Особенности экспрессии генов c-MYC, CCND1, MMSET и мутационный статус генов семейства RAS при множественной миеломе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Нарейко, Мария Вячеславовна

• Нарейко, Мария Вячеславовна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Нарейко, Мария Вячеславовна

Оглавление

Введение

Актуальность проблемы

Цель исследования

Задачи

Научная новизна и практическое значение работы

Основные положения, выносимые на защиту

Глава 1. Обзор литературы. Клинические особенности ММ и взаимосвязь с патогенетическими механизмами развития заболевания

1.1 Хронология формирования понятия нозологической формы множественная миелома

1.2 Эпидемиология

1.3 Патогенез и клинические особенности ММ

1.4 Терапия ММ

1.4.1 Парадигмы лечения ММ

1.4.2 Терапевтическая тактика для пациентов, не являющихся кандидатами на высокодозную консолидирующую химиотерапию

1.4.3 Терапевтическая тактика для пациентов, являющихся кандидатами на высокодозную химиотерапию

1.4.4 «Новые» агенты

1.5 Генетические аспекты ММ

1.5.1 Ген c-MYC

1.5.2 Ген CCND1

1.5.3 Ген MMSET (NSD2, WHSC1)

1.5.4 Гены семейства RAS

1.5.5 Взаимосвязь изменений активности протонкогенов

1.5.6 Классификация множественной миеломы на основе экспрессии протоонкогенов

Заключение

Глава 2. Материалы и методы

2.1 Характеристика пациентов

3.3 Пробоподготовка

2.3.1 Выделение клеток мононуклеаров

2.3.2 Высокоактивная магнитная сепарация

2.3.3 Проточная цитометрия

2.3.4 Экстракция нуклеиновых кислот

2.4 Мультиплексная полимеразная цепная реакции в реальном времени

2.5 Секвенирование по Сэнгеру

2.6 Статистический анализ данных

2.7 Лабораторная база

Глава 3. Собственные результаты и обсуждение

3.1 Мутационный статус генов семейства RAS в дебюте заболевания у пациентов с симптоматической ММ

3.1.1 Частота встречаемости мутаций в генах N-RAS и K-RAS

3.1.2 Взаимосвязь наличия мутаций в генах семейства RAS с клиническими характеристиками течения ММ

3.2 Характеристика экспрессии гена c-MYC у пациентов с ММ

3.2.1 Характеристика экспрессии гена с-MYC у здоровых доноров костного мозга

3.2.2 Характеристика исходной экспрессии гена с-MYC у пациентов с впервые диагностированной симптоматической ММ

3.2.3 Зависимость результатов лечения симптоматической ММ от исходных показателей экспрессии гена c-MYC

3.2.4 Влияние уровня экспрессии гена c-MYC на клинические проявления множественной миеломы

3.2.5 Характеристика экспрессии гена с-MYC у больных МГНГ и тлеющей формой ММ

3.3 Характеристика экспрессии гена CCND1 у пациентов с ММ

3.3.1 Характер экспрессии гена CCND1 в группе здоровых доноров костного мозга

3.3.2 Характеристика исходной экспрессии гена CCND1 у пациентов с впервые диагностированной симптоматической ММ

3.3.3 Зависимость результатов лечения больных симптоматической ММ от уровня экспрессии гена CCND1

3.3.4 Влияние уровня экспрессии гена CCND1 на клинические проявления ММ

3.3.5 Характеристика исходной экспрессии гена CCND1 у пациентов с МГНГ и тлеющей ММ

3.4 Характеристика экспрессии гена MMSET у пациентов с первичной ММ

3.4.1 Характер экспрессии гена MMSET в группе здоровых доноров костного мозга

3.4.2 Характер экспрессии гена MMSET у пациентов с симптоматической ММ

3.4.3 Влияние уровня экспрессии гена MMSET на клинические проявления ММ

3.4.4 Характеристика исходной экспрессии гена MMSET у пациентов с МГНГ и тлеющей ММ

3.5 Сочетание мутаций в генах RAS и повышенной экспрессии гена c-MYC

Глава 4. Заключение

Глава 5. Выводы:

Список сокращений

Список используемых терминов

Список литературы:

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности экспрессии генов c-MYC, CCND1, MMSET и мутационный статус генов семейства RAS при множественной миеломе»

Введение

Актуальность проблемы

В настоящее время множественная миелома (ММ) определяется как клональное лимфопролиферативное заболевание, возникающее на уровне пре-В-клеточных стадий моноклонального развития предшественников плазматических клеток, сохраняющих способность к дифференцировке до плазмоцита [20, 89, 100, 111, 138]. ММ является гетерогенным заболеванием с точки зрения разнообразия возникающих хромосомных аберраций. На сегодняшний день первичная диагностика ММ не требует генетического исследования, и Международной рабочей группой по изучению ММ (IMWG) оно не включено в диагностические критерии [118].

Патогенез ММ до настоящего времени продолжает изучаться. К одним из первичных событий при ММ относятся транслокации с участием локуса генов тяжелых цепей иммуноглобулина (IgH), расположенного на хромосоме 14 [10]. Наиболее часто транслоцируемыми генами-партнерами для IgH являются: CCND1 (хромосома 11), CCND3 (хромосома 6), MMSET (хромосома 4), c-MAF (хромосома 16) и c-MYC (хромосома 8). В результате перечисленных выше транслокаций гены-партнеры 14-й хромосомы попадают под действие энхансеров локуса IgH, что в значительной степени усиливает их экспрессию [100]. Однако, известно, что увеличение уровня экспрессии генов c-MYC, CCND1 и MMSET не всегда ассоциируется с выявлением транслокаций (t(8;14), t(11;14), t(4;14), соответственно). В ряде случаев происходят точечные мутации или деметилирование промоторной области протоонкогена, усиливающие его экспрессию. Кроме того, уровень экспрессии генов регулируется различными сигнальными белками, микро-РНК, факторами транскрипции [45, 59, 90, 103, 107, 139].

В регуляции пролиферативных процессов опухолевой клетки активное участие принимают и другие протоонкогены. Так, например, гены семейства

RAS задействованы в различных каскадах передачи сигнала, из которых наиболее изучен MAP-киназный каскад [86]. Каждый из генов семейства RAS кодирует соответствующий белок RAS. Белки RAS представляют собой мембраносвязанные белки и участвуют в каскадном киназном сигнальном пути Ras-Raf-MAP (RAS-MAPK), являясь одними из первых на пути передачи сигнала извне клетки. Сигнальный путь RAS-MAPK действует как инициатор генной экспрессии. При появлении в гене RAS активирующей мутации процесс активации сигнального пути RAS-MAPK становится непрерывным, что приводит к чрезмерной пролиферативной активности клетки и, как следствие этого, инициации опухолевых процессов [28]. В работах, посвященных исследованию мутаций в генах семейства RAS при ММ, установлено, что помимо опухолевой прогрессии эти гены принимают участие также и в развитии лекарственной устойчивости [120].

Вышеперечисленные генетические аномалии являются важными звеньями патогенеза ММ, регулируют опухолевую пролиферацию и могут влиять на течение и исход заболевания. В связи с этим представляется целесообразным определение влияния генов с-MYC, CCND1, MMSET, RAS на особенности клинического течения ММ, формирование резистентности к проводимой противоопухолево терапии, длительность и глубину достигнутой ремиссии. Полученная информация может иметь существенное значение при выборе тактики терапии пациента.

В рамках этой работы была изучена экспрессия генов с-MYC, CCND1, MMSET, а также мутационный статус генов семейства RAS в дебюте ММ. Полученные результаты были сопоставлены с глубиной противоопухолевого ответа на терапию бортезомиб-содержащими схемами, показателями выживаемости без прогрессии пациентов после высокодозной консолидации с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) и без неё.

Цель исследования

Изучить особенности экспрессии генов с-MYC, CCND1, MMSET, а также мутационного статуса генов семейства RAS и оценить возможность использования их в качестве прогностических факторов у больных ММ.

Задачи

1. Провести сравнительный анализ эффективности и достоверности определения уровней экспрессии генов с-MYC, CCND1 и MMSET, а также мутационного статуса генов семейства RAS в нефракционированных мононуклеарах и в мононуклеарах, обогащенных CD138+ клетками.

2. Определить частоту встречаемости повышенной экспрессии генов с-MYC, CCND1 и MMSET у больных ММ.

3. Определить наличие взаимосвязи между противоопухолевым ответом на бортезомиб-содержащую терапию и уровнем экспрессии генов с-MYC, CCND1 и MMSET.

4. Определить частоту встречаемости мутаций в генах семейства RAS у больных ММ.

5. Определить наличие взаимосвязи мутаций в генах семейства RAS с чувствительностью к проводимой специфической противоопухолевой терапии и длительностью ремиссии ММ.

Научная новизна и практическое значение работы

Впервые проведены одновременное определение экспрессии генов с-MYC, CCND1 и MMSET с помощью многокомпонентной полимеразной цепной реакции в реальном времени (Multiplex ПЦР-РВ) и оценка мутационного

статуса генов семейства RAS в дебюте заболевания у пациентов с впервые выявленной ММ как в нефракционированных мононуклеарах из пунктатов костного мозга, так и после проведения предварительной высокоактивной магнитной сепарации CD138+ клеток. Показано, что достоверные данные могут быть получены только при исследовании мононуклеаров, обогащенных CD 138+ клетками.

Определена взаимосвязь между наличием мутаций в генах N-RAS, K-RAS и показателями выживаемости без прогрессии пациентов с множественной миеломой.

Показана взаимосвязь исходного уровня экспрессии гена c-MYC в мононуклеарарх, обогащенных CD138+ клетками, с показателями ВБП.

Выявлено, что активирующие мутации в гене N-RAS, особенно в сочетании с повышенной экспрессией гена c-MYC, ассоциируются с более низкими показателями ВБП у пациентов с ММ.

Полученные данные будут учтены при разработке протоколов терапии для пациентов с впервые выявленной ММ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Для получения достоверных и прогностически значимых результатов Multiplex ПЦР-РВ и мутационного анализа необходимо проведение предварительной высокоактивной магнитной сепарации CD 138+ клеток костного мозга для пациентов с впервые выявленной ММ.

2. Гиперэкспрессия гена c-MYC в дебюте заболевания для больных ММ является прогностически значимой и влияет на продолжительность выживаемости без прогрессии.

3. Активирующие мутации в генах семейства RAS, особенно в сочетании с гиперэкспрессией гена c-MYC, существенно влияют на ВБП у больных ММ.

Глава 1. Обзор литературы. Клинические особенности ММ и взаимосвязь с патогенетическими механизмами развития заболевания

1.1 Хронология формирования понятия нозологической формы

множественная миелома

В 1932 году Уильям Ритчи и Стаффорд Уоррен опубликовали данные о возможном диагнозе ММ среди доисторических американских индейцев. Как указывается в статье, образец кости "пожилого мужчины" был обнаружен в 1930 году недалеко от Бингемтона (США) и датировался 800 годом нашей эры. С помощью рентгенологической методики в костях было обнаружено множество очагов остеодеструкции. В 1941 году Уильямс, Ричи, и Титтерингтон заявили об обнаружении подобных изменений в костях ребенка возрастом около 10 лет, годы жизни которого датировались 1200 г нашей эры [101].

В 1844 году доктором Самуэлем Солли впервые был опубликован клинический случай ММ 39-летней пациентки Сары Ньюбери. Первые проявления болезни у этой женщины появились в 1840 году, когда при наклоне вперед она отметила резкую боль в спине и одновременно неприятные ощущения в правой ноге. Спустя 2 года пациентка была практически обездвижена. На тот момент стали очевидными множественные переломы костей конечностей, ребер, обеих ключиц, позвонков. В то время больная получала следующую терапию: горький настой для стимуляции аппетита, вино, бараньи отбивные, ежедневно пинту портера, настой цедры апельсина, таблетки из ревеня и при необходимости опиаты. Пациентка погибла в Госпитале святого Томаса в 1844 г., по-видимому, от удушья. При вскрытии были обнаружены множественные переломы костей, уменьшение объема грудной клетки, коллапс правого легкого. На разрезе костей

выявлялись множественные очаги деструкции, обращало на себя внимание существенное размягчение костей (рисунок 1).

Рисунок 1. Из статьи S.Solly 1844 г. Разрушение бедренной кости пациентки Сары Ньюбери. Протокол аутопсии.

Костный мозг был ярко красного цвета, при микроскопии которого доктором Солли было дано следующее описание: большинство ядерных клеток имело овальное очертание, одно, редко два центральных ядрышка. Самуэлем Солли был сделан вывод, что процесс имел болезнетворное воздействие на кровеносные сосуды, через которые поглощались вещества костной ткани и выводились через почки с мочой [129]. Это предположение особенно интересно в наши дни, когда мы уже знаем об эффективности применения препаратов, обладающих антиангиогенным эффектом.

Практически в то же время (1845 г.) в Лондоне на лечение к доктору Томасу Ватсону поступает 45-летний пациент Томас Александр Мак-Бин с множественными переломами, плевритом, отеками на ногах, олиго-анурией, интенсивным болевым синдромом в конечностях. Пациент был консультирован доктором Вильямом Макинтайром консультантом клиники на Харлей-стрит в Лондоне. Тогда впервые были замечены отличительные свойства мочи пациентов с ММ. И Томас Ватсон, и Вильям Макинтайр с сопроводительной запиской отправили образцы мочи известному патологу-

химику из Госпиталя Святого Георгия 31-летнему Генри Бенс Джонсу. Сопроводительная записка была следующего содержания: «Суббота, 1 ноября 1845 г. Дорогой д-р Джонс: В этой пробирке содержится моча с очень высоким удельным весом. При кипячении она слегка мутнеет. При добавлении азотной кислоты она пузырится, становится красноватой и совершенно прозрачной, но при охлаждении принимает вид и консистенцию, которые вы видите. При нагревании все это снова растворяется. Чем это может быть?». Доктор Бенс Джонс лично выезжал на консультацию пациента. В результате химических исследований был сделан вывод, что это необычное соединение представляет собой «оксид альбумина», конкретно — «гидратированный диоксид» альбумина [79], который в дальнейшем получил название в честь автора Бенс Джонса.

Впервые диагноз ММ был связан с протеинурией австрийским терапевтом Отто Кахлером в 1889 году. Впоследствии в 1956 г. Корнгольд и Липари (Korngold и Lipari) установили, что белок Бенс Джонса является ни чем иным как свободными легкими цепями иммуноглобулина, а обнаружение этого белка в моче больного со временем стало одним из критериев диагностики ММ. В их честь свободные легкие цепи были названы каппа (к) и лямбда (X) [79].

Термин «множественная миелома» впервые был предложен в 1873 году русским врачом Осипом Александровичем Рустицким. Он описал морфологию опухоли костного мозга и назвал заболевание «множественной миеломой» [123]. Термин «миеломная болезнь» был дан профессором Георгием Алексеевичем Алексеевым, который в 1949 г. первым в России описал это заболевание.

В 1890 году Р. Каял (R.Cajal) дал описание субстрата множественной миеломы, представив морфологическую характеристику плазматических клеток. В 1895 году Т. Маршалко (T. Marschalko) детально описал эти клетки. В 1900 г. доктор Райт (J.H. Wright) также указал на связь плазматических клеток с ММ: при морфологическом исследовании он показал, что у больных

множественной миеломой опухоль состоит из плазматических клеток. И начиная с 1929 г. плазмоклеточная инфильтрация костного мозга входит в критерии установки диагноза ММ. В 1953 г. доктора П. Грабар и Ц. Вильямс (P. Grabar и C. Williams) в диагностической практике стали применять методы иммуноэлекторофореза сыворотки крови. В конце 70-х годов Л. Кубагава (L.Kubagawa) с соавторами доказали В-клеточную природу плазматических клеток [1].

В 1979 году американский исследователь П. Лейбсон с соавторами впервые предложили теорию клональной эволюции клетки как первопричины ММ, продемонстрировав это на клеточной культуре [84]. Подтверждение этой теории было получено в 1993 г., когда группа ученых клиники Мейо провела анализ ДНК клеточных линий у пациентов с ММ в стадии лейкемизации процесса [66]. А в 2014 году были опубликованы работы, в которых проводился хромосомный анализ образцов костного мозга пациентов на разных стадиях развития заболевания. Оказалось, что с каждым рецидивом ММ происходит постепенная смена преобладающего опухолевого клона, что, по мнению авторов, отражает нарастающую биологическую агрессивность опухоли [27].

1.2 Эпидемиология

ММ составляет около 1% среди всех онкологических заболеваний и 1013% среди всех гематологических [6]. Заболевают ММ преимущественно люди старшей возрастной группы. Медиана возраста вновь заболевших пациентов составляет около 70 лет. Распространенность заболевания среди населения моложе 40 лет не превышает 2% [6]. Выявляются существенные различия по частоте встречаемости ММ среди различных этнических групп. В частности, среди афроамериканцев она приблизительно в два раза выше, чем у белокожего населения [5]. Также отмечено, что среди пациентов с

длительной антигенной стимуляцией, например у больных ревматоидным артритом, хроническими бактериальными инфекциями, встречаемость ММ выше, чем в общей популяции [26]. В России в 2011 году было зарегистрировано 2862, а в 2012 году - 3128 новых случая ММ, что составило 2,0 на 100000 населения, а соотношение мужчин и женщин равнялось 1:1,4 [3]. Для сравнения в 2009 г., по данным РОНЦ им. Н.Н.Блохина, впервые диагностировано 2273 случая ММ [7]. Увеличение частоты заболеваемости ММ отчасти связано с улучшением методов диагностики этого заболевания.

1.3 Патогенез и клинические особенности ММ

Согласно общепринятой точке зрения, ММ является клональным лимфопролиферативным заболеванием, характеризуется наличием приобретенной поломки генетического материала на уровне пре-В-клеток, сохраняющих способность к дифференцировке до плазмоцита и дальнейшей пролиферации клона с аберрантным генотипом. При этом происходит бесконтрольное накопление "миеломных" (плазматических) клеток в костном мозге, ведущее к секреции парапротеина и разрушению костной ткани [111] [138] [20] [89]

Основой патогенеза ММ является генетически детерминированное нарушение созревания В-лимфоцита. Известно, что созревание В-лимфоцита включает в себя несколько этапов. Первый из них проходит в костном мозге и представлен несколькими последовательными стадиями: пре-про-В, ранний про-В, поздний про-В, большой пре-В, малый пре-В, незрелый В-лимфоцит, зрелый В-лимфоцит. В ходе дифференцировки происходит перестройка генов тяжелых цепей иммуноглобулина, так называемая, У(Э)1 рекомбинация, с образованием сначала цитоплазматического, а потом мембраносвязанного (иммуноглобулина М) на поверхности незрелого В-лимфоцита. В последующем происходит перестройка легких цепей иммуноглобулинов. По окончании реаранжировки генов иммуноглобулинов, в костном мозге

образуются клетки с поверхностными мембраносвязанными IgM и/или IgD, которые впоследствии используются в качестве рецепторов для антигенов. Дальнейшая дифференцировка В-клеток происходит в лимфоидных органах. Сформированная покоящаяся незрелая В-клетка с иммуноглобулиновыми рецепторами IgM и/или IgD в паракортикальной зоне лимфоидных органов захватывает и процессирует антиген за счет взаимодействия Т- и В-клеток, а также Т-клеточных цитокинов. В терминальном центре лимфатических узлов В-лимфоциты продолжают пролиферацию и дифференцировку за счет взаимодействия с дендритными клетками. В ходе дальнейшего созревания происходит соматический гипермутагенез вариабельной части тяжелой цепи иммуноглобулина, в результате чего формируется большее сродство с антигеном. В последующем остаются В-клетки только с высокоаффинными IgM поверхностными рецепторами. Остальные В-клетки мигрируют в темную зону лимфатического узла, где утилизируются резидентными макрофагами. В результате перечисленных выше процессов образуются острофазовые антитела [58]. Отобранные В-клетки с высокоспецифичными рецепторами IgM далее при помощи фолликулярных дендритных клеток, CD4+, CD40L+, Т-клеток переходят к экспрессии других классов иммуноглобулинов. Дифференцировка В-клеток в долго-живущие циркулирующие В-клетки -клетки памяти и плазматические клетки происходит в апикальной части светлой зоны лимфоузлов. Окончательный этап созревания В-лимфоцитов до плазмоцитов проходит в костном мозге. Там они приобретают возможность продуцировать высокий уровень иммуноглобулинов (от 1-10 пг/кл*24 часа до 100-5000 пг/кл*24часа) [29], встраиваясь в костномозговые ниши и формируя клетки иммунологической памяти. На этом же этапе, в случае ММ, аномальные плазмоциты приобретают свойства иммортализации [100].

Вышеупомянутые процессы происходят в ответ на стимулирующее воздействие ИЛ-6, ИЛ-10. Выработка этих цитокинов увеличивается при взаимодействии В-лимфоцитов с микроокружением костного мозга.

Показано, что на каждом из описанных этапов созревания В-лимфоцита могут возникнуть генетические аберрации. В результате этого образуется В-лимфоцит, сохраняющий способность к дальнейшей дифференцировке до плазмоцита, однако, продуцирующий нефункциональный иммуноглобулин. В дальнейшем активность миеломных плазматических клеток может быть различной, что формирует разнообразие клинической картины и вариантов течения заболевания: от доброкачественной вялотекущей моноклональной гаммапатии неуточненного генеза (МГНГ) до плазмоклеточной лейкемии.

К особенностям клинических и лабораторных проявлений при ММ относятся: парапротеинемия, прапротеинурия, высокий уровень общего белка, гипервязкостный синдром, снижение содержания нормальных иммуноглобулинов, гипоальбуминемия, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, высокий уровень кальция (в случаях массивного остеолитического процесса), а также очаги остеодеструкции, наличие мягкотканных компонентов с вытекающими ортопедическими и неврологическими проблемами.

Отдельного внимания заслуживают поражения органов-мишеней при ММ. В первую очередь - это почки, что связано с экскрецией большого количества свободных легких цепей и отложением их в почечных канальцах. Иногда, даже в отсутствие идентификации парапротеина в сыворотке крови, поражение почек довольно существенно, а диагноз устанавливается только после выполнения гистологического исследования биоптата почки. Реже органами мишенями становятся желудок, кишечник, сердце, что обусловлено отложением амилоида. Помимо этого в патологический процесс могут вовлекаться печень, селезенка, головной мозг, в случае колонизации в этих органах плазматических клеток с последующим образованием опухолевых очагов.

Кроме классического симптоматического течения ММ, существует весьма часто встречающийся вариант заболевания, обозначаемый как моноклональная гаммапатия неуточненного генеза (МГНГ, monoclonal

gammopathies of undetermined significance - MGUS). Такой диагноз правомочен только в случаях, когда остальные возможные причины моноклональной секреции были исключены. Термин МГНГ был предложен в конце 1970-х годов доктором Р. Киль (R. Kyle) для обозначения состояния, когда у пациента выявляется моноклональный белок в малом количестве, при этом отсутствуют другие клинические проявления ММ, а также исключены макроглобулинемия, амилоидоз или другие лимфопролиферативные заболевания [78]. Таким образом, МГНГ отличается от ММ меньшей инфильтрацией костного мозга клональными плазматическими клетками (<10% по данным миелограммы), низким уровнем секреции моноклонального белка (<3г/дл), а также отсутствием симптомокомплекса CRAB (С - высокий уровень кальция в сыворотке крови (hypercalcaemia), R - почечная недостаточность (renal failure), А - анемия (anaemia), В - очаги остеодеструкции (bone lesions)) [81].

Клеточный клон при МГНГ достаточно стабилен, поэтому уровень М-протеина в течение многих лет может оставаться на одном уровне. По данным Клиники Мейо, не более чем у 1% пациентов с установленным диагнозом МГНГ в течение года заболевание переходит в симптоматическую форму [82]. В связи с этим МГНГ зачастую определяют как доброкачественную моноклональную гаммапатию, так как клон в течение длительного времени не прогрессирует, а остается в стабильном и бессимптомном состоянии.

Почти все генетические аберрации, присущие ММ, такие как анеуплоидия, моносомия 13, транслокации с вовлечением локуса 14q32, также встречаются и при МГНГ [97]. Представляется, что должны произойти дополнительные события, прежде чем стабильный клон МГНГ перейдёт в прогрессивно текущую злокачественную опухоль.

Существует также понятие "тлеющая" множественная миелома. Этот термин введен Р. Киль и П. Грейпп (R. Kyle и P. Greipp) в 1980 году. Он объединяет группу пациентов с содержанием плазматических клеток в костном мозге >10% и уровнем моноклонального белка >3 г/дл с медленным

течением болезни, отсутствием клинической симптоматики, не нуждающихся в проведении терапии в течение пяти и более лет после установления диагноза [80]. В том же году доктор Р. Алексаниан (R. Alexanian) предлагает термин "индолентная миелома" для группы пациентов с числом плазматических клеток в миелограмме <15%, наличием менее трех литических очагов в костях, минимальным уровнем секреции парапротеина в зависимости от типа иммуноглобулина (IgG< 25 г/л; IgA< 10 г/л), с учетом того, что время с момента диагностики до прогрессии составляет более двух лет [10]. Нынешнее определение вялотекущей и бессимптомной миеломы было дано на заседании Международной Рабочей Группы по изучению Множественной Миеломы в 2003 году. Критерии установки диагноза были пересмотрены IMWG в 2014 г. и опубликованы С.В. Ракумаром (S. V. Rajkumar). [118]. Они включают в себя следующее: обнаружение плазматических клеток в аспирате костного мозга 10-60% и/или уровень моноклонального протеина сыворотки >30 г/л и парапротеин в моче >500 мг/сутки, при условии отсутствия поражений органов-мишеней, а также симптомокомплекса CRAB. О переходе тлеющей или вялотекущей миеломы в симптоматическую говорят в случае появления вторичных признаков заболевания (очаги остеодеструкции, анемия, иммунодефицит, почечная дисфункция) и при обнаружении

экстармедуллярных очагов поражения [64].

Кроме ММ в группу иммуносекретирующих лимфопролиферативных заболеваний относят также макроглобулинемию Вальденстрема, плазмоклеточный лейкоз, солитарные плазмоцитомы, В-клеточные лимфомы с моноклональной секрецией Ig, хронический лимфолейкоз, болезни тяжелых цепей Ig и трудно классифицируемые Ig-секретирующие опухоли. Кроме того, моноклональные Ig могут обнаруживаться при системной красной волчанке и васкулите, аутоимунной гемолитической анемии с холодовыми антителами, ревматоидном артрите, миастении, а так же при других заболеваниях: цирроз печени, саркоидоз, паразитозы, болезнь Гоше [49].

1.4 Терапия ММ

До настоящего времени ММ относится к числу неизлечимых злокачественных заболеваний системы крови [112]. По данным клиники Мейо, опубликованным в 2008 году, средняя продолжительность жизни до внедрения в клиническую практику «новых» лекарственных препаратов составляла около 30 месяцев[4].

В течение последнего десятилетия, основным показанием для начала системной терапии ММ являлось появление клинических проявлений и четких маркеров, указывающих на повреждение органов-мишеней у пациента с ММ [64, 118]. Это было связано с отсутствием преимуществ в продлении общей выживаемости более ранним началом терапии. В настоящее время ситуация несколько изменилась [94, 118].

1.4.1 Парадигмы лечения ММ

Основное различие между подходами к терапии больных ММ заключается в том, могут ли они быть кандидатами для проведения высокодозной консолидирующей химиотерапии, что определяется в первую очередь возрастом, соматическим статусом пациента и наличием сопутствующей патологии [77, 99, 134].

1.4.2 Терапевтическая тактика для пациентов, не являющихся кандидатами на высокодозную консолидирующую химиотерапию

Для пациентов, которые не могли являться кандидатами для проведения им высокодозной химиотерапии, в течение многих десятилетий существовал стандарт химиотерапии, основанный на комбинации мелфалана и преднизолона с добавлением различных химиопрепаратов (циклофосфан,

белустин, винкристин, доксорубицин и т.д.). В последние годы этот подход претерпел изменения и в него были включены "новые" таргетные агенты, так например, талидомид (MPT - мелфалан, преднизолон, талидомид), бортезомиб (MPV - мелфалан, преднизолон, бортезомибом) [51, 125], леналидомид (RMP -леналидомид, мелфалан, преднизолон или Rd - леналидомид и дексаметазон) [108].

1.4.3 Терапевтическая тактика для пациентов, являющихся кандидатами

на высокодозную химиотерапию

В течение последних 20 лет стандартом высокодозной химиотерапии для всех пациентов в возрасте до 65-70 являются высокие дозы мелфалана (200 мг/м2) с последующей ауто-ТГСК после трех-четырех курсов индукционной терапии [14, 35]. Например, несколько курсов химиотерапии, включавших винкристин, доксорубицин, дексаметазон (схема VAD), затем высокодозный циклофосфамид в сочетании с факторами роста и последующий сбор стволовых клеток периферической крови.

В течение времени на этапах индукционной терапии произошла интенсификация лечения с точки зрения включения в схемы терапии «новых» агентов с целью достижения большего числа ОХЧР и ПР [18, 36, 43, 46, 82], что в долгосрочной перспективе позволило достигнуть более длительных стойких ремиссий без необходимости возобновления специфической терапии, по меньшей мере у некоторых из пациентов [17].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Нарейко, Мария Вячеславовна, 2017 год

Список литературы:

1. Волкова М. А.Клиническая онкогематология / Волкова М. А.- 852c.

2. Кабилова Т.О. Ч.Е.Л. «Онкогены семейства myc как терапевтические мишени» / Ч. Е. Л. Кабилова Т.О. // Бюллетень сибирской медицины - 2008. -№ 3.

3. Л.П. Менделеева, О.М. Вотякова О.С.П. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы / О. С. П. Л.П. Менделеева, О.М. Вотякова // Гематология и трансфузиология - 2014. -Т. 59 - № 1- 1-24с.

4. Л.П. Менделеева О.С.П. КЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ. ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА / О. С. П. Л.П. Менделеева // Материалы 50-го ежегодного конгресса Американского гематологического общества. - 2009. - Т. 2 - № 1- 96-98с.

5. Диагностика и лечение множественной миеломы. Рекомендации Британского форума по множественной миеломе и Скандинавской исследовательской группы по множественной миеломе / // Стандарты мировой медицины - 2006. - 24-56с.

6. Бессмельцев С.С. Множественная миелома (патогенез, клиника, диагностика, дифференциальный диагноз). Часть I / С. С. Бессмельцев // Клиническая онкогематология - 2013. - Т. 6 - № 3- 237-257с.

7. Давыдов М.И. А.Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009 г. / А. Е. М. Давыдов М.И. // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН - 2011. - Т. 22 - № 3- 60с.

8. Acebes-Huerta A. Lenalidomide induces immunomodulation in chronic lymphocytic leukemia and enhances antitumor immune responses mediated by NK and CD4 T cells. / A. Acebes-Huerta, L. Huergo-Zapico, A. P. Gonzalez-Rodriguez, A. Fernandez-Guizan, A. R. Payer, A. Lopez-Soto, S. Gonzalez // Biomed Res. Int.

- 2014. - Т. 2014- 265840с.

9. Affer M. Promiscuous MYC locus rearrangements hijack enhancers but mostly super-enhancers to dysregulate MYC expression in multiple myeloma. / M. Affer, M. Chesi, W. D. Chen, J. J. Keats, Y. N. Demchenko, K. Tamizhmani, V. M. Garbitt, D. L. Riggs, L. A. Brents, A. V Roschke, S. Van Wier, R. Fonseca, P. L. Bergsagel, W. M. Kuehl // Leukemia - 2014. - Т. 28 - № 8- 1725-35с.

10. Alexanian R. Localized and indolent myeloma. / R. Alexanian // Blood - 1980.

- Т. 56 - № 3- 521-5с.

11. Andersen M. Methylation-associated Silencing of microRNA-126 and its Host Gene EGFL7 in Malignant Pleural Mesothelioma. / M. Andersen, D. Trapani, J. Ravn, J. B. S0rensen, C. B. Andersen, M. Grauslund, E. Santoni-Rugiu // Anticancer Res. - 2015. - Т. 35 - № 11- 6223-9с.

12. Andersen T.L. Myeloma cell-induced disruption of bone remodelling compartments leads to osteolytic lesions and generation of osteoclast-myeloma hybrid cells. / T. L. Andersen, K. S0e, T. E. Sondergaard, T. Plesner, J.-M. Delaisse // Br. J. Haematol. - 2010. - T. 148 - № 4- 551-61c.

13. Andersen T.L. A physical mechanism for coupling bone resorption and formation in adult human bone. / T. L. Andersen, T. E. Sondergaard, K. E. Skorzynska, F. Dagnaes-Hansen, T. L. Plesner, E. M. Hauge, T. Plesner, J.-M. Delaisse // Am. J. Pathol. - 2009. - T. 174 - № 1- 239-47c.

14. Attal M. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. Intergroupe Français du Myélome. / M. Attal, J. L. Harousseau, A. M. Stoppa, J. J. Sotto, J. G. Fuzibet, J. F. Rossi, P. Casassus, H. Maisonneuve, T. Facon, N. Ifrah, C. Payen, R. Bataille // N. Engl. J. Med. - 1996. - T. 335 - № 2- 91-7c.

15. Attal M. Lenalidomide maintenance after stem-cell transplantation for multiple myeloma. / M. Attal, V. Lauwers-Cances, G. Marit, D. Caillot, P. Moreau, T. Facon, A. M. Stoppa, C. Hulin, L. Benboubker, L. Garderet, O. Decaux, S. Leyvraz, M.-C. Vekemans, L. Voillat, M. Michallet, B. Pegourie, C. Dumontet, M. Roussel, X. Leleu, C. Mathiot, C. Payen, H. Avet-Loiseau, J.-L. Harousseau, IFM Investigators // N. Engl. J. Med. - 2012. - T. 366 - № 19- 1782-91c.

16. Bandyopadhyay S. Development of the human cancer microRNA network. / S. Bandyopadhyay, R. Mitra, U. Maulik, M. Q. Zhang // Silence - 2010. - T. 1 - № 1-6c.

17. Barlogie B. Incorporating bortezomib into upfront treatment for multiple myeloma: early results of total therapy 3. / B. Barlogie, E. Anaissie, F. van Rhee, J. Haessler, K. Hollmig, M. Pineda-Roman, M. Cottler-Fox, A. Mohiuddin, Y. Alsayed, G. Tricot, V. Bolejack, M. Zangari, J. Epstein, N. Petty, D. Steward, B. Jenkins, J. Gurley, E. Sullivan, J. Crowley, J. D. Shaughnessy // Br. J. Haematol. -2007. - T. 138 - № 2- 176-85c.

18. Barlogie B. Long-term outcome results of the first tandem autotransplant trial for multiple myeloma. / B. Barlogie, G. J. Tricot, F. van Rhee, E. Angtuaco, R. Walker, J. Epstein, J. D. Shaughnessy, S. Jagannath, V. Bolejack, J. Gurley, A. Hoering, D. Vesole, R. Desikan, D. Siegel, J. Mehta, S. Singhal, N. C. Munshi, M. Dhodapkar, B. Jenkins, M. Attal, J.-L. Harousseau, J. Crowley // Br. J. Haematol. -2006. - T. 135 - № 2- 158-64c.

19. Bergsagel P.L. A kinder, gentler way: control of the proliferative tumor compartment, not cosmetic complete response, should be the goal of myeloma therapy. / P. L. Bergsagel // Leukemia - 2008. - T. 22 - № 4- 673-5c.

20. Bergsagel P.L. V. Molecular classification and risk stratification of myeloma. / P. L. Bergsagel, M. Chesi // Hematol. Oncol. - 2013. - T. 31 Suppl 1 - 38-41c.

21. Bergsagel P.L. Critical roles for immunoglobulin translocations and cyclin D dysregulation in multiple myeloma. / P. L. Bergsagel, W. M. Kuehl // Immunol. Rev. - 2003. - T. 194- 96-104c.

22. Bergsagel P.L. Molecular pathogenesis and a consequent classification of multiple myeloma. / P. L. Bergsagel, W. M. Kuehl // J. Clin. Oncol. - 2005. - T. 23

- № 26- 6333-8c.

23. Bergsagel P.L. Cyclin D dysregulation: an early and unifying pathogenic event in multiple myeloma. / P. L. Bergsagel, W. M. Kuehl, F. Zhan, J. Sawyer, B. Barlogie, J. Shaughnessy // Blood - 2005. - T. 106 - № 1- 296-303c.

24. Bernasconi N.L. Post-transcriptional deregulation of myc genes in lung cancer cell lines. / N. L. Bernasconi, T. A. Wormhoudt, I. A. Laird-Offringa // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2000. - T. 23 - № 4- 560-5c.

25. Bezieau S. High incidence of N and K-Ras activating mutations in multiple myeloma and primary plasma cell leukemia at diagnosis. / S. Bezieau, M. C. Devilder, H. Avet-Loiseau, M. P. Mellerin, D. Puthier, E. Pennarun, M. J. Rapp, J. L. Harousseau, J. P. Moisan, R. Bataille // Hum. Mutat. - 2001. - T. 18 - № 3-212-24c.

26. Bhatia K.G. A deletion linked to a poly(ADP-ribose) polymerase gene on chromosome 13q33-qter occurs frequently in the normal black population as well as in multiple tumor DNA. / K. G. Bhatia, B. W. Cherney, K. Huppi, I. T. Magrath, J. Cossman, E. Sausville, F. Barriga, B. Johnson, B. Gause, G. Bonney // Cancer Res.

- 1990. - T. 50 - № 17- 5406-13c.

27. Bianchi G. Biological and Clinical Implications of Clonal Heterogeneity and Clonal Evolution in Multiple Myeloma. / G. Bianchi, I. M. Ghobrial // Curr. Cancer Ther. Rev. - T. 10 - № 2- 70-79c.

28. Bolli N. Heterogeneity of genomic evolution and mutational profiles in multiple myeloma. / N. Bolli, H. Avet-Loiseau, D. C. Wedge, P. Van Loo, L. B. Alexandrov, I. Martincorena, K. J. Dawson, F. Iorio, S. Nik-Zainal, G. R. Bignell, J. W. Hinton, Y. Li, J. M. C. Tubio, S. McLaren, S. O' Meara, A. P. Butler, J. W. Teague, L. Mudie, E. Anderson, N. Rashid, Y.-T. Tai, M. A. Shammas, A. S. Sperling, M. Fulciniti, P. G. Richardson, G. Parmigiani, F. Magrangeas, S. Minvielle, P. Moreau, M. Attal, T. Facon, P. A. Futreal, K. C. Anderson, P. J. Campbell, N. C. Munshi // Nat. Commun. - 2014. - T. 5- 2997c.

29. Bonnan M. Intrathecal IgG synthesis: a resistant and valuable target for future multiple sclerosis treatments. / M. Bonnan // Mult. Scler. Int. - 2015. - T. 2015-296184c.

30. Bosch F. PRAD-1/cyclin D1 gene overexpression in chronic lymphoproliferative disorders: a highly specific marker of mantle cell lymphoma. / F. Bosch, P. Jares, E. Campo, A. Lopez-Guillermo, M. A. Piris, N. Villamor, D. Tassies, E. S. Jaffe, E. Montserrat, C. Rozman // Blood - 1994. - T. 84 - № 8-2726-32c.

31. Brito J.L.R. MMSET deregulation affects cell cycle progression and adhesion regulons in t(4;14) myeloma plasma cells. / J. L. R. Brito, B. Walker, M. Jenner, N. J. Dickens, N. J. M. Brown, F. M. Ross, A. Avramidou, J. A. E. Irving, D. Gonzalez, F. E. Davies, G. J. Morgan // Haematologica - 2009. - T. 94 - № 1- 78-

86c.

32. Chesi M. Many multiple myelomas: making more of the molecular mayhem. / M. Chesi, P. L. Bergsagel // Hematol. Am. Soc. Hematol. Educ. Progr. - 2011. - T. 2011- 344-53c.

33. Chesi M. Activated fibroblast growth factor receptor 3 is an oncogene that contributes to tumor progression in multiple myeloma. / M. Chesi, L. A. Brents, S. A. Ely, C. Bais, D. F. Robbiani, E. A. Mesri, W. M. Kuehl, P. L. Bergsagel // Blood

- 2001. - T. 97 - № 3- 729-36c.

34. Chesi M. AID-dependent activation of a MYC transgene induces multiple myeloma in a conditional mouse model of post-germinal center malignancies. / M. Chesi, D. F. Robbiani, M. Sebag, W. J. Chng, M. Affer, R. Tiedemann, R. Valdez, S. E. Palmer, S. S. Haas, A. K. Stewart, R. Fonseca, R. Kremer, G. Cattoretti, P. L. Bergsagel // Cancer Cell - 2008. - T. 13 - № 2- 167-80c.

35. Child J.A. High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma. / J. A. Child, G. J. Morgan, F. E. Davies, R. G. Owen, S. E. Bell, K. Hawkins, J. Brown, M. T. Drayson, P. J. Selby, Medical Research Council Adult Leukaemia Working Party // N. Engl. J. Med. - 2003. - T. 348 - № 19- 1875-83c.

36. Chng W.-J. Clinical and biological implications of MYC activation: a common difference between MGUS and newly diagnosed multiple myeloma. / W.-J. Chng, G. F. Huang, T. H. Chung, S. B. Ng, N. Gonzalez-Paz, T. Troska-Price, G. Mulligan, M. Chesi, P. L. Bergsagel, R. Fonseca // Leukemia - 2011. - T. 25 - № 6- 1026-35c.

37. Chng W.J. Genetic events in the pathogenesis of multiple myeloma / W. J. Chng, O. Glebov, P. L. Bergsagel, W. M. Kuehl // Best Pract. Res. Clin. Haematol.

- 2007. - T. 20 - № 4- 571-596c.

38. Chng W.J. Clinical and biological significance of RAS mutations in multiple myeloma / W. J. Chng, N. Gonzalez-Paz, T. Price-Troska, S. Jacobus, S. V Rajkumar, M. M. Oken, R. A. Kyle, K. J. Henderson, S. Van Wier, P. Greipp, B. Van Ness, R. Fonseca // Leukemia - 2008. - T. 22 - № 12- 2280-2284c.

39. Chng W.J. Ploidy status rarely changes in myeloma patients at disease progression. / W. J. Chng, J. M. Winkler, P. R. Greipp, S. M. Jalal, P. L. Bergsagel, M. Chesi, M. C. Trendle, G. J. Ahmann, K. Henderson, E. Blood, M. M. Oken, A. Hulbert, S. A. Van Wier, R. Santana-Dávila, R. A. Kyle, M. A. Gertz, M. Q. Lacy, A. Dispenzieri, R. Fonseca // Leuk. Res. - 2006. - T. 30 - № 3- 266-71c.

40. Chomczynski P. Single-step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction. / P. Chomczynski, N. Sacchi // Anal. Biochem. - 1987. - T. 162 - № 1- 156-9c.

41. Cole M.D. Transcription-independent functions of MYC: regulation of translation and DNA replication. / M. D. Cole, V. H. Cowling // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2008. - T. 9 - № 10- 810-5c.

42. Corradini P. Mutational activation of N- and K-ras oncogenes in plasma cell

dyscrasias. / P. Corradini, M. Ladetto, C. Voena, A. Palumbo, G. Inghirami, D. M. Knowles, M. Boccadoro, A. Pileri // Blood - 1993. - T. 81 - № 10- 2708-13c.

43. Cox A.D. Ras history: The saga continues. / A. D. Cox, C. J. Der // Small GTPases - 2010. - T. 1 - № 1- 2-27c.

44. Cremer F.W. Delineation of distinct subgroups of multiple myeloma and a model for clonal evolution based on interphase cytogenetics. / F. W. Cremer, J. Bila, I. Buck, M. Kartal, D. Hose, C. Ittrich, A. Benner, M. S. Raab, A.-C. Theil, M. Moos, H. Goldschmidt, C. R. Bartram, A. Jauch // Genes. Chromosomes Cancer -2005. - T. 44 - № 2- 194-203c.

45. Deshpande A. 3'UTR mediated regulation of the cyclin D1 proto-oncogene / A. Deshpande, A. Pastore, A. J. Deshpande, Y. Zimmermann, G. Hutter, M. Weinkauf, C. Buske, W. Hiddemann, M. Dreyling // Cell Cycle - 2009. - T. 8 - № 21- 3592-3600c.

46. Dimopoulos M.A. Long-term follow-up on overall survival from the MM-009 and MM-010 phase III trials of lenalidomide plus dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. / M. A. Dimopoulos, C. Chen, A. Spencer, R. Niesvizky, M. Attal, E. A. Stadtmauer, M. T. Petrucci, Z. Yu, M. Olesnyckyj, J. B. Zeldis, R. D. Knight, D. M. Weber // Leukemia - 2009. - T. 23 - № 11- 2147-52c.

47. Dispenzieri A. Treatment of newly diagnosed multiple myeloma based on Mayo Stratification of Myeloma and Risk-adapted Therapy (mSMART): consensus statement. / A. Dispenzieri, S. V. Rajkumar, M. A. Gertz, R. Fonseca, M. Q. Lacy, P. L. Bergsagel, R. A. Kyle, P. R. Greipp, T. E. Witzig, C. B. Reeder, J. A. Lust, S. J. Russell, S. R. Hayman, V. Roy, S. Kumar, S. R. Zeldenrust, R. J. Dalton, A. K. Stewart // Mayo Clin. Proc. - 2007. - T. 82 - № 3- 323-41 c.

48. Doganay Duru A. Deletion of Chromosomal Region 8p21 Confers Resistance to Bortezomib and Is Associated with Upregulated Decoy TRAIL Receptor Expression in Patients with Multiple Myeloma / A. Doganay Duru, T. Sutlu, A. Wallblom, K. Uttervall, J. Lund, B. Stellan, G. Gahrton, H. Nahi, E. Alici - 2015.

49. Donk N.W.C.J. van de The clinical relevance and management of monoclonal gammopathy of undetermined significance and related disorders: recommendations from the European Myeloma Network. / N. W. C. J. van de Donk, A. Palumbo, H. E. Johnsen, M. Engelhardt, F. Gay, H. Gregersen, R. Hajek, M. Kleber, H. Ludwig, G. Morgan, P. Musto, T. Plesner, O. Sezer, E. Terpos, A. Waage, S. Zweegman, H. Einsele, P. Sonneveld, H. M. Lokhorst, European Myeloma Network // Haematologica - 2014. - T. 99 - № 6- 984-96c.

50. Downward J. Targeting RAS signalling pathways in cancer therapy. / J. Downward // Nat. Rev. Cancer - 2003. - T. 3 - № 1- 11-22c.

51. Facon T. Melphalan and prednisone plus thalidomide versus melphalan and prednisone alone or reduced-intensity autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma (IFM 99-06): a randomised trial. / T. Facon, J. Y. Mary, C. Hulin, L. Benboubker, M. Attal, B. Pegourie, M. Renaud, J. L.

Harousseau, G. Guillerm, C. Chaleteix, M. Dib, L. Voillat, H. Maisonneuve, J. Troncy, V. Dorvaux, M. Monconduit, C. Martin, P. Casassus, J. Jaubert, H. Jardel, C. Doyen, B. Kolb, B. Anglaret, B. Grosbois, I. Yakoub-Agha, C. Mathiot, H. Avet-Loiseau, Intergroupe Francophone du Myélome // Lancet (London, England) -2007. - T. 370 - № 9594- 1209-18c.

52. Fechtner K. Staging monoclonal plasma cell disease: comparison of the Durie-Salmon and the Durie-Salmon PLUS staging systems. / K. Fechtner, J. Hillengass, S. Delorme, C. Heiss, K. Neben, H. Goldschmidt, H.-U. Kauczor, M.-A. Weber // Radiology - 2010. - T. 257 - № 1- 195-204c.

53. Fico A. c-Myc modulation: a key role in melanoma drug response. / A. Fico, D. Alfano, A. Valentino, V. Vasta, E. Cavalcanti, S. Travali, E. J. Patriarca, E. Caputo // Cancer Biol. Ther. - 2015. - T. 16 - № 9- 1375-86c.

54. Fonseca R. Myeloma and the t(11;14)(q13;q32); evidence for a biologically defined unique subset of patients. / R. Fonseca, E. A. Blood, M. M. Oken, R. A. Kyle, G. W. Dewald, R. J. Bailey, S. A. Van Wier, K. J. Henderson, J. D. Hoyer, D. Harrington, N. E. Kay, B. Van Ness, P. R. Greipp // Blood - 2002. - T. 99 - № 10-3735-41c.

55. Fonseca R. Clinical and biologic implications of recurrent genomic aberrations in myeloma. / R. Fonseca, E. Blood, M. Rue, D. Harrington, M. M. Oken, R. A. Kyle, G. W. Dewald, B. Van Ness, S. A. Van Wier, K. J. Henderson, R. J. Bailey, P. R. Greipp // Blood - 2003. - T. 101 - № 11- 4569-75c.

56. Fonseca R. Multiple myeloma and the translocation t(11;14)(q13;q32): a report on 13 cases. / R. Fonseca, T. E. Witzig, M. A. Gertz, R. A. Kyle, J. D. Hoyer, S. M. Jalal, P. R. Greipp // Br. J. Haematol. - 1998. - T. 101 - № 2- 296-301 c.

57. Goldschmidt H. Joint H0V0N-50/GMMG-HD3 randomized trial on the effect of thalidomide as part of a high-dose therapy regimen and as maintenance treatment for newly diagnosed myeloma patients. / H. Goldschmidt, P. Sonneveld, F. W. Cremer, B. van der Holt, P. Westveer, I. Breitkreutz, A. Benner, A. Glasmacher, I. G. D. Schmidt-Wolf, H. Martin, D. Hoelzer, A. D. Ho, H. M. Lokhorst, HOVON, GMMG // Ann. Hematol. - 2003. - T. 82 - № 10- 654-9c.

58. González D. Immunoglobulin gene rearrangements and the pathogenesis of multiple myeloma. / D. González, M. van der Burg, R. García-Sanz, J. A. Fenton, A. W. Langerak, M. González, J. J. M. van Dongen, J. F. San Miguel, G. J. Morgan // Blood - 2007. - T. 110 - № 9- 3112-21c.

59. Gou Q. Profiling and bioinformatic analysis of circular RNA expression regulated by c-Myc / Q. Gou, K. Wu, J.-K. Zhou, Y. Xie, L. Liu, Y. Peng // Oncotarget - 2017.

60. Grand C.L. Mutations in the G-quadruplex silencer element and their relationship to c-MYC overexpression, NM23 repression, and therapeutic rescue. / C. L. Grand, T. J. Powell, R. B. Nagle, D. J. Bearss, D. Tye, M. Gleason-Guzman, L. H. Hurley // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2005. - T. 102 - № 2- 516c.

61. Harousseau J.-L. Bortezomib plus dexamethasone is superior to vincristine plus doxorubicin plus dexamethasone as induction treatment prior to autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: results of the IFM 200501 phase III trial. / J.-L. Harousseau, M. Attal, H. Avet-Loiseau, G. Marit, D. Caillot, M. Mohty, P. Lenain, C. Hulin, T. Facon, P. Casassus, M. Michallet, H. Maisonneuve, L. Benboubker, F. Maloisel, M.-O. Petillon, I. Webb, C. Mathiot, P. Moreau // J. Clin. Oncol. - 2010. - T. 28 - № 30- 4621-9c.

62. Harousseau J.-L. Bortezomib plus dexamethasone as induction treatment prior to autologous stem cell transplantation in patients with newly diagnosed multiple myeloma: results of an IFM phase II study. / J.-L. Harousseau, M. Attal, X. Leleu, J. Troncy, B. Pegourie, A.-M. Stoppa, C. Hulin, L. Benboubker, J.-G. Fuzibet, M. Renaud, P. Moreau, H. Avet-Loiseau // Haematologica - 2006. - T. 91 - № 11-1498-505c.

63. Hoechtlen-Vollmar W. Amplification of cyclin D1 gene in multiple myeloma: clinical and prognostic relevance. / W. Hoechtlen-Vollmar, G. Menzel, R. Bartl, R. Lamerz, M. Wick, D. Seidel // Br. J. Haematol. - 2000. - T. 109 - № 1- 30-8c.

64. International Myeloma Working Group Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. / International Myeloma Working Group // Br. J. Haematol. - 2003. - T. 121 - № 5- 749-57c.

65. Jain M. Sustained loss of a neoplastic phenotype by brief inactivation of MYC. / M. Jain, C. Arvanitis, K. Chu, W. Dewey, E. Leonhardt, M. Trinh, C. D. Sundberg, J. M. Bishop, D. W. Felsher // Science - 2002. - T. 297 - № 5578- 102-4c.

66. Jelinek D.F. Coexistence of aneuploid subclones within a myeloma cell line that exhibits clonal immunoglobulin gene rearrangement: clinical implications. / D. F. Jelinek, G. J. Ahmann, P. R. Greipp, S. M. Jalal, J. J. Westendorf, J. A. Katzmann, R. A. Kyle, J. A. Lust // Cancer Res. - 1993. - T. 53 - № 21- 5320-7c.

67. Jiang Y. Cytoplasmic calcium increase via fusion with inactivated Sendai virus induces apoptosis in human multiple myeloma cells by downregulation of c-Myc oncogene. / Y. Jiang, K. Saga, Y. Miyamoto, Y. Kaneda // Oncotarget - 2016. - T. 7 - № 24- 36034-36048c.

68. Kalakonda N. Detection of N-Ras codon 61 mutations in subpopulations of tumor cells in multiple myeloma at presentation. / N. Kalakonda, D. G. Rothwell, J. H. Scarffe, J. D. Norton // Blood - 2001. - T. 98 - № 5- 1555-60c.

69. Kassambara A. MMSET is overexpressed in cancers: link with tumor aggressiveness. / A. Kassambara, B. Klein, J. Moreaux // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2009. - T. 379 - № 4- 840-5c.

70. Keats J.J. Overexpression of transcripts originating from the MMSET locus characterizes all t(4;14)(p16;q32)-positive multiple myeloma patients. / J. J. Keats, C. A. Maxwell, B. J. Taylor, M. J. Hendzel, M. Chesi, P. L. Bergsagel, L. M. Larratt, M. J. Mant, T. Reiman, A. R. Belch, L. M. Pilarski // Blood - 2005. - T. 105 - № 10- 4060-9c.

71. Kelley T.W. Clinical significance of cyclin D1, fibroblast growth factor receptor 3, and p53 immunohistochemistry in plasma cell myeloma treated with a thalidomide-based regimen. / T. W. Kelley, R. Baz, M. Hussein, M. Karafa, J. R. Cook // Hum. Pathol. - 2009. - T. 40 - № 3- 405-12c.

72. Klein U. Transcriptional analysis of the B cell germinal center reaction. / U. Klein, Y. Tu, G. A. Stolovitzky, J. L. Keller, J. Haddad, V. Miljkovic, G. Cattoretti, A. Califano, R. Dalla-Favera // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2003. - T. 100 - № 5- 2639-44c.

73. Krämer A. Alterations of the cyclin D1/pRb/p16(INK4A) pathway in multiple myeloma. / A. Krämer, B. Schultheis, J. Bergmann, A. Willer, U. Hegenbart, A. D. Ho, H. Goldschmidt, R. Hehlmann // Leukemia - 2002. - T. 16 - № 9- 1844-51 c.

74. Kubiczkova L. Proteasome inhibitors - molecular basis and current perspectives in multiple myeloma. / L. Kubiczkova, L. Pour, L. Sedlarikova, R. Hajek, S. Sevcikova // J. Cell. Mol. Med. - 2014. - T. 18 - № 6- 947-61c.

75. Kuehl W.M. Early genetic events provide the basis for a clinical classification of multiple myeloma. / W. M. Kuehl, P. L. Bergsagel // Hematol. Am. Soc. Hematol. Educ. Progr. - 2005. - T. 2005 - № 1- 346-52c.

76. Kugimiya N. The c-MYC-ABCB5 axis plays a pivotal role in 5-fluorouracil resistance in human colon cancer cells. / N. Kugimiya, A. Nishimoto, T. Hosoyama, K. Ueno, T. Enoki, T.-S. Li, K. Hamano // J. Cell. Mol. Med. - 2015. - T. 19 - № 7- 1569-81 c.

77. Kumar S.K. Continued improvement in survival in multiple myeloma: changes in early mortality and outcomes in older patients. / S. K. Kumar, A. Dispenzieri, M. Q. Lacy, M. A. Gertz, F. K. Buadi, S. Pandey, P. Kapoor, D. Dingli, S. R. Hayman, N. Leung, J. Lust, A. McCurdy, S. J. Russell, S. R. Zeldenrust, R. A. Kyle, S. V Rajkumar // Leukemia - 2014. - T. 28 - № 5- 1122-8c.

78. Kyle R.A. Monoclonal gammopathy of undetermined significance. Natural history in 241 cases. / R. A. Kyle // Am. J. Med. - 1978. - T. 64 - № 5- 814-26c.

79. Kyle R.A. Multiple myeloma: an odyssey of discovery. / R. A. Kyle // Br. J. Haematol. - 2000. - T. 111 - № 4- 1035-44c.

80. Kyle R.A. Smoldering multiple myeloma. / R. A. Kyle, P. R. Greipp // N. Engl. J. Med. - 1980. - T. 302 - № 24- 1347-9c.

81. Kyle R.A. Monoclonal gammopathy of undetermined significance and smouldering multiple myeloma: emphasis on risk factors for progression. / R. A. Kyle, S. V. Rajkumar // Br. J. Haematol. - 2007. - T. 139 - № 5- 730-43c.

82. Kyle R.A. A long-term study of prognosis in monoclonal gammopathy of undetermined significance. / R. A. Kyle, T. M. Therneau, S. V. Rajkumar, J. R. Offord, D. R. Larson, M. F. Plevak, L. J. Melton // N. Engl. J. Med. - 2002. - T. 346 - № 8- 564-9c.

83. Lauring J. The multiple myeloma associated MMSET gene contributes to cellular adhesion, clonogenic growth, and tumorigenicity. / J. Lauring, A. M.

Abukhdeir, H. Konishi, J. P. Garay, J. P. Gustin, Q. Wang, R. J. Arceci, W. Matsui, B. H. Park // Blood - 2008. - T. 111 - № 2- 856-64c.

84. Leibson P.J. Clonal evolution of myeloma cells leads to quantitative changes in immunoglobulin secretion and surface antigen expression. / P. J. Leibson, M. R. Loken, S. Panem, H. Schreiber // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 1979. - T. 76 -№ 6- 2937-41 c.

85. Linden M.A. Targeted overexpression of an activated N-ras gene results in B-cell and plasma cell lymphoproliferation and cooperates with c-myc to induce fatal B-cell neoplasia. / M. A. Linden, N. Kirchhof, C. S. Carlson, B. G. Van Ness // Exp. Hematol. - 2012. - T. 40 - № 3- 216-27c.

86. Lionetti M. Molecular spectrum of BRAF, NRAS and KRAS gene mutations in plasma cell dyscrasias: implication for MEK-ERK pathway activation. / M. Lionetti, M. Barbieri, K. Todoerti, L. Agnelli, S. Marzorati, S. Fabris, G. Ciceri, S. Galletti, G. Milesi, M. Manzoni, M. Mazzoni, A. Greco, G. Tonon, P. Musto, L. Baldini, A. Neri // Oncotarget - 2015. - T. 6 - № 27- 24205-17c.

87. Lionetti M. Molecular spectrum of BRAF, NRAS and KRAS gene mutations in plasma cell dyscrasias: implication for MEK-ERK pathway activation / M. Lionetti, M. Barbieri, K. Todoerti, L. Agnelli, S. Marzorati, S. Fabris, G. Ciceri, S. Galletti, G. Milesi, M. Manzoni, M. Mazzoni, A. Greco, G. Tonon, P. Musto, L. Baldini, A. Neri // Oncotarget - 2015. - T. 6 - № 27- 24205-24217c.

88. Liu P. Activating mutations of N- and K-ras in multiple myeloma show different clinical associations: analysis of the Eastern Cooperative Oncology Group Phase III Trial. / P. Liu, T. Leong, L. Quam, D. Billadeau, N. E. Kay, P. Greipp, R. A. Kyle, M. M. Oken, B. Van Ness // Blood - 1996. - T. 88 - № 7- 2699-706c.

89. Lorsbach R.B. Plasma cell myeloma and related neoplasms. / R. B. Lorsbach, E.

D. Hsi, A. Dogan, F. Fend // Am. J. Clin. Pathol. - 2011. - T. 136 - № 2- 168-82c.

90. Lu F. An alternatively spliced cyclin D1 isoform, cyclin D1b, is a nuclear oncogene. / F. Lu, A. B. Gladden, J. A. Diehl // Cancer Res. - 2003. - T. 63 - № 21- 7056-61 c.

91. Marango J. The MMSET protein is a histone methyltransferase with characteristics of a transcriptional corepressor. / J. Marango, M. Shimoyama, H. Nishio, J. A. Meyer, D.-J. Min, A. Sirulnik, Y. Martinez-Martinez, M. Chesi, P. L. Bergsagel, M.-M. Zhou, S. Waxman, B. A. Leibovitch, M. J. Walsh, J. D. Licht // Blood - 2008. - T. 111 - № 6- 3145-54c.

92. Martín P. RAS mutations are uncommon in multiple myeloma and other monoclonal gammopathies. / P. Martín, A. Santón, M. García-Cosío, C. Bellas // Int. J. Oncol. - 2005. - T. 27 - № 4- 1023-8c.

93. Martinez-Garcia E. The MMSET histone methyl transferase switches global histone methylation and alters gene expression in t(4;14) multiple myeloma cells. /

E. Martinez-Garcia, R. Popovic, D.-J. Min, S. M. M. Sweet, P. M. Thomas, L. Zamdborg, A. Heffner, C. Will, L. Lamy, L. M. Staudt, D. L. Levens, N. L.

Kelleher, J. D. Licht // Blood - 2011. - T. 117 - № 1- 211-20c.

94. Mateos M.-V. Lenalidomide plus dexamethasone for high-risk smoldering multiple myeloma. / M.-V. Mateos, M.-T. Hernández, P. Giraldo, J. de la Rubia, F. de Arriba, L. López Corral, L. Rosiñol, B. Paiva, L. Palomera, J. Bargay, A. Oriol, F. Prosper, J. López, E. Olavarría, N. Quintana, J.-L. García, J. Bladé, J.-J. Lahuerta, J.-F. San Miguel // N. Engl. J. Med. - 2013. - T. 369 - № 5- 438-47c.

95. Mateos M.-V. Novel generation of agents with proven clinical activity in multiple myeloma. / M.-V. Mateos, E. M. Ocio, J. F. San Miguel // Semin. Oncol. -2013. - T. 40 - № 5- 618-33c.

96. McCarthy P.L. Lenalidomide after stem-cell transplantation for multiple myeloma. / P. L. McCarthy, K. Owzar, C. C. Hofmeister, D. D. Hurd, H. Hassoun, P. G. Richardson, S. Giralt, E. A. Stadtmauer, D. J. Weisdorf, R. Vij, J. S. Moreb, N. S. Callander, K. Van Besien, T. Gentile, L. Isola, R. T. Maziarz, D. A. Gabriel, A. Bashey, H. Landau, T. Martin, M. H. Qazilbash, D. Levitan, B. McClune, R. Schlossman, V. Hars, J. Postiglione, C. Jiang, E. Bennett, S. Barry, L. Bressler, M. Kelly, M. Seiler, C. Rosenbaum, P. Hari, M. C. Pasquini, M. M. Horowitz, T. C. Shea, S. M. Devine, K. C. Anderson, C. Linker // N. Engl. J. Med. - 2012. - T. 366 - № 19- 1770-81 c.

97. Merlini G. Differential diagnosis of monoclonal gammopathy of undetermined significance. / G. Merlini, G. Palladini // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program - 2012. - T. 2012- 595-603c.

98. Min DJ, Ezponda T, Kim MK, Will CM, Martinez-Garcia E, Popovic R, Basrur V, Elenitoba-Johnson KS L.J. MMSET stimulates myeloma cell growth through microRNA-mediated modulation of c-MYC. - PubMed - NCBI / L. J. Min DJ, Ezponda T, Kim MK, Will CM, Martinez-Garcia E, Popovic R, Basrur V, Elenitoba-Johnson KS // Leukemia - 2013. - T. 27 - № 3- 686-94c.

99. Morgan G. Overall survival of relapsed and refractory multiple myeloma patients after adjusting for crossover in the MM-003 trial for pomalidomide plus low-dose dexamethasone. / G. Morgan, A. Palumbo, S. Dhanasiri, D. Lee, K. Weisel, T. Facon, M. Delforge, A. Oriol, M. Zaki, X. Yu, L. Sternas, C. Jacques, R. Akehurst, F. Offner, M. A. Dimopoulos // Br. J. Haematol. - 2015. - T. 168 - № 6-820-3c.

100. Morgan G.J. The genetic architecture of multiple myeloma. / G. J. Morgan, B. A. Walker, F. E. Davies // Nat. Rev. Cancer - 2012. - T. 12 - № 5- 335-48c.

101. Morse D. Prehistoric multiple myeloma. / D. Morse, R. C. Dailey, J. Bunn // Bull. N. Y. Acad. Med. - 1974. - T. 50 - № 4- 447-58c.

102. Müller R. Induction of c-fos gene and protein by growth factors precedes activation of c-myc. / R. Müller, R. Bravo, J. Burckhardt, T. Curran // Nature - T. 312 - № 5996- 716-20c.

103. Mundo I.M.A. Del Alternative DNA structure formation in the mutagenic human c-MYC promoter. / I. M. A. Del Mundo, M. Zewail-Foote, S. M. Kerwin, K.

M. Vasquez // Nucleic Acids Res. - 2017. - T. 45 - № 8- 4929-4943c.

104. Ng M.H.L. Alterations of RAS signalling in Chinese multiple myeloma patients: absent BRAF and rare RAS mutations, but frequent inactivation of RASSF1A by transcriptional silencing or expression of a non-functional variant transcript. / M. H. L. Ng, K. M. Lau, W. S. Wong, K. W. To, S. H. Cheng, K. S. Tsang, N. P. H. Chan, B. C. S. Kho, K. W. Lo, J. H. M. Tong, C. W. Lam, J. C. W. Chan // Br. J. Haematol. - 2003. - T. 123 - № 4- 637-45c.

105. Orlowski R.Z. Randomized phase III study of pegylated liposomal doxorubicin plus bortezomib compared with bortezomib alone in relapsed or refractory multiple myeloma: combination therapy improves time to progression. / R. Z. Orlowski, A. Nagler, P. Sonneveld, J. Blade, R. Hajek, A. Spencer, J. San Miguel, T. Robak, A. Dmoszynska, N. Horvath, I. Spicka, H. J. Sutherland, A. N. Suvorov, S. H. Zhuang, T. Parekh, L. Xiu, Z. Yuan, W. Rackoff, J.-L. Harousseau // J. Clin. Oncol. - 2007. - T. 25 - № 25- 3892-901 c.

106. Ortega M.M. N-RAS and K-RAS gene mutations in Brazilian patients with multiple myeloma. / M. M. Ortega, R. M. D. Faria, E. S. Shitara, A. M. Assis, D. M. Albuquerque, J. S. R. Oliveira, M. A. E. Noguti, J. R. Faria, F. F. Costa, C. S. P. Lima // Leuk. Lymphoma - 2006. - T. 47 - № 2- 285-9c.

107. Oyer J.A. Point mutation E1099K in MMSET/NSD2 enhances its methyltranferase activity and leads to altered global chromatin methylation in lymphoid malignancies / J. A. Oyer, X. Huang, Y. Zheng, J. Shim, T. Ezponda, Z. Carpenter, M. Allegretta, C. I. Okot-Kotber, J. P. Patel, A. Melnick, R. L. Levine, A. Ferrando, A. D. MacKerell, N. L. Kelleher, J. D. Licht, R. Popovic // Leukemia -2014. - T. 28 - № 1- 198-201 c.

108. Palumbo A. Melphalan, prednisone, and lenalidomide treatment for newly diagnosed myeloma: a report from the GIMEMA--Italian Multiple Myeloma Network. / A. Palumbo, P. Falco, P. Corradini, A. Falcone, F. Di Raimondo, N. Giuliani, C. Crippa, G. Ciccone, P. Omede, M. T. Ambrosini, F. Gay, S. Bringhen, P. Musto, R. Foa, R. Knight, J. B. Zeldis, M. Boccadoro, M. T. Petrucci, GIMEMA--Italian Multiple Myeloma Network // J. Clin. Oncol. - 2007. - T. 25 - № 28-4459-65c.

109. Palumbo A. Bortezomib as induction before autologous transplantation, followed by lenalidomide as consolidation-maintenance in untreated multiple myeloma patients. / A. Palumbo, F. Gay, P. Falco, C. Crippa, V. Montefusco, F. Patriarca, F. Rossini, S. Caltagirone, G. Benevolo, N. Pescosta, T. Guglielmelli, S. Bringhen, M. Offidani, N. Giuliani, M. T. Petrucci, P. Musto, A. M. Liberati, G. Rossi, P. Corradini, M. Boccadoro // J. Clin. Oncol. - 2010. - T. 28 - № 5- 800-7c.

110. Palumbo A. Continuous lenalidomide treatment for newly diagnosed multiple myeloma. / A. Palumbo, R. Hajek, M. Delforge, M. Kropff, M. T. Petrucci, J. Catalano, H. Gisslinger, W. Wiktor-J^drzejczak, M. Zodelava, K. Weisel, N. Cascavilla, G. Iosava, M. Cavo, J. Kloczko, J. Blade, M. Beksac, I. Spicka, T. Plesner, J. Radke, C. Langer, D. Ben Yehuda, A. Corso, L. Herbein, Z. Yu, J. Mei,

C. Jacques, M. A. Dimopoulos, MM-015 Investigators // N. Engl. J. Med. - 2012. -T. 366 - № 19- 1759-69c.

111. Paszekova H. High-risk multiple myeloma: Different definitions, different outcomes? // Clin. Lymphoma, Myeloma Leuk. - 2014. - T. 14. - № 1. - 24-30c.

112. Paszekova H. High-risk multiple myeloma: different definitions, different outcomes? / H. Paszekova, F. Kryukov, L. Kubiczkova, R. Hajek, S. Sevcikova // Clin. Lymphoma. Myeloma Leuk. - 2014. - T. 14 - № 1- 24-30c.

113. Pei H. The histone methyltransferase MMSET regulates class switch recombination. / H. Pei, X. Wu, T. Liu, K. Yu, D. F. Jelinek, Z. Lou // J. Immunol. -2013. - T. 190 - № 2- 756-63c.

114. Pichiorri F. MicroRNAs regulate critical genes associated with multiple myeloma pathogenesis. / F. Pichiorri, S.-S. Suh, M. Ladetto, M. Kuehl, T. Palumbo,

D. Drandi, C. Taccioli, N. Zanesi, H. Alder, J. P. Hagan, R. Munker, S. Volinia, M. Boccadoro, R. Garzon, A. Palumbo, R. I. Aqeilan, C. M. Croce // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2008. - T. 105 - № 35- 12885-90c.

115. Pourdehnad M. Myc and mTOR converge on a common node in protein synthesis control that confers synthetic lethality in Myc-driven cancers. / M. Pourdehnad, M. L. Truitt, I. N. Siddiqi, G. S. Ducker, K. M. Shokat, D. Ruggero // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2013. - T. 110 - № 29- 11988-93c.

116. Pruneri G. Immunohistochemical analysis of cyclin D1 shows deregulated expression in multiple myeloma with the t(11;14). / G. Pruneri, S. Fabris, L. Baldini, N. Carboni, S. Zagano, M. A. Colombi, G. Ciceri, L. Lombardi, M. Rocchi, R. Buffa, A. T. Maiolo, A. Neri // Am. J. Pathol. - 2000. - T. 156 - № 5- 1505-13c.

117. Rajkumar S.V. Updated Diagnostic Criteria and Staging System for Multiple Myeloma. / S. V. Rajkumar // Am. Soc. Clin. Oncol. Educ. book. Am. Soc. Clin. Oncol. Meet. - 2016. - T. 35- e418-23c.

118. Rajkumar S.V. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. / S. V. Rajkumar, M. A. Dimopoulos, A. Palumbo, J. Blade, G. Merlini, M.-V. Mateos, S. Kumar, J. Hillengass, E. Kastritis, P. Richardson, O. Landgren, B. Paiva, A. Dispenzieri, B. Weiss, X. LeLeu, S. Zweegman, S. Lonial, L. Rosinol, E. Zamagni, S. Jagannath, O. Sezer, S. Y. Kristinsson, J. Caers, S. Z. Usmani, J. J. Lahuerta, H. E. Johnsen, M. Beksac, M. Cavo, H. Goldschmidt, E. Terpos, R. A. Kyle, K. C. Anderson, B. G. M. Durie, J. F. S. Miguel // Lancet. Oncol. - 2014. - T. 15 - № 12- e538-48c.

119. Rao C. V Emerging links among Chromosome Instability (CIN), cancer, and aging. / C. V Rao, A. S. Asch, H. Y. Yamada // Mol. Carcinog. - 2016.

120. Rauch N. MAPK kinase signalling dynamics regulate cell fate decisions and drug resistance. / N. Rauch, O. S. Rukhlenko, W. Kolch, B. N. Kholodenko // Curr. Opin. Struct. Biol. - 2016. - T. 41- 151-158c.

121. Ria R. Novel agents and new therapeutic approaches for treatment of multiple myeloma. / R. Ria, A. Reale, A. Vacca // World J. Methodol. - 2014. - T. 4 - № 2-

73-90c.

122. Richardson P. Safety and efficacy of single-agent lenalidomide in patients with relapsed and refractory multiple myeloma. / P. Richardson, S. Jagannath, M. Hussein, J. Berenson, S. Singhal, D. Irwin, S. F. Williams, W. Bensinger, A. Z. Badros, R. Vescio, L. Kenvin, Z. Yu, M. Olesnyckyj, J. Zeldis, R. Knight, K. C. Anderson // Blood - 2009. - T. 114 - № 4- 772-8c.

123. Rosenfeld L. Henry Bence Jones (1813-1873): the best &quot;chemical doctor&quot; in London. / L. Rosenfeld // Clin. Chem. - 1987. - T. 33 - № 9-1687-92c.

124. Rosty C. Colorectal carcinomas with KRAS mutation are associated with distinctive morphological and molecular features / C. Rosty, J. P. Young, M. D. Walsh, M. Clendenning, R. J. Walters, S. Pearson, E. Pavluk, B. Nagler, D. Pakenas, J. R. Jass, M. A. Jenkins, A. K. Win, M. C. Southey, S. Parry, J. L. Hopper, G. G. Giles, E. Williamson, D. R. English, D. D. Buchanan // Mod. Pathol. - 2013. - T. 26 - № 6- 825-834c.

125. San Miguel J.F. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. / J. F. San Miguel, R. Schlag, N. K. Khuageva, M. A. Dimopoulos, O. Shpilberg, M. Kropff, I. Spicka, M. T. Petrucci, A. Palumbo, O. S. Samoilova, A. Dmoszynska, K. M. Abdulkadyrov, R. Schots, B. Jiang, M.-V. Mateos, K. C. Anderson, D. L. Esseltine, K. Liu, A. Cakana, H. van de Velde, P. G. Richardson, VISTA Trial Investigators // N. Engl. J. Med. - 2008. - T. 359 - № 9-906-17c.

126. Shaughnessy J.D. A validated gene expression model of high-risk multiple myeloma is defined by deregulated expression of genes mapping to chromosome 1. / J. D. Shaughnessy, F. Zhan, B. E. Burington, Y. Huang, S. Colla, I. Hanamura, J. P. Stewart, B. Kordsmeier, C. Randolph, D. R. Williams, Y. Xiao, H. Xu, J. Epstein, E. Anaissie, S. G. Krishna, M. Cottler-Fox, K. Hollmig, A. Mohiuddin, M. Pineda-Roman, G. Tricot, F. van Rhee, J. Sawyer, Y. Alsayed, R. Walker, M. Zangari, J. Crowley, B. Barlogie // Blood - 2007. - T. 109 - № 6- 2276-84c.

127. Shou Y. Diverse karyotypic abnormalities of the c-myc locus associated with c-myc dysregulation and tumor progression in multiple myeloma. / Y. Shou, M. L. Martelli, A. Gabrea, Y. Qi, L. A. Brents, A. Roschke, G. Dewald, I. R. Kirsch, P. L. Bergsagel, W. M. Kuehl // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2000. - T. 97 - № 1-228-33c.

128. Singhal S. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma. / S. Singhal, J. Mehta, R. Desikan, D. Ayers, P. Roberson, P. Eddlemon, N. Munshi, E. Anaissie, C. Wilson, M. Dhodapkar, J. Zeddis, B. Barlogie // N. Engl. J. Med. -1999. - T. 341 - № 21- 1565-71c.

129. Solly S. Remarks on the pathology of mollities ossium; with cases. / S. Solly // Med. Chir. Trans. - 1844. - T. 27- 435-498.8c.

130. Soverini S. Cyclin D1 overexpression is a favorable prognostic variable for newly diagnosed multiple myeloma patients treated with high-dose chemotherapy

and single or double autologous transplantation. / S. Soverini, M. Cavo, C. Cellini, C. Terragna, E. Zamagni, D. Ruggeri, N. Testoni, P. Tosi, A. De Vivo, M. Amabile, T. Grafone, E. Ottaviani, B. Giannini, D. Cangini, F. Bonifazi, A. Neri, S. Fabris, S. Tura, M. Baccarani, G. Martinelli // Blood - 2003. - T. 102 - № 5- 1588-94c.

131. Takashima A. Targeting the RAS oncogene / A. Takashima, D. V Faller // Expert Opin. Ther. Targets - 2013. - T. 17 - № 5- 507-531 c.

132. Toyokawa G. Histone lysine methyltransferase Wolf-Hirschhorn syndrome candidate 1 is involved in human carcinogenesis through regulation of the Wnt pathway. / G. Toyokawa, H.-S. Cho, K. Masuda, Y. Yamane, M. Yoshimatsu, S. Hayami, M. Takawa, Y. Iwai, Y. Daigo, E. Tsuchiya, T. Tsunoda, H. I. Field, J. D. Kelly, D. E. Neal, Y. Maehara, B. A. Ponder, Y. Nakamura, R. Hamamoto // Neoplasia - 2011. - T. 13 - № 10- 887-98c.

133. Tricot G. Poor prognosis in multiple myeloma is associated only with partial or complete deletions of chromosome 13 or abnormalities involving 11q and not with other karyotype abnormalities. / G. Tricot, B. Barlogie, S. Jagannath, D. Bracy, S. Mattox, D. H. Vesole, S. Naucke, J. R. Sawyer // Blood - 1995. - T. 86 - № 11-4250-6c.

134. Turesson I. Patterns of improved survival in patients with multiple myeloma in the twenty-first century: a population-based study. / I. Turesson, R. Velez, S. Y. Kristinsson, O. Landgren // J. Clin. Oncol. - 2010. - T. 28 - № 5- 830-4c.

135. Usmani S.Z. Novel drug combinations for the management of relapsed/refractory multiple myeloma. / S. Z. Usmani, S. Lonial // Clin. Lymphoma. Myeloma Leuk. - 2014. - T. 14 Suppl - S71-7c.

136. Vadlakonda L. Role of PI3K-AKT-mTOR and Wnt Signaling Pathways in Transition of G1-S Phase of Cell Cycle in Cancer Cells. / L. Vadlakonda, M. Pasupuleti, R. Pallu // Front. Oncol. - 2013. - T. 3- 85c.

137. Vandesompele J. Accurate normalization of real-time quantitative RT-PCR data by geometric averaging of multiple internal control genes. / J. Vandesompele, K. De Preter, F. Pattyn, B. Poppe, N. Van Roy, A. De Paepe, F. Speleman // Genome Biol. - 2002. - T. 3 - № 7- RESEARCH0034c.

138. Wier S. Van Hypodiploid multiple myeloma is characterized by more aggressive molecular markers than non-hyperdiploid multiple myeloma. / S. Van Wier, E. Braggio, A. Baker, G. Ahmann, J. Levy, J. D. Carpten, R. Fonseca // Haematologica - 2013. - T. 98 - № 10- 1586-92c.

139. Wiestner A. Point mutations and genomic deletions in CCND1 create stable truncated cyclin D1 mRNAs that are associated with increased proliferation rate and shorter survival. / A. Wiestner, M. Tehrani, M. Chiorazzi, G. Wright, F. Gibellini, K. Nakayama, H. Liu, A. Rosenwald, H. K. Muller-Hermelink, G. Ott, W. C. Chan, T. C. Greiner, D. D. Weisenburger, J. Vose, J. O. Armitage, R. D. Gascoyne, J. M. Connors, E. Campo, E. Montserrat, F. Bosch, E. B. Smeland, S. Kvaloy, H. Holte, J. Delabie, R. I. Fisher, T. M. Grogan, T. P. Miller, W. H. Wilson, E. S. Jaffe, L. M. Staudt // Blood - 2007. - T. 109 - № 11- 4599-606c.

140. Xie Z. MMSET: role and therapeutic opportunities in multiple myeloma. / Z. Xie, W. J. Chng // Biomed Res. Int. - 2014. - T. 2014- 636514c.

141. Xie Z. Plasma membrane proteomics identifies biomarkers associated with MMSET overexpression in T(4;14) multiple myeloma. / Z. Xie, J. Gunaratne, L. L. Cheong, S. C. Liu, T. L. Koh, G. Huang, W. P. Blackstock, W. J. Chng // Oncotarget - 2013. - T. 4 - № 7- 1008-18c.

142. Yang P. Histone methyltransferase NSD2/MMSET mediates constitutive NF-kB signaling for cancer cell proliferation, survival, and tumor growth via a feedforward loop. / P. Yang, L. Guo, Z. J. Duan, C. G. Tepper, L. Xue, X. Chen, H.-J. Kung, A. C. Gao, J. X. Zou, H.-W. Chen // Mol. Cell. Biol. - 2012. - T. 32 - № 15-3121-31c.

143. Yatabe Y. Significance of cyclin D1 overexpression for the diagnosis of mantle cell lymphoma: a clinicopathologic comparison of cyclin D1-positive MCL and cyclin D1-negative MCL-like B-cell lymphoma. / Y. Yatabe, R. Suzuki, K. Tobinai, Y. Matsuno, R. Ichinohasama, M. Okamoto, M. Yamaguchi, J. Tamaru, N. Uike, Y. Hashimoto, Y. Morishima, T. Suchi, M. Seto, S. Nakamura // Blood - 2000. - T. 95

- № 7- 2253-61 c.

144. Yu W. Prognostic value and efficacy evaluation of novel drugs for cytogenetic aberrations in multiple myeloma: a meta-analysis. / W. Yu, J. Li, L. Chen // Int. J. Clin. Exp. Med. - 2014. - T. 7 - № 11- 4051-62c.

145. Zandecki M. The retinoblastoma gene (RB-1) status in multiple myeloma: a report on 35 cases. / M. Zandecki, T. Facon, C. Preudhomme, M. Vanrumbeke, A. Vachee, B. Quesnel, J. L. Lai, A. Cosson, P. Fenaux // Leuk. Lymphoma - 1995. -T. 18 - № 5-6- 497-503c.

146. Zhan F. Gene-expression signature of benign monoclonal gammopathy evident in multiple myeloma is linked to good prognosis. / F. Zhan, B. Barlogie, V. Arzoumanian, Y. Huang, D. R. Williams, K. Hollmig, M. Pineda-Roman, G. Tricot, F. van Rhee, M. Zangari, M. Dhodapkar, J. D. Shaughnessy // Blood - 2007. - T. 109 - № 4- 1692-700c.

147. Zhan F. Global gene expression profiling of multiple myeloma, monoclonal gammopathy of undetermined significance, and normal bone marrow plasma cells. / F. Zhan, J. Hardin, B. Kordsmeier, K. Bumm, M. Zheng, E. Tian, R. Sanderson, Y. Yang, C. Wilson, M. Zangari, E. Anaissie, C. Morris, F. Muwalla, F. van Rhee, A. Fassas, J. Crowley, G. Tricot, B. Barlogie, J. Shaughnessy // Blood - 2002. - T. 99

- № 5- 1745-57c.

148. Zhan F. The molecular classification of multiple myeloma. / F. Zhan, Y. Huang, S. Colla, J. P. Stewart, I. Hanamura, S. Gupta, J. Epstein, S. Yaccoby, J. Sawyer, B. Burington, E. Anaissie, K. Hollmig, M. Pineda-Roman, G. Tricot, F. van Rhee, R. Walker, M. Zangari, J. Crowley, B. Barlogie, J. D. Shaughnessy // Blood -2006. - T. 108 - № 6- 2020-8c.

149. Zhan F. Gene expression profiling of human plasma cell differentiation and classification of multiple myeloma based on similarities to distinct stages of late-

stage B-cell development. / F. Zhan, E. Tian, K. Bumm, R. Smith, B. Barlogie, J. Shaughnessy // Blood - 2003. - T. 101 - № 3- 1128-40c.

150. Zhang Y. Sp1 and c-Myc modulate drug resistance of leukemia stem cells by regulating survivin expression through the ERK-MSK MAPK signaling pathway. / Y. Zhang, H. Chen, S. Zhou, S. Wang, K. Zheng, D. Xu, Y. Liu, X. Wang, X. Wang, H.-Z. Yan, L. Zhang, Q. Liu, W. Chen, Y. Wang // Mol. Cancer - 2015. - T. 14- 56c.

151. Zhou P. Overexpression of MMSET is correlation with poor prognosis in hepatocellular carcinoma. / P. Zhou, L.-L. Wu, K.-M. Wu, W. Jiang, J.-D. Li, L. Zhou, X.-Y. Li, S. Chang, Y. Huang, H. Tan, G.-W. Zhang, F. He, Z.-M. Wang // Pathol. Oncol. Res. - 2013. - T. 19 - № 2- 303-9c.