Эффекты различных фракций миелопида на рецепторную и пролиферативную активность лимфоцитов при онкологической и иммуноопосредованной патологии in vitro тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат биологических наук Антонова, Елена Алексеевна

• Антонова, Елена Алексеевна
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Антонова, Елена Алексеевна

Содержание.

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РЕГУЛЯТОРНЫХ

ПЕПТИДАХ - МИЕЛОПЕПТИДАХ (обзор литературы).

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика групп больных.

2.2. Методы исследования.

2.3. Изучение влияния МП на пролиферативную активность лимфоцитов в РБТЛ.

2.4. Изучение влияния МП на рецепторный аппарат лимфоцитов.

Глава 3. ЭФФЕКТЫ ВЛИЯНИЯ МИЕЛОПЕПТИДОВ in vitro НА СВОЙСТВА ЛИМФОЦИТОВ ПЕРЕФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (РМЖ).

3.1. Характеристика иммунного статуса больных раком молочной железы (РМЖ).

3.2. Оценка влияния МП-1 in vitro на рецепторную функцию лимфоцитов РМЖ.

3.3. Сравнительный анализ влияния действия МП-1, МП-2, МП-3 на экспрессию рецепторов лимфоцитов больных РМЖ.

3.4. Влияние МП на пролиферативную активность лимфоцитов больных РМЖ.

3.5. Сравнительный анализ влияния действия МП-1, МП-2, МП-3 in vitro на пролиферативную активность лимфоцитов больных РМЖ.

3.6. Эффекты влияния миелопептидов in vitro на продукцию цитокинов лимфоцитами периферической крови больных РМЖ.

3.7. Сравнительный анализ влияния действия МП на продукцию цитокинов лимфоцитами больных РМЖ.

Глава 4. ЭФФЕКТЫ ВЛИЯНИЯ МИЕЛОПЕПТИДОВ in vitro НА СВОЙСТВА ЛИМФОЦИТОВ ПЕРЕФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ.

4.1. Характеристика иммунного статуса больных ВИЧ-инфекцией.

4.2. Оценка влияния МП in vitro на рецепторную функцию лимфоцитов больных в стадии ГЛАП.

4.3. Сравнительный анализ влияния действия МП-1, МП-2, МП-3 на рецепторную функцию лимфоцитов больных ВИЧ-инфекцией в стадии ГЛАП.

4.4 Влияние МП-1 на пролиферативную активность лимфоцитов больных ВИЧ-инфекцией в стадии ГЛАП.

4.5 Оценка влияния МП in vitro на рецепторную функцию лимфоцитов больных в стадии пре-СПИД.

4.6 Сравнительный анализ влияния действия МП-1, МП-2, МП-3 на рецепторную функцию лимфоцитов больных ВИЧ-инфекцией в стадии пре-СПИД.

4.7 Влияние МП на пролиферативную активность лимфоцитов больных ВИЧ-инфекцией в стадии пре-СПИД.

4.8 Сравнительный анализ влияния действия МП-1, МП-2, МП-3 in vitro на пролиферативную активность лимфоцитов больных ВИЧ-инфекцией в стадии пре-СПИД.

4.9 Эффекты влияния миелопептидов in vitro на продукцию цитокинов лимфоцитами периферической крови ВИЧ-инфицированных.

4.10 Сравнительный анализ влияния действия МП in vitro на продукцию цитокинов лимфоцитами ВИЧ-инфицированных в стадии ГЛАП и пре-СПИД.

Глава 5. ЭФФЕКТЫ ВЛИЯНИЯ МИЕЛОПЕПТИДОВ in vitro НА СВОЙСТВА ЛИМФОЦИТОВ ПЕРЕФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ ЧАСТО БОЛЕЮЩИХ ДЕТЕЙ (ЧБД).

5.1 Характеристика иммунного статуса часто болеющих детей (ЧБД).

5.2 Влияние МП in vitro на экспрессию рецепторов МНПК ЧБД.

5.3 Сравнительный анализ влияния действия МП-1, МП-2, МП-3 на рецепторную функцию лимфоцитов больных ЧБД.

5.4 Оценка влияния миелопептидов на пролиферативную активность лимфоцитов ЧБД.

5.5 Сравнительный анализ влияния действия МП-1, МП-2, МП-3 in vitro на пролиферативную активность лимфоцитов ЧБД.

5.6 Эффекты влияния миелопептидов in vitro на продукцию цитокинов лимфоцитами периферической крови ЧБД.

5.7 Сравнительный анализ влияния действия МП-1, МП-2, МП-3 in vitro на цитокиновый статус лимфоцитов ЧБД.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффекты различных фракций миелопида на рецепторную и пролиферативную активность лимфоцитов при онкологической и иммуноопосредованной патологии in vitro»

Актуальность темы исследования.

Современная патология характеризуется ростом заболеваний, связанных с вторичной иммунологической недостаточностью (Вельтищев Ю.Е., 1991). Изменяющиеся условия окружающей среды, к которым человек не успевает или не может адаптироваться приводят к ослаблению иммунного ответа и росту иммунозависимой патологии (Челова Л.В., 2008). Развивающаяся на фоне дисфункции иммунной системы вторичная иммунная недостаточность не только осложняет клиническое течение, но и ухудшает прогноз заболеваний (Лусс Л.В., 2000).

Иммуноопосредованные заболевания характеризуются разнообразием клинических форм: аутоиммунные процессы и хронические вирусные инфекции, лимфопролиферативная и онкопатологии. Между тем в основе этих, внешне не связанных заболеваний лежат нарушения функционирования иммунной системы. Дефекты на этапе созревания, дисфункция распознавания, инверсия соотношения пролиферация-апоптоз, цитокиновый дисбаланс, нарушение эффекторных функций клеток — далеко не полный перечень причин, определяющих развитие клинической картины. При этом в основе различных клинических форм могут быть общие и специфические механизмы развития, требующие коррекции (Андреева И.И., 2006).

Согласно теории М. В игле! об иммунологическом надзоре, первостепенной задачей иммунной системы является контроль за постоянством внутренней среды и уничтожение чужеродных для организма агентов, в том числе и злокачественно трансформированных клеток. Однако в большинстве случаев иммунокомпетентные клетки не способны к эффективному распознаванию и уничтожению опухолевых популяций. Неудовлетворительная работа иммунокомпетентных клеток обусловлена стратегией опухолевой клетки», включающей разнообразные механизмы для ускользания опухоли от иммунологического контроля.

Чрезвычайная сложность канцерогенеза и проблема ранней диагностики опухолевого процесса обуславливает необходимость изучения этиологии и патогенеза опухолей, а также разработку новых методов лечения и реабилитации онкологических больных.

Одной из основных проблем современной клинической иммунологии является иммунокоррекция, направленная на физиологичное исправление дефектов иммунной системы без развития нежелательных побочных эффектов. Снижение эффективности стандартной для каждой конкретной патологии традиционной терапии явилось основанием для разработки принципов иммунокоррекции и методов ее назначения при вторичной иммунной недостаточности. Основополагающим методом коррекции иммунной системы является применение иммунотропных лекарственных средств (ИТЛС).

По происхождению их можно разделить на три группы: полимерные, экзогенные и эндогенные (Хаитов P.M., Пинегин Б.В., 1996). К полимерным ИТЛС, полученным с помощью направленного химического синтеза, относится препарат полиоксидоний, который активирует все факторы естественной резистентности (Петров Р.В., Хаитов P.M., Некрасов A.B. и др., 1999). К ИТЛС экзогенного происхождения относятся препараты бактериального и грибкового происхождения, такие как, пирогенал, нуклеинат натрия, рибомунил, бронхомунал, которые обладают способностью усиливать функциональную активность нейтрофилов и макрофагов. В качестве ИТЛС эндогенного происхождения для профилактики и лечения вторичных иммунодефицитов применяются иммунорегуляторные пептиды, полученные из центральных органов иммунной системы: тимуса (тактивин, тималин, тимоптин, тимактид и др.) и костного мозга (миелопид).

Накопленный к настоящему времени опыт по использованию различного рода иммуномодуляторов в клинике указывает на преимущества эндогенных препаратов по сравнению с чужеродными для организма химическими соединениями (Степаненко Р.Н., 1991). Разработка методов направленной иммунокоррекции при воспалительных процессах различного генеза и восстановление нарушенных функций иммунной системы без побочных эффектов — одна из важнейших проблем современной иммунологии (Киселева с соавт., 1999; Хаитов P.M., Пинегин Б.В., 1998; Лебедев В.В., Немцова Е.Р., 2001).

Препарат миелопид является иммунокорригирующим лекарственным средством, основным биологически активным компонентом которого являются эндогенные пептиды - вещества, вырабатываемые самой иммунной системой (Степаненко Р.Н., 1991). Иммуноактивные пептиды (миелопептиды), входящие в состав препарата, принимают участие в сложной сети процессов, направленных на сохранение иммунного статуса организма. Обнаружено, что каждый из выделенных миелопептидов вызывает различные иммунокорригирующие эффекты в поврежденном звене иммунной системы (Хомякова A.B., Москалева Е.Ю., Фонина JI.A., Михайлова A.A., 2007). Следует отметить, что несмотря на большое количество проведенных исследований, данные иммунорегуляторные фракции изучены недостаточно.

Дискуссионным является вопрос не только о мишенях действия, но и о зависимости функции от конкретного иммунопатологического процесса. В этой связи определенный практический и научный интерес представляет изучение влияния действия пептидов костного мозга - миелопептидов - при иммунопатологических состояниях различного генеза.

Цель работы:

Целью настоящего исследования явилась оценка характера влияния отдельных фракций миелопида in vitro на свойства лимфоцитов периферической крови больных раком молочной железы и больных с приобретенными и вторичными иммунодефицитными состояниями.

Задачи исследования:

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить влияние миелопептидов (МП-1, МП-2, МП-3) in vitro на рецепторный аппарат иммунокомпетентных клеток больных раком молочной железы и больных с приобретенными и вторичными иммунодефицитными состояниями.

2. Исследовать влияние миелопептидов (МП-1, МП-2, МП-3) in vitro на продукцию цитокинов иммунокомпетентными клетками больных раком молочной железы и больных с приобретенными и вторичными иммунодефицитными состояниями.

3. Изучить влияние миелопептидов (МП-1, МП-2, МП-3) in vitro на функциональную активность Т-лимфоцитов периферической крови больных раком молочной железы и больных с приобретенными и вторичными иммунодефицитными состояниями.

4. Определить возможные области клинического применения миелопептидов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. В основе иммунокорригирующего эффекта миелопептидов лежит способность повышать in vitro спонтанную экспрессию а-цепи рецептора интерлейкина-2 у больных раком молочной железы и больных с приобретенными и вторичными иммунодефицитными состояниями.

2. Миелопептиды обладают способностью in vitro стимулировать процессы пролиферации иммунокомпетентных клеток больных раком молочной железы и больных с приобретенными и вторичными иммунодефицитными состояниями.

Научная новизна работы.

1. В работе впервые изучены механизмы действия миелопептидов (МП-1, МП-2, МП-3) in vitro на свойства лимфоцитов периферической крови больных раком молочной железы и больных с приобретенными и вторичными иммунодефицитными состояниями.

2. Установлено, что миелопептиды повышают in vitro спонтанную экспрессию а-цепи рецептора интерлейкина-2 у больных раком молочной железы и больных с приобретенными и вторичными иммунодефицитными состояниями.

3. Показано, что миелопептид-2 обладает in vitro выраженным стимулирующим действием на рецепторный аппарат и процессы пролиферации иммунокомпетентных клеток больных раком молочной железы.

4. Миелопептид-3 обладает in vitro выраженным стимулирующим действием на рецепторный аппарат и процессы пролиферации иммунокомпетентных клеток больных с вторичными иммунодефицитными состояниями.

Научно-практическая значимость.

Выполненная работа расширяет современные знания о биологических механизмах иммуномодулирующих эффектов миелопептидов.

Проведенные исследования показывают, что миелопептиды оказывают корригирующий эффект на различные звенья иммунной системы в зависимости от индивидуального механизма действия. Выполненная работа позволила оценить области применения различных фракций миелопида.

Апробация диссертации

Апробация диссертации состоялась 15 мая 2009г. на заседании кафедры «Клинической иммунологии и аллергологии» ФПК и ППС ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет министерства здравоохранения и социального развития» (протокол №5).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 97 источников, из них 90 отечественных и 7 зарубежных. Работа содержит 25 таблиц и 45 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Антонова, Елена Алексеевна

117 Глава 7. ВЫВОДЫ

1. Миелопептид-2 существенно интенсифицирует процессы дифференцировки (CD3+ спонтанное - 39,7±3,7%; CD3+Mn.2 - 47,0±2,3%), ранней активации Т-лимфоцитов больных раком молочной железы (CD25+ спонтанное - 1,2±0,4%; CD25+Mn2 - 3,1 ±0,8%), пролиферации иммунокомпетентных клеток (ИС Мп-2 - 1,4±0,05), нормализуя при этом соотношение хелперно-индукторных (CD4+ спонтанное - 18,8±2,3%; CD4+Mn-2 -27,5±2,9%) и цитотоксических Т-клеток (CD8+ спонтанное - 12,1±2,2%; CD8+Mn. 2- 15,2±1,8%)р<0,05.

2. Культивирование лимфоцитов больных раком молочной железы с миелопептидом-2 вызывает усиление синтеза интерлейкина-2 (спонт. -2,6±0,9 пг/л; МП-2 - 6,5±1,5 пг/л) и интерферона-у (спонт. - 7,8±0,5 пг/л; МП-2 - 52,9±1,2пг/л) р<0,05, что свидетельствует о стимуляции миелопептидом-2 Т-хелперов 1-го типа.

3. Наиболее выраженное действие на процессы дифференцировки (ГЛАП - CD3+ спонтанное - 63,1±2,8%; CD3Mn-i - 67,4±2,5%; CD3+M„.2 -64,5±1,8%; CD3+Mn-3 - 68,0±1,8 %; пре-СПИД - CD3+ Спонта„.юе - 59,1±3,4%; CD3Mn-i - 66,0±3,5; CD3+Mn-2 - 62,5±2,8%; CD3+Mn-3 - 69,6±2,5%), активации (ГЛАП - СЕ)25+спонтанное - 1,0±0,2%; CD25+Mn-i - 1,2±0,1%; CD25+Mn2 -1,1±0,1 %; CD25+Mn-3 - 1,3±0,1%; пре-СПИД - CD25+cn0irraiIH0e - 0,7±0,3%; CD25+Mn-i - 1,4±0,2%; CD25+Mn.2 - 1,2±0,2%; CD25+Mn.3 - 1,7±0,2%) и пролиферации иммунокомпетентных клеток (ГЛАП ИС МП-1 - 1,6±0,05; ИС мп-2 - 1,4±0,04; ИС мп.3 - 1,8±0,2; пре-СПИД ИС мл.! - 1,5±0,07; ИС МП-2 -1,4±0,07; ИС мп-з ~ 2,0±0,05) при ВИЧ-инфекции из всех изученных миелопептидов оказывают миелопептид-1 и миелопептид-3 (р<0,05).

4. Действие миелопептид-3 in vitro способствует восстановлению соотношения иммунорегуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов и нормализации баланса продукции про- и противовоспалительных цитокинов иммунокомпетентными клетками часто болеющих детей (ИЛ-2 - спонт. -14,1±0,7пг/л; МП-1 - 53,2±2,9пг/л; МП-2 - 14,9±0,8пг/л; МП-3 - 69,8±2,1пг/л; ИНФ-у - спонт. - 24,2±1,1пг/л; МП-1 - 70,5±2,4 пг/л; МП-2 - 25,1±0,9пг/л; МП-3 - 83,2±2,6 пг/л) (р<0,05).

5. Наиболее активным регуляторным действием на лимфоциты больных раком молочной железы обладает миелопептид-2, на лимфоциты часто болеющих детей миелопептид-3, а миелопептид-1 и миелопептид-3 проявляют корригирующее влияние на лимфоциты больных ВИЧ-инфекцией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Обоснован дифференцированный подход к выбору различных миелопептидов для коррекции иммунного статуса при раке молочной железы и приобретенных иммунодефицитных состояниях.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Антонова, Елена Алексеевна, 2009 год

1. Андреева И.И. Общие и специфические особенности функционирования иммунной системы при иммуноопосредованных заболеваниях // Известия высших учебных заведений северо-кавказский регион. 2006. - с. 6-7.

2. Андреева И.И., Донцов В.А., Сизякина Л.П. Особенности реакции факторов врожденного и адаптивного иммунного ответа в прогрессии опухолевого роста // Цитокины и воспаление. 2008. - Т. 7. - № 3. - С.ЗЗ.

3. Априкян B.C., Михайлова A.A., Петров Р.В. Миелопептид-3 активирует функции макрофагов // Докл. РАН. 1999. - Т.368 - № 6. — с. 846848.

4. Априкян B.C.,. Михайлова A.A., Петров Р.В. Повышение под влиянием миелопептида-3 антигенпредставляющей функции макрофагов // Иммунология. 2000. - №2. - с. 21-23.

5. Ашмарин И.П. Гормоны и регуляторные пептиды: различия и сходство понятий и функций. Место гормонов среди других межклеточных сигнализаторов // Журнал Российского химического общества им. Д.И. Менделеева. 2005. - Т. XLIX. - № 1. - с. 4 -7.

6. Баранова И.Д., Молотилов В.Ф., Симонова A.B. Сравнительная клинико-иммунологическая эффективность применения иммуномодуляторов в лечении больных фурункулезом // Иммунология. 1998. - № 4. - С.63-64.

7. Белевская Р.Г., Михайлова A.A., Луценко Г.В., Сапожников A.M. Влияние миелопептида-3 на функциональную активность макрофагов // Иммунология. 2000. - №2. - с. 22-26.

8. Белевская Р.Г., Михайлова A.A., Фонина Л.А., Ефремов М.А., Петров Р.В. Миелопептид-3 — костономозговой медиатор, стимулирующий фагоцитарную активность макрофагов. // Докл. Акад. Наук. 1998. - Т. 358. - № 6. - с. 1-3.

9. Белоконь B.B. Нарушения цитокинпродуцирующей функции мононуклеаров крови при персистентных вирусных инфекциях: Автореф. дис. .канд. мед. наук. Томск. 2005. - С. 26.

10. Бережная Н.М., Винничук Ю.Д. Взаимодейтвие лимфоцитов и опухолевых клеток под влиянием предварительной обработки миелопептидом-2 // Аллергология и иммунология. 2003. - Т. 4. - № 1. -с.12-15.

11. Беседнова H.H., Леонова Г.Н., Запорожец Т.С. Иммунокорректоры в комплексном лечении вирусных инфекций // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. Приложение 3. - 2006 май-июнь.-Москва. - с. 111-116.

12. Борисов В.И. Современные достижения в лечении рака молочной железы // Маммология. — 2006. — № 1. — с. 46-53.

13. Вельтищев Ю.Е. Проблемы экопатологии детского возраста иммунологнические аспекты // Педиатрия. 1991. - №. 12. - с. 74 - 80.

14. Гейн C.B., Гаврилова Т.В., Черешнев В.А., Черешнева М.В. Влияние миелопептидов на пролиферацию лимфоцитов и продукцию IL-lß и мононуклеарами, моноцитами и нейтрофилами // Цитокины и воспаление. -2008. Т.7. - №1. с.24-27.

15. Горностаева Ю.А., Латышева Т.В., Манько К.С., Пинегин Б.В., Сетдикова Н.Х. Применение синтетических аналогов эндогенных иммунорегуляторных пептидов в терапии больных хроническим рецидивирующим фурункулезом // Иммунология. 2006. - № 5. - с. 307-312.

16. Григорян A.B. Смешанные инфекции у часто болеющих детей: оптимизация программы лечения // Цитокины и воспаление. 2008. - Т. 7. -№ 3. - с.41-42.

17. Громова O.A., Ребров В.Г. Витамины и канцерогенез. // Трудный пациент. 2007. - № 3. - с. 1-14.

18. Денисенко В.Б. Оппортунистические инфекции как маркеры иммуносупрессии при ВИЧ-инфекции у детей // Известия высших учебных заведений северо-кавказский регион. 2006. - с. 22-23.

19. Ермак Т.Н., Кравченко A.B., Юрин О.Г., Покровский В.В. Структура вторичных заболеваний у больных ВИЧ-инфекцией. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1999. - № 1.-е. 80-82.

20. Жукова Л.Г. Современные подходы к лечению метастатического рака молочной железы // Вместе против рака. — 2006. — № 1.-е. 6-12.

21. Калюжная М.В. Особенности механизма действия миелопептидов, обладающих противоопухолевой активностью // Автореферат дисс.канд. биол. наук. Москва. 2006. с. 28.

22. Калюжная М.В., Белевская Р.Г., Фонина Л.А., Михайлова A.A. Иммунокорригирующее действие миелопептида-2 на поврежденные Т-лимфоциты // Аллергология и иммунология. 2004. - Т. 5. - № 1. - С 104.

23. Караулов A.B., Ликов В.Ф. Иммунотерапия респираторных заболеваний: Руководство для врачей. М.: Медицина, 2004. - С.32.

24. Киселева Е.П., Огурцов Р.П., Попова О .Я. и др. Сравнительная характеристика двух пептидных иммуномодуляторов // Иммунология. 1999. - № 2. - с.23-26.

25. Кирилина Е.А., Михайлова A.A., Малахов A.A., Гурьянов С.А., Ефремов М.А.,. «Механизм иммунокорригирующего действия миелопептида-1» // Иммунология. 1998. - № 4. - с. 26-29.

26. Кирилина Е.А., Хайдуков М.В., Попова С.С., Суворов Н.И., Михайлова A.A. Миелопептиды, влияющие на дифференцировку лейкозных клеток // Иммунология. 2002. - №4. — С.227.

27. Ковалева C.B., Исаева И.В., Лутцева А.И., Аладышева Ж.И., Пихтарь A.B. Проблемы стандартизации гормональных препаратов пептидно-белковой природы // Журнал Российского химического общества им. Д.И. Менделеева. 2005. - T. XLIX. - № 1. - с. 135-145.

28. Колесникова Н.В., Нестерова И.В., Чудилова Г.А., Тараканов В.А. Влияние миелопептида-3 на экспрессию молекул CD IIb, CD 16 и CD 95 нейтрофильными гранулоцитами детей с гнойно-септическими заболеваниями //Иммунология. 1999. - № 3. - с. 41-43.

29. Кузник Б.И., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Цитомедины. 25-летний опыт экспериментальных и клинических исследований. С-Пб. — Наука. - 1998.-С. 310.

30. Летягин В.П., Высоцкая И.В., Ким Е.А. Факторы риска развития рака молочной железы // Маммология. — 2006. — № 4. — с. 10-12.

31. Летягин В.П., Тупицин H.H., Артамонова Е.В. Варианты иммунофенотипа рака молочной железы и их клиническое значение для прогноза // VII Российский онкологический конгресс. — М. — 2003. — с. 18-21.

32. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Харьков. - 1997. -Т.2. -202 с.

33. Михайлова A.A. Миелопептиды — новая группа регуляторных пептидов.//Иммунология. 1999. - № 4. - с. 14-17.

34. Михайлова A.A. Миелопептиды и их роль в функционировании иммунной системы // Иммунология. 2001. - № 5. - с. 16-18.

35. Михайлова A.A. Миелопептиды и их роль в биорегуляторных процессах // Цитология. 2001. Т. 43. - №4. С. 367.

36. Михайлова A.A. Регуляторные пептиды костного мозга — иммуномодуляторы нового поколения // Аллергология и иммунология. 2001. -Т.2.-№1.-с. 46-52.

37. Михайлова A.A. Физиологические основы иммунорегуляторного действия эндогенных пептидных медиаторов // Аллергология и иммунология. -2007. Т.8.-№2.- 186-187.

38. Михайлова A.A. Особенности Иммуномодулирующего действия эндогенных регуляторных пептидов // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии: IV конгресс РААКИ. 2001. - с. 375383.

39. Михайлова A.A. Миелопептиды и их роль в функционировании иммунной системы // Новости науки и техники ВИНИТИ. Сер. Медицина. -Т. 8. Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2000. - с. 81-86.

40. Михайлова A.A., Кирилина Е.А., Морозова О.В., Турусов B.C. Влияние миелопептида-2 на развитие спонтанных и индуцированных уретаном опухолей мышей // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2002. Т. 133. - № 1. - с.81-83.

41. Михайлова A.A., Кирилина Е.А., Хайдуков C.B., Рапопорт Е.М., Холоденко Р.В. Миелопептид-4 и миелопептид-6 — индукторы терминальной дифференцировки лейкозных клеток // Аллергология и иммунология. 2004. -Т. 5. - № 1. - С. 45.

42. Носик М.Н., Мацеевич Г.Р. Хемокиновые рецепторы ВИЧ-1 и их роль в патогенезе СПИДа // Вопросы вирусологии. 2002. - № I.e. 4-7.

43. Омарова И.М. Влияние химиотерапии на состояние иммунной системы больных раком молочной железы // Медицина. 2004. - №1. - с. 110112.

44. Перельмутер В.М., Завьялова В.М., Слонимская Е.М. и др. Особенности гематогенного метастазирования при раке молочной железы в зависимости от гистологического строения опухоли. // Сибирский онкологический журнал. 2006. № 19(3). — с. 29-33.

45. Петров Р.В., Михайлова A.A., Фонина J1.A. Костномозговые иммунорегуляторы миелопептиды // Журнал Российского химического общества им. Д.И. Менделеева. 2005. - Т. XLIX. - № 1. - С. 55-63.

46. Птушкин B.B. Дендритические клетки и роль цитокинов в их дифференцировке и функционировании // Сб. Клиническая онкогематология под ред. Волковой М.А. 2001. - С. 72-75.

47. Петров Р.В., Михайлова A.A., Фонина JI.A. Эндогенные иммунорегуляторные пептиды (миелопептиды): структура, функция, механизм действия // Биоорганическая химия. 1999. - Т. 25. - № 11. - с. 811-815

48. Петров Р.В., Хаитов P.M., Некрасов A.B. и др. Полиоксидоний — иммуномодулятор последнего поколения: итоги трехлетнего клинического применения // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 1999. - № 3. -с. 3 — 6.

49. Пуртов И.И. К проблеме часто болеющих детей в раннем и дошкольном возрасте // Российский педиатрический журнал. 2001. - №6. - с. 50-52.

50. Петров Р.В., Михайлова A.A., Фонина JI.A., Степаненко Р.Н. Миелопептиды. М.: Наука. 2000. - 181 с.

51. Приймяги JI.C., Тефанова В.Т., Тало Т.Г. и др. Иммунорегуляторные Thl и ТЬ2-цитокины при хронических инфекциях, вызванных вирусами гепатитов В и С // Вопросы вирусологии. 2003. - № 4. -с. 37-40.

52. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. Пер. с англ.- М.: Мир. 2000. - С. 582.

53. Романцов М.Г., Ершов Ф.И. Часто болеющие дети: современная фармакотерапия. М., 2006. - с. 8-62.

54. Рязанцева Н.В., Новицкий В.В., Белоконь В.В., Зима А.П., Жукова О.Б., Наследникова И.О., Литвинова Л.С., Колобовникова, Часовских Н.Ю. Цитокины и противовирусный иммунитет // Успехи физиологических наук. -2006. Т. 37. - № 4. - с. 34-43.

55. Рязанцева Н.В., Новицкий В.В., Белоконь В.В., Зима А.П., Жукова О.Б., Наследникова И.О., Литвинова Л.С., Колобовникова Ю.В., Часовских

56. Н.Ю. Цитокины и противовирусный иммунитет // Успехи физиологических наук. 2006. Т 37. № 4. с. 34-44.

57. Самсыгина Г.А. Часто болеющие дети: проблемы патогенеза, диагностики и терапии // Педиатрия. 2005. № 1. - с. 66-73.

58. Сидорова И.С., Черниенко И.Н. Внутриутробные инфекции: хламидии, микоплазмоз, герпес, цитомегалия // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1998. - № 3. - с. 7-13.

59. Слонимская Е.М., Перельмутер В.М., Завьялова М.В. и др. Прогнозирование лимфогенного метастазирования и исход заболевания у больных раком молочной железы // Маммология. — 2007. — № 1. — с. 43-44.

60. Смирнов B.C., Селиванов A.A. Биорегуляторы в профилактике и лечении гриппа. С-Пб. - Наука. - 1996. -с. 69.

61. Симбирцев A.C. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление. 2004. - Т. 3. - № 2. - с. 16 - 21.

62. Симбирцев A.C. Интерлейкин-2 и рецепторный комплекстинтерлейкина-2 в регуляции иммунитета // Иммунология. 1998. -№ 6. - с.3-8.

63. Сизякина Л.П., Шемшура А.Б., Чернышов В.Н. Особенности макрофагального звена у детей, больных ВИЧ-инфекцией, при лечении ретровиром. // Иммунология. 1995. - № 5. - с. 19-21.

64. Сизякина Л.П., Чумакова Е.А. Эффекты миелопептида-1 на функциональную активность полинуклеаров больных ВИЧ-инфекцией. // Иммунология. -2003. -№1.- с. 4-6.

65. Степаненко Р.Н., Рязанов Н.К., Мордкулов O.A., Власенко Р.Я. Миелопид: иммунокорректирующая активность при переломах лицевых костей и травматическом остеомиелите // Иммунология. 1991. - №.1. с.44-47.

66. Стефании Д.В., Вельтищев Ю.Е. Клиническая иммунология и иммунопатология детского возраста: Руководство для врачей. М.: Медицина. - 1996. - с. 384.

67. Стрелков JI. А., Михайлова A.A. «Миелопептиды как противоопухолевые агенты» // Иммунология. — 1998. №2. — С.31.

68. Суворов Н.И., Попова С.С., Холоденко И.В., Гурьянов С.А., Ефремов М.А. // Аллергология и иммунология. 2004. - Т. 5. - № 1. - С. 104.

69. Трещалинной Е.М., Седакова Е.А. и др. Новый иммунорегуляторный гексопептид с противоопухолевым действием // V Национальный конгресс «Человек и лекарство». 1998. - М. -. С. 626.

70. Фрейндлин И. С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции // Иммунология. 2001. - № 5. - с. 4-15.

71. Хавинсон В.Х., Кветная Т.В. Регуляторные пептиды и гомеостаз. // Журнал Российского химического общества им. Д.И. Менделеева. 2005. -T.XLIX. - № 1. - с. 112-117.

72. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения // Клиническая медицина. 1996. - Т. 74.-№8.-с. 7-12.

73. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Чередеев А.Н. Оценка иммунной системы человека: современное состояние вопроса, сложности достижения // Иммунология. 1998. - № 6. - с.8-11.

74. Хаитов P.M., Османов С.К. Иммунопатогенез ВИЧ-инфекции и иммунология СПИД // Иммунология. 1991. - №2 - С. 4-12.

75. Хомякова А.В., Москалева Е.Ю., Корженевский Д.А., Фонина JI.A., Михайлова А.А., Северин С.Е., Северин Е.С. // Медицинская иммунология. -2004. Т. 6. - № 3. - с. 259 - 260.

76. Хомякова А.В., Москалева Е.Ю., Фонина Л.А., Михайлова А.А. Влияние иммунорегуляторного миелопептида-3 на активность дендритных клеток человека // Иммунология. 2007. - Т.28, №5. - с.285-289.

77. Хунафин С.Н., Тимербаева Д.А., Зинатулин P.M., Куватов С.С., Трапезников А.В. Применение миелопида в комплексном лечении обожженных // International Journal on Immunorehabilitation. 1998. - №.8. -С.108.

78. Челова Л.В., Боряк В.П., Денисенко Ю.О., Денисенко О. Н, Федорова Е.Н., Андреева И.И. Иммуномодулирующее действие фитокомплекса при лечении больных, страдающих вторичными иммунодефицитами // Цитокины и воспаление. 2008. - Т. 7. - № 3. - С.71.

79. Шичкин В.П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокиновой / антицитокиновой терапии // Иммунология. 1998. - № 2. с. 913.

80. Яковлев Г.М., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Цитомедины. Функция в организме. // Военно-медицинский журнал. 1987 - № 6. - с.37-40.

81. Яковлев Г.М., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Цитомедины. Функция в организме. Использование в клинической практике. // Сборник научных трудов. Томск. 1986. С.9-11.

82. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М.: Медицина. - 1999. - 608 с.

83. Gessani S., Borghi P., Gantuzzi L. et al. Induction of cytokines by HIV-l and its gp 120 protein in human peripheral blood monocyte/macrofages and modulation of cytokine response during differentiation // J. Leucocyte Biol. 1997. - Vol. 62 - p. 49-53.

84. Kinter A.L., Poli G., Fox L. et al. HIV replication in IL-2-stimulateg peripheral blood mononuclear cells is driven in an autocrine/paracrine manner by endogenous // J. Immunol. 1995. - Vol. 154. - P. 2448-2459.

85. Moore J.P. Coreceptors implication for HIV pathogenesis and therapy // Science. 1997. - Vol. 276. - p. 51-52.

86. Mikhailova A.A., Fonina L., Kirilina E.A. et al. Immunoregulatory properties of hexapeptide isolated from porcine bone marrov cell culture // Regulatory peptides. 1994. - Vol. 53. - P. 203-209.

87. Pierson T. Hoffman T.L., Blankson J et al. Characterization of chemokine receptor utilization of viruses in the latent reservoir for human immunodeficiency virus type 1 // J. Virol. 2000. - Vol. 74. - p. 7824-7833.

88. Lieberman J., Shankar P., Manjunath N., Andersson J. Dressed to kill? A review of why antivirual CD8 T lymphocytes fail to prevent progressive immunodeficiency in fflV-1 infection. Blood 2001. Vol. 98. - p. 1667-1677.

89. Mansel R.E., Goyal A., Fallowfield L., Newcombe R.G. Sentinel node biopsy in breast cancer: the first results of the randomized multicenter ALMANAC // Trial. Proc. ASCO. 2004. - Vol. 23. - P. 506.