Эффективность применения на амбулаторном этапе отечественного препарата левилимаб для снижения риска тяжелого течения и госпитализации больных с коронавирусной инфекцией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Романова Татьяна Николаевна

• Романова Татьяна Николаевна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Романова Татьяна Николаевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Цитокины, их физиологическое и патофизиологическое значение

1.2. Цитокиновый шторм: этиология, патофизиология, клинические проявления

1.3. Цитокиновый шторм при новой коронавирусной инфекции: патофизиология, клинические проявления, исходы

1.4. Методы профилактики и лечения цитокинового шторма при новой коронавирусной инфекции

1.5. Биологические препараты на основе антител к интерлейкину-6 при

новой коронавирусной инфекции

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Структура исследования

2.2. Клиническая характеристика больных

2.3. Методы исследования

2.3.1. Клинические методы обследования

2.3.2. Лабораторная диагностика

2.3.2.1. Клинический анализ крови

2.3.2.2. Биохимический анализ крови

2.3.2.3. Коагулограмма

2.3.2.4. Иммунологическое исследование

2.3.3. Инструментальные методы диагностики

2.3.3.1. Компьютерная томография лёгких

2.3.3.2. Пульсоксиметрия

2.3.4. Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Влияние терапии левилимабом на клинические проявления коронавирусной инфекции

3.2. Влияние терапии левилимабом на лабораторные показатели воспаления

у больных острой коронавирусной инфекцией

3.3. Влияние терапии левилимабом на показатели насыщения гемоглобина кислородом и изменений в легких по данным компьютерной томографии грудной клетки

3.4. Влияние терапии левилимабом на госпитализацию больных и исход заболевания

3.5. Факторы, влияющие на тяжелое течение коронавирусной инфекции и госпитализацию больных

3.5.1. Клинические факторы риска, повлиявшие на госпитализацию больных

3.5.2. Влияние лабораторных показателей воспаления на риск госпитализации больных с острой коронавирусной инфекцией

3.5.3. Влияние проводимой терапии на риск госпитализации больных с

острой коронавирусной инфекцией

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность применения на амбулаторном этапе отечественного препарата левилимаб для снижения риска тяжелого течения и госпитализации больных с коронавирусной инфекцией»

Актуальность темы исследования

Коронавирусная инфекция, вызываемая вирусом SARS-CoV-2 (СОУГО-19), остается одной из глобальных проблем современного мирового сообщества. Успехи в понимании патогенеза СОУГО-19 позволили дать теоретическое обоснование применению ингибиторов интерлейкина-6 (ИЛ-6) для профилактики тяжелого течения заболевания путем снижения уровней биомаркеров воспаления [4]. К настоящему времени накоплены данные о потенциальной пользе противовоспалительной иммуномодулирующей терапии препаратами моноклональных антител ИЛ-6 у пациентов с тяжелым течением COVID-19 [207]. Препараты этой группы представляют собой моноклональные антитела, которые взаимодействуют с рецепторами ИЛ-6 (тоцилизумаб и сарилумаб) или непосредственно с цитокином (олокизумаб) [24, 131, 157].

Несмотря на разработку вакцин и противовирусных препаратов, проблема тяжелого течения коронавирусной инфекции и необходимости госпитализации остается актуальной. В связи с этим поиск новых эффективных методов лечения, которые могут быть применены на амбулаторном этапе лечения с целью предупреждения тяжелого течения и госпитализации в стационар, становится чрезвычайно важным.

В Российской Федерации создан препарат Левилимаб (Илсира®, АО «БИОКАД», Россия), который на данный момент является единственным ингибитором как растворимых (рИЛ6Р), так и мембранных рецепторов ИЛ-6 (мИЛ6Р), и разрешен к медицинскому применению при коронавирусной инфекции. Особенность его молекулы - глубокая модификация Fc-фрагмента, нацеленная на улучшение фармакокинетических параметров с удлинением периода полувыведения и снижение явлений цитотоксичности с улучшением переносимости терапии [27].

В рамках проведенного исследования по сравнению эффективности и безопасности применения препаратов моноклональных антител к ИЛ-6 (тоцилизумаб, левилимаб, олокизумаб), все три препарата входят во временные методические рекомендации Минздрава РФ [26], у пациентов с COVID-19 тяжелого течения заболевания не было выявлено достоверной разницы в эффективности применения тоцилизумаба, левилимаба, олокизумаба.

В ходе другого многоцентрового открытого обсервационного клинического исследования по влиянию препарата левилимаба (Илсира®, АО «БИОКАД», Россия) в комбинации со стандартной терапией на динамику инфекционного процесса у больных с тяжелым течением COVID-19, было доказано, что данный препарат при включении в стандартную схему терапии обладает значимым противовоспалительным эффектом и снижает вероятность прогрессии деструкции легочной ткани.

При этом левилимаб и другие ингибиторы ИЛ-6 не оказывают влияние на эффективность противовирусного ответа и клиренс SARS-CoV-2 и не повышают риски более тяжелого течения инфекционного процесса.

Таким образом, имеющиеся на момент начала работы над диссертацией результаты клинических исследований левилимаба позволили предположить, что раннее назначение препарата амбулаторным больных коронавирусной инфекцией и контроль его эффективности с помощью телемедицинских технологий может снизить риск тяжелого течения заболевания и частоту госпитализаций, что позволит не только улучшить прогноз заболевания таких больных, но и существенно снизить нагрузку на стационарное звено здравоохранения.

Степень разработанности темы исследования

В рамках исследования наибольший интерес представляют работы по нескольким направлениям по теме исследования. Достаточно широко представлены работы по предупреждению цитокинового шторма; изучение цитокинов в контексте пандемии объясняется их значением для развития

неблагоприятных исходов для тяжелых больных при СОУГО-19 [13, 20, 29, 55, 85, 92, 117, 134, 143, 159, 162, 169, 199].

Клинические исследования препаратов на основе антител к рецептору ИЛ-6 при цитокиновом шторме у пациентов с СОУГО-19 показывают эффективность их применения, они включены в международные и отечественные клинические рекомендации. При этом, как показывают исследования, ряд вопросов относительно применения препаратов этой группы при их применении для лечения коронавирусной инфекции остаются спорными или недостаточно изученными (отбор пациентов для терапии, оптимальные сроки назначения и дозировка и др.). Проблемы использования этой группы препаратов у пациентов коронавирусной инфекцией представлены в работах многих авторов [33, 41, 112, 124, 126, 135, 150, 164, 177, 195, 205, 213].

Важное значение при применении препаратов данной группы имеет их безопасность. Так, среди побочных эффектов тоцилизумаба при СОУГО-19 описаны нейтропения, тромбоцитопения и повышение уровня печеночных ферментов. Осложнения наблюдаются при длительном применении тоцилизумаба, в связи с чем риск их развития при СОУГО-19 считается крайне низким [156].

Третью группу исследований, представляющих интерес для изучения обсуждаемой проблемы, составили медицинские и социально-демографические факторы, усугубляющие риск тяжелого течения заболевания. Отмечается, что такие заболевания, как сахарный диабет, гипертония, ожирение, сердечнососудистые заболевания, хронические заболевания почек являются прямым показанием для госпитализации. Среди социально-демографических факторов необходимо обращать внимание на возраст пациента, поскольку шансы госпитализации повышаются при увеличении возраста у пациента на 1 год в 1,030 раза. Представленные результаты расширяют понимание роли доступных для оценки факторов социально-демографического и медицинского характера для принятия решения о госпитализации при наличии сопутствующей патологии у пациентов с СОУГО-19 [13].

Таким образом, изучение применения препаратов нового поколения для лечения коронавирусной инфекции и предупреждения рисков тяжелого течения заболевания остается недостаточно изученной и перспективной проблемой для исследования.

Цели и задачи

Цель работы - изучение клинической эффективности левилимаба для профилактики тяжелого течения коронавирусной инфекции в условиях амбулаторно-поликлинического звена.

В соответствии с целью исследования были сформулированы следующие задачи:

1. Изучить вопрос о возможности профилактики тяжелого течения коронавирусной инфекции (COVID-19) при применении ингибиторов ИЛ-6 в ранние сроки заболевания.

2. Изучить клиническую эффективность и безопасность ингибитора ИЛ-6 левилимаба в лечении больных коронавирусной инфекцией (COVID-19) в условиях поликлиники.

3. Изучить влияние ингибитора ИЛ-6 левилимаба на динамику биомаркеров воспаления у больных коронавирусной инфекцией COVID-19

4. Оценить факторы риска госпитализации больных коронавирусной инфекцией (COVID-19), находившихся на стандартной терапии и стандартной терапии +левилимаб

5. Сравнить клиническую эффективность стандартной терапии и стандартной терапии+левилимаб в профилактике тяжелого течения коронавирусной инфекции (COVID-19) у больных в условиях поликлиники.

Научная новизна

Впервые проведена сравнительная оценка клинической эффективности и безопасности лечения двух схем терапии у больных коронавирусной инфекцией COVID-19 в условиях амбулаторно-поликлинического звена: стандартной терапии и стандартной терапии+левилимаб.

Впервые с помощью телемедицинских технологий изучены возможности отечественного препарата левилимаба в профилактике тяжелого течения коронавирусной инфекции у больных с подтвержденным диагнозом СОУГО-19, не нуждающихся в госпитализации, но требующих изоляции.

Впервые изучено влияние левилимаба на динамику биомаркеров воспаления у больных коронавирусной инфекцией СОУГО-19 в условиях амбулаторно-поликлинического звена

Установлено, что факторами риска госпитализации больных с коронавирусной инфекцией СОУГО-19, являются ожирение, степень поражения легких по данным компьютерной томографии (КТ) более 25% и высокий (более 0,7 нмоль/л) уровень проадреномедуллина. Применение левилимаба в раннем периоде заболевания СОУГО-19, снижает риск госпитализации, в том числе и у больных с факторами риска тяжелого течения и госпитализации.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретически обоснована постановка проблемы об эффективности применения лекарственного препарата левилимаб на основе моноклональных антител к рецептору интерлейкина-6 для предупреждения рисков тяжелого течения ковидной инфекции. Исследовано влияние левилимаба на клинические проявления вирусной инфекции; на лабораторные показатели воспаления у больных острой коронавирусной инфекцией; влияние терапии левилимабом на показатели насыщения гемоглобина кислородом и изменений в легких по данным компьютерной томографии грудной клетки, а также на исход заболевания и

госпитализацию больных; изучены факторы возникновения рисков тяжелого течения заболевания.

Проведен критический анализ исследований по теме, систематизированы подходы к оценке эффективности антицикотиновых препаратов, снижающих риски возникновения цикотиновых штормов, как фактора летального исхода болезни.

Показаны преимущества схемы стандартной терапии+ левилимаб в профилактике тяжелого течения коронавирусной инфекции у больных COVID-19 в условиях амбулаторно-поликлинического звена.

Продемонстрировано, что раннее назначение левилимаба больным коронавирусной инфекции COVID-19 легкой и средней степени тяжести может быть эффективным для предотвращения тяжелого течения заболевания на амбулаторном этапе лечения и, как следствие, для снижения частоты госпитализации такой категории больных.

Использование телемедицинских технологий в лечении больных коронавирусной инфекцией с факторами риска госпитализации позволяет своевременно оценить динамику клинического состояния пациента и определить дальнейшую тактику его ведения.

Продемонстрировано, что раннее назначение левилимаба больным коронавирусной инфекции COVID-19 легкой и средней степени тяжести может быть эффективным на амбулаторном этапе лечения с целью предотвращения тяжелого течения заболевания и вероятной последующей госпитализации больных.

Методология и методы исследования

Работа прошла проверку локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), выписка из протокола № 17-24 от 04.07.2024 г.

Диссертационная работа проведена согласно принципам и правилам доказательной медицины. В диссертации были применены лабораторные,

клинические и инструментальные методы исследования. Исследование проводилось с участием 120 пациентов женского и мужского пола от 18 лет, которым был поставлен диагноз новая коронавирусная инфекция на основании Временных методических рекомендаций «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 11 (07.05.2021)»

Работа выполнена по всем регламентам Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2013 г. и «Правилами клинической практики в Российской Федерации», утвержденными приказом Минздрава РФ от 19.06.2003 г. № 266.

Положения, выносимые на защиту

1. Применение ингибитора ИЛ-6 левилимаба у амбулаторных больных коронавирусной инфекцией приводит к выраженному снижению симптомов заболевания и снижению риска госпитализаций по сравнению с больными, получавшими только стандартную терапию.

2. Доказано, что степень поражения легких по данным КТ от 25-50%; наличие гипертонической болезни, индекс массы тела (ИМТ)> 30 кг/м2 и повышение уровня проадреномедуллина более 0,7 нмоль/л увеличивают риск госпитализации больных коронавирусной инфекцией.

3. Раннее назначение левилимаба больным COVID-19 легкой и средней степени тяжести может быть эффективным для предотвращения тяжелого течения заболевания на амбулаторном этапе лечения.

4. Назначение левилимаба на раннем этапе амбулаторной терапии коронавирусной инфекции снижает риск госпитализации как во всей группе больных, так и у больных с факторами риска госпитализации - ОР 0,47.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности результатов проведенного исследования подтверждается необходимым объемом материала, а также применением современных методов исследования и корректных данных для статистической обработки результатов работы. Корректность положений, выводов и рекомендаций исследования основывается на комплексном анализе научно-исследовательских работ по теме исследования, выполненных ранее. Полученные автором результаты соответствуют поставленным задачам диссертационного исследования.

Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Института клинической медицины имени Н.В. Склифосовского и кафедры медико-социальной экспертизы, неотложной и поликлинической терапии Института профессионального образования ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) «19» августа 2024 г.

Личный вклад автора

Личный вклад автора играет ведущую роль в выборе направления исследования, анализе и структуризации полученных результатов, и их последующей статистической обработке. Автор принимал участие в ключевых этапах исследования: от постановки задач до публикации результатов исследования в научных журналах, и внедрении их в учебную и врачебную деятельность. Автор выполнил основной объем теоретических и экспериментальных исследований.

Связь диссертации с основными научными темами

Диссертационная работа выполнена в соответствии с научно -исследовательской программой кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Института клинической медицины имени Н. В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).

Утверждение темы диссертации осуществлено на заседании кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Института клинической медицины им. Н. В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И. М. Сеченова Минздрава России (протокол №8 от 18.05.2023).

Внедрение результатов в практику

Результаты диссертационного исследования внедрены в лечебную работу государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Городская поликлиника №2 Департамента здравоохранения города Москвы» (Акт б/н от 09.01.2023 г.) и образовательный процесс кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Института клинической медицины имени Н.В. Склифосовского и кафедры медико-социальной экспертизы, неотложной и поликлинической терапии Института профессионального образования ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) (Акт 336-У от 09.01.2024г.).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют паспорту научной специальности 3.1.18. Внутренние болезни: п. 3 - совершенствование лабораторных, инструментальных и других методов обследования

терапевтических больных, совершенствование диагностической и дифференциальной диагностики болезней внутренних органов; п. 4 - изучение механизмов действия, эффективности и безопасности лекарственных препаратов и немедикаментозных способов воздействия; п. 5 - совершенствование и оптимизация лечебных мероприятий и профилактики возникновения или обострения заболеваний внутренних органов; п. 8 - совершенствование методов персонализации лечения на основе внедрения пациент-ориентированного подхода в клиническую практику.

Научные положения диссертации соответствуют паспорту научной специальности 3.3.6. Фармакология, клиническая фармакология (медицинские науки): п. 16 - изучение научных подходов к совершенствованию системы фармаконадзора. Мониторинг безопасности лекарственных средств, изучение нежелательных реакций лекарственных средств, разработка методов их профилактики и коррекции; п. 20 - разработка и оптимизация методов фармакотерапии и профилактики заболеваний у различных групп пациентов с учетом индивидуальных особенностей, включая исследование приверженности фармакотерапии (комплаентности).

Результаты проведенного исследования соответствуют областям исследования специальностей.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 3 печатных работы, в том числе отражающих основные результаты диссертации, из них:

- 2 научных статьи в журналах, включенных в Перечень рецензируемых научных изданий Сеченовского Университета / Перечень ВАК при Минобрнауки России;

- 1 статья в журнале, включенном в международные базы Scopus.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа представляет собой рукопись на русском языке объемом 138 страниц машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы описания материала и методов, главы, посвященной результатам собственного исследования, обсуждения результатов исследования и заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 14 таблицами и 16 рисунками. Список цитируемой литературы включает 235 источников, из которых 37 отечественных, 198 - зарубежных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Цитокины, их физиологическое и патофизиологическое значение

Цитокины представляют собой небольшие растворимые белковые молекулы с молекулярной массой 6-70 кДа, играющие важнейшую роль в преимущественно ауто- и паракринной регуляции иммунных процессов. Цитокины секретируются различными клеточными популяциями (лимфоциты, макрофаги, натуральные киллеры, тучные клетки и другие) и обладают множественными биологическими эффектами, что определяет значительный интерес к изучению их роли при различных заболеваниях нервной системы [1, 29, 46, 47, 95, 117].

История изучения цитокинов берет начала с 30-х годов прошлого века, В 1948 году было выявлено вещество, синтезируемое полиморфноядерными лейкоцитами и способное вызывать кахексию (кахектин, известный в настоящее время как фактор некроза опухолей). Позже были обнаружены другие молекулы, оказывающие влияние на функцию иммунной системы и воспаление, в частности, интерлейкин-1 (ИЛ-1), первоначально названный эндогенным пирогеном, и ИЛ-2 (T-клеточный ростовой фактор). В 1957 году были открыты интерфероны 1-го типа [9], в 1966 году - фактор, ингибирующий миграцию макрофагов (MIF, от англ. -macrophage migration inhibitory factor) [46]. В 1969 году был внедрен термин «лимфокины» [156] для обозначения веществ, играющих роль медиаторов между различными видами лейкоцитов. Термин «цитокины» был предложен в 1974 году S. Cohen, который показал, что продукция цитокинов наблюдается не только клетками иммунной системы [77]. В 1980-х годах впервые были получены рекомбинантные молекулы, воспроизводящие эффекты цитокинов. С накоплением данных об этой группе соединений связано формирование важнейшей концепции «цитокиновой сети», которая подчеркивает сложный и мультимодальный характер цитокиновой регуляции иммунных процессов. Большое значение для понимания функциональной активности цитокинов, их роли в норме и при патологии связано с открытием в 1990-х годах структуры цитокиновых рецепторов [126]. В последние

десятилетия активно развивается целый ряд направлений терапии, связанных с цитокинами (применение рекомбинантных цитокинов, антицитокиновая терапия и др.). В многочисленных исследованиях получены доказательства важнейшей роли цитокинов при самых различных заболеваниях - инфекционных, аутоиммунных, злокачественных новообразованиях, атеросклерозе, сепсисе и многих других [80, 148, 163].

В настоящее время цитокинология является интегративным междисциплинарным направлением фундаментальных и прикладных клинических исследований, направленных на изучение патофизиологии различных патофизиологических процессов, разработку новых подходов к их диагностике и прогнозированию тяжести течения, а также развитие новых подходов к лечению [46]. Очередной всплеск интереса к изучению цитокинов связан с пандемией новой коронавирусной инфекции (СОУГО-19), при которой нередко наблюдается значительное увеличение секреции цитокинов с развитием цитокинового шторма -одной из важнейших причин неблагоприятных исходов при СОУГО-19 [85, 92, 117, 134, 162, 169].

Следует отметить, что изучение цитокинов сталкивается с рядом трудностей, обусловленных с коротким периодом их полувыведения, высокой динамикой секреции и обнаружением в биологических жидкостях в следовых количествах. Кроме того, один и тот же цитокин может секретироваться различными клеточными популяциями и оказывать различные эффекты на клетки-мишени. Хорошо известно, что различные цитокины могут иметь синергичные, аддитивные или антагонистические эффекты, то есть их эффекты необходимо рассматривать в рамках сложной и разветвленной цитокиновой сети, регулирующей иммунные процессы и воспаление [95].

Несмотря на разнообразие биологических функций, все цитокины обладают рядом общим принципиальных признаков: пептидная структура, отсутствие антигенной специфичности эффекта, индуцибельный характер синтеза, плейотропность и взаимозаменяемость биологических эффектов, наличие ауто-, пара- и эндокринного эффекта [46, 95]. Действие цитокинов на клетки-мишени

опосредовано специфическими высокоаффинными рецепторами, которые представляют собой трансмембранные гликопротеины, имеющие внеклеточный домен, отвечающий за связывание соответствующего цитокина. После активации рецептора через различные системы внутриклеточных вторичных посредников сигнал передается в ядро клетки, что приводит к изменению экспрессии различных генов, регулирующих иммунный ответ, пролиферацию, дифференцировку, апоптоз клетки и другие процессы [139, 209].

До настоящего времени отсутствует общепринятая классификация цитокинов. Как правило, цитокины классифицируются на основании биологических свойств. К цитокинам в настоящее время относятся: ИЛ, хемокины, лимфокины, монокины, трансформирующие ростовые факторы, колониестимулирующие факторы, факторы некроза опухолей. В зависимости от клеточного происхождения цитокины подразделяются на 2 группы: 1) цитокины 1 -го типа, продуцируемые ТЫ-лимфоцитами (ИЛ-2, ИЛ-12 и др.) и 2) цитокины 2-го типа, продуцируемые ТМ-лимфоцитами (ИЛ-4, -5, -6, -10, -12 и др.).

Большое значение с клинической точки зрения имеет разделение цитокинов на провоспалительные и противоспалительные [48, 67]. Провоспалительные цитокины (ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ТОТ-а и интерфероны) стимулируют иммунокомпетентные клетки, усиливают воспаление, способствуют инициации и развитию аутоиммунных процессов, в то время как противовоспалительные (ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-11, ИЛ-13, ТОБ-Р), напротив, ингибируют воспаление [42] и подавляют развитие иммунного процесса. Следует отметить, что ряд цитокинов (прежде всего, ИЛ-6) могут обладать как провоспалительными, так и противовоспалительными эффектами [95].

1.2. Цитокиновый шторм: этиология, патофизиология, клинические

проявления

Учитывая важнейшую роль цитокинов в регуляции целого ряда физиологических процессов, представляется вполне закономерным изменение их уровня при различных заболеваниях прежде всего, инфекционной и аутоиммунной природы. Тем не менее, в ряде случаев гиперцитокинемия достигает крайне высоких значений и становится самостоятельным независимы фактором прогрессирующего ухудшения состояния пациентов с собственной достаточно характерной клинической картиной. Данное состояние получило образное название «цитокиновый шторм», что отражает драматическое повышение содержания цитокинов вследствие гиперергической реакции иммунной системы на первичный патологический процесс [34, 117, 149, 155, 166, 201].

Концепция цитокинового шторма или синдрома цитокинового шторма развивается чуть менее 30 лет. Считается, что термин «цитокиновый шторм» был использован в опубликованной в 1993 году работе в рамках описания реакции «трансплантат против хозяина» [119], хотя отмечается, что в рудиментарном виде понятие о цитокиновом шторме и роли макроорганизма при тяжелых инфекциях была впервые сформулирована еще знаменитым терапевтом Уильмом Ослером в начале XX века. Следует также отметить опубликованную в 1939 году работу, в которой было описано состояние, напоминающее цитокиновый шторм у пациентов с острой вирусной инфекцией под названием вирус-ассоциированного гемофагоцитарного синдрома [235].

В 2006 году в рамках I фазы рандомизированного исследования лекарственного препарата, представляющего собой моноклональные антитела, стимулирующие CD28-рецепторы на поверхности лимфоцитов, у здоровых добровольцев через короткий промежуток времени была описана необычная клиническая картина. Описано развитие гриппоподобного синдрома (головная боль, миалгии, лихорадка), тошноты и рвоты, нарушений системной гемодинамики (тахикардия, артериальная гипотензия), выраженного отека шеи с последующим

развитием острой дыхательной недостаточности, острого почечного повреждения и синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания. При лабораторном обследовании у этих пациентов была выявлена резко выраженная гиперцитокинемия с повышением содержания фактора некроза опухолей-а, ИЛ-6 и интерферона-у. Для обозначения был предложен термин «цитокиновый шторм». Предполагается, что при использовании исследованного препарата развитие цитокинового шторма было связано с резкой активацией Т-лимфоцитов и мощным выбросом большого количества провоспалительных цитокинов [34]. В дальнейшем развитие концепции цитокинового шторма было тесно связано с изучением его развития при гриппе, вызванном штаммами Н5Ш и Н7Ы9, а также при лихорадке Эбола [59, 63, 145].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Романова Татьяна Николаевна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Александрова, Ю. Н. О системе цитокинов / Ю.Н. Александрова // Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского. — 2007. — Т. 86. — № 3. — С. 124-128.

2. Астаповский, А. А. Клинико-прогностическая ценность проадреномедуллина у пациентов с новой коронавирусной инфекцией : диссертация ... кандидата медицинских наук : 3.1.18. / Астаповский Александр Алексеевич; [Место защиты: Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет) ; Диссовет ДСУ 208.001.20]. — Москва, 2022. — 103 с.: ил.

3. Батюкина, С. В. Персонализированный подход к оценке безопасности апиксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии в сочетании с хронической болезнью почек : автореферат дис. ... кандидата медицинских наук : 3.3.6. ; 3.1.18. / Батюкина Светлана Владимировна; [Место защиты: ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации ; Диссовет Д 208.071.XX (21.3.054.05)]. - Москва, 2023. - 24 с. : ил.

4. Биличенко, Т. Н. Эпидемиология новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Обзор данных / Т.Н. Биличенко // Академия медицины и спорта. -2020. T. 1. - № 2. - С.14-20.

5. Влияние вакцинации на течение заболевания и его исход у реанимационных пациентов с COVID-19 / Б.Л. Курилин, В.Я. Киселевская-Бабинина, Я.В. Кузьмичева [и др.] // Журнал им. Н.В. Склифосовского «Неотложная медицинская помощь». - 2022. - Т. 11. - №4.

6. Влияние левилимаба на клинику и динамику биомаркеров воспаления у амбулаторных пациентов с легким и среднетяжелым течением COVID-19 / Т.Н. Ниженко, Е.В. Ших, Ж.М. Сизова [и др.] // Медицинский совет. - 2024. - Т. 18. -№ 9. - С. 116-122.

7. Возможности левилимаба в профилактике тяжелого течения коронавирусной инфекции у больных COVID-19 в условиях амбулаторно-поликлинического звена / Т.Н. Ниженко, Е.В. Ших, Ж.М. Сизова [и др.] // Медицинский альманах. - 2024. - Т. 79. - № 2. - С. 124-132.

8. Государственный реестр лекарственных средств: офиц. сайт. -Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата ИЛСИРА®. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=38ce634a-8cb4-43ee-9283-540633509500&t= (дата обращения: 13.06.2024)

9. Ершов, Ф.И. Теоретические и прикладные аспекты системы интерферонов: к 60-летию открытия интерферонов / Ф.И. Ершов, А.Н. Наровлянский // Вопросы вирусологии. — 2018. — Т. 63. - № 1. — С. 10-18.

10. Иванников, А. А. Предикторы тромбоэмболических осложнений у больных с коронавирусной инфекцией SARS-CoV-2 : диссертация ... кандидата медицинских наук : 3.1.20. / Иванников Александр Александрович; [Место защиты: ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет) ; Диссовет ДСУ 208.001.21]. - Москва, 2023. - 107 с. : ил.

11. Клинические исследования препарата Илсира (Левилимаб) у пациентов с тяжелым течением COVID-19 / АО «БИОКАД» // АО «БИОКАД» : офиц. страница препарата Илсира^Левилимаб. - URL: https://ilsira.ru/clinical-research/cr-covid (дата обращения 26.06.2024)

12. Левилимаб в лечении COVID-19 / П.И. Новиков, М.Ю. Бровко, В.И. Шоломова [и др.] // Клиническая фармакология и терапия. - 2021. - Т. 30. - № 3. -С. 67-75.

13. Лизинфельд, И. А. Клинико-эпидемиологическая характеристика больных коронавирусной инфекцией (COVID-19) с коморбидной патологией, предикторы неблагоприятного течения и исхода: диссертация на соискание ученой

степени кандидата медицинских наук / Лизинфельд Ирина Александровна, 2023. -157 с.

14. Махкамова, З. Р. Сравнительный анализ эпидемиологической обстановки и методов борьбы с COVID-19 между некоторыми странами Европы и Россией за 2020-2021 гг / З.Р. Махкамова, Г.Н. Санина, С.А. Симчин // MODERN SCIENCE. - 2022. -№ 10. - С. 122-129.

15. Никитин, Е. Ю. Клинико-диагностическое и прогностическое значение маркеров острого почечного повреждения у пациентов на фоне антибиотикотерапии : диссертация. ... кандидата медицинских наук : 3.1.18. ; 3.3.6. / Никитин Евгений Юрьевич; [Место защиты: ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет) ; Диссовет ДСУ 208.001.20]. - Москва, 2022. - 112 с.

16. Новик, А. А. Руководство по использованию качества жизни в медицине / А.А. Новик, Т.И. Ионова // С-Пб: Издательский дом "Нева"; М: «ОЛМА- ПРЕСС Звездный мир». 2002. - 320 с. - Текст : непосредственный.

17. Новости в сфере медицинского права за 2020 год / [Электронный ресурс] // СПС ГАРАНТ : [сайт]. — URL: http://ivo.garant.ru/#/document/77467475 (дата обращения: 18.09.2024).

18. Опыт применения левилимаба и барицитиниба в терапии COVID-19 легкого течения на амбулаторном этапе / А.И. Хрипун, А.В. Старшинин, Ю.О. Антипова [и др.] // Терапевтический архив. - 2022. - Т. 94. - № 5. - С. 668-674.

19. Опыт упреждающей терапии ингибиторами рецептора ИЛ-6 и перспективы ее применения в рамках эволюции COVID-19 / В.П. Чуланов, Б.А. Бакиров, Н.Н. Везикова [и др.] // Терапевтический архив. - 2022. - Т. 94. - № 8. -С. 1028-1035.

20. Основные прогностические факторы риска цитокинового шторма у пациентов с COVID-19 (ретроспективное клиническое исследование) / А. Ю. Анисенкова, С. В. Апалько, З. П. Асауленко [и др.] // Клиническая практика. - 2021. -Т. 12, № 1. - С. 5-15.

21. Оценка факторов, влияющих на вероятность госпитализации больных COVID-19 с сопутствующей патологией, и разработка на их основе прогностической модели / И.А. Лизинфельд, Н.Ю. Пшеничная, Л.Е. Паролина [и др.] // Терапевтический архив. - 2022. - Т. 94. - № 1. - С. 57-63.

22. Перхов, В. И. Влияние пандемии COVID-19 на показатели заболеваемости населения / В.И. Перхов, В.Т. Корхмазов, О.В. Ходакова // Научно-практический рецензируемый журнал «Современные проблемы здравоохранения и медицинской статистики». - 2022. - № 4. - С. 602.

23. Применение ингибитора рецептора интерлейкина-6 левилимаба в лечении COVID-19 у больных хронической почечной недостаточностью / Н.Ф. Фролова, Н.А. Томилина, С.С. Усатюк [и др.] // Клиническая нефрология. - 2023. -Т. 15. - № 1. - С. 21-29.

24. Применение левилимаба у пациентов с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) в реальной клинической практике / Е.В. Тавлуева, И.Г. Иванов, К.А. Лыткина [и др.]. // Клиническая фармакология и терапия. - 2021. - Т. 30. - № 3. - С. 31-37.

25. Прогностическое значение проадреномедуллина у больных с COVID-19 / А.А. Астаповский, В.Н. Дроздов, Е.В. Ших [и др.] // Медицинский Совет. — 2022. — № 14. — С. 200-205.

26. Российская Федерация. Министерство здравоохранения. «Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 17 (14.12.2022)» от 14.12.2022 // Министерство здравоохранения: Официальный сайт. URL: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachшents/attaches/000/061/252/origmal/ВМР_COVГО-19_V17.pdf

27. Разработки отечественных оригинальных генно-инженерных биологических препаратов для лечения иммуновоспалительных ревматических заболеваний / Е.Л. Насонов, В.И. Мазуров, Ю.В. Усачева [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2017. - Т. 55. - № 2. - С. 201-210.

28. Серегина, И. Ф. О готовности субъектов Российской Федерации к подъему заболеваемости острыми респираторными вирусными инфекциями и гриппом в эпидемическом сезоне 2018-2019 гг. / И.Ф. Серегина // Министерство здравоохранения России: офиц. сайт. (дата публикации 23.11.2018). - URL: https: //minzdrav. gov.ru/regional

29. Симбирцев, А. С. Цитокины в патогенезе и лечении заболеваний человека / А.С. Симбирцев. - Санкт-Петербург : ООО "Издательство Фолиант". 2018. - 512 с. - ISBN 978-5-93929-283-2. - Текст : непосредственный.

30. Сравнительная эффективность и безопасность применения препаратов моноклональных антител к ИЛ-6 у пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 тяжелого течения. Ретроспективное когортное исследование / С.С. Бобкова, А.А. Жуков, Д.Н. Проценко [и др.] // Вестник интенсивной терапии имени А.И. Салтанова. — 2021. — № 1. — С. 69-76.

31. Старченко, А. А. Дефекты противовоспалительной терапии в патогенетическом лечении новой коронавирусной инфекции: школа эксперта качества медицинской помощи / А.А. Старченко, А.В. Устюгов // Обязательное медицинское страхование в Российской Федерации. - 2022. - № 5. - С. 22-49.

32. Фурсов, А. Б. Ожирение и COVID-19 — признаки конвергенции двух пандемий. Рекомендации по борьбе с ожирением, основанные на принципах «ROOTS» / А.Б. Фурсов, О.Б. Оспанов, Р.А. Фурсов // Ожирение и метаболизм. — 2021. — Т. 18. — №4. — C. 456-464.

33. Цветов, В.М. Целесообразность рутинного применения препарата олокизумаб при COVID-19 / В.М. Цветов, А.В. Матвеев, Д.А. Сычев // Качественная клиническая практика. - 2020. - № S4. - С. 68-70.

34. Шипилов, М. В. Молекулярные механизмы «цитокинового шторма» при острых инфекционных заболеваниях / М.В. Шипилов // Лечебное дело. - 2013. - № 1. - С. 81-85.

35. Эффективность применения левилимаба на амбулаторном этапе для снижения тяжести COVID-19 и профилактики госпитализаций / Т.Н. Ниженко,

Ж.М. Сизова, В.Н. Дроздов, Е.В. Ших // Клиническая фармакология и терапия. -2024. - Т.33. - №1. - С. 38-42.

36. Эффективность применения Левилимаба у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением COVID-19 / Ю.М. Гомон, В.В. Стрижелецкий, И.Г. Иванов [и др.] // Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. - 2023. Т. 16. - № 1. - С. 36-47.

37. Эффективность таргетной терапии ингибитором ИЛ-6 (олокизумаб) в купировании гипервоспаления при среднетяжелой пневмонии, обусловленной вирусом SARS-CoV-2 / Н.Г. Ганюкова, М.И. Ликстанов, М.В. Косинова [и др.] // Фундаментальная и клиническая медицина. — 2020. — T. 5. - № 4. — С. 8-13.

38. A consensus review on malignancy-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults / N. Daver, K. McClain, C.E. Allen [et al.] // Cancer. — 2017. — Vol. 123. - № 17. — P. 3229-3240.

39. Adrenomedullin is both proinflammatory and antiinflammatory: its effects on gene expression and secretion of cytokines and macrophage migration inhibitory factor in NR8383 macrophage cell line / L.Y. Wong, B.M. Cheung, Y.Y. Li [et al.] // Endocrinology. — 2005. — Vol. 146. - № 3. — P. 1321-1327.

40. Adult-Onset Still's Disease in Focus: Clinical Manifestations, Diagnosis, Treatment, and Unmet Needs in the Era of Targeted Therapies / P. Efthimiou, A. Kontzias, P. Hur [et al.] // Semin Arthritis Rheum. — 2021. — Vol. 51. - № 4. — P. 858874.

41. A guide to immunotherapy for COVID-19 / F.L. Van de Veerdonk, E. Giamarellos-Bourboulis, P. Pickkers [et al.] // Nat Med. - 2022. - Vol. 28. - № 1. - P. 39-50.

42. Oliveras-Verges, А. "Maximum likelihood factor analysis in malaria cytokines analysis and modelling," 2009 IEEE International Workshop on Genomic Signal Processing and Statistics, Minneapolis, MN, USA, 2009, pp. 1-4.

43. Al-Samkari, H. Hemophagocytic Lymphohistiocytosis / H. Al-Samkari, N. Berliner // Annu Rev Pathol. — 2018. — Vol. 13. — P. 27-49.

44. A longitudinal assessment of acute cough / K.K. Lee, S. Matos, D.H. Evans [et al.] // Am J Respir Crit Care Med. — 2013. — Vol. 187. - № 9. — P. 991-997.

45. A panoramic review of IL-6: Structure, pathophysiological roles and inhibitors / S. Kaur, Y. Bansal, R. Kumar [et al.] // Bioorg Med Chem. — 2020. — Vol. 28. - № 5. — P. 115327.

46. A primer on cytokines / P. Chauhan, A. Nair, A. Patidar [et al.] // Cytokine.

— 2021. — Vol. 145. — P. 155458.

47. A primer on cytokines: sources, receptors, effects, and inducers / J.H. Curfs, J.F. Meis, J.A. Hoogkamp-Korstanje [et al.] // Clin Microbiol Rev. — 1997. — Vol. 10.

— № 4. — P. 742-780.

48. Aptamers Against Pro- and Anti-Inflammatory Cytokines: A Review / M. Boshtam, S. Asgary, S. Kouhpayeh [et al.] // Inflammation. — 2017. — Vol. 40. - № 1.

— P. 340-349.

49. A Review of Recent Advances Using Tocizumab in the Treatment of Rheumatic Diseases / A. Rubbert-Roth, D.E. Furst, J.M. Nebesky [et al.] // Rheumatol Ther. — 2018. — Vol. 5. - № 1. — P. 21-42.

50. Association Between Administration of IL-6 Antagonists and Mortality Among Patients Hospitalized for COVID-19: A Meta-analysis / WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group, M. Shankar-Hari, C.L. Vale, P.J. Godolphin [et al.] // JAMA. — 2021. — Vol. 326. - № 6. — P. 499-518.

51. Association Between Administration of Systemic Corticosteroids and Mortality Among Critically Ill Patients With COVID-19: A Meta-analysis / WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group / J. Sterne, S. Murthy, J.V. Diaz [et al.] // JAMA. — 2020. — Vol. 324. — P. 1330-1341.

52. Association Between Early Treatment With Tocilizumab and Mortality Among Critically Ill Patients With COVID-19 / S. Gupta, W. Wang, S.S. Hayek [et al.] // JAMA Intern Med. - 2021. - Vol. 181. - N 1. - P. 41-51.

53. Aytaç, S. Macrophage activation syndrome in children with systemic juvenile idiopathic arthritis and systemic lupus erythematosus / S. Aytaç, E.D. Batu, S. Ünal // Rheumatol Int. — 2016. — Vol. 36. — P. 1421-1429.

54. Baricitinib: From Rheumatoid Arthritis to COVID-19 / S. Assadiasl, Y. Fatahi, B. Mosharmovahed [et al.] // J Clin Pharmacol. — 2021. — Vol. 61. - № 10. — P. 1274-1285.

55. Baricitinib plus Remdesivir for Hospitalized Adults with Covid-19 / A.C. Kalil, T.F. Patterson, A.K. Mehta [et al.] // The New England journal of medicine. - 2021.

- Vol. 384. - № 9. - P. 795-807.

56. Baricitinib restrains the immune dysregulation in patients with severe COVID-19 / V. Bronte, S. Ugel, E. Tinazzi [et al.] // J Clin Invest. — 2020. — Vol. 130.

- № 12. — P. 6409-6416.

57. Baseline Characteristics and Outcomes of 1591 Patients Infected With SARS-CoV-2 Admitted to ICUs of the Lombardy Region, Italy / G. Grasselli, A. Zangrillo, A. Zanella [et al.] // JAMA. - 2021. - Vol. 325. - № 20. - P. 2120.

58. Beeching, N. J. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) / N.J. Beeching, T.E. Fletcher, R. Fowler // BMJ Best Practices. BMJ Publishing Group. - URL: https://bestpractice.bmj.com/topics/en-gb/3000201 (дата обращения: 17.05. 2024)

59. Behrens, E. M. Cytokine storm syndrome: looking toward the precision medicine era / E.M. Behrens, G.A. Koretzky // Arthritis Rheumat. — 2017. — Vol. 69. -№ 6. — P. 1135-1143.

60. Beneficial impact of Baricitinib in COVID-19 moderate pneumonia; multicentre study / F. Cantini, L. Niccoli, C. Nannini [et al.] // J Infect. — 2020. — Vol. 81. - № 4. — P. 647-679.

61. Bennardo, F. New therapeutic opportunities for COVID-19 patients with Tocilizumab: Possible correlation of interleukin-6 receptor inhibitors with osteonecrosis of the jaws / F. Bennardo, C. Buffone, A. Giudice // Oral Oncol. - 2020. - Vol. 106. - P.

- 104659.

62. Biological Therapy of Traditional Therapy-Resistant Adult-Onset Still's Disease: An Evidence-Based Review / S. Zhou, J. Qiao, J. Bai [et al.] // Ther Clin Risk Manag. — 2018. — Vol. 14. — P. 167-171.

63. Brisse, E. Understanding the spectrum of haemophagocytic lymphohistiocytosis: update on diagnostic challenges and therapeutic options / E. Brisse, P. Matthys, C.H. Wouters // Br J Haematol. — 2016. — Vol. 174. - № 2. — P. 175-187.

64. Canna, S.W. Pediatric hemophagocytic lymphohistiocytosis / S.W. Canna, R.A. Marsh // Blood. — 2020. — Vol. 135. - № 16. — P. 1332-1343.

65. CAR T cell-induced cytokine release syndrome is mediated by macrophages and abated by IL-1 blockade / T. Giavridis, S.J.C. van der Stegen, J. Eyquem [et al.] // Nat Med. — 2018. — Vol. 24. — P. 731-738.

66. Carter, S.J. Macrophage activation syndrome in adults: recent advances in pathophysiology, diagnosis and treatment / S.J. Carter, R.S. Tattersall, A.V. Ramanan // Rheumatology (Oxford). — 2019. — Vol. 58. — P. 5-17.

67. Cavaillon, J.M. Pro- versus anti-inflammatory cytokines: myth or reality / J.M. Cavaillon // Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). — 2001. — Vol. 47. - № 4. — P. 695702.

68. CDC COVID-19 Response Team. Severe Outcomes Among Patients with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) - United States, February 12 - March 16, 2020 / CDC COVID-19 Response Team // MMWR Morb Mortal Wkly Rep. - 2020. - Vol. 69. - № 12. - P. 343-346.

69. Chang, Y. Associations between Serum Interleukins (IL-1ß, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, and IL-10) and Disease Severity of COVID-19: A Systematic Review and Meta-Analysis / Y. Chang, M. Bai, Q. You // Biomed Res Int. — 2022. — Vol. 2022. — P. 2755246.

70. Cheloff, A.Z. Emapalumab for the treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis / A.Z. Cheloff, H. Al-Samkari // Drugs Today (Barc). — 2020. — Vol. 56. - № 7. — P. 439-446.

71. Chemoimmunotherapy for hemophagocytic lymphohistiocytosis: long-term results of the HLH-94 treatment protocol / H. Trottestam, A. Horne, M. Arico [et al.]; Histiocyte Society // Blood. — 2011. — Vol. 118. - № 17. — P. 4577-84.

72. Chen, J.T. Review of Anti-inflammatory and Antiviral Therapeutics for Hospitalized Patients Infected with Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 / J.T. Chen, M. Ostermann // Crit Care Clin. — 2022. — Vol. 38. - № 3. — P. 587-600.

73. Chloroquine or hydroxychloroquine for prevention and treatment of COVID-19 / B. Singh, H. Ryan, T. Kredo [et al.] // Cochrane Database Syst Rev. — 2021.

— Vol. 2, № 2. — P. CD013587.

74. Clinical criteria for COVID-19-associated hyperinflammatory syndrome: a cohort study / B.J. Webb, I.D. Peltan, P. Jensen [et al.] // Lancet Rheumatol. — 2020. — Vol. 2. — P. e754-e763.

75. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China / C. Huang, Y. Wang, X. Li [et al.] // Lancet. — 2020. — Vol. 395. - № 10223. — P. 497-506.

76. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China / Q. Ruan, K. Yang, W. Wang [et al.] // Intensive Care Med. — 2020. — Vol. 46. - № 5. — P. 846-848.

77. Cohen, S. Commentary. Similarities of T cell function in cell-mediated immunity and antibody production / S. Cohen, P.E. Bigazzi, T. Yoshida // Cell Immunol.

— 1974. — Vol. 12. - № 1. — P. 150-159.

78. Colchicine for community-treated patients with COVID-19 (COLCORONA): A phase 3, randomised, double-blinded, adaptive, placebo-controlled, multicentre trial / J.C. Tardif, N. Bouabdallaoui, P.L. L'Allier [et al.], COLCORONA Investigators // Lancet Respir. Med. — 2021. — Vol. 9. — P. 924-932.

79. Confirmed efficacy of etoposide and dexamethasone in HLH treatment: long-term results of the cooperative HLH-2004 study / E. Bergsten, A. Horne, M. Aricó [et al.] // Blood. — 2017. — Vol. 130. - № 25. — P. 2728-2738.

80. Conlon, K.C. Cytokines in the Treatment of Cancer / K.C. Conlon, M.D. Miljkovic, T.A. Waldmann [et al.] // J Interferon Cytokine Res. — 2019. — Vol. 39. - № 1. — P. 6-21.

81. Consensus-Based Guidelines for the Recognition, Diagnosis, and Management of Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Critically Ill Children and

Adults / M.R. Hines, T. von Bahr Greenwood, G. Beutel [et al.] // Crit Care Med. — 2022. — Vol. 50. - № 5. — P. 860-872.

82. Corticosteroids in COVID-19 and non-COVID-19 ARDS: A systematic review and meta-analysis / D. Chaudhuri, K. Sasaki, A. Karkar [et al.] // Intensive Care Med. — 2021. — Vol. 47. — P. 521-537.

83. COVID-19-associated hyperinflammation and escalation of patient care: a retrospective longitudinal cohort study / J.J. Manson, C. Crooks, M. Naja [et al.] // Lancet Rheumatol. — 2020. — Vol. 2. - № 10. — P. e594-e602.

84. COVID-19 infection: an overview on cytokine storm and related interventions / S. Montazersaheb, S.M. Hosseiniyan Khatibi, M.S. Hejazi [et al.] // Virol J. — 2022. — Vol. 19. - № 1. — P. 92.

85. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression / P. Mehta, D.F. McAuley, M. Brown [et al.] // Lancet (London, England). - 2020. - Vol. 395. - № 10229. - P. 1033-1034.

86. Cure, E. Can emapalumab be life saving for refractory, recurrent, and progressive cytokine storm caused by COVID-19, which is resistant to anakinra, tocilizumab, and Janus kinase inhibitors / E. Cure, A. Kucuk, M.C. Cure // Indian J Pharmacol. — 2021. — Vol. 53. - № 3. — P. 226-228.

87. Current concepts in the diagnosis and management of cytokine release syndrome / D.W. Lee, R. Gardner, D.L. Porter [et al.] // Blood. — 2014. — Vol. 124. — P. 188-195.

88. Current evidence on the use of anakinra in COVID-19 / E. Khani, M. Shahrabi, H. Rezaei [et al.] // Int Immunopharmacol. — 2022. — Vol. 111. — P. 109075.

89. Cytokine elevation in severe and critical COVID-19: a rapid systematic review, meta-analysis, and comparison with other inflammatory syndromes / D.E. Leisman, L. Ronner, R. Pinotti [et al.] // Lancet Respir Med. — 2020. — Vol. 8. — P. 1233-1244.

90. Cytokine Release Syndrome After Blinatumomab Treatment Related to Abnormal Macrophage Activation and Ameliorated with Cytokine-Directed Therapy /

D.T. Teachey, S.R. Rheingold, S.L. Maude [et al.] // Blood. — 2013. — Vol. 121. — P. 5154-5157.

91. Cytokine release syndrome in severe COVID-19: interleukin-6 receptor antagonist tocilizumab may be the key to reduce mortality / C. Zhang, Z. Wu, J.W. Li [et al.] // Int J Antimicrob Agents. - 2020. - Vol. 55. - N 5. - P. 105954.

92. Cytokine Storm in COVID-19: Immunopathogenesis and Therapy / C. Zanza, T. Romenskaya, A.C. Manetti [et al.] // Medicina (Kaunas, Lithuania). - 2022. -Vol. 58. - № 2. - P. 144.

93. Cytokine storm syndrome in coronavirus disease 2019: A narrative review / Y.M. Gao, G. Xu, B. Wang [et al.] // J Intern Med. — 2021. — Vol. 289. - № 2. — P. 147-161.

94. Cytokines and microRNAs in SARS-CoV-2: What do we know? / F.Z. Rarani, B. Rashidi, M.N. Jafari Najaf Abadi [et al.] // Mol Ther Nucleic Acids. — 2022. — Vol. 29. — P. 219-242.

95. Cytokines: From Clinical Significance to Quantification / C. Liu, D. Chu, K. Kalantar-Zadeh [et al.] // Adv Sci (Weinh). — 2021. — Vol. 8. - № 15. — P. e2004433.

96. Dexamethasone in Hospitalized Patients with COVID-19 / RECOVERY Collaborative Group / P. Horby, W.S. Lim, J.R. Emberson [et al.] // N. Engl. J. Med. — 2021. — Vol. 384. — P. 693-704.

97. Distinct inflammatory profiles distinguish COVID-19 from influenza with limited contributions from cytokine storm / P.A. Mudd, J.C. Crawford, J.S. Turner [et al.] // Sci Adv. — 2020. — Vol. 6. — P. eabe3024.

98. Dysregulated Interferon Response and Immune Hyperactivation in Severe COVID-19: Targeting STATs as a Novel Therapeutic Strategy / M. Eskandarian Boroujeni, A. Sekrecka, A. Antonczyk [et al.] // Front Immunol. — 2022. — Vol. 13. — P. 888897.

99. Early identification of COVID-19 cytokine storm and treatment with anakinra or tocilizumab / A. Langer-Gould, J.B. Smith, E.G. Gonzales [et al.] // Int. J. Infect. Dis. — 2020. — Vol. 99. — P. 291-297.

100. Early treatment of COVID-19 with anakinra guided by soluble urokinase plasminogen receptor plasma levels: a double-blind, randomized controlled phase 3 trial / E. Kyriazopoulou, G. Poulakou, H. Milionis [et al.] // Nat. Med. — 2021. — Vol. 27. -№ 10. — P. 1752-1760.

101. Effect of anti-interleukin drugs in patients with COVID-19 and signs of cytokine release syndrome (COV-AID): a factorial, randomised, controlled trial / J. Declercq, K. Van Damme, E. De Leeuw [et al.] // Lancet Respir. Med. — 2021. — Vol. 9. - № 12. — P. 1427-1438.

102. Effect of Colchicine vs. Standard Care on Cardiac and Inflammatory Biomarkers and Clinical Outcomes in Patients Hospitalized With Coronavirus Disease 2019: The GRECCO-19 Randomized Clinical Trial / S.G. Deftereos, G. Giannopoulos, D.A. Vrachatis, GRECCO-19 investigators // JAMA Netw. Open. — 2020. — Vol. 3. — P. e2013136.

103. Effect of Hemadsorption Therapy in Critically ill Patients with COVID-19 (CYTOCOV-19): A Prospective Randomized Controlled Pilot Trial / D. Jarczak, K. Roedl, M. Fischer [et al.] // Blood Purif. — 2022. — P. 1-10.

104. Effect of tocilizumab on clinical outcomes at 15 days in patients with severe or critical coronavirus disease 2019: randomised controlled trial / V.C. Veiga, J. Prats, D. Farias [et al.], Coalition covid-19 Brazil VI Investigators // BMJ. — 2021. — Vol. 372. — P. n84.

105. Effect of tocilizumab vs. standard care on clinical worsening in patients hospitalized with COVID-19 pneumonia: a randomized clinical trial / C. Salvarani, G. Dolci, M. Massari [et al.], RCT-TCZ-COVID-19 Study Group // JAMA Intern Med. — 2021. — Vol. 181. — P. 24-31.

106. Effect of Tocilizumab vs. Usual Care in Adults Hospitalized with COVID-19 and Moderate or Severe Pneumonia: A Randomized Clinical Trial / O. Hermine, X. Mariette, P.-L. Tharaux, CORIMUNO-19 Collaborative Group // JAMA Intern Med. — 2021. — Vol. 181. — P. 32-40.

107. Effects of chloroquine on viral infections: An old drug against today's diseases / A. Savarino, J.R. Boelaert, A. Cassone [et al.] // Lancet Infect. Dis. — 2003. — Vol. 3. — P. 722-727.

108. Efficacy and safety of baricitinib for the treatment of hospitalised adults with COVID-19 (COV-BARRIER): a randomised, double-blind, parallel-group, placebo-controlled phase 3 trial / V.C. Marconi, A.V. Ramanan, S. de Bono [et al.]; COV-BARRIER Study Group // Lancet Respir Med. — 2021. — Vol. 9. - № 12. — P. 14071418.

109. Efficacy and safety of systemic corticosteroids among severe COVID-19 patients: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials / S. Ma, C. Xu, S. Liu [et al.] // Signal Transduct. Target. Ther. — 2021. — Vol. 6. — P. 83.

110. Efficacy and Safety of Tocilizumab in COVID-19 Patients: A Living Systematic Review and Meta-Analysis, First Update / I.M. Tleyjeh, Z. Kashour, M. Riaz [et al.] // Clin Microbiol Infect. — 2021. — Vol. 27. - № 8. — P. 1076-1082.

111. Efficacy of tocilizumab in patients hospitalized with Covid-19 / J.H. Stone, M.J. Frigault, N.J. Serling-Boyd [et al.], BACC Bay Tocilizumab Trial Investigators // N Engl J Med. — 2020. — Vol. 383. — P. 2333-2344.

112. Efficacy of tocilizumab in the treatment of COVID-19: An umbrella review / M.M. Rezaei Tolzali, M. Noori, P. Shokri [et al.] // Rev Med Virol. - 2022. - P. e2388.

113. Eloseily, E.M. Benefit of anakinra in treating pediatric secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis / E.M. Eloseily, P. Weiser, C.B. Crayne // Arthritis Rheumatol. — 2020. — Vol. 72. — P. 326-334.

114. Evaluation of macrophage activation syndrome associated with systemic juvenile idiopathic arthritis: single center experience over a one-year period / K. Barut, G. Yücel, A.B. Sinoplu [et al.] // Turk Pediatr Ars. — 2015. — Vol. 50. — P. 206-210.

115. Extrapulmonary manifestations of COVID-19 / A. Gupta, M.V. Madhavan, K. Sehgal [et al.] // Nat Med. - 2020. - Vol. 26. - N. 7. - P. 1017-1032.

116. Factors associated with hospital admission and critical illness among 5279 people with coronavirus disease 2019 in New York City: prospective cohort study / C.M. Petrilli, S.A. Jones, J. Yang [et al.] // BMJ. - 2020. - Vol. 369. - P. m1966.

117. Fajgenbaum, D.C. Cytokine Storm / D.C. Fajgenbaum, C.H. June // The New England journal of medicine. - 2020. - Vol. 383. - № 23. - P. 2255-2273.

118. FDA Approval Summary: Tocilizumab for Treatment of Chimeric Antigen Receptor T Cell-Induced Severe or Life-Threatening Cytokine Release Syndrome / R.Q. Le, L. Li, W. Yuan [et al.] // Oncologist. — 2018. — Vol. 23. - № 8. — P. 943-947.

119. Ferrara, J.L. Cytokine storm of graft-versus-host disease: a critical effector role for interleukin-1 / J.L. Ferrara, S. Abhyankar, D.G. Gilliland // Transplant Proc. — 1993. — Vol. 25. — P. 1216-1217.

120. Fisher, C.J. Recombinant human interleukin 1 receptor antagonist in the treatment of patients with sepsis syndrome. Results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Phase III rhIL-1ra Sepsis syndrome study group / C.J. Fisher, J.F. Jr Dhainaut, S.M. Opal [et al.] // JAMA. — 1994. — Vol. 271. — P. 1836-1843.

121. Fulminant Myocarditis and Macrophage Activation Syndrome Secondary to Adult-Onset Still's Disease Successfully Treated with Tocilizumab / E. Savage, T. Wazir, M. Drake [et al.] // Rheumatology (Oxford). — 2015. — Vol. 53. - № 7. — P. 13521353.

122. Gao, J. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies / J. Gao, Z. Tian, X. Yang // Biosci Trends. — 2020. — Vol. 14. — P. 72-73.

123. Griffin, G. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: An update on pathogenesis, diagnosis, and therapy / G. Griffin, S. Shenoi, G.C. Hughes // Best Pract Res Clin Rheumatol. — 2020. — Vol. 34. - № 4. — P. 101515.

124. Hasanin, A. Tocilizumab in patients with COVID-19: which patient, time, and dose? / A. Hasanin, M. Mostafa // Journal of anesthesia. - 2021. - Vol. 35. - № 6. -P. 896-902.

125. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: a review inspired by the COVID-19 pandemic / M. Soy, P. Atagunduz, I. Atagunduz [et al.] // Rheumatol Int. — 2021. — Vol. 41. - № 1. — P. 7-18.

126. Historical overview of the interleukin-6 family cytokine / S. Kang, M. Narazaki, H. Metwally [et al.] // J Exp Med. — 2020. — Vol. 217. - № 5. — P. e20190347.

127. Hospitalization Rates and Characteristics of Patients Hospitalized with Laboratory-Confirmed Coronavirus Disease 2019 - COVID-NET, 14 States, March 130, 2020 / S. Garg, L. Kim, M. Whitaker [et al.] // MMWR Morb Mortal Wkly Rep. -

2020. - Vol. 69. - № 15. - P. 458-64.

128. How COVID-19 induces cytokine storm with high mortality / S. Hojyo, M. Uchida, K. Tanaka [et al.] // Inflamm Regen. — 2020. — Vol. 40. - № 1. — P. 37.

129. Hunter, C.A. IL-6 as a keystone cytokine in health and disease / C.A. Hunter, S.A. Jones // Nat Immunol. — 2015. — Vol. 16. - № 5. — P. 448-457.

130. IL-1 Receptor antagonist anakinra in the treatment of COVID-19 acute respiratory distress syndrome: a retrospective, observational study / M. Franzetti, A. Forastieri, N. Borsa [et al.] // J. Immunol. — 2021. — Vol. 206. - № 7. — P. 1569-1575.

131. IL-6 inhibition in the treatment of COVID-19: a meta-analysis and metaregression / E. Tharmarajah, A. Buazon, V. Patel [et al.] // J. Infect. - 2021; - Vol. 82. -N 5. - P. 178-85.

132. Imashuku, S. Virus-triggered secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis / S. Imashuku, A. Morimoto, E. Ishii [et al.] // Acta Paediatr. —

2021. — Vol. 110. - № 10. — P. 2729-2736.

133. Imbalanced Host Response to SARS-CoV-2 Drives Development of COVID-19 / D. Blanco-Melo, B. Nilsson-Payant, W. Liu [et al.] // Cell. — 2020. — Vol. 181. - № 5. — P. 1036-1045.e9.

134. Immunopathogenesis and treatment of cytokine storm in COVID-19 / J.S. Kim, J.Y. Lee, J.W. Yang [et al.] // Theranostics. - 2021. - Vol. 11. - № 1. - P. 316-329.

135. Immunotherapy of COVID-19: Inside and Beyond IL-6 Signalling / G. Zizzo A. Tamburello, L. Castelnovo [et al.] // Front Immunol. — 2022. — Vol. 13. — P. 795315.

136. Impact of olokizumab on platelets, leukocytes and erythrocytes during mild COVID-19 / L. Buryachkovskaya, N. Lomakin, A. Melkumyants [et al.] // Rev Cardiovasc Med. - 2021. - Vol. 22. - N 3. - P. 549-551

137. Impaired type I interferon activity and inflammatory responses in severe Covid-19 patients / J. Hadjadj, N. Yatim, L. Barnabei [et al.] // Science. — 2020. — Vol. 369. - № 6504. — P. 718-724.

138. Inflammatory profiles across the spectrum of disease reveal a distinct role for GM-CSF in severe COVID-19 / R.S. Thwaites, A. Sanchez Sevilla Uruchurtu, M.K. Siggins [et al.] // Sci Immunol. — 2021. — Vol. 6. — P. eabg9873.

139. Interleukin-1 and Related Cytokines in the Regulation of Inflammation and Immunity / A. Mantovani, C.A. Dinarello, M. Molgora [et al.] // Immunity. — 2019. — Vol. 50. - № 4. — P. 778-795.

140. Interleukin-1 Receptor Blockade Is Associated With Reduced Mortality in Sepsis Patients With Features of Macrophage Activation Syndrome: Reanalysis of a Prior Phase III Trial / B. Shakoory, J. Carcillo, W. Chatham [et al.] // Crit Care Med. — 2016.

— Vol. 44. - № 2. — P. 275-281.

141. Interleukin-6 blocking therapy for COVID-19: From immune pathogenesis to clinical outcomes / F. Xiao, L. Wu, X. Zhu [et al.] // Rheumatol Immunol Res. — 2022.

— Vol. 3. - № 1. — P. 11-16.

142. Interleukin-6 cytokine: An overview of the immune regulation, immune dysregulation, and therapeutic approach / M. Aliyu, F. Zohora, A. Anka [et al.] // Int Immunopharmacol. — 2022. — Vol. 111. — P. 109130.

143. Interleukin-6: designing specific therapeutics for a complex cytokine / C. Garbers, S. Heink, T. Korn [et al.] // Nature reviews. Drug discovery. - 2018. - Vol. 17.

— № 6. - P. 395-412.

144. Interleukin-6 Receptor Antagonists in Critically IL-l Patients with COVID-19 / REMAP-CAP Investigators, A.C. Gordon, P.R. Mouncey, F. Al-Beidh [et al.] // N. Engl. J. Med. — 2021. — Vol. 384. — P. 1491-1502.

145. Into the eye of the cytokine storm / J.R. Tisoncik, M.J. Korth, C.P. Simmons [et al.] // Microbiol Mol Biol Rev. — 2012. — Vol. 76. - № 1. — P. 16-32.

146. Jafrin, S. Elevated Levels of Pleiotropic Interleukin-6 (IL-6) and Interleukin-10 (IL-10) are Critically Involved With the Severity and Mortality of COVID-19: An Updated Longitudinal Meta-Analysis and Systematic Review on 147 Studies / S. Jafrin, M. Aziz, M. Islam // Biomark Insights. — 2022. — Vol. 17. — P. 11772719221106600.

147. Kadavath, S. Adult-Onset Still's Disease—Pathogenesis, Clinical Manifestations, and New Treatment Options / S. Kadavath, P. Efthimiou // Ann Med. — 2015. — Vol. 47. - № 1. — P. 6-14.

148. Kalvakolanu, D.V. The "Yin-Yang" of cytokines in cancer / D.V. Kalvakolanu // Cytokine. — 2019. — Vol. 118. — P. 1-2.

149. Karki, R. The 'cytokine storm': molecular mechanisms and therapeutic prospects / R. Karki, T.D. Kanneganti // Trends Immunol. — 2021. — Vol. 42. - № 8. — P. 681-705.

150. Kenny, G. Tocilizumab for the treatment of non-critical COVID-19 pneumonia: an overview of the rationale and clinical evidence to date / G. Kenny, P. Mallon // Expert review of clinical pharmacology. - 2021. - Vol. 14. - № 10. - P. 12791287.

151. Kotch, C. Tocilizumab for the treatment of chimeric antigen receptor T cell-induced cytokine release syndrome / C. Kotch, D. Barrett, D. Teachey [et al.] // Expert Rev Clin Immunol. — 2019. — Vol. 15. - № 8. — P. 813-822.

152. Leung, Y.Y. Colchicine—Update on mechanisms of action and therapeutic uses / Y.Y. Leung, L.L. Yao Hui, V.B. Kraus // Semin. Arthritis Rheum. — 2015. — Vol. 45. — P. 341-350.

153. Longitudinal analyses reveal immunological misfiring in severe COVID-19 / C. Lucas, P. Wong, J. Klein [et al.] // Nature. — 2020. — Vol. 584. — P. 463-469.

154. Longterm safety of tocilizumab: results from 3 years of follow up postmarketing surveillance of 5573 patients with rheumatoid arthritis in Japan / K. Yamamoto, H. Goto, K. Hirao [et al.] // J Rheumatol. — 2015. — Vol. 42. — P. 13681375.

155. Lukan, N. "Cytokine storm", not only in COVID-19 patients. Mini-review / N. Lukan // Immunol Lett. — 2020. — Vol. 228. — P. 38-44.

156. "Lymphokines": non-antibody mediators of cellular immunity generated by lymphocyte activation / D.C. Dumonde, R.A. Wolstencroft, G.S. Panayi [et al.] // Nature.

— 1969. — Vol. 224. - № 5214. — P. 38-42.

157. Macrophage activation syndrome as part of systemic juvenile idiopathic arthritis: diagnosis, genetics, pathophysiology and treatment / A. Ravelli, A. Grom, E. Behrens [et al.] // Genes Immun. — 2012. — Vol. 13. — P. 289-298.

158. Macrophage Activation Syndrome in Patients with Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis Under Treatment of Tocilizumab / S. Yokota, Y. Itoh, T. Morio [et al.] // J. Rheumatol. — 2015. — Vol. 42. - № 4. — P. 712-722.

159. Mehta, P. Is severe COVID-19 a cytokine storm syndrome: a hyperinflammatory debate / P. Mehta, D.C. Fajgenbaum // Current opinion in rheumatology. - 2021. - Vol. 33. - № 5. - P. 419-430.

160. Management of cytokine release syndrome related to CAR-T cell therapy / H. Chen, F. Wang, P. Zhang [et al.] // Front Med. — 2019. — Vol. 13. - № 5. — P. 610617.

161. Molecular signaling pathways, pathophysiological features in various organs, and treatment strategies in SARS-CoV2 infection / Y. Rasmi, S. Hatamkhani, R. Naderi [et al.] // Acta Histochem. — 2022. — Vol. 124. - № 5. — P. 151908.

162. Moore, J.B. Cytokine release syndrome in severe COVID-19 / J.B. Moore, C.H. June // Science. - 2020. - Vol. 368. - № 6490. - P. 473-474.

163. Moudgil K.D. Cytokines in autoimmunity: role in induction, regulation, and treatment / K.D. Moudgil, D. Choubey // J Interferon Cytokine Res. — 2011. — Vol. 31.

- № 10. — P. 695-703.

164. Narazaki, M. Current status and prospects of IL-6-targeting therapy / M. Narazaki, T. Kishimoto // Expert Rev Clin Pharmacol. — 2022. — Vol. 15. - № 5. — P. 575-592.

165. Nasonov, E. The role of Interleukin 6 inhibitors in therapy of severe COVID-19. / E. Nasonov, M. Samsonov // Biomed Pharmacother. - 2020. - Vol. 131. - P. 110698.

166. Network Pharmacology Reveals That Resveratrol Can Alleviate COVID-19-Related Hyperinflammation / Z. Xiao, Q. Ye, X. Duan [et al.] // Dis Markers. — 2021.

— Vol. 2021. — P. 4129993.

167. Norelli, M. Monocyte-derived IL-1 and IL-6 are differentially required for cytokine-release syndrome and neurotoxicity due to CAR T cells / M. Norelli, B. Camisa, G. Barbiera [et al.] // Nat Med. — 2018. — Vol. 24. — P. 739-748.

168. Opal, S.M. Confirmatory interleukin-1 receptor antagonist trial in severe sepsis: a phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. The interleukin-1 receptor antagonist sepsis investigator group / S.M.Opal, C.J. Fisher, J.F. Jr Dhainaut // Crit Care Med. — 1997. — Vol. 25. — P. 1115-1124.

169. Pasrija, R. The deregulated immune reaction and cytokines release storm (CRS) in COVID-19 disease / R. Pasrija, M. Naime // International immunopharmacology. - 2021. - Vol. 90. - P. 107225.

170. Peng, Y.D. Clinical characteristics and outcomes of 112 cardiovascular disease patients infected by 2019-nCoV / Y.D. Peng, K. Meng, H.Q. Guan // Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi [Chinese journal of cardiovascular diseases]. - 2020. - Vol. 48. - № 6. - P. 450-455. [In Chinese].

171. Pharmacological treatment of COVID-19: an opinion paper / A. García-Lledó, J. Gómez-Pavón, J. González Del Castillo [et al.] // Revista española de quimioterapia : publicacion oficial de la Sociedad Espanola de Quimioterapia. - 2022. -Vol. 35. - № 2. - P. 115-130.

172. Preclinical in vivo modeling of cytokine release syndrome induced by ErbB-retargeted human T cells: identifying a window of therapeutic opportunity? / S.J. van der Stegen, D.M. Davies, S. Wilkie [et al.] // J Immunol. — 2013. — Vol. 191. — P. 45894598.

173. Predictors of mortality in patients with coronavirus disease 2019: a systematic review and meta-analysis / C. Shi, L. Wang, J. Ye [et al.] // BMC Infect Dis.

- 2021. - Vol. 21. - N 1. - P. 663.

174. Preliminary predictive criteria for COVID-19 cytokine storm / R. Caricchio, M. Gallucci, C. Dass [et al.] // Ann Rheum Dis. — 2021. — Vol. 80. — P. 88.

175. Principles of interleukin (IL)-6-type cytokine signalling and its regulation / P.C. Heinrich, I. Behrmann, S. Haan [et al.] // Biochem J. — 2003. — Vol. 374. — P. 120.

176. Prognostic value of interleukin-6, C-reactive protein, and procalcitonin in patients with COVID-19 / F. Liu, L. Li, M. Xu [et al.] // J Clin Virol. — 2020. — Vol. 127. — P. 104370.

177. Prophylactic Tocilizumab Prior to Anti-CD19 CAR-T Cell Therapy for Non-Hodgkin Lymphoma / P.F. Caimi, G. Pacheco Sanchez, A. Sharma [et al.] // Front Immunol. — 2021. — Vol. 12. — P. 745320.

178. Real estimates of mortality following COVID-19 infection / D. Baud, X. Qi, K. Nielsen-Saines [et al.] // Lancet Infect Dis. — 2020. — Vol. 20. - № 7. — P. 773.

179. Recommendations for the management of hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults / P. La Rosée, A. Horne, M. Hines [et al.] // Blood. — 2019.

— Vol. 133. - № 23. — P. 2465-2477.

180. Recommendations for the Use of Etoposide-Based Therapy and Bone Marrow Transplantation for the Treatment of HLH: Consensus Statements by the HLH Steering Committee of the Histiocyte Society / S. Ehl, I. Astigarraga, T. von Bahr Greenwood [et al.] // J Allergy Clin Immunol Pract. — 2018. — Vol. 6. - № 5. — P. 1508-1517.

181. RECOVERY Collaborative Group. Tocilizumab in Patients Admitted to Hospital with COVID-19 (RECOVERY): A Randomised, Controlled, Open-Label, Platform Trial / RECOVERY Collaborative Group // Lancet. — 2021. — Vol. 397. — P. 1637-1645.

182. Reducing mortality from 2019-nCoV: host-directed therapies should be an option / A. Zumla, D. Hui, E. Azhar [et al.] // Lancet. — 2020. — Vol. 395. - № 10224.

— P. e35-e36.

183. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro / M. Wang, R. Cao, L. Zhang [et al.] // Cell Res. — 2020. — Vol. 30. — P. 269-271.

184. Remuzzi, A. COVID-19 and Italy: what next? / A. Remuzzi, G. Remuzzi // Lancet. — 2020. — Vol. 395. - № 10231. — P. 1225-1228.

185. Respiratory Impairment Predicts Response to IL-1 and IL-6 Blockade in COVID-19 Patients With Severe Pneumonia and Hyper-Inflammation / E. Della-Torre, M. Lanzillotta, C. Campochiaro [et al.] // Front. Immunol. — 2021. — Vol. 12. — P. 110.

186. Role of biomarkers in prognostication of moderate and severe COVID-19 cases / S. Pal, S. Sengupta, S. Lahiri [et al.] // J Family Med Prim Care. - 2023. - Vol. 12. - N 12. - P. 3186-3193.

187. Rose-John, S. IL-6 trans-signaling via the soluble IL-6 receptor: importance for the pro-inflammatory activities of IL-6 / S. Rose-John // Int J Biol Sci. — 2012. — Vol. 8. - № 9. — P. 1237-1247.

188. Rose-John, S. Therapeutic targeting of IL-6 trans-signaling / S. Rose-John // Cytokine. — 2021. — Vol. 144. — P. 155577.

189. Safety of synthetic and biological DMARDs: a systematic literature review informing the 2019 update of the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis / A. Sepriano, A. Kerschbaumer, J. Smolen [et al.] // Ann Rheum Dis. — 2020. — Vol. 79w - № 6. — P. 760-770.

190. Salvage therapy of refractory hemophagocytic lymphohistiocytosis with alemtuzumab / R.A. Marsh, C.E. Allen, K.L. McClain [et al.] // Pediatr Blood Cancer. — 2013. — Vol. 60. - № 1. — P. 101-109.

191. Sancho, J. Tocilizumab as an Adjuvant Therapy for Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Associated with Visceral Leishmaniasis / J. Sancho, M. Zubiaur, N. Ortego-Centeno // Am. J. Ther. — 2015. — Vol. 23. - № 5. — P. e1193-e1196.

192. Sarilumab Administration in COVID-19 Patients: Literature Review and Considerations / A. Marino, A. Munafo, E. Augello [et al.] // Infect Dis Rep. — 2022. — Vol. 14. - № 3. — P. 360-371.

193. Sarilumab in adults hospitalised with moderate-to-severe COVID-19 pneumonia (CORIMUNO-SARI-1): An open-label randomised controlled trial / X.

Mariette, O. Hermine, P.L. Tharaux [et al.] // Lancet Rheumatol. — 2022. — Vol. 4. — P. e24-e32.

194. Sarilumab in patients admitted to hospital with severe or critical COVID-19: A randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial / F.X. Lescure, H. Honda, R.A. Fowler [et al.] // Lancet Respir Med. — 2021. — Vol. 9. — P. 522-532.

195. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection: Role of interleukin-6 and the inflammatory cascade / M. Bahmani, R. Chegini, E. Ghanbari [et al.] // World Journal of Virology. — 2022. — Vol. 11. - № 3. — P. 113-128.

196. Severe obesity, increasing age and male sex are independently associated with worse in-hospital outcomes, and higher in-hospital mortality, in a cohort of patients with COVID-19 in the Bronx, New York / L. Palaiodimos, D.C. Kokkinidis, W. Li [et al.] // Metabolism. - 2020. - Vol. 108. - P. 154262.

197. Short, K.R. Back to the Future: Lessons Learned From the 1918 Influenza Pandemic / K.R. Short, K. Kedzierska, C.E. van de Sandt // Front Cell Infect Microbiol. — 2018. — Vol. 8. — P. 343.

198. Shubham, A. IL-6 Inhibitors in the Treatment of Serious COVID-19: A Promising Therapy? / A. Shubham, F. Zeenat // Pharmaceut Med. - 2020. - Vol. 34. -N 4. - P. - 223-231.

199. Silencing the cytokine storm: the use of intravenous anakinra in haemophagocytic lymphohistiocytosis or macrophage activation syndrome / P. Mehta, R.Q. Cron, J. Hartwell [et al.] // The Lancet. - 2020. - Vol. 2. - № 6. - P. e358-e367.

200. Sin, J.H. Ruxolitinib for secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis: First case report / J.H. Sin, M.L. Zangardi // Hematol Oncol Stem Cell Ther. — 2019. — Vol. 12. - № 3. — P. 166-170.

201. Sinha, P. Is a "cytokine storm" relevant to COVID-19? / P. Sinha, M.A. Matthay, C.S. Calfee [et al.] // JAMA Intern Med. — 2020. — Vol. 180. — P. 1152-1154.

202. Substantial undocumented infection facilitates the rapid dissemination of novel coronavirus (SARS-CoV-2) / R. Li, S. Pei, B. Chen [et al.] // Science. - 2020. -Vol. 368. - N 6490. - P. 489-493.

203. Systemic corticosteroids for the treatment of COVID-19 / C. Wagner, M. Griesel, A. Mikolajewska [et al.] // Cochrane Database Syst Rev. — 2021. — Vol. 8. -№ 8. — P. CD014963.

204. Targeting interferon-y in hyperinflammation: opportunities and challenges / F. De Benedetti, G. Prencipe, C. Bracaglia [et al.] // Nat Rev Rheumatol. — 2021. — Vol. 17. - № 11. — P. 678-691.

205. Targeting interleukin-6 signaling in clinic / S. Kang, T. Tanaka, M. Narazaki [et al.] // Immunity. — 2019. — Vol. 50. — P. 1007-1023.

206. The cytokine storms of COVID-19, H1N1 influenza, CRS and MAS compared. Can one sized treatment fit all? / G. Morris, C.C. Bortolasci, B.K. Puri [et al.] // Cytokine. — 2021. — Vol. 144. — P. 155593.

207. The efficacy and safety of levilimab in severely ill COVID-19 patients not requiring mechanical ventilation: results of a multicenter randomized double-blind placebo-controlled phase III CORONA clinical study / N.V. Lomakin, B.A. Bakirov, D.N. Protsenko, [et al.] // Inflammation research: official journal of the European Histamine Research Society. - 2021. - Vol. 70. - № 10-12. - P. 1233-1246.

208. The Endothelium and COVID-19: An Increasingly Clear Link / I. Six, N. Guillaume, V. Jacob [et al.] // Int J Mol Sci. — 2022. — Vol. 23. - № 11. — P. 6196.

209. The family of the interleukin-1 receptors / D. Boraschi, P. Italiani, S. Weill [et al.] // Immunol Rev. — 2018. — Vol. 281. - № 1. — P. 197-232.

210. The Mechanism behind Influenza Virus Cytokine Storm / Y. Gu, X. Zuo, S. Zhang [et al.] // Viruses. — 2021. — Vol. 13. - № 7. — P. 1362.

211. The mechanism of superantigen-mediated toxic shock: not a simple Th1 cytokine storm / L. Faulkner, A. Cooper, C. Fantino [et al.] // J Immunol. — 2005. — Vol. 175. — P. 6870-6877.

212. The Potential for Repurposing Anti-TNF as a Therapy for the Treatment of COVID-19 / P.C. Robinson, D.F.L. Liew, J.W. Liew [et al.] // Med (NY). — 2020. — Vol. 1. - № 1. — P. 90-102.

213. The role of cytokines and their antagonists in the treatment of COVID-19 patients / Z. Mohseni Afshar, M. Barary, A. Babazadeh [et al.] // Rev Med Virol. — 2022.

— e2372.

214. The Role of Cytokines including Interleukin-6 in COVID-19 induced Pneumonia and Macrophage Activation Syndrome-Like Disease / D. McGonagle, K. Sharif, A. O'Regan [et al.] // Autoimmun Rev. — 2020. — P. 102537.

215. The role of IL-6 and other mediators in the cytokine storm associated with SARS-CoV-2 infection / A. Copaescu, O. Smibert, A. Gibson [et al.] // J Allergy Clin Immunol. — 2020. — Vol. 146. - № 3. — P. 518-534.e1.

216. The Supporting Role of Combined and Sequential Extracorporeal Blood Purification Therapies in COVID-19 Patients in Intensive Care Unit / F. Nalesso, F.L. Stefanelli, V. Di Vico [et al.] // Biomedicines. — 2022. — Vol. 10. - № 8. — P. 2017.

217. Tocilizumab Added to Conventional Therapy Reverses Both the Cytokine Profile and CD8+Granzyme+ T-Cell/NK Cells Expansion in Refractory Hemophagocytic Lymphohistiocytosis / S. Faguer, F. Vergez, M. Peres [et al.] // Hematol. Oncol. — 2016.

— Vol. 34. - № 1. — P. 55-57.

218. Tocilizumab Administration for the Treatment of Hospitalized Patients with COVID-19: A Systematic Review and Meta-Analysis / C. Kyriakopoulos, G. Ntritsos, A. Gogali [et al.] // Respirology. — 2021. — Vol. 26. - № 11. — P. 1027-1040.

219. Tocilizumab for the Management of Immune Mediated Adverse Events Secondary to PD-1 Blockade / C.R. Stroud, A. Hegde, C. Cherry [et al.] // J Oncol Pharm Pract. — 2019. — Vol. 25. - № 3. — P. 551-557.

220. Tocilizumab in hospitalized patients with severe Covid-19 pneumonia / I.O. Rosas, N. Bräu, M. Waters [et al.] // N Engl J Med. — 2021. — Vol. 384. — P. 15031516.

221. Tocilizumab in Patients Hospitalized with COVID-19 Pneumonia / C. Salama, J. Han, L. Yau [et al.] // N Engl J Med. — 2021. — Vol. 384. — P. 20-30.

222. Tocilizumab in Patients Hospitalized with COVID-19 Pneumonia: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials / S. Gupta, R.P. Padappayil, A. Bansal [et al.] // J Investig Med. — 2022. — Vol. 70. - № 1. — P. 55-60.

223. Tocilizumab in the Treatment of COVID-19: A Meta-Analysis / T. Avni, L. Leibovici, I. Cohen [et al.] // QJM. — 2021. — Vol. 114. - № 8. — P. 577-586.

224. Tocilizumab Plus Standard Care Versus Standard Care in Patients in India With Moderate to Severe COVID-19-Associated Cytokine Release Syndrome (COVINTOC): An Open-Label, Multicentre, Randomised, Controlled, Phase 3 Trial / A.S. Soin, K. Kumar, N.S. Choudhary [et al.] // Lancet Respir Med. — 2021. — Vol. 9.

— P. 511-521.

225. Translating IL-6 biology into effective treatments / E.H. Choy, F. De Benedetti, T. Takeuchi [et al.] // Nat Rev Rheumatol. — 2020. — Vol. 16. - № 6. — P. 335-345.

226. Treatment of Epstein Barr virus-induced haemophagocytic lymphohistiocytosis with rituximab-containing chemo-immunotherapeutic regimens / D. Chellapandian, R. Das, K. Zelley [et al.] // Br J Haematol. — 2013. — Vol. 162. - № 3.

— P. 376-382.

227. Turgutkaya, A. Application of plasmapheresis for Covid-19 patients / A. Turgutkaya, I. Yavaçoglu, Z. Bolaman // Ther Apher Dial. — 2021. — Vol. 25. - № 2.

— P. 248-249.

228. Unravelling the broader complexity of IL-6 involvement in health and disease / R.H. Jenkins, S.T.O. Hughes, A.C. Figueras [et al.] // Cytokine. — 2021. — Vol. 148. — P. 155684.

229. Vallurupalli, M. Emapalumab for the treatment of relapsed/refractory hemophagocytic lymphohistiocytosis / M. Vallurupalli, N. Berliner // Blood. — 2019. — Vol. 134. - № 21. — P. 1783-1786.

230. Wang, L.G. Current Strategies in Treating Cytokine Release Syndrome Triggered by Coronavirus SARS-CoV-2 / L.G. Wang, L. Wang // Immunotargets Ther.

— 2022. — Vol. 11. — P. 23-35.

231. Weathering the COVID-19 storm: Lessons from hematologic cytokine syndromes / J.T. England, A. Abdulla, C.M. Biggs [et al.] // Blood Rev. — 2021. — Vol. 45. — P. 100707.

232. WHO. Coronavirus disease (COVID-19) Pandemic, Geneva / WHO // World Health Organization, official cite. - 2020. - URL: https://www.who.int/emergencies/diseases/novelcoronavirus-2019.

233. Yadav, R. SARS-CoV-2-host dynamics: Increased risk of adverse outcomes of COVID-19 in obesity. / R. Yadav, S. Aggarwal, A. Singh // Diabetes Metab Syndr Clin Res Rev. - 2020. - Vol. 14. - № 5. - P. 1355-1360.

234. Ye, Q. The pathogenesis and treatment of the 'Cytokine Storm' in COVID-19 / Q. Ye, B. Wang, J. Mao // J Infect. — 2020. — Vol. 80. - № 6. — P. 607-613.

235. Yongzhi, X. COVID- 19-associated cytokine storm syndrome and diagnostic principles: an old and new Issue / X. Yongzhi // Emerg Microbes Infect. — 2021. — Vol. 10. - № 1. — P. 266-276.