Отдаленные результаты лечения лимфомы Ходжкина у подростков и молодых взрослых тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Аршанская, Евгения Григорьевна

• Аршанская, Евгения Григорьевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Аршанская, Евгения Григорьевна

Оглавление

Условные обозначения и сокращения

Введение

Глава I. Обзор литературы

1.1 Отдаленные осложнения терапии лимфомы Ходжкина

1.2 Факторы прогноза и риск-адаптированная терапия

1.3 Терапия по протоколам, принятым в детской практике

1.4 Терапия по протоколам, принятым во взрослой практике

1.5 Лечение подростков с ЛХ

1.6 Принципы исследования качества жизни в онкологии

1.7 Результаты ключевых исследований качества жизни 35 пациентов с длительными ремиссиями ЛХ

1.7.1 Сравнительные исследования КЖ пациентов в 35 ремиссии ЛХ со здоровой популяцией сверстников

1.7.2 Связь качества жизни с симптомами заболевания

1.7.3 Взаимосвязь между качеством жизни и особенностями 36 терапии

1.7.4 Социально-демографические и клинические 37 характеристики и качество жизни

Глава II. Пациенты и методы исследования

2.1 Пациенты

2.2 Диагностика и определение событий

2.3 Используемые определения и формулировки

2.4 Описание протокола БАЬ-Ш>90т

2.5 Общий дизайн исследования

2.6 Методы исследования КЖ

2.6.1 Опросник БР-36

2.6.2 Использование опросника ЕОЮГС С>ЬС>-СЗ0

2.7 Статистическая обработка полученных результатов

Глава III. Отдаленные результаты лечения подростков и молодых взрослых по протоколу ВАЬ-1ГО-90т

3.1 Общая характеристика исследования

3.1.1 Инициальная характеристика больных 5

3.1.2 Результаты лечения терапевтической группы 1

3.1.3 Результаты лечения терапевтической группы 2

3.1.4 Результаты лечения терапевтической группы 3 57 стадий

3.2 Анализ ранней токсичности протокола БАЬ-1ГО-90ш

3.3 Долгосрочные результаты применения протокола лечения 60 ОАЬ-НЕ>-90т

3.4 Анализ прогностических факторов

Раздел IV. Результаты исследование качества жизни подростков и молодых взрослых с длительными ремиссиями лимфомы

Ходжкина с помощью опросника общего профиля 8Е-36

Раздел V. Результаты исследование качества жизни подростков и молодых взрослых с длительными ремиссиями лимфомы Ходжкина с помощью онкологического опросника ЕОИТС

ОЬО-СЗО

Обсуждение полученных результатов

_ 99 Выводы

Практические рекомендации

Литература

Список сокращений

ВЗО - вторичные злокачественные образования

ВСНЛ - выживаемость, свободная от неудач в лечении

БРВ - безрецидивная выживаемость

БСВ - бессобытийная выживаемость

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВСП - выживаемость, свободная от прогрессирования

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

ЛТ - лучевая терапия

КЖ - качество жизни

ЛХ - лимфома Ходжкина

МПИ - международный прогностический индекс

МТИ - медиастинально-торакальный индекс

НХЛ - неходжкинские лимфомы

OB - общая выживаемость

11I1P - первая продолжительная ремиссия

ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография

ПР/ПРн - полная ремиссия/полная ремиссия недоказанная

РМЖ - рак молочной железы

РЩЖ - рак щитовидной железы

СОД - суммарная очаговая доза

ТГ - терапевтическая группа

ФНКЦ - Федеральный научно-клинический центр детской

ДГОИ гематологии, онкологии и иммунологии

ЧПЛЗ - число пораженных лимфатических зон

DAL - (Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Leukämieforschung und behandlung in Kindersalter) - немецкая группа по исследованию лейкемий у детей

EORTC - (European Organization for Research and Treatment of Cancer) -

Европейская организация по исследованию и лечению рака GELA - (Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte) -

исследовательская группа по лимфомам у взрослых GHSG - (German Hodgkin Lymphoma Study Group) - Германская

исследовательская группа по JIX SEER - (Surveillance, Epidemiology and End Results) -

эпидемиологический регистр Национального института рака GHSG - (German Hodgkin Lymphoma Study Group) - Германская

исследовательская группа по JIX GALGB - (Cancer and Leukemia Group В) - Группа В по изучению солидных опухолей и лейкозов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Отдаленные результаты лечения лимфомы Ходжкина у подростков и молодых взрослых»

Введение

Лимфома Ходжкина (ЛХ) - одно из немногих онкологических заболеваний, признанное потенциально излечимым у большинства больных. Ежегодно в нашей стране диагностируется порядка 3,2 тыс. новых случаев ЛХ [5]. Заболевание может развиться в любом возрасте, но пик приходится на подростков и молодых людей до 30 лет [13,108]. Успехи в лечении данной патологии последних десятилетий внесли особый вклад с понимание принципов диагностики, стадирования и лечения онкологических заболеваний в целом [3]. Понимание оптимальной терапии ЛХ для подростков и молодежи до настоящего времени не определено [71]. Как педиатрические, так и «взрослые» онкологические исследовательские группы демонстрируют впечатляющие успехи в лечении ЛХ, при том, что их подходы имеют существенные различия [61,148].

Вместе с тем, по мере накопления пула излеченных пациентов стало очевидным, что ценой успешной терапии первичной опухоли является целый спектр отдаленных последствий [125]. Через 15-20 лет после окончания химиолучевой терапии у пациентов с ЛХ намного больше шансов умереть от вторичных опухолей и сердечно-сосудистых заболеваний, чем у их здоровых сверстников [135]. В нашей стране в 1990-е годы фактическим стандартом лечения детей и подростков с ЛХ был педиатрический протокол ВАЬ-НЕ)-90 [16]. Ключевой идеей протокола стала модель риск-адаптированной терапии, направленной на минимизацию полей лучевой терапии, уменьшение кумулятивных доз наиболее кардио- и гонадотоксичных химиопрепаратов у максимально возможного числа пациентов [129].

Отдаленные осложнения терапии ЛХ, а также связанные с ними социальные последствия и ограничения качества жизни (КЖ), связанного со здоровьем, привлекают пристальное внимание исследователей [4,116]. В ряде работ было показано, что большинство пациентов возвращаются к работе и

привычному для себя образу жизни, но предъявляют жалобы на утомляемость, слабость, снижение интеллектуальной и физической работоспособности, испытывают ограничения в повседневной активности, эмоциональную лабильность, боязнь рецидива и повторного лечения, страдают от бесплодия и нарушений в интимной сфере [63,86]. Помимо этого могут возникать проблемы практического характера, включая трудности с трудоустройством, получением денежных кредитов и страховую дискриминацию [72,73]. Одним из важных методов исследования состояния здоровья, представляющим интегративную характеристику физического, психологического и социального функционирования человека является оценка КЖ [11]. Результаты исследования КЖ привлекаются для разработки новых методов терапии онкологических заболеваний, организации реабилитационных программ, направленных на профилактику и коррекцию отдаленных осложнений [2,11].

Цель: оценить долгосрочную выживаемость и исследовать КЖ подростков и молодых людей с длительными ремиссиями ЛХ, пролеченных по модифицированному педиатрическому протоколу ВАЬ-НЕ)-90.

Задачи исследования:

1. Определить отдаленную противоопухолевую эффективность протокола ВАЬ-НГ)-90 для лечения подростков и молодых взрослых с ЛХ , включая анализ поздних рецидивов и вторичных опухолей.

2. Оценить с помощью опросника ЗБ-Зб КЖ пациентов с длительными ремиссиями ЛХ. Провести сравнительный анализ, полученных параметров, с результатами тестирования здоровых сверстников.

3. Оценить с помощью опросника ЕОЯТС С!ИЗ-С30 КЖ пациентов в ремиссии ЛХ в отдаленном периоде. Провести сравнительный анализ,

полученных параметров, с результатами тестирования здоровых сверстников.

4. Выполнить анализ значимости базовых инициальных клинических и биологических характеристик пациентов с ЛХ, зарегистрированных на момент начала лечения, на отдаленные результаты лечения и КЖ, связанного со здоровьем.

5. Изучить влияние социального, репродуктивного и образовательного статуса на КЖ пациентов с длительными ремиссиями ЛХ.

Научная новизна исследования

Впервые оценены долгосрочные результаты (медиана наблюдения более 10 лет) лечения подростков и молодежи с ЛХ по педиатрическому протоколу ОАЬ-НБ-90 и исследовано КЖ пациентов. Отдаленные результаты нашего исследования продемонстрировали высокую эффективность модифицированного педиатрического протокола БАЬ-Н0-90. По всей группе пациентов 12-летняя БСВ составила 73,4%, ОВ - 81,5%. Наилучшие результаты получены для подростков 15-18 лет: 12-летняя БСВ при ранних стадиях - 83,3%, промежуточных - 80,9% и поздних - 72,2%. Впервые показано, что возраст на момент начала терапии > 18,5 лет является независимым неблагоприятным прогностическим фактором, определяющим степень снижения показателей физического и психического здоровья в отдаленном периоде. Впервые показано, что, при лечении подростков и молодых взрослых по модифицированному педиатрическому протоколу ОАЬ-Н0-90, КЖ в отдаленном периоде сопоставимо по большинству параметров с таковым у здоровых сверстником.

Практическое значение работы

По результатам диссертационной работы разработаны научно-практические рекомендации по использованию технологий исследования КЖ

для идентификации групп пациентов, излеченных от ЛХ, которые наиболее нуждаются в проведении реабилитационных мероприятий. В работе подтверждена эффективность опросника общего профиля ББ-Зб в качестве чувствительного метода оценки КЖ у пациентов с длительными ремиссиями ЛХ и умеренными клиническими последствиями лечения онкологического заболевания. С помощью онкологического опросника ЕОЯТС С)ЬС>-С30 установлено, что одышка является самым частым симптомом (пациенты — 20,1 против 12,8 у здоровых добровольцев; р = 0,023), который встречается у пациентов с большими исходными опухолевыми массами > 10 см, в большинстве случаев представленными внутригрудными опухолями. Доказано статистически значимое снижение КЖ у молодых пациентов, не наладивших семейную жизнь и не имеющих собственных детей по ряду шкал опросника ЕСЖТС (^ЬС)-С30, включая «слабость» (дефицит КЖ 14,4 балла; р = 0,035), «нарушение сна» (дефицит 25; р = 0,003) и «анорексия» (дефицит 16,7; р = 0,009). Результаты работы могут использоваться при планировании разработки новых протоколов риск-адаптированного лечения ЛХ с вниманием к сохранению репродуктивной функции и обоснованию последующих программ реабилитации. Внедрение результатов работы создает предпосылки для улучшения качества терапии молодых пациентов и более рационального распределения материальных ресурсов.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в клиническую практику гематологических отделений и городского гематологического центра ГКБ им. С.П. Боткина. Основные положения диссертации используются в клинических лекциях на кафедре онкологии, гематологии и лучевой терапии педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова при подготовке студентов старших курсов, циклах усовершенствования для врачей гематологов и онкологов.

Публикации

По материалам диссертации опубликована 21 работа в отечественных и зарубежных изданиях, в том числе 4 статьи в журналах, утвержденных перечнем ВАК Министерства образования и науки РФ для публикаций материалов диссертаций.

Апробация диссертации

Материалы диссертации апробированы на заседании объединенной научно-практической конференции отдела оптимизации лечения подростков и молодежи с гематологическими заболеваниями ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова, гематологических отделений и городского гематологического центра ГКБ им. С.П. Боткина.

Результаты работы представлены на съезде гематологов и

трансфузиологов «Совершенствование гематологии и трансфузиологии в

современных условиях», Москва, Россия, 2006 г.; X Российском

онкологическом конгрессе, Москва, Россия, 2006 г.; I, II и IV НПК

«Современная гематология. Проблемы и решения», Москва, Россия, 2007,

2008 и 2010 г.; 15th Annual Conference ISOQOL «Research and Action: Toward

Good Quality of Life and Equity in Health», Монтевидео, Уругвай, 2008 г.; III

Общероссийском медицинском форуме «Медицина за качество жизни»

Санкт-Петербург, Россия, 2008 г.; 4Ist Annual conférence of International

Society of Paediatric Oncology SIOP 2009, Сан Пауло, Бразилия, 2009 г.; 4th

Raisa Gorbacheva Memorial Meeting on Hematopoietic Stern Cell

Transplantation, Санкт-Петербург, Россия, 2010 г.; НПК, посвященной 100-

летию ГКБ им. С.П. Боткина «Актуальные вопросы организации лечебно-

диагностического процесса в многопрофильной клинической больнице»,

ю

Москва, Россия, 2010 г.; Всероссийской НПК молодых ученых «Современные проблемы гематологии и трансфузиологии», Санкт-Петербург, Россия, 2011 г.; 17th Congress of the European Hematology Association, Амстердам, Недерланды, 2012 г.; 44th Congress of the International Society of Paediatric Oncology (SIOP), Лондон, Великобритания, 2012 г.; IX Российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы», Москва, Россия, 2012 г.; Всероссийской НПК с международным участием «Инновационные технологии в нейроэндокринологии, нейронауках и гематологии», Санкт-Петербург, Россия, 2013 г.; межрегиональном совещание НОДГО, Москва, России, 2013 г.; VIII международной (XVII Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых, Москва, Россия, 2013 г.; 18-м конгрессе Европейской гематологической ассоциации, Стокгольм, Швеция, 2013 г.;

tVi

Мультидисциплинарном конгрессе ЕССО 17 - 38 ESMO, Амстердам, Нидерланды, 2013 г.

Диссертационная работа включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, три главы собственных исследований, обсуждение полученных результатов, заключение и выводы. Материал диссертации изложен на 119 страницах машинописного текста, содержит 16 рисунков и 27 таблиц. Список литературы содержит 156 ссылок, в том числе 18 на русском и 138 на иностранных языках.

Работа выполнена в отделе оптимизации лечения подростков и молодежи с гематологическими заболеваниями ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России.

Глава I. Обзор литературы 1.1. Отдаленные осложнения терапии лимфомы Ходжкина

Заболевание, известное сегодня как лимфома Ходжкина - ЛХ (болезнь Ходжкина, лимфогранулематоз), было описано впервые англичанином Томасом Ходжкиным в 1832г., но только в последние 80 лет появились и стали развиваться методы терапии, давшие возможность излечения для большинства больных [74].

ЛХ встречается во всех возрастных группах, но пик заболеваемости приходится на подростков и молодых пациентов в возрасте от 15 до 30 лет (рис. 1.1) [30,13].

s

С о

s

<у

з

а> с о

го го го

а. >-

£

£

С

50 40 30 20 10

Меланома

15-19

17

[ 20-24 ! 25-29

26 28

ЛХ 16

11 6

Опухоль из половых клеток

10

14 13

НХЛ

Рак ЩЖ

6 4

6 8 8

Возраст, лет

Другие опухоли

43

35 41

Рисунок 1.1. Структура злокачественных опухолей по данным SEER за период 20042008 г.г. в разные возрастные периоды [цитируется по 78]

Стандарт лечения, по крайней мере, для подростков не установлен до сих пор, поскольку они могут получать терапию, как в педиатрических, так и во взрослых клиниках, практикующих различающиеся технологии. Оба подхода считаются эффективными, так как обеспечивают длительные

ремиссии и хорошие показатели общей выживаемости. Современные режимы химиолучевой терапии позволяют излечить приблизительно 80% больных с JIX [57,127]. По мере накопления пула больных, излеченных от ЛХ, стало очевидным, что за выздоровлением от первичной опухоли стоит целый спектр отдаленных последствий терапии [87]. Через 15-20 лет после проведения первичной терапии у пациентов с ЛХ намного больше шансов умереть от вторичных опухолей и сердечно-сосудистых заболеваний, чем у их здоровых сверстников [12,49,56,141].

Анализ 20-летних результатов терапии ЛХ, представленный группой из St. Jude Children's Research Hospital (рис. 1.2), касающиеся детей пролеченных в этом центре с 1968 по 1990 гг. [80] показал, что через 10 лет вероятность смерти от прогрессии ЛХ достигает некоего плато — 8,7%, но отмечается постепенный рост риска смерти вследствие отдаленных осложнений, достигая через 20 лет - 10,1%.

Риск 1%) ЛХ - 9,8 ВО-4,3

Годы после постановки диагноза

Рисунок 1.2. Основные причины смерти больных с ЛХ при длительном периоде

наблюдения [цитируется по 80]

Возникновение вторичных злокачественных образований (ВЗО) может быть обусловлено различными факторами, такими как наличие генетически детерминированной предрасположенности к развитию опухолевых заболеваний, возрастом больного на момент постановки диагноза злокачественного новообразования (ЗН), полом пациента, и собственно применением лучевой терапии (ЛТ) и отдельных групп цитостатических препаратов [22]. Изучение причинно-следственных связей между методом лечения и видом вторичных опухолей показало, что применение лучевой терапии индуцирует возникновение солидных опухолей, причем две трети этих образований локализуются в зоне или на границе полей облучения [120], а использование цитостатиков - лейкозов и лимфом [28,122,130,140].

Частота возникновения ВЗО зависит от вида применявшейся терапии: после облучения к десяти годам наблюдения она составляет 2-3%, монохимиотерапии - 1,8%, интенсивной полихимиотерапии - 10,9% и комбинированного лечения - 10,4% [122,130]. Солидные опухоли обычно диагностируются через 7-10 лет после завершения лечебной программы, и частота их растет по мере увеличения сроков наблюдения [70,141]. Гемобластозы начинают диагностироваться через 1-4 года, а после 17 лет наблюдения достигают плато [25,101,102]. Острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) является наиболее частым вариантом ВЗО и причиной смерти у детей, излеченных от ЛХ [90,147]. В целом у детей и подростков после комплексного лечения ЛХ вторые злокачественные опухоли развиваются в 18-34 раза чаще, чем у их сверстников в общей популяции [25,110,148].

Применение цитостатиков, действующих на уровне ДНК, приводит к пролиферации клонов клеток, нестабильных в отношении возможных мутаций [79]. Появление хромосомных аберраций сопровождается усилением их пролиферативной активности и торможением апаптотических

механизмов [122,130]. Постцитостатический иммунодефицит также является одной из причин развития вторичных новообразований [122]. Так же риск возникновения вторичной опухоли растет пропорционально с увеличением не только количества, но и доз алкилирующих препаратов в схемах полихимиотерапии [70].

Данные литературы указывают на то, что у лиц женского пола частота встречаемости ВЗО выше, чем у мужчин [22]. Этот факт связан с возможностью развития рака молочной железы (РМЖ) и рака щитовидной железы (РЩЖ), относящихся к числу наиболее часто встречающихся ВЗО, преимущественно у женщин [101].

Частота случаев вторичного рака у 18862 пациентов с 5-летней ОВ, проходивших лечение между 1970 и 2001 годами показана на рис. 1.3. [76].

Рисунок 1.3. Заболеваемость солидными опухолями пациентов с ЛХ переживших 5

лет по сравнению с контрольной группой пациентов того же возраста в общей популяции. (А) мужчины(я = 10 619 пациентов); (В) женщины (п = 8243 пациентов)

[цитируется по 76]

Примечание: 1-пациенты с ЛХ 20 лет; 2-пациенты с ЛХ 30 лет, 3-пациенты с ЛХ 40 лет; 4- контрольная группа 25 лет: 5-35 лет; 6-45 лет.

Особой проблемой является вторичный РМЖ, ассоциированный с ЛТ [35]. ЛТ расширенными полями (35-45 Гр на подмышечные л/у, средостение и лимфоузлы шеи) в 20 раз увеличивает риск развития его возникновения

[26,76,103,148]. РМЖ составляет 40% всех случаев вторичных новообразований у женщин после терапии ЛХ, причем риск максимален для пациенток, которые получали лечение в возрасте до 30 лет [41, 98,115,131]. В ряде исследований было обнаружено повышение риска у женщин, проходивших лечение в возрасте до 20 лет [41,51,148] и минимальное повышение у женщин, получивших лечение в возрасте после 40 лет [50,51,82].

В настоящее время понятие «радиогенный рак ЩЖ» широко известно. Латентный период радиационного канцерогенеза составляет для щитовидной железы от 5 до 22 лет [7]. Временной промежуток зависит непосредственно от возраста больного на момент облучения (наиболее чувствительные категории - дети и подростки до 18 лет) и от дозы облучения [14].

Таким образом, фактором риска развития РЩЖ у больных ЛХ является женский пол, пубертатный возраст, СОД на область шеи. Развитие и формирование щитовидной железы заканчивается только к 25-27 годам. Видимо, образование узлов у детей, получивших относительно небольшую среднюю СОД 31 Гр и ранние сроки образования узлов у молодых взрослых, объясняется тем, что орган облучается в процессе активного роста [17,19].

При проведении ЛТ на область шеи и верхнего средостения у пациентов с ЛХ развиваются деструктивные изменения эпителиальных клеток тиреоидных фолликулов щитовидной железы, вследствие фиброза мелких сосудов. Возможно развитие первичного гипотиреоза, болезни Грейвса, тиреоидитов, узлового увеличения щитовидной железы, аденомы и карциномы щитовидной железы [1,6,104].

Гипофункция щитовидной железы, развивающаяся после

дистанционной ЛТ области головы и шеи, рассматривается как одно из

наиболее частых осложнений данного метода лечения [1,9,43,89,142]. В

серии проспективных исследований, посвященных оценке функционального

состояния щитовидной железы в отдаленные сроки после ЛТ, было показано,

что у 13-88% больных через 6 мес. - 5 лет после облучения развиваются

16

значительные изменения в содержании ТТГ и Т4 крови. В большинстве случаев имеют место признаки компенсированного, и лишь у 5-25% больных - декомпенсированного гипотиреоза [18].

Таблица 1.1. Частота образования узлов щитовидной железы в

различных возрастных группах больных JIX [цитируется по 17]

Группы больных Дети (« = 90) Взрослые (« = 249)

11-16 лет 17-27 лет 28-42 лет

Медиана наблюдения, лет 10,3 3,3 9,5

Частота узлообразования, абс.(%) 11 (12,0%) 9 (3,5%) 40(15,5%)

Средняя СОД, Гр 31,3 40,7 40,3

Медиана времени выявления узлов, лет 8,5 2,6 7,4

Исторический анализ отдаленных последствий первых программ лучевого и комбинированного лечения JIX с облучением средостения показал, что заболевания сердечно-сосудистой системы внесли значительный вклад в инвалидизацию и преждевременную смерть больных с ремиссией продолжительностью 20 и более лет [8,10,21].

Согласно данным литературы, пик поздней кардиотоксичности, связанной с применением антрациклинов приходится на 7-10 лет после окончания лечения, а осложнения ЛТ на область сердца проявляются спустя 15-20 лет [21]. Сочетание антрациклинов и ЛТ на область средостения значимо увеличивает риск развития сердечной недостаточности (относительный риск (ОР) = 2,81 при лучевой терапии), пороков сердца (ОР = 2,10), но не влияет на частоту инфаркта миокарда [39,117].

Во многих исследованиях показано, что комбинированное лечение с применением доксорубицина и ЛТ представляет больший риск поздней

17

кардиотоксичности, чем каждый вид лечения в отдельности [112,117]. JIT в дозо-зависимой манере вызывает изменения коронарных артерий [69], приводит к утолщению стенки сосудов, повреждению микрососудов и нарушение питания миокарда [40]. Стандартизированный коэффициент случаев серьезных кардиологических осложнений среди пациентов с J1X, получивших JIT в СОД 35-45 Гр выше в 2-4 раза по сравнению со здоровыми сверстниками и составляет около 5-10% в первые 15 лет [111], 16% за 20 лет [61], 34% за 30 лет [117] (рис. 1.4.).

о

Ь"

о «

« 2

а 2 Р

К Е

& £

Риск кардиальных осложнений

Частота специализированный терапии

1 1279 1098 834 555 303 134

2 1279 1110 854 587 326 154

О t 5 то 15 20 25

Период наблюдения (г)

Рисунок 1.4. Кумулятивная частота кардиальных осложнений и случаев назначения терапии для ее коррекции у 1279 пациентов с ЛХ, пролеченных с 1969 по 1989 гг.

[цитируется по 61]

Примечание: ЛТ на средостение в СОД 36-40 Гр получили 89.4% пациентов.

Ишемическая болезнь сердца - самая частая патология сердечнососудистой системы пациентов, пролеченных по поводу ЛХ, составляет 4050% всех кардиальных осложнений. Пороки клапанов сердца являются поздним осложнением (более 10 лет после ЛТ), встречаются редко и в основном у пациентов, получивших лечение в молодом возрасте [75].

1.2. Факторы прогноза и риск-адаптированная терапия

Повышение эффективности лечения J1X при одновременном снижении токсичности является главной задачей клинических исследований в последние два десятилетия [75].

Проблема выбора терапии в условиях реального риска отдаленных осложнений приобретает особую значимость у подростков и взрослых молодого возраста с предполагаемой большой продолжительностью предстоящей жизни после излечения JIX [39,60,92,158]. Выбор инициальной терапии JIX, как правило, проводится в соответствии с клинической стадией и факторами риска. Стадию JIX определяют в соответствии с классификацией принятой на конференции в Анн-Арбор в 1971 [33]. Классификация Cotswolds - самая последняя модифицированная версия классификации Анн-Арбор, в которой было учтено несколько дополнительных прогностических факторов, а именно: число и анатомическая локализация поражений; наличие больших инициальных опухолевых масс - "bulky disease"; поражения экстранодальных органов и поддиафрагмальное поражение [95].

Отдельные клинические и биологические факторы, включая наличие В-симптомов (лихорадка, потеря 10% массы тела или ночные поты), большие инициальные опухолевые массы, поражение экстралимфоидных органов (Е-стадии), повышение СОЭ и число пораженных лимфатических регионов (ЧПЛР) более 3 и 4-х рассматриваются, как факторы риска и принимаются во внимание при выборе терапевтической программы [27,47,118,128].

На настоящий момент для больных с генерализованными стадиями JIX

широко используется международная прогностическая шкала (МПИ) [68].

Эта модель учитывает семь прогностических факторов: возраст 45 лет или

старше; уровень гемоглобина менее 10,5 г/дл; сывороточный альбумин менее

4 г/дл; мужской пол; число лимфоцитов менее 0,6x109/л или менее 8% от

} общего числа лейкоцитов; число лейкоцитов периферической крови более

15x107л и IV клиническая стадия. Изучены также несколько видов

прогностических молекулярных маркеров, включая, циркулирующие белки,

19

избыточную экспрессию отдельных генов, особенности клеточного состава опухоли, но эти факторы не используется в клинической практике в виду отсутствия больших когортных исследований [37].

Опухолевый процесс при ЛХ принято разделять на анатомически локализованный (ранние стадии) и распространенный (генерализованные стадии). 1-И стадии без факторов риска обычно классифицируют как ранние стадии с благоприятным прогнозом (низкий риск), а в случае наличия факторов риска как ранние стадии с неблагоприятными прогностическими факторами (промежуточный риск). П1-1У стадии рассматривают как генерализованные (высокий риск).

Определение достоверных неблагоприятных прогностических признаков варьирует среди разных клинических исследовательских групп (табл. 1.2.).

Таблица 1.2. Формирование групп риска для больных с ЛХ отдельными

исследовательскими группами

Группы риска: GPOCH [1281 GHSG [47] EORTC/GELÄ [1181 Milan Cancer Institute [271

Низкого I-IIA без ф.р. 1-Й без ф.р. I-II без ф.р., выше диафрагмы I-IIA без ф.р.

Промежуточного I-IIA + 1 ф.р., IIB, IIIA I-IIA > 1 ф.р. IIB + C/D но, не А/В I-II > 1 ф.р., выше диафрагмы I-IIA > 1 ф.р., IB

Высокого IIB-IIIA + 1 ф.р., HIB, IV ИВ + А/В III-IV III-IV IIB, III-IV

Факторы риска: А. Е-стадии A. МТИ > '/з B. Е-стадии C. СОЭ > 50 D. ЧПЛР > 3 A. МТИ > '/з B. Возраст > 50 C. СОЭ > 30/50* D. ЧПЛР > 4 A. "Bulky disease" B. Е-стадии C. Поражениепечени

Примечания: DAL - Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Leukämieforschung und behandlung in Kindersalter; GHSG - German Hodgkin Lymphoma Study Group; EORTC - European Organization for Researchand Treatment of Cancer; GELA - Groupe d'Etude des Lymphomes

. Большие медиастинальные опухоли рядом ft > исследователей

рассматривается как плохой прогностический , фактор для '.пациентов,

" " vi "" . С '•'}*"' *, * -г'»«*-'C'Y'^-.i ' -rV

получающих в качестве терапией первой линии ' как JIT, так и

комбинированную химиолучевую терапию [34,97,138]. В качестве

неблагоприятного прогностического фактора их учитывают в Stanford V и в

других исследованиях в США [23]. В тоже время, отдельные работы

показывают, что ограниченная терапия может быть вполне успешной для

пациентов с большими медиастинальными опухолями [44,45].

В исследованиях EORTC/GELA возраст £ 50 лет, мужской пол,

гистологические варианты смешанно-клеточный (MC) или лимфоидное

истощение (LD), ЧПЛР > 4, медиастинальные опухоли с МТИ > 0,35, СОЭ 30

мм/час или более в случае B-стадий и 50 мм/час или более для А-стадий

были идентифицированы в качестве независимых прогностических факторов

для больных, пролеченных только ЛТ [59,118].

GHSG установлено, что СОЭ более 50 мм/час, B-симптомы, большие

"f < ', % . * f * , * * * A * ' ' ¿<.'4 ' j, \ '

медиастинальные опухолевые массы, поражение •£ экстралимфатических

. , , >», " ' ' ' <, - ■" I -*»

органов (Е-стадии), ЧПЛР > 3 являются t неблагоприятными,

прогностическими факторами [47].

В исследованиях Spanish Hodgkin Lymphoma Study Group показано, что

возраст 45 лет и старше и IV стадия являются единственными

прогностическими факторами, влияющими на OB и БСВ [118].

В исследованиях DAL/GPOH в качестве факторов риска

рассматривается поражения экстралимфатических органов (Е-стадии) и

наличие В-симптомов [52,128].

В исследовании, проведенном в Швеции в период с 1973 по 2009 г.

пациенты были разделены на 6 возрастных групп и 5 календарных периодов

(1973-1979, 1980-1986, 1987-1994, 1994-2000 и 2001-2009). Относительная

выживаемость улучшилась для всех возрастов, причем наилучшие

результаты документированы у пациентов 51-65 лет (р < 0,0005).

Десятилетняя относительная выживаемость пациентов," диагностированных в

21

2000-2009г. составила 0,95, 0,96, 0,93, 0,80 и 0,44 для возрастных групп 0-18, Î9-35,36-50,51-65 и 66-80 лет, соответственно. ' . ,

Данные исследования показывают, что, несмотря на прогресс в лечении, возраст на момент постановки диагноза остается важным прогностическим фактором (р < 0,0005) [137]. Гистологические варианты ЛХ за исключением нодулярного лимфоидного преобладания не имеют индивидуального прогностического значения и не учитываются при выборе терапии [67, 155].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Аршанская, Евгения Григорьевна, 2015 год

Список литературы ;

' * * * * ! ' ■> i- t ^ Н } ' ^ fit " f „ J г i v Г ,

. . " ' ''''' , • i ' •• -- -"bj-f,. ; * ,, ,

1. Воронецкий И. Б.,' Зубовский у F.A. Изменения щитовидной железы под влиянием облучения. Мед. радиология 1990;5:32-33. .

2. Давыдкин И.Л., Булгакова C.B., Шафиева И.А. Подходы к реабилитации пациентов в Самарском областном межведомственном центре профилактики остеопороза. Аллергология и иммунология 2007; 8(1): 276.

3. Демина Е А. Лимфома Ходжкина: от Томаса Ходжкина до наших дней // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2008. Т. 1. № 2. С. 114-118.

4. Демина Е.А., Пылова И.В., Шмаков Р.Г., Перилова Е.Е. Поздние осложнения терапии больных лимфомой Ходжкина. Современная онкология. 2006; 1:36-43.

5. Злокачественные новообразования в России в 2012 году (заболеваемость и смертность). Под ред. Каприна А.Д., Старинского В.В., Петровой?Г.В. -

' 'г л'А ■-J t • , *,;,) ' у' ,'»'< ».#*• - - {-"'Г^'.*

, M.: ФГБУ МНИОИ им. П.А.Герцена" Минздрава России. - 2014:Чг 250 с.

г*,'' * * ' . z

6. Ильин Н.В., ВиноградоваЮ.Н. Поздние осложнения терапии больных

лимфомой Ходжкина. Практичонкол 2007;8(2):96-101. ,>;

-л,- ■'..-•. ' - - ■ • . - ;;.';>-;--v^-/ » /

'.:; ■:' -v . 1 л t- ■■■■.■ ... .- -, • ■• •. »V , ' "

v , «"Й^Й* Ч"

7. Кальницкий С.А, Шубик В.М, Иванов Е.В. Исследование возможных биологических последствий медицинского диагностического облучения населения. // Сборник научных работ Ш научно-практической конференции "Состояние здоровья ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС в отдаленном периоде». Москва 2004; 119.

8. Матяш М.Г., Ванжула O.P., Симонова О.Н. и др. Индуцированная антрациклинами кардиотоксичность: механизмы развития и клинические проявления. Сибирский онкологический журнал 2008;6(30):66-75.

9. Москалев Ю.И. Радиобиология инкорпорированных радионуклидов. М.: Энергоатомиздат, 1989.263 с.

10. Насибов Ö.M., Пивник; A.B., Паша С.П. и др. Состояние, сердечно сосудистой системы ,у - больных - лимфогранулематозом в стадии' длительной ремиссии. Тер. Архив 2002;12:68-71. > У-1 У'\ v .

11.Новик A.A., Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине. Под редакцией Ю.Л. Шевченко, 2-е изд. М. Олма Медиагрупп, 2007.320с.

12.Пивник A.B., Растригин H.A., Моисеева Т.Н. и др. Результаты лечения лимфогранулематоза по протоколу MOPP— ABVD в сочетании с лучевой терапией (Десятилетнее наблюдение). Тер архив 2006;8:57-62.

1 З.Румянцев А.Г., Птушкин В.В., Семочкин С.В. , Пути улучшения результатов лечения злокачественных опухолей у подростков и молодых взрослых. Онкогематология 2011; 1:20-30.

14. Седов В.М. Дифференциальная диагностика и лечение узловых

поражений щитовидной железы: зоб и рак. Пособие для врачей. СПб.:

' ■ * -- , • Г „*h - i ' »

Издательство СПбГМУ; 2000. 23 с.- , : ; ,

' 'Л'»... - ' '' ь' l'J'StA ' . , ;* ii' ?•>• » ''f-Z^Sit^

15.Сергиенко В .И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в

клинических исследованиях. - М.: Гэотар-мед, 2001.256 с. , у'

16.Феоктистов Р.И., Румянцева Ю.В., Абугова Ю.Г. и др. Результаты лечения детей и подростков с лимфомой Ходжкина: данные моноцентрового исследования. Онкогематология 2010; 1:31-36.

17. Халиль Е.Ф., Сотников В.М., Паныпин Г.А. и др. Узловые образования и рак щитовидной железы после лучевого лечения у больных лимфомой Ходжкина. Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи 2010;1(10):10-15.

18. Цыб А.Ф., Матвеенко Е.Г., Нестайко Г.В., Горобец В.Ф. Пострадиационный гипотиреоз (Научный обзор). Радиация и риск 1997;10:61-83.

19.Aaronson N.K. Methodologic issues in assessing the quality of life of cancer ' .patients Cancer 1991;67(3):844-850. v-? .f % ,, -v *

t i IM - , * i - ' ~ 1 ' -f J */ . 7 * v < '*' * 7", 'Vl,r4, ' • *

1' » ,, ' . 't-i iH'j' '/* ■>/, . > i V>'■ r ' J ;

20.Aaronson N.K., Ahmedzai S.i Bergman B. et al. The European Organization fori; Research and Treatment of Cancer QLQ-C30: a quality-of-life instrument for use in international clinical trials in oncology. J Natl Cane Instit 1993;85(5):365-376.

21. Adams M.J., Lipsitz S.R., Colan S.D. et al. Cardiovascular status in long-term survivors of Hodgkins desease treated with chest radioterapy. J. Clin One. 2004;22(15):1339-1348.

22. Armstrong G.T., Liu Q., Yasui Y. et al. Late mortality among 5-year survivors of childhood cancer: a summary from the Childhood Cancer Survivor Study. Clin Oncol 2009;27(14):2328-2338. ,

23. Aversa S.M., Salvagno L., Soraru M. et al. Stanford V regimen plus consolidative radiotherapy is an effective therapeutic » program for bulky or

* t ifiii • ; -i ,* „ , ' , > ¿V" '.-»k«/ff

) '' h * f i , / • tr K

advanced-stage Hodgkin's disease.Acta Haematol. 2004; 112(3): 1414147.

24.Ballova V., Rtiffer J.U., Haverkamp H.A.et al. Prospectively randomized trial

•. . -.1-., ....... «.( , . P , 'i - i»

carried out by the German Hodgkin Study Group (GHSG) for elderly patients with advanced Hodgkin's disease comparing BEACOPP baseline and COPP-ABVD (study HD9 elderly). Ann Onco. 2005;16(1):124-131.

25. Bhatia S., Robison L.L., Oberlin O.et al. Breast cancer and second neoplasms after childhood hodgkins disease. N Engl JMed 1996;334(12):745-751. <

26. Bhatia S., Yasui Y., Robison L.L. et al. High risk of subsequent neoplasms continues with extended follow-up of childhood Hodgkin's disease: report from the Late Effects Study Group. J Clin Oncol 2003;21(23):4386-4394. j

27. Bonadonna G., Viviani S., Bonfante V.et al. Survival in Hodgkin's disease patients—report of 25 years of experience at the Milan Cancer Institute. Eur J Cancer 2005;41(7):998-1006.

28. Borchmann P., Behringer K., Josting A. et al. Secondary malignancies after > successful primary treatment of malignant Hodgkin's. lymphoma. Pathologe

2006;27(l):47-52. " . / ' ' '' ■' *

29.Brandt J., Dietrich S., Meissner J. et al. Quality of life of long-term survivors with Hodgkin lymphoma after high-dose chemotherapy, autologous stem cell transplantation, and conventional chemotherapy. Leuk lymphoma 2010;51(11):2012-2020.

30.Brice P. News in Hodgkin Lymphoma Therapy. Bull Cancer 2014;101(l):68-74.

31. Canellos G.P., Anderson J.R., Propert KJ. et al. Chemotherapy of advanced Hodgkin's disease with MOPP, ABVD, or MOPP alternating with ABVD.. N Engl J Med 1992;327(21): 1478-1484.

32. Canellos G.P., Niedzwiecki D., Johnson J.L.Long-term follow-up of survival in Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 2009;361(24):2390-2391.)

33. Carbone P.P., Kaplan H.S., Musshoff K.,et al. Report of the Committee on Hodgkin's Disease Staging Classification? Cancer Res 1971*31(1 l):1860-186i:

34. Colonna P., Jais J.P., Desablens B.et al. Mediastinal tumor size and response to chemotherapy are the only prognostic factors in supradiaphragmatic Hodgkin's disease treated by ABVD plus radiotherapy: ten-year results of theParis-Ouest-France 81/12 trial, including 262 patients. J Clin Oncol 1996; 14(6): 1928-1935.

35.Cooke R, Jones M.E., Cunningham D. et al. Breast cancer risk following Hodgkin lymphoma radiotherapy in relation to menstrual and reproductive factors. Br J Cancer 2013;108(11):2399-2406.

36.Cox D.R Regression models and life tables. Journal of the Royal Statistical Society 1972;Series B(34): 187-220.

37. Cuenca X., Xhaard A., Mounier N. Prognostic factors in Hodgkin and non-Hodgkin lymphomas.. Bull Cancer 2009;96(4):461-473.

38. Daniels LA, Oerlemans ■ S, Krol AD, et al. Chronic fatigue , in Hodgkin lymphoma survivors and associations with anxiety; depression and comorbidity.-^ Br J Cancer! 2014;110(4):868-874 ,,

39.Danilenko A.A., Shakhtarina S.V. Cardiac pathology in patients after therapy for Hodgkin's lymphoma. Vopr Onkol 2011;57(1):119-125.

40. Darby S.C., Cutter D.J., Boerma M.et al. Radiation-related heart disease: current knowledge and future prospects. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;76(3):656-665.

41. De Bruin M.L., Sparidans J., van't Veer M.B. et al. Breast cancer risk in female survivors of Hodgkin's lymphoma: lower risk after smaller radiation volumes. J Clin Oncol. 2009;27(26):4239-4246.

42.de Haes J., Curran D., Bjordal K. et al. Quality of life evaluation in oncological clinical trials - the EORTC model. The EORTC Quality of Life Study Group. Eur J Cancer 2000;36(7):821-825.

43. Demirkaya M., Sevinir B.,; Saglam H. et al. Thyroid functions in long-term

% v * ' * ' * ? * ' 1 x * * v ' * '

survivors of pediatric Hodgkin's lymphoma treated with chemotherapy and radiotherapy. J Clin Res Pediatr Endocrinol 2011;3(2):89-94.

44. Dieckmann K., Potter R., Hofinann J. et al. Does bulky disease at' diagnosis influence outcome in childhood Hodgkin's disease and require higher radiation doses? Results from the German-Austrian Pediatric Multicenter Trial DAL-HD-90. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;56(3):644-652.

45. Dieckmann K., Potter R., Wagner W. et al. Up-front centralized data review and individualized treatment proposals in a multicenter pediatric Hodgkin's disease trial with 71 participating hospitals: the experience of the German-Austrian pediatric tmulticenter trial DAL-HD-90. Radiother Oncol 2002;62(2): 191-200.

46. Diehl V., Franklin J., Pfreundschuh M. et al. Standard' and increased-dose , BEACOPP chemotherapy compared with COPP-ABVD, for advanced

Hodgkin's disease. N Engl J Med 2003;348:2386-2395;

47. Diehl V., Stein H., Hummel M. et al. Hodgkin's lymphoma: biology and treatment strategies for primary, refractory, and relapsed disease. Hematology Am Soc Hematol Educ Progra. 2003;225-247.

48.Donaldson S.S., Hudson M.M., Lamborn K.R. et al. VAMP and low-dose, involved-field radiation for children and adolescents with favorable, early-stage Hodgkin's disease: results of a prospective clinical trial. . J Clin Onco. 2002;20(14):3081-3087.

49.Dores G.M., Anderson W.F., Beane Freeman L.E. et al. Risk of breast cancer according to clinicopathologic features among long-term survivors of Hodgkin's lymphoma treated with radiotherapy. Br J Cancer 2010;103(7):1081-1084. ?

50.Dores G.M., Anderson W.F., Beane Freeman L.E. et al. Risk of breast cancer according to clinicopathologic features among long-term survivors of Hodgkin's

lymphoma treated with radiotherapy. Br J Cancer 2010;103(7):1081-108.

- ' , . " ' iy.j, "

51. Dores G.M., Metayer C., Curtis R.E. et al. Second malignant neoplasms among long-term survivors of Hodgkin's disease: a population-based evaluation over 25 years. J Clin Oncol 2002;20916):3484-3494.

52. Dorffel W., Rtihl U., Ltiders H. et al. Treatment of children and adolescents with Hodgkin lymphoma without radiotherapy for patients in complete remission after chemotherapy: final results of the multinational trial GPOH-HD95. J Clin Oncol 2013;31(12):1562-1568.

53. Eichenauer D.A., Bredenfeld H., Haverkamp H. et al. Hodgkin's lymphoma in adolescents treated with adult protocols: A report from the German Hodgkin study group. J Clin Oncol 2009;27:6079-6085.

54. Engert A., PlUtschow A., Eich H.T. et al. Dose-escalation with BEACOPP

escalated is superior to ABVD in the combined-modaiity treatment of early

107

unfavorable Hodgkin lymphoma: final analysis of the German Hodgkin Study Group (GHSG) HD14 trial. Blood 2010; 116(Suppl. 1): Abstract 765:

' ',•"'< i • * • ' . i- i f f, v- f {■ " 4" *'' '< ' ' , - ' M *» t *> ', - -1 <S .;„•','

. • • . > •* , '-1* s .' <■ '■> • - - <'•!>. i ' <t ', ii .

, . , ■ ■'■. ;>-' , - .

55. Engert A., Pliitschow A., Eich H.T. et al; Reduced treatment intensity in patients with early-stage Hodgkin's lymphoma. N Engl I Med 20l0;363(7):640-652.

56.Eriksson F., Gagliardi G., Liedberg A. et al. Long-term cardiac mortality following radiation therapy for Hodgkin's disease: analysis with the relative seriality model. Radiother Oncol 2000;55(2):153-162.

57.Evens A.M., Hutchings M., Diehl V. Treatment of Hodgkin lymphoma: the past, present, and future. Nat Clin Pract Oncol 2008;5(9):543-556.

58. Flechtner H, Ruffer JU, Henry-Amar M. et al. Quality of life assessment in Hodgkin's disease: a new comprehensive approach. First experiences from the EORTC/GELA and GHSG trials/ EORTC Lymphoma CooperativeGroup. Groupe D'Etude des Lymphomes de L'Adulte and German Hodgkin's;Study Group.AnnOncöl. 1998;9(suppl5):147-154. , ^^ , '»

r ' , ,.V ' V ' /

59.Ferme C., Sebban C., Hennequin C. et al. Comparison of chemotherapy to

radiotherapy as consolidation of complete or good partial response after six cycles of chemotherapy for patients with advanced Hodgkin's disease: results of the groupe d'etudes des lymphomes de l'Adulte H89 trial. Blood 2000;95(7):2246-2252. „

60.Foltz L.M., Song K.W., Connors J.M. Hodgkin's lymphoma in adolescents. J Clin Oncol 2006;24(16):2520-2526.

61. Galper S.L., Yu J.B., Mauch P.M. et al. Clinically significant cardiac disease in patients with Hodgkin lymphoma treated with mediastinal irradiation. Blood. 2011;117(2):412-418.

62.Ganz P.A., Moinpour C.M., Pauler D.K. et al. Health status and quality of life

in patients with early-stage Hodgkin's disease treated on Southwest Oncology

Group Study 9133. J Clin Oncol 2003;21(18):3512-3519.

108

63.Gil-Fernandez J., Ramos C., Tamayo T. et al. Quality of life and psychological

k « .' n - J ' v'.VV»;k ' -"-Vi" y' , - '

well-being i in Spanish long-tenni survivors ^of Hodgkin's; disease: results fofc a controlled pilot study. Ann Hematol 2003;82(1):14-18.s / , " -

64. Glick J.H., Young M.L., Harrington D. et al. MOPP/ABV hybrid chemotherapy for advanced Hodgkin's disease significantly improves failure-free and overall survival: the 8-year results of the intergroup trial. J Clin Oncol 1998; 16( 1): 19-26.

65. Goodman K.A., Riedel E., Serrano V. et al. Long-term effects of high-dose chemotherapy and radiation for relapsed and refractory Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 2008;26(32):5240-5247.

66. Greil R., Holzner B., Kemmler G. et al. Retrospective assessment of quality of life and treatment outcome in patients with Hodgkin's disease from 1969 to 1994. Eur J Cancer 1999;35(5):698-706.

67. Guisado-Vasco P., Arranz-Saez R., Canales M. et al. Stage IV and age over 45 years are the only prognostic factors of the International Prognostic \ Score s for the outcome of advanced Hodgkin lymphoma in the Spanish f; Hodgkin Lymphoma Study Group series. Leuk Lymphoma 2012; 53(5):812-819.

68. Hasenclever D., Diehl V. A prognostic score for advanced Hodgkin's disease: International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin's Disease.N Engl J Med 1998;339(21):1506-1514.

69. Hendry J.H., Akahoshi M., Wang L.S. et al. Radiation-induced cardiovascular injury. Radiat Environ Biophys 2008;47(2): 189-193.

70. Henry-Amar M. Second cancer after the treatment for Hodgkin's disease: a report from the International Database on Hodgkin's Disease. Ann Oncol 1992:3(4):117-128. f

, ■ . . . ■ •' 'M'S • -

.'■■ ■ " - . "*• - - : -

71. Herbertson R.A., Evans L.S., Hutchinson J. et al. Poor outcome in adolescents with high-risk Hodgkin lymphoma. Int J. Oncol. 2008;33(1):145-151: s

72. Heutte N., Flechtner H.H., Mounier N. et al. Quality of life after successful

, , -"»<*- ' .-I? > < . , < ,-M*' ^ -'j? „f

treatment, of early-stage Hodgkin s lymphoma: 10-year follow-up of the EORTC-GELA H8 randomised controlled trial. The * lancet oncology 2009;10(12):1160-1170.

73.Hjermstad M.J., Oldervoll L., Fossa S.D. et al. Quality of life in long-term Hodgkin's disease survivors with chronic fatigue. Eur J Cancer 2006;42(3):327-333.

74.Hodgkin T. On some morbid expiriencesof the absorbent glands and spleen. Med. Chir. Trans. 1832;17:68-114.

75. Hodgson D.C. Late Effects in the Era of Modern Therapy for Hodgkin Lymphoma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011:323-329.

76. Hodgson D.C., Gilbert E.S., Dores G.M. et al. Long-term solid cancer risk among 5-year survivors of Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 2007;25(12): 1489-1497. '

i 5 * £ W * » ri

77. Hoppe R.T., Advani R.H., Ai W.Z. et al. Hodgkin Lymphoma. J Natl Compr

t >4' 'V , A ^ , -

Cane Netw 2011;9(9):1020-1058. * " ' Wj

» **

78. Howlader N., Noone A.M., Krapcho M. et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2010, National Cancer Institute. Bethesda, MD, http://seer.cancer.gov/csr/1975_2010/, based on November 2012 SEER data submission, posted to the SEER web site, April 2013.

79. Hudson M.M., Neglia J.P., Woods W.G. et al. Lessons from the past: opportunities to improve childhood cancer survivor care through outcomes investigations of historical therapeutic approaches for pediatric hematological malignancies. Pediatr Blood Cancer 2012;58(3):334-343.

80. Hudson M.M., Poquette C.A., Lee J. et al. Increased mortality after successful treatment for Hodgkin's disease. J Clin Oncol 1998;16(ll):3592-3600.

81. Hull M.C., Morris C.G., Pepine C.J., Mendenhall N.P. Valvular dysfunction and carotid, > subclavian, and coronary artery ¡ disease in survivors of hodgkin lymphoma treated with radiation therapy. JAMA 200;290(21):2831-2837.

82. Ibrahim E.M., Abouelkhair K.M., Kazkaz G.A. et al. Risk of second breast cancer in female Hodgkin's lymphoma survivors: a meta-analysis. BMC Cancer 2012;12:197.

83.Joly F., Henry-Amar M., Arveux P. et al. Late psychosocial sequelae in Hodgkin's disease survivors: a French population-based case-control study. J Clin Oncol 1996;14(9):2444-2453.

84.Kaplan E.L., Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. Journal of the American Statistical Association 1958;53:457-481.

85. Kelly K.M., Sposto R., Hutchinson R. et al. BEACOPP chemotherapy is a highly effective regimen in children and adolescents with high-risk Hodgkin lymphoma: a report from the Children's Oncology Group.Blood

2011; 117(9):2596-2603. . - . - * , 1 ,

' i , : ' ' * " . ' ' 'l ~ ' < >' t > J * ^ ^ ' " 11

86.Khimani N., Chen Y.H., Mauch P.M. et al. Influence of new late effects on

>••'•' - ■ ' - - '• -'■■' I-', :

quality of life over time in Hodgkin lymphoma Survivors: a longitudinal survey study. Ann Oncol 2013; 24(1): 226-30.

87.Kilickap S., Barista I., Ulger S. et al. Long-term complications in Hodgkin's lymphoma survivors. Tumori 2012;98(5):601-606.

88. Kollmannsberger C., Beyer J., Droz J.P. et al. Secondary leukemia following high cumulative doses of etöposide in patients treated for advanced germ cell tumors.J Clin Oncol 1998;16(10):3386-3391.

89.Komorowski R.A., Hanson G.A. Morphologic changes in the thyroid following low-dose childhood radiation. Arch Pathol Lab Med 1977;101(l):36-39.

90. Koontz M.Z., Horning S.J., Balise R. et al. Risk of therapy-related secondary

leukemia in Hodgkin lymphoma: the Stanford University experience over three

generations of clinical trials. J Clin Oncol 2013;31(5):592-598.

ill

91. KSrholz D., Claviez A., Hasenclever D. et al. The concept of the GPOH-HD

v 2003 therapy study for pediatric Hodgkin's disease: evolution in the tradition'of

the DAL/GPOH studies. Klin Padiat 2004;216(3j:150-156. :

92. Krasin M.J., Rai S.N., Kun L.E. et al. Patterns of treatment failure in pediatric and young adult patients with Hodgkin's disease: local disease control with combined-modality therapy. J Clin Oncol 2005;23(33):8406-8413.

93.Kung F.H., Schwartz C.L., Ferree C.R., et al. POG 8625: a randomized trial comparing chemotherapy with chemoradiotherapy for children and adolescents with Stages I, HA, IHAl Hodgkin Disease: a report from the Children's Oncology Group. J Pediatr Hematol Oncol 2006;28(6):362-368.

94.Landman-Parker J., Pacquement H., Leblanc T.et al. Localized childhood Hodgkin's disease: response-adapted chemotherapy with etoposide, bleomycin, vinblastine, and prednisone before low-dose radiation therapy-results of the French Society of Pediatric Oncology Study MDH90. J Clin Oncol 2000; 18(7): 1500-1515. ,, - '„ ".-v j.y>i. .

95. Lister T.A., Crowther D., Sutcliffe S.B. et al. Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin's disease: Cotswolds meeting. J Clin Oncol 1989;7(11):1630-1636.

96.Loge J.H., Abrahamsen A.F., Ekeberg O., Kaasa S. Reduced health-related quality of life among Hodgkin's disease survivors: a comparative study with general population norms. Ann Oncol 1999; 10( 1):71—77.

97 Longo D.L., Glatstein E., Duffey P.L. et al. Alternating MOPP and ABVD chemotherapy plus mantle-field radiation therapy in patients with massive mediastinal Hodgkin's disease. J Clin Onco. 1997;15(11):3338-3346.

98.Mariscotti G., Durando M., Ghione G. et al. Breast cancer surveillance in patients treated by radiotherapy for Hodgkin's lymphoma. Radiol Med 2013;118(3):401-414

99. Mauz-Korholz C;, Hasenclever D., Dorffel W. et al. Procarjbazine-free OEPA-

' ;< ■ *' f ' 4 /''I. \ > ' ' ,:,• *,.

■ COPDAC chemotherapy in boys and; standard OPPA-COPP in girls have

* r ' » i>f i »fVL' \ i. *C vjr *

* ' t ' / ' ' f * •» y* ' > > ' 7 f 'Zp r s

comparable effectiveness in pediatric ^ Hodgkin's lymphoma:; the GPOH-HD-2002 study. J Clin Oncol 2010;28(23):3630-3686.

100. McHorney C.A., Ware J.E. Jr, Raczek A.E. The MOS 36-Item Short-Form Health Survey (SF-36): H. Psychometric and clinical tests of validity in measuring physical and mental health constructs. Med Care 1993;31(3):247-263.

101. Meadows A.T., Friedman D.L., Neglia J.P. et al. Second neoplasms in survivors of childhood cancer: findings from the Childhood Cancer Survivor Study cohort. J Clin Oncol 2009;27(14):2356-2362.

102. Meadows A.T., Obringer A.C., Marrero O. et al. Second malignant neoplasms following childhood Hodgkins disease: treatment and splenectomy as risk factors. Med Pediatr Oncol 1989;17(6):477-484. ' ; v ■

103. Metayer C., Lynch C.F., Clarice E.A: et al: Second cancer among long-term survivors of Hodgkins disease m chilhood and adolescence. J Clin ' Oncol: 2000;18(12):2435-2443. j

104. Michaelson E.M., Chen Y.H., Silver B. et al. Thyroid malignancies in survivors of hodgkin lymphoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014;88(3):636-

" 641. • " r

105. Mihaila V., Enachescu D., Davila C. General Population Norms for Romania using the Short Form 36 Health Survey (SF-36). QL News Letter 2001;26:17-18.

106. Mols F., Vingerhoets A J., Coebergh J.W. et al. Better quality of life among 10-15 year survivors of Hodgkin's lymphoma compared to 5-9 year survivors: a population-based study. Eur J Cancer 2006;42(16):2794-2801 ,

107. Mols F., Vingerhoets A.J., Coebergh J.W., Poll-Franse L.V.Qualityof life among , long-term breast cancer survivors: a systematic review. Eur J Cane 2005;41(i7):2613-2619. . ^

108. Morton L.M., Wang S.S., Devesa S.S. et al. Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States, 1992-2001. Blood 2006; 107(1): 265-76.

109. Müller J., Illes A., Molnär Z. et al. Adolescent Hodgkin lymphoma: are treatment results more favorable with pediatric than with adult regimens?! Pediatr Hematol Oncol 2011;33(2):60-63.

110. Munker R., Grützner S., Hiller E. et al. Second malignancies after Hodgkins disease: the Munich experience. Ann Hematol 1999;78(12):544-554. ,

111. Myrehaug S., Pintilie M., Tsang R. et al. Cardiac morbidity following modern treatment for Hodgkin lymphoma: supraadditive cardiotoxicity of doxorubicin and radiation therapy;Leük Lymphoma 2008;49(8): 1486-1493.

■ - ;-v _ ,v :!■:•■■/■-.> ,, ' i'\ t{ ' ' ■■'

.■■r.i-j-■ ■ - * O .','> • <r„«

112. Myrehaug S., Pintilie M., Yun L. et al. A population-based study of cardiac morbidity among^Hodg^lymphoma^patients •:with '.preexistmg»heart*vd&ease. r Blood 2010;116(13):2237-2240. ; * ' .

113. Nachman J.B., Sposto R., Herzog P. et al. Randomized comparison of low-dose involved-field radiotherapy and no radiotherapy for children ¿with Hodgkin's disease who achieve a complete response to chemotherapy. J Clin Onco. 2002;20(18):3765-3771.

114. Neil W. Scott, Peter M. Fayers, Neil K. Aaronson et al. EORTC QLQ-C30 Reference Values; 2008.

115. Ng A.K., Bernardo M.V., Weller E. et al. Second malignancy after Hodgkin disease treated with radiation therapy with or without chemotherapy: long-term risks and risk factors. Blood 2002;100(6):1989-1996.

116. Ng A.K., LaCasce A., Travis L.B. Long-term complications of lymphoma and its treatment. J Clin Oncol. 2011; 29(14): 1885-1892.

117. Ng AK. Review of the cardiac long-term effects'of therapy for Hodgkin

j l * ' ' ^'-'i-'-J'-!

, lymphoma.1 Br J Haematol 2011; 154(1):23-31. ' ' ^ , * .

" ' > - 4m . * >^x^z

118. Noordijk E.M., Thomas J., Ferme C. et al. First results of the EORTC-GELA H9 randomized trials: the H9-F trial (comparing 3 radiation dose levels) and H9-U trial (comparing 3 chemotherapy schemes) in patients with favorable or unfavorable early stage Hodgkin's lymphoma (HL). J Clin Oncol 2005;23:561.

119. Norum J., Wist E.A. Quality of life in survivors of Hodgkin's disease. Qual Life Res 1996;5(3):367-374.

f A

120. O'Brien M.M., Donaldson S.S., Balise R.R. et al. Second malignant neoplasms in survivors of pediatric Hodgkin's lymphoma treated with low-dose radiation and chemotherapy. J Clin Oncol 2010;28(7):1232-1239.

121. Oerlemans S., Mols F., Nijziel M.R. et al. The impact of treatment, socio-demographic and clinical characteristics on health-related quality of life among

>■ rj

Hodgkin's and non-Hodgkin's lymphoma survivors: a systematic review.1 Ann

Hematol 2011 Sep;90(9):993-1004. ' , ^ ^

*J /

122. Omer B., Kadan-Lottick N.S., Roberts K.B. et al. Patterns of subsequent malignancies after Hodgkin lymphoma in children and adults. Br J Haematol 2012;158(5):615-625.

123. Peto R., Peto J. Asymptotically efficient rank invariant procedures. Journal of the Royal Statistical Society 1972;135(Serial A): 185-207.

124. Reinders J.G., Heijmen BJ., Olofsen-van Acht M.J. et al. Ischemic heart disease after mantlefield irradiation for Hodgkin's disease in long-term follow-up. Radiother Onco 1999;51(l):35-42.

125. Robison L.L., Green D.M., Hudson M. et al. Long-term outcomes of adult survivors of childhood cancer. Cancer 2005;104(11):2557-2564.

126. Ruffer J.U., Flechtner H., Trails P. et al. Fatigue in long-term survivors of «: Hodgkin's lymphoma; a report * from the German Hodgkin Lymphoma Study;

Group (GHSG). Eur J Cancer 2003;39(15):2 ¡79^-86.,

127. Sasse S., Klimm B., Görgen H. et al. Comparing long-term toxicity and efficacy of combined modality treatment including extended- or involved-field radiotherapy in early-stage Hodgkin's lymphoma. Ann Oncol 2012;23(ll):2953-2959.

128. Schellong G., Pötter R., Bramswig J. et al. High cure rates and reduced long-term toxicity in pediatric Hodgkin's disease: the German-Austrian multicenter trial DAL-HD-90. The German-Austrian Pediatric Hodgkin's Disease Study Group. J Clin Oncol 1999;17(12):3736-3744.

129. Schellong G., Riepenhausen M., Bruch C. et al. Late valvular and other cardiac diseases after different doses of mediastinal radiotherapy for Hodgkin disease in children and adolescents: report from the longitudinal GPOH follow-up project of the German-Austrian DAL-HD: studies. Pediatr Blood .Cancer.

2010;55(6): 1145-52. ' ' . ;:! T \

i , f'i't m 5

130. Schellong G., Riepenhausen M., Creutzig U. et al. Low risk of secondary leukemias after chemotherapy without mechlorethamine in childhood Hodgkins disease. J Clin Oncol 1997;15(6):2247-2253.

131. Schellong G., Riepenhausen M., Ehlert K. et al. Breast Cancer in Young Women After Treatment for Hodgkin's Disease During Childhood or Adolescence. Dtsch Arztebl Int 2014; 11 l(l-2):3-9.

132. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M. et al. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin's disease: a randomised trial. Lancet 2002;359(9323):2065-2071.

133. Schwartz C.L., Constine L.S., Villaluna D. et al. A risk-adapted, response-based approach usingABVE-PC for children and adolescents with intermediate-

and high-risk Hodgkin lymphoma: the results of P9425. Blood 2009; Î14(10):2051-2059.

134. Scoring Manual for the SF-36. The Health Institute. - Boston, 1992.

135. Shah A.B., Hudson M.M., Poquette G.A. et al. Long-term follow-up of patients treated with primary radiotherapy for supradiaphragmatic Hodgkin's disease at St. Jude Children's Research Hospital. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999; 44(4): 867-77.

136. Sieber M., Tesch H., Pfistner B. et al. Treatment of advanced Hodgkin's disease with COPP/ABV/IMEP versus COPP/ABVD and consolidating radiotherapy: final results of the German Hodgkin's Lymphoma Study Group HD6 trial. Ann Oncol 2004;15(2):276-282.

137. Sjôberg J., Halthur C., Kristinsson S.Y. et al. Progress in Hodgkin lymphoma: a population-based study on patients diagnosed in Swedèn from 1973-2009. Blood 2012;119(4):990-996. .

138. Soriano J.A., Dawson L.A., Kaminski M. et al. Low dose versus high dose radiation therapy in patients with bulky mediastinal Hodgkin's disease. J Clin Oncol. 2001;20:293.

139. Sprangers M.A., Cull A., Bjordal K., Groenvold M., Aaronson N.K. The European Organization for Research and Treatment of Cancer. Approach to quality of life assessment: guidelines for developing questionnaire modules. EORTC Study Group on Quality of Life. Qual Life Res 1993;2(4):287-295.

140. Swerdlow A.J., Barber J.A., Horwich A. et al. Second malignancy in patient with Hodgkins disease treated at the Royal Marsden Hospital. Br J Cancer 1997;75(1):116-123.

141. Swerdlow A.J., Higgins C.D., Smith P. et al. Second cancer risk after chemotherapy for Hodgkin's lymphoma: a collaborative British cohort study. J Clin Oncol 2011 ;29(31):4096-4104.

142. Taylor A.J., Croft A.P., Palace A.M. et al. Risk of thyroid' cancer in survivors i of childhood cancer:results from the British ?. Childhood Cancer; Survivor Study. Int J Cancer 2009;l25(l0):2400-2405.;

143. Tebbi C.K., Mendenhall N., London W.B. et al. Treatment of stage I, HA, TTTA1 pediatric Hodgkin disease with doxorubicin, bleomycin, vincristine and etoposide (DBVE) and radiation: a Pediatric Oncology Group (POG) study. Pediatr Blood Cancer 2006;46(2): 198-202.

144. Therasse P., De Mulder PH. Quality assurance in medical oncology within the EORTC. European Organisation for Research and Treatment of Cancer. Eur J Cancer 2002;38(4):152-154.

145. Tulder M.W., Aaronson N.K., Bruning P.F. The quality of life of longrterm survivors of Hodgkin's disease. Ann Oncol 1994;5(2):l53—158.

146. Tulder M.W., Aaronson N.K., Bruning P.F. The quality of life of long-term survivors of Hodgkin's disease. Ann Oncol. 1994;5(2): 153-158. ,,

i > ' y i t (St «s, > % 1 ' 1

' " . , ' ,, ' -V f ' * ^ « < , f * ¿l&ii1-! *

147. van Leeuwen F.E., Chorus A.M.; van den Belt-Dusebout A.W. et' al.

, • it.. , > , 'r' «, * " ' • V»t-"'-r t r 4 ' ' * ■u'Vsf'r' '

' ' 1 * 1 if"'* ' - > ->< Jf ' i ' ' t'u

Leukemia risk following Hodgkins disease: relation to cumulative ' dose of alkylating agents, treatment with teniposide combinations, number of episodes of chemotherapy, and bone marrow damage. J Clin Oncol 1994;12(5):1063-1073. * .

148. van Leeuwen F.E., Klokman W.J., Veer M.B. et al. Long-term risk of second malignancy in survivors of Hodgkin's disease treated during adolescence or young adulthood. J Clin Oncol 2000 Feb;18(3): 487-497.

149. von Tresckow B., Pliitschow A., Fuchs M.et al.Dose-intensification in early unfavorable Hodgkin's lymphoma: final analysis of the German Hodgkin Study Group HD14 trial.J Clin Oncol 2012;30(9):907-913.

150. Ware J.E. Jr, Sherbourne C.D. The MOS 36-item short-form health survey (SF-36). I. Conceptual framework and item selection. Med care 1992;30(6):473—483.

151. Ware J.E. SF-36 Health Survey Manual and Interpretation Guide. Boston:

The Health Institute New England Medical Center, 1996. ,

t * *

/

152. Wettergren L., Bjorkholm M., Axdorph U. et al. Individual quality of life in long-term survivors of Hodgkin's lymphoma-a comparative study. Qual Life Res 2003;12(5):545-554.

153. Wettergren L., Bjorkholm M., Axdorph U., Langius-Eklof A. Determinants of health-related quality of life in long-term survivors of Hodgkin's lymphoma. Qual Life Res 2004;13(8):1369-1379.

154. Whitlock J.A., Greer J.P., Lukens J.N. Epipodophyllotoxin-related leukemia. Identification ofa newsubset of secondary leukemia. Cancer 1991;68(3):600-604.

155. World Health Organization Classification of Tumors. Tumors of Hematopoetic and Limphoid Tissues. Eds. by Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW. Lyon: IACR Press, 2001£51.

156. Yung L., Smith P., Hancock B.W. et al. Long term outcome in adolescents

t

with Hodgkin's lymphoma: poor results using regimens designed for adults. Leuk Lymphoma 2004;45(8): 1579-1585.