. Soc., 1996, V. 118, P. 1581-1586.

97. Wang L.H., Rothberg K.G., Anderson R.G. Mis-assembly of clathrin lattices on endosomes reveals a regulatory switch for coated pit formation. J.Cell Biol., 1993, p. 1107-1117

98. Weng M., Zhang M.-H., Shen T. Electron transfer interaction between hypocrellin A and biological substrates and quantitative analysis of superoxide anion radicals. J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1997, v. 2, p. 2393-2397.

99. Will O., Gocke E., Eckert I., Schulz I., Pflaum M., Mahler H.-C., Ере B. Oxidative DNA damage and mutations induced by a polar photo sensitizer. Mutation Research. 1999, v. 435, p. 89-101.

100. Wilting J., Willem F., Janssen L., Weideman M. The effect of albumin conformation on the binding of warfarin to human serum albumin. J Biol Chem, 1980, v. 255, n. 7, p. 3032-3037

101. Wood S., Andrew H., Brown S. Symposium- in- print. The subcellular localization of Zn(II) phthalocyanines and their redistribution on exposture to light. Photochem. Photobiol., 1997, v. 65, n. 3, p. 397-402.

102. Woodburn K, Chang CK, Lee S, Henderson B, Kessel D. Biodistribution and PDT efficacy of a ketochlorin photosensitizer as a function of the delivery vehicle. Photochem. Photobiol., 1994, v. 60, n. 2, p. 154-159.

103. Woodburn K. Kessel D. Effect of Dansity-gradients on the binding of Phpotosensitizing agent to plasma proteins. Int. J. Biochem.Cell Biol., 1995, v.127, n. 5,499-506.

104. Woodburn K., Vardaxis N., Hill J., Kaye A., Reiss J, Phillips D. Evaluation of porphyrin characteristics required for photodynamic therapy. Photochem. Photobiol., 1992, v. 55, n. 5, p. 697-704.

105. Wyld L., Reed M.W., Brown N.J. Differential cell death response to photodynamic therapy is dependent on dose and cell type. Brit.J.Cancer, 2001, v. 84, p. 1384-1386.

106. Xiao M. H.,Daniel C., Structure of human serum albumin. Nature, 1992, v. 358, p. 209-215

107. Yamazaki N., Kojima S., Bovin N.V., Andre S., Gabius S., Gabius H.-J. Endogenous lectins as targets for drug delivery. Adv. Drug Deliv. Rev., 2000, v. 43, p. 225-244.

108. Yang Hongying, Wang Fuyuan, Zhang Zhiyi Photobleaching of chlorins in homogeneous and heterogeneous media. Dyes and Pigments, 1999, v. 43 , p. 109-117.

109. Zhang M., Zhang Z., Blessington D., Li H., Busch Т., Madrak V., Miles J., Chance В., Glickson J., Zheng G., Pyropheophorbide 2-Deoxyglucosamide: A New Photosensitizer Targeting Glucose Transporters. Bioconjugate Chem., 2003, v. 14, p. 709-714.

110. Zweytick D., Athenstaedt K., Daum G. Intracellular lipid particles of eukaryotic cells. Biophys. Acta, 2000, v. 1469, № 2, p. 101-120.

111. Бовин H.B. Гликоконъюгаты на основе полиакриламида инструменты для изучения лектинов, антител, гликозилтрансфераз в гликобиологии, цитохимии и гистохимии. Биоорган, химия, 1996, т. 22, с. 643-663.

112. Буторина Д.Н., Красновский А.А. мл., Приезжев А.В. Исследование кинетических параметров синглетного молекулярного кислорода в водных растворах порфиринов. Влияние детергентов и тушителя азида натрия. Биофизика, 2003, т. 48, №2, стр. 201-209.

113. Вакуловская Е.Г., Летягин В.П., Погодина Е.М. Фото динамическая терапия и флуоресцентная диагностика у больных раком молочной железы. Российский биотерапевтический журнал, 2003, №4, т. 2. с. 57-60.

114. Вакуловская Е.Г., Шенталь В. В. Фотодинамическая терапия и флюоресцентная диагностика у больных раком кожи головы и шеи Материалы VI Российской онкологической конференции Москва, 26-28 ноябр 2002, с. 44-45.

115. Гельфонд М., Барчук А., Васильев Д., Стуков А. Возможности фотодинамической терапии (ФДТ) в онкологической практике. Российский биотерапевтический журнал, 2003, №4, т. 2. с. 67-72.

116. Кантор Ч., Шиммел П., Биофизическая химия, Мир. Москва. 1985, т. 3.

117. Карнаухов. В. Спектральный анализ в клеточном мониторинге состояния окружающей среды. Наука, Москва, 2001.

118. Корчагина Е.Ю., Бовин Н.В. Синтез спейсирированных трисахаридов с групповой специфичностью крови А и В, их фрагментов и структурных аналогов. Биоорган, химия, 1992, т. 18, с. 283-298.

119. Красновский А.А. Фотодинамическое действие и синглетный кислород. Биофизика, 1987, т. 49, №2, с. 305-321.

120. Красновский А.А., Егоров С. Ю., Назарова О. В., Ярцев Е. И., Пономарев Г. В., Фотогенерация сингетного молекулярного кислорода водорастворимыми порфиринами. Биофизика, 1987, т. 32, №6, с. 982-993.

121. Кузнецова Н.А., Калия О. JI. Фото каталитическая генерация активных форм кислорода в биологических средах в методе фото динамической терапии. Росс. хим. журн., 1998, т. 42, с. 36-49.

122. Лукъянец Е. А. Новые сенсибилизаторы для фотодинамической терапии. Росс. хим. журн., 1998, т. 42, с. 9-16.

123. Марри Р., Д. Греннер, П. Мейс, В. Родуэлл, Биохимия человека. Москва, «Мир», 1993, т. 1, с. 259,.

124. Меерович И. и Оборотова Н. Применение липосом в фотохимиотерапии: 1. Липосомы в ФДТ. Российский биотерапевтический журнал, 2003, №4, т. 2. с. 3-8.

125. Миронов А., Разработка сенсибилизаторов второго поколения на основе природных хлориновю Росс. хим. журн., 1998, т. 42, с. 23-36.

126. Соболев А., Розенкранц А., Гилязова Д. Подходы к направленной внутриклеточнойдоставке фотосенсибилизаторов для увеличения их эффективности и придания клеточнойспецифичности. Биофизика, 2004, т. 49, №2, с. 351-378.

127. Чиссов В., Соколов В., Булгакова Н. (Жаркова), Филоненко Е. Флюоресцентная эндоскопия, дермаскопия и спектрофотометрия в диагностике злокачественных опухолей основных локализаций. Российский биотерапевтический журнал, 2003, №4, т. 2. с. 45-56.

128. Чиссов В.И., Соколов В. В., Филоненко Е. В. Фотодинамическая терапия злокачественных опухолей. Росс. хим. Журн., 1998, т. 42, с. 5-9.

129. Якубовская Р., Казачкина Н., Кармакова Т., Шитова Л., Печерских Е.Скрининг и медико-биологическое изучение отечественных фотосенсибилизаторов. Росс. хим. журн., 1998, т. 42, с. 17-23.