Влияние тоцилизумаба и антиковидной плазмы на функцию лёгких при тяжёлом течении COVID-19 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Лебедев Дмитрий Александрович

• Лебедев Дмитрий Александрович
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Лебедев Дмитрий Александрович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Новая коронавирусная инфекция: общая информация

1.2. Этиология гаУГО-19

1.3. Эпидемиология

1.4. Патогенез СОУГО-19

1.5. Клиническая картина

1.6. Терапия

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Общая характеристика клинических наблюдений и дизайн исследования

2.2. Характеристика методов исследования

2.2.1. Клинический метод оценки состояния пациента

2.2.2. Инструментальные методы оценки состояния пациента

2.2.3. Методы лабораторной диагностики

2.2.4. Диагностические критерии пневмонии, респираторного дистресс-синдрома, вирусного и бактериального воспаления

2.2.5. Методы оценки тяжести состояния пациентов по шкалам

2.3. Методы интенсивной терапии

2.4. Методы статистического анализа данных

ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ ТОЦИЛИЗУМАБА НА ГАЗООБМЕННУЮ ФУНКЦИЮ ЛЁГКИХ И ПАРАМЕТРЫ РЕСПИРАТОРНОЙ ПОДДЕРЖКИ

ПРИ СОУГО- 19-АССОЦИИРОВАННОМ РЕСПИРАТОРНОМ ДИСТРЕСС-СИНДРОМЕ

3.1. Общая клиническая характеристика пациентов

3.2. Оценка показателей газообмена лёгкими

3.3. Оценка показателей респираторной поддержки

3.4. Динамика состояния и исходы заболевания

3.5. Клиническое наблюдение

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ АНТИКОВИДНОЙ ПЛАЗМЫ НА

ГАЗООБМЕННУЮ ФУНКЦИЮ ЛЁГКИХ И ПАРАМЕТРЫ

РЕСПИРАТОРНОЙ ПОДДЕРЖКИ ПРИ ТЯЖЁЛОМ ТЕЧЕНИИ СОУГО-19

4.1. Общая клиническая характеристика пациентов

4.2. Оценка динамики показателей газообменной функции лёгких

4.3. Оценка динамики показателей респираторной поддержки

4.4. Динамика тяжести состояния пациентов и исходы заболевания

4.5. Клиническое наблюдение

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние тоцилизумаба и антиковидной плазмы на функцию лёгких при тяжёлом течении COVID-19»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Пандемия новой коронавирусной инфекции стала пятой пандемией вирусных заболеваний, начиная с 1918 года. Первые случаи новой коронавирусной инфекции были зарегистрированы в 2019 году в городе Ухань КНР и быстро распространились по всему миру [1]. В феврале 2020 года Всемирная организация здравоохранения дала официальное название этому заболеванию - COronaVIrus Disease 2019 (COVID-19). Международный комитет по таксономии вирусов присвоил официальное название возбудителю инфекции SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2) [2].

Вирус тропен к рецепторам ангиотензин-превращающего фермента 2 (АПФ-2), которые экспрессируют клетки почти всех органов, однако наибольшую плотность этих рецепторов имеют альвеолоциты. Патогенез COVID-19 заключается в дисбалансе реакции иммунной системы организма в ответ на инвазию вируса SARS-CoV-2 с развитием цитокинового шторма, эндотелиопатии и нарушений системы гемостаза [3; 4]. Тяжёлое течение COVID-19 развивается у 2530% пациентов. Повреждение лёгких, опосредованное цитокиновым штормом и определяющее тяжесть течения COVID-19 в его остром периоде, проявляется прежде всего типичным для тяжёлого течения заболевания респираторным дистресс-синдромом (РДС) - COVID-19-ассоциированным РДС [5; 6].

Основными направлениями терапии COVID-19 являются противовирусная, антитромботическая, гормональная и иммунобиологическая терапия. Последнее направление является ключевым, поскольку ориентировано на коррекцию цитокинового шторма - основного звена патогенеза COVID-19 [7]. Наиболее важной опцией иммуннобиологической терапии является использование моноклональных антител - блокаторов рецепторов к интерлейкина 6 (IL-6) и/или свободного IL-6. Терапия моноклональными антителами входит в национальные и международные протоколы ведения пациентов с COVID-19 и благоприятно влияет

на исход заболевания [8]. Еще одной важной опцией иммунобиологической терапии является применение свежезамороженной плазмы от доноров-реконвалесцентов -антиковидной плазмы.

Исход заболевания при тяжёлом течении новой коронавирусной инфекцией определяют два основных комплекса событий: эффективность коррекции цитокинового шторма и состояний, непосредственной причиной которых является цитокиновый шторм; ранняя профилактика развития, своевременное выявление и эффективная коррекция осложнений, развивающихся на этапе, следующим за цитокиновым штормом и обусловленных главным образом нозокомиальной инфекцией и тромбоэмболическими состояниями [9]. Представленное исследование посвящено изучению эффективности иммунобиологической терапии - одного из наиболее важных направлений коррекции цитокинового шторма в отношении газообменной функции лёгких и динамики параметров респираторной терапии при развитии СОУГО-19-ассоциированного РДС. Это обуславливает высокую актуальность представленной работы.

Степень разработанности темы исследования

Иммунобиологическая терапия вошла в национальные и международные протоколы и рекомендаций по лечению пациентов с СОУГО-19 почти с самого начала пандемии, когда стала понятна ключевая роль цитокинового шторма в патогенезе заболевания. Тоцилизумаб и антиковидная плазма явились пионерами иммунобиологической терапии. За время пандемии было проведено большое количество исследований различного уровня доказательности, которые позволили достоверно установить благоприятные эффекты тоцилизумаба на течение СОУГО-19 и его исходы в различных субпопуляциях пациентов [10]. Результаты многочисленных исследований заставляют усомниться в эффективности антиковидной плазмы [11]. Однако парадоксальным является почти полное отсутствие исследований, посвящённых изучению влияния иммунобиологической терапии на газообменную функцию лёгких и динамику параметров респираторной

поддержки при развитии СОУГО-19-ассоциированного РДС. Еще одной особенностью, делающей представленную работу уникальной без возможности её повторения, является тот факт, что набор пациентов в исследование производили в тот период времени, когда использование глюкокортикостероидных гормонов не было обязательным. Это позволило изучить влияние изолированного использования тоцилизумаба, а также комбинированного применения тоцилизумаба и антиковидной плазмы на газообменную функцию лёгких и динамику параметров респираторной поддержки при развитии СОУГО-19-ассоциированного РДС.

Цели и задачи исследования

Цель - улучшить газообменную функцию лёгких у пациентов с СОУГО-19-ассоциированным РДС за счёт применения иммунобиологической терапии. Задачи:

1. Оценить влияние тоцилизумаба на газообменную функцию лёгких при СОУГО-19-ассоциированном респираторном дистресс-синдроме.

2. Оценить влияние антиковидной плазмы в комбинации с тоцилизумабом на газообменную функцию лёгких при СОУГО-19-ассоциированном респираторном дистресс-синдроме.

3. Оценить влияние тоцилизумаба на параметры и длительность проводимой респираторной поддержки при СОУГО-19-ассоциированном респираторном дистресс-синдроме.

4. Сравнить эффективность тоцилизумаба и комбинированной терапии антиковидной плазмой в комбинации с тоцилизумабом при СОУГО-19-ассоциированном респираторном дистресс-синдроме.

Научная новизна исследования

Впервые изучено влияние моноклональных антител - блокаторов рецепторов к IL-6 и антиковидной плазмы на газообменную функцию лёгких при COVID-19-ассоциированном РДС. Впервые изучена динамика показателей газообмена и параметров проводимой респираторной поддержки на фоне использования моноклональных антител - блокаторов рецепторов к IL-6 и антиковидной плазмы при COVID-19-ассоциированном респираторном дистресс-синдроме. Проведено сравнение эффективности терапии COVID-19-ассоциированного РДС тоцилизумабом и тоцилизумабом в комбинации с антиковидной плазмой.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость проведённого исследования состоит в определении благоприятного влияния тоцилизумаба на газообменную функцию лёгких при COVID-19-ассоциированном РДС. Результаты исследования показали достоверное улучшение параметров оксигенации с нормализацией напряжения кислорода в артериальной крови и соотношения напряжения кислорода артериальной крови к фракции кислорода во вдыхаемой смеси (p/f-соотношения) через 72 часа после введения тоцилизумаба при развитии COVID-19-ассоциированного РДС. Также результаты проведённого исследования продемонстрировали отсутствие влияния антиковидной плазмы на газообменную функцию лёгких при COVID-19-ассоциированном РДС.

Полученные результаты относительно динамики параметров респираторной терапии на фоне использования тоцилизумаба при развитии COVID-19-ассоциированного РДС позволяют определить правильную тактику ведения этой категории пациентов и прогнозировать течение цитокинового шторма при тяжёлом течении коронавирусной инфекции.

Результаты проведённого исследования влияния тоцилизумаба и антиковидной плазмы на газообменную функцию лёгких и динамику

респираторных параметров при СОУГО-19-ассоциированном РДС были внедрены в рутинную практику отделений реанимации и интенсивной терапии ГБУЗ «Научно-исследовательский институт имени Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения города Москвы».

Методология и методы исследования

В основу представленного диссертационного исследования положен обширный массив литературы как российских, так и зарубежных учёных в области анестезиологии-реаниматологии, инфекционных болезней, терапии, пульмонологии и гематологии. С помощью системно-структурных, описательных и статистических методов в исследовании изучается влияние тоцилизумаба и антиковидной плазмы на газообменную функцию лёгких и параметры респираторной терапии у пациентов с СОУГО-19-ассоциированным респираторным дистресс-синдромом (РДС). Использование этих методов в сочетании с тщательной проверкой клинических и статистических данных обеспечивает беспристрастность и надёжность полученных результатов и последующих выводов.

Положения, выносимые на защиту

1. Использование тоцилизумаба приводит к достоверному улучшению газообменной функции лёгких при СОУГО-19-ассоциированном РДС.

2. Использование антиковидной плазмы в комбинации с тоцилизумабом не влияет на газообменную функцию лёгких при СОУГО-19-ассоциированном РДС.

3. При СОУГО-19-ассоциированном РДС использование тоцилизумаба не влияет на параметры проводимой респираторной поддержки.

4. При СОУГО-19-ассоциированном РДС использование антиковидной плазмы в комбинации с тоцилизумабом не снижает длительности проведения

респираторной поддержки и сроков пребывания пациентов в отделении реанимации и общей длительности госпитализации.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертация Лебедева Дмитрия Александровича на тему «Влияние тоцилизумаба и антиковидной плазмы на функцию лёгких при тяжёлом течении COVID-19» посвящена изучению влияния иммунобиологической терапии на газообменную функцию лёгких и респираторную поддержку при развитии COVID-19-ассоциированного РДС, что полностью соответствует паспорту научной специальности 3.1.12. Анестезиология и реаниматология.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Достоверность полученных результатов достигнута чёткой формулировкой цели и задач исследования, наличием достаточной когорты пациентов, применением современных клинических, инструментальных и лабораторных методов исследования, а также точным использованием методов статистического анализа данных.

Материалы диссертационного исследования были представлены 22 апреля 2022 года на 5-й научно-практической конференции молодых специалистов медицинских организаций под эгидой Департамента Здравоохранения г. Москвы.

Апробация работы состоялась на заседании Проблемно-плановой комиссии №7 «Реаниматология, анестезиология и интенсивная терапия» ГБУЗ «НИИ СП им Н.В. Склифосовского ДЗМ» (протокол №5/2023 от 18.08.2023).

Личный вклад автора

Автор данного исследования отвечал за разработку дизайна исследования, контроль набора клинических испытуемых, организацию и классификацию

полученных данных, проведение статистического анализа, интерпретацию результатов, формулировку выводов и практических рекомендаций, подготовку материалов к публикации.

Публикации по теме диссертации

По результатам исследования опубликовано 6 печатных работ, из них 3 научные статьи и 1 краткое сообщение в изданиях, индексируемых в международной базе данных Scopus, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание учёной степени кандидата наук; 2 публикации в сборниках материалов международных и всероссийских научных конференций.

Структура и объём диссертации

Диссертационная работа содержит 102 страницы машинописного текста, включает 2 клинических случая, 9 графических изображений, 3 гистограммы, 18 таблиц и 20 рисунков. Структура работы включает следующие разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы, две главы с описанием результатов исследования, заключение, выводы, практические рекомендации, список сокращений и условных обозначений, список используемой литературы, приложения. Список используемой литературы включает 98 источников, в том числе 17 отечественных авторов и 81 зарубежных.

Представленное в диссертационной работе исследование основано на анализе данных, полученных при обследовании 26 пациентов, находившихся на лечении в ГБУЗ «НИИ СП им Н.В. Склифосовского ДЗМ».

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Новая коронавирусная инфекция: общая информация

Известно, что коронавирусы человека, такие как HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63 и HCoV-HKU1 вызывают сезонные инфекции дыхательных путей, проявляющиеся симптомами обычной простуды. В отличие от них коронавирус тяжёлого острого респираторного синдрома (SARS-CoV), коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (Middle East respiratory syndrome, MERS) и SARS-CoV-2, которые появились в человеческой популяции в течение последних 20 лет, являются высокопатогенными и способными приводить к тяжёлому состоянию пациентов. Уже к 30 сентября 2020 года во всём мире было зарегистрировано более 33 миллионов случаев заболевания, в том числе 1 миллион летальных исходов [12]. По официальным данным ВОЗ, пандемия была признана завершившейся 5 мая 2023 года [13]. Считается, что за период пандемии 768 миллионов людей перенесло COVID-19 [14]. Несмотря на завершение пандемии продолжают фиксироваться случаи заболевания COVID-19, часть из которых по-прежнему имеет летальный исход. Тяжёлое течение COVID-19 развивается у 2530% пациентов. Повреждение лёгких проявляется прежде всего РДС, что является типичным для тяжёлого течения заболевания. Летальный исход за время пандемии развился приблизительно у 15 миллионов пациентов [15].

1.2. Этиология COVID-19

Коронавирусы (Coronaviridae) - семейство оболочечных одноцепочных РНК-содержащих вирусов, находящихся в пределах порядка Nidovirales и подотряда Coronavirinae и сгруппированных в четыре рода (Alphacoronavirus, Betacoronavirus, Gammacoronavirus и Deltacoronavirus), которые в первую очередь инфицируют птиц и млекопитающих, включая летучих мышей и людей [16]. В то время как альфакоронавирусы и бетакоронавирусы заражают исключительно

млекопитающих, гаммакоронавирусы и дельтакоронавирусы имеют более широкий спектр хозяев [17]. Коронавирусные инфекции человека и животных в основном приводят к респираторным и кишечным заболеваниям. Вирус SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2) относится к подсемейству Orthocoronavirinae, роду Betacoronavirus, подроду Sarbecovirus [18]. Он представляет собой сферическую частицу диаметром 120 нм, покрытую оболочкой и содержащую геном одноцепочечной РНК. Геном РНК SARS-CoV-2 содержит 5'-метилгуанозиновый кэп, поли (А)-хвост и 29 903 нуклеотида с нетранслируемыми участками длиной 281 и 325 нуклеотидов, что соответствует РНК варианте WH-Human 1 (WHCV). Генетически вирус на 80% идентичен SARS-CoF [2]. Как и другие коронавирусы, SARS-CoV-2 содержит четыре структурных белка: белок спайк (S), оболочку (E), мембрану (M), и нуклеокапсид (N). Некоторые бета-коронавирусы имеют ещё гемагглютинин-эстеразу (HA). Белок нуклеокапсид удерживает геном РНК, а белки S, E и M вместе образуют вирусную оболочку. Спайковые белки коронавируса (S) представляют собой гликопротеины, которые разделены на две функциональные части, S1, также известная как рецептор-связывающий домен (RBD), и S2. S-белок является ответственным за прикрепление и слияние вируса с мембраной клетки хозяина, его субъединица S1 катализирует прикрепление [19]. Рецептор-связывающий домен является наиболее вариабельной структурой коронавируса [20].

1.3. Эпидемиология

Источником вируса SARS-CoV-2 является болеющий коронавирусной инфекцией человек, в том числе находящийся в инкубационном периоде заболевания, а также бессимптомный носитель вируса. Ведущим путём распространения возбудителя является воздушно-капельный, при котором передача от человека к человеку осуществляется преимущественно при контакте с воздушными каплями (аэрозолью), которые образуются при кашле, чихании и

разговоре. Также возможна передача вируса контактным воздушно-пылевым и фекально-оральным путём [21, 22].

SARS-CoV-2 может оставаться жизнеспособным вне носителя до 3 часов в аэрозолях, в течение 72 часов на поверхностях из пластика и стали [23]. Таким образом, вирус может распространяться в местах скопления людей, оставаясь в течение длительного времени жизнеспособным на кнопках лифта, кранах в туалетах и в воздухе в закрытых помещениях [24]. Риск инфицирования существенно возрастает при пренебрежении средствами индивидуальной защиты, несоблюдении правил эпидемиологической безопасности и требований санитарно-противоэпидемического режима.

1.4. Патогенез ШУГО-19

Все коронавирусы демонстрируют типичную стратегию репликации и трансляции в клетке-хозяине после заражения. Жизненный цикл в клетке-хозяине начинается с присоединения вируса к рецептору клетки-хозяина и заканчивается высвобождением вновь сгенерированного потомства из инфицированных клеток. Инфицирование HCoVs начинается с прикрепления вирусной частицы на поверхности клетки-хозяина с помощью S-белка. Процесс слияния вирусной мембраны с мембраной клетки-хозяина запускается, когда домен S1 связывается с рецептором клетки-хозяина, например, с ангиотензинпревращающим ферментом 2 (АПФ2) для вирусов SARS-CoV и SARS-CoV-2. Расщепление спайкового гликопротеина осуществляется протеазами клетки-хозяина, что делает возможным взаимодействие домена S2, с последующим проникновением вируса в клетку. Рецептор-связывающий домен (RBD) S-белка SARS-CoV-2 отвечает за проникновение вируса в клетки-хозяина через рецептор АПФ-2 [25].

Генетические вариации в гене АПФ-2 и вариабельность степени его экспрессии могут объяснить различия, наблюдаемые в тяжести заболевания и вирулентности инфекции СОУГО-19 среди различных групп населения [26]. В дыхательных путях рецептор АПФ-2 широко представлен на эпителиальных

клетках трахеи, бронхов, слизистых железах бронхов и альвеол, а также на альвеолярных моноцитах и макрофагах - вследствие этого и происходит повреждение лёгких. АПФ-2 также диффузно экспрессируется на эндотелиальных клетках артерий и вен, нейронах головного мозга, иммунных клетках, клетках слизистой оболочки кишечника и эпителиальных клетках почечных канальцев [27]. Все вышеописанные структуры являются мишенями для вирусов SARS-CoV, MERS и SARS-CoV-2, но основной мишенью является эпителий лёгких.

Респираторный дистресс синдром (РДС) является одним из наиболее клинически значимых проявлений COVID-19. Патогенез РДС при COVID-19 обусловлен несколькими механизмами: непосредственное повреждение вирусом эндотелия сосудов, дисбаланс ренин-ангиотензиновой системы (РАС) и цитокиновый шторм.

Вирус SARS-CoV2 не только непосредственно повреждает эндотелий сосудов, но и вызывает воспаление сосудистой стенки по типу эндотелиита и васкулита [28]. Это характерно прежде всего для сосудов лёгких. Повреждение сосудистой стенки приводит к активации тромбоцитов, гиперпродукции фактора Виллебранда и формированию тромбозов как микроциркуляторного русла, так и более крупных сосудов лёгких [29]. Диффузное тромбообразование в микроциркуляторном русле лёгких препятствует реализации механизма гипоксической легочной вазоконстрикции (механизм Эйлера-Лильестранда) [30]. Коагулопатия, развившаяся вследствие повреждения вирусом SARS-CoV2 сосудов лёгких, является ведущим патофизиологическим механизмом формирования РДС при COVID-19.

Ренин-ангиотензиновая система (РАС) объединяет в себе ренин, альдостерон и сложный каскад ангиотензиногена, ангиотензина-I, ангиотензина-II, ангиотензина (1-7), соответствующих ангиотензин-превращающих ферментов и клеточных рецепторов к этим пептидам [31]. Физиологической функцией РАС является регулирование и поддержание адекватного физиологическим потребностям уровня артериального давления, перфузии тканей и баланса жидкости. Ангиотензиноген является предшественником ангиотензиновых

пептидов, ангиотензин-I является биологически нейтральным пептидом. Тогда как ангиотензин-II представляет собой мощный вазоконстриктор, а ангиотензин (1-7), напротив - мощный вазодилататор [32]. Вирус SARS-CoV-2 проникает в клетку через клеточный рецептор - АПФ2. Это приводит к понижению регуляции АПФ2, угнетению его активности и, как результат, к дисбалансу ангиотензиновых пептидов с грубым преимуществом уровня ангиотензина-II над уровнем ангиотензина (1-7) [33]. Клинически это проявляется артериальной гипертензией, вазоконстрикцией с нарушением перфузии жизненно важных органов, непосредственному повреждению паренхимы лёгких, почек, стенки желудочно-кишечного тракта, сосудов, гиперактивации тромбоцитов и цитокиновому шторму [34].

Во время фазы репликации в альвеолярных эпителиальных клетках вирус активирует врождённую, неспецифическую, и адаптивную, антительную, иммунные системы. Иммунная реакция на репликацию вируса вызывает высвобождение большого количества цитокинов, включая ИЛ-6, ИЛ-2, ИЛ-7, ИЛ-10, хемоаттрактантный белок моноцитов (MCP1), гранулоциты, колониестимулирующий фактор (G-CSF), воспалительный белок макрофагов 1-а (MIP1A), интерферон-у-индуцируемый белок (IP10). При преимущественно адаптивном, антительном ответе происходит сбалансированный ответ иммунной системы. Тогда как при преимущественной активации механизмов неспецифического иммунитета формируется разбалансированный иммунный ответ, который приобретает характер цитокинового шторма при определенных вариантах генетического детерминирования [35].

Термин цитокиновый шторм был сформулирован в 1993 году для описания феномена гиперцитокинемии, развившейся вследствие реакции «трансплантат против хозяина» [36]. Существует точка зрения, что название "cytokine storm" было дано этому клинико-лабораторному феномену под влиянием военной операции стран НАТО в Ираке «Буря в пустыне» ("Desert Storm") [37]. Цитокиновый шторм может быть ассоциирован с множеством патологических состояний: вирусные инфекции (грипп, SARS, MERS), аутоиммунные заболевания (системная красная

волчанка, системный ювенильный идиопатический артериит), гематологические заболевания (гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз), использование лекарственных препаратов (анти-CD28 моноклональные антителы, CAR-T клеточная терапия) [38]. Большое количество самых разных патологических состояний, патогенез которых обусловлен гиперцитокинемией, затрудняет понимание сути феномена цитокинового шторма. Современное определение этого феномена следующее: цитокиновый шторм — это состояние дисрегуляции и постоянной активации лимфоцитов и макрофагов, приводящее к гиперсекреции цитокинов и, соответственно, к системному воспалению, полиорганной дисфункции и высокой смертности [39].

Как было указано выше, при цитокиновом шторме происходит гиперсекреция очень большого количества различных биологически активных веществ -интерлейкинов, интерферонов, хемокинов, факторов комплемента, колониестимулирующих факторов и так далее [40]. Однако, ключевым в патогенезе цитокинового шторма является ИЛ-6. Этот интерлейкин секретируется почти всеми стромальными клетками и клетками иммунной системы - В- и Т-лимфоцитами, макрофагами, моноцитами, дендритными, эндотелиальными, тучными, клубочковыми, мезангиальными, опухолевыми клетками, фибробластами, кератиноцитами [41].

Цитокиновый шторм при СОУГО-19, вызывая дисфункцию эндотелия сосудов и индуцируя экспрессию тканевого фактора, фактора Виллебранда и VIII фактора, клинически проявляется иммунотромбозом [42, 43]. Цитокиновый шторм развивается не у всех больных коронавирусной инфекцией, а лишь приблизительно у трети пациентов. Факт возникновения цитокинового шторма и его выраженность определяют тяжесть течения заболевания.

Таким образом, три основные механизма патогенеза COVID-19: непосредственное повреждение вирусом сосудистой стенки, дисбаланс РАС и цитокиновый шторм - приводят к формированию так называемого иммуннотромбоза. Клинически это проявляется венозными, артериальными тромбозами и тромбоэмболическими осложнениями. Природа формирующегося

при С0УГО-19 РДС также заключается в формировании грубого иммуннотромботического повреждения паренхимы лёгких. Основываясь на особенностях патогенеза заболевания, можно сделать вывод, что наиболее эффективными методами терапии окажутся варианты, влияющие непосредственно на механизмы иммунного ответа и процессы тромбообразования [44].

1.5. Клиническая картина

Инкубационный период СОУГО-19 составляет в среднем 5 суток с возможным диапазоном от 1 до 14 суток. Как правило, симптомы острой респираторной вирусной инфекции появляются на второй неделе с момента инфицирования вирусом SARS-CoV-2 [45].

К вирусу SARS-CoV-2 восприимчивы люди всех возрастов. Средний возраст пациентов с клинически значимыми проявлениями заболевания составляет 50 лет. Однако средний возраст пациентов с клинически значимыми проявлениями существенно меньше среди инфицированных дельта и омикрон штаммами SARS-CoV-2 [46]. Для всех штаммом SARS-CoV-2 характерна зависимость тяжести клинических проявлений заболевания и его исходов в зависимости от возрастно-половых характеристик. Так, у мужчин старше 60 лет с сопутствующими заболеваниями вероятность необходимости госпитализации, развития тяжёлого РДС и неблагоприятного, в том числе, и летального исхода значимо выше по сравнению с другими субпопуляциями пациентов. У подавляющего большинства людей до 25 лет и детей заболевание проходит в лёгкой или бессимптомной формах [47].

Основные симптомы СОУГО-19 на стадии клинической манифестации заболевания включают в себя: лихорадку (у 98% пациентов), кашель (76%), одышку (55%), миалгию или усталость (44%), выделение мокроты (28%), головную боль (8%), кровохарканье (5%) и диарею (3%). На второй неделе заболевания пациенты разделяются на тех, у которых происходит постепенное выздоровление и на тех, у которых формируется неблагопритный вариант течения заболевания. Доля

пациентов с благоприятным течением COVID-19 составляет приблизительно две трети, а с неблагоприятным - одну треть соответственно [48]. У 25-35% пациентов развивается и прогрессирует РДС, у 10-15% - острое повреждение сердца вследствие миокардита или острого коронарного синдрома (ОКС), у 5-12% - острое почечное повреждение (ОПП). Летальный исход наступает у 12-25% пациентов [49].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лебедев Дмитрий Александрович, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Liu, Y.C. COVID-19: The first documented coronavirus pandemic in history. / Y.C. Liu, R.L. Kuo, S.R. Shih // Biomedical Journal. - 2020. - Vol. 43. - № 4. - P. 328333. - DOI:10.1016/j.bj.2020.04.007.

2. Lauxmann, M.A. The SARS-CoV-2 Coronavirus and the COVID-19 Outbreak / M.A. Lauxmann, N.E. Santucci, A.M. Autran-Gomez // International Brazilian Journal of Urology. - 2020. - Vol. 46. - № 1. - P. 6-18. - DOI: 10.1590/S1677-5538.IBJU.2020.S101.

3. Leisman, D.E. Facing COVID-19 in the ICU: vascular dysfunction, thrombosis, and dysregulated inflammation / D.E. Leisman, C.S. Deutschman, M. Legrand // Intensive Care Medicine. - 2020. - Vol. 46. - № 6. - P. 1105-1108. - DOI: 10.1007/s00134-020-06059-6.

4. Петриков, С.С. Интенсивная терапия больных Covid-19 / С.С. Петриков, К.А. Попугаев, С.В. Журавель // Вестник Российской академии наук. - 2022. - Т. 92.

- № 7. - С. 678-685. - DOI: 10.31857/S0869587322070143.

5. The American-European Consensus Conference on ARDS. Definitions, mechanisms, relevant outcomes, and clinical trial coordination / G.R. Bernard, A. Artigas, K.L. Brigham [et al.] // American journal of respiratory and critical care medicine. - 1994.

- Vol. 149. - № 1. - P. 818-824. - DOI: 10.1164/ajrccm.149.3.7509706.

6. Особенности течения коронавирусной инфекции COVID-19 у пациентов с коморбидной патологией / А.С. Сычева, М.А. Малявина, Л.В. Тебуева [и др.] // Терапия. - 2022. - Т. 8. - № 6 (58). - С. 11-26. - DOI: https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2022.6.11-26.

7. Анестезиолого-реанимационное обеспечение пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19. Методические рекомендации Общероссийской общественной организации «Федерация анестезиологов и реаниматологов» / И.Б. Заболотских, М. Ю. Киров, К. М. Лебединский [и др.] //

Вестник интенсивной терапии имени А.И. Салтанова. - 2022. - № 1. - С. 5-140. - DOI:10.21320/1818-474X-2022-1-5-140.

8. Tocilizumab for the treatment of severe COVID-19 pneumonia with hyperinflammatory syndrome and acute respiratory failure: A single center study of 100 patients in Brescia, Italy / P. Toniati, S. Piva, M. Cattalini [et al.] // Autoimmunity reviews. - 2020. - Vol. 19. - № 7. - Art. 102568. - DOI: 10.1016/j.autrev.2020.102568.

9. Система гемостаза при COVID-19 / А.А. Филькова, А.А. Мартьянов, Д.Н. Проценко [и др.] // Природа. - 2020. - № 10 (1262). - С. 3-10. - DOI: 10.7868/S0032874X20100014.

10.Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19 Pneumonia. / C. Salama, J. Han, L. Yau [et al.] // The New England journal of medicine. - 2021. - Vol. 384. - № 1. -P. 20-30. - DOI: 10.1056/NEJMoa2030340.

11.Effect of convalescent plasma therapy on time to clinical improvement in patients with severe and life-threatening COVID-19: A randomized clinical trial / L. Li, W. Zhang, Y Hu [et al.] // Journal of the American Medical Association. - 2020. - Vol. 324. - № 5. - P. 460-470. - DOI: 10.1001/jama.2020.10044

12.Natural history of COVID-19 and therapeutic options / P. Gautret, M. Million, P.A. Jarrot [et al.] // Expert review of clinical immunology. - 2020. - Vol. 16. - № 12. - P. 1159-1184. - DOI: 10.1080/1744666X.2021.1847640.

13.Statement on the fifteenth meeting of the International Health Regulations (2005) Emergency Committee regarding the coronavirus disease (COVID-19) pandemic // World Health Organization. - 2023. - 5 May. - URL: https://www.who.int/news/item/05-05-2023-statement-on-the-fifteenth-meeting-of-the-international-health-regulations-(2005)-emergency-committee-regarding-the-coronavirus-disease-(covid-19)-pandemic (дата обращения: 10.03.2024). 14.Poorolajal, J. The global pandemics are getting more frequent and severe / J. Poorolajal // Journal of Research in Health Sciences. - 2021. - Vol. 21. - № 1. - Art. e00502. - DOI: 10.34172/jrhs.2021.40.

15.Adam, D. 15 million people have died in the pandemic, WHO says. The World Health Organization's long-awaited estimate of excess COVID deaths is in line with other studies / D. Adam // Nature. - 2022. - Vol. 605. - Art. 206. - DOI: 10.1038/d41586-022-01245-6.

16.The molecular virology of coronaviruses / E. Hartenian, D. Nandakumar, A. Lari [et al.] // The Journal of biological chemistry. - 2020. - Vol. 295. - № 37. - P. 1291012934. - DOI: 10.1074/jbc.REV120.013930.

17.Hosts and Sources of Endemic Human Coronaviruses. / V.M. Corman, D. Muth, D. Niemeyer [et al.] // Advances in virus research. - 2018. - Vol. 100. - P. 163-188. -DOI: 10.1016/bs.aivir.2018.01.001.

18.Machine learning using intrinsic genomic signatures for rapid classification of novel pathogens: COVID-19 case study / G.S. Randhawa, M.P.M. Soltysiak, H.E. Roz [et al.] // PLoS One. - 2020. - Vol. 15. - № 4. - Art. e0232391. - DOI: 10.1371/journal.pone.0232391.

19.Coronavirus biology and replication: implications for SARS-CoV-2 / P. V'kovski, A. Kratzel, S. Steiner [et al.] // Nature reviews. Microbiology. - 2021. - Vol. 19. - № 3. - P. 155-170. - DOI: 10.1038/s41579-020-00468-6.

20.A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin / P. Zhou, X.L. Yang, X.G. Wang [et al.] // Nature. - 2020. - Vol. 579. - № 7798. - P. 270273. - DOI: 10.1038/s41586-020-2012-7.

21.Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19), версия 11» (утв. Министерством здравоохранения РФ 07.05.2021). - М.: Минздрав РФ, 2020. - 225 с.

22.COVID-19 outbreak: history, mechanism, transmission, structural studies and therapeutics / D. Yesudhas, A. Srivastava, M.M. Gromiha // Infection. - 2021. - Vol. 49. - №2. - P. 199-213. - DOI: 10.1007/s15010-020-01516-2.

23.Aerosol and surface stability of SARS-CoV-2 as compared with SARS-CoV-1. / N. van Doremalen, T. Bushmaker, D.H. Morris, [et al.] // The New England journal of

medicine. - 2020. - Vol. 382. - № 16. - P. 1564-1567. - DOI: 10.1056/NEJMc2004973. 24.Indirect virus transmission in cluster of COVID-19 cases, Wenzhou, China, 2020 / J. Cai, W. Sun, J. Huang [et al.] // Emerging infectious diseases. - 2020. - Vol. 26. - № 6. - P. 1343-1345. - DOI: 10.3201/eid2606.200412. 25.Kirtipal, N. From SARS to SARS-CoV-2, insights on structure, pathogenicity and immunity aspects of pandemic human coronaviruses. / N. Kirtipal, S. Bharadwaj, S.G. Kang // Infection, genetics and evolution. - 2020. - Vol. 85. - Art. 104502. - DOI: 10.1016/j.meegid.2020.104502. 26.SARS-CoV-2 and the pandemic of COVID-19 / M.T. Adil, R. Rahman, D. Whitelaw [et al.] // Postgraduate medical journal. - 2021. - Vol. 97. - № 1144. - P. 110-116. -DOI: 10.1136/postgradmedj-2020-138386. 27.Epithelial cells lining salivary gland ducts are early target cells of severe acute respiratory syndrome coronavirus infection in the upper respiratory tracts of Rhesus Macaques / L. Liu, Q.A. Wei, X. Alvarez [et al.] // Journal of virology. - 2011. - Vol. 85. - № 8. - P. 4025-4030. - DOI: 10.1128/JVI.02292-10. 28.Immunity, endothelial injury and complement-induced coagulopathy in COVID-19 / L. Perico, A. Benigni, F. Casiraghi [et al.] // Nature reviews. Nephrology. - 2021. -Vol. 17. - № 1. - P. 46-64. - DOI: 10.1038/s41581-020-00357-4.

29.Covid-19: The Rollercoaster of Fibrin(Ogen), D-Dimer, Von Willebrand Factor, P-Selectin and Their Interactions with Endothelial Cells, Platelets and Erythrocytes / C. Grobler, S.C Maphumulo, L.M. Grobbelaar [et al.] // International journal of molecular sciences. - 2020. - Vol. 21. - № 14. - Art. e5168. - DOI: 10.3390/ijms21145168.

30.Regulation of hypoxic pulmonary vasoconstriction: basic mechanisms / N. Sommer, A. Dietrich, R.T. Schermuly [et al.] // The European respiratory journal. - 2008. - Vol. 32. - № 6. - P. 1639-1651. - DOI: 10.1183/09031936.00013908.

31.The pivotal link between ACE2 deficiency and SARS-CoV-2 infection / P. Verdecchia, C. Cavallini, A. Spanevello, F. Angeli // European journal of internal medicine. - 2020.

- Vol. 76. - P. 14-20. - DOI: 10.1016/j.ejim.2020.04.037.

32.COVID-19 cytokine storm: The anger of inflammation / M. Mahmudpour, J. Roozbeh, M. Keshavarz [et al.] // Cytokine. - 2020. - Vol. 133. - Art. 155151. - DOI: 10.1016/j.cyto.2020.155151.

33.South, A.M. COVID-19, ACE2 and the Cardiovascular Consequence / A.M. South, D. Diz, M.C. Chappell // American journal of physiology. Heart and circulatory physiology. - 2020. - Vol. 318. - № 5. - P. 1084-1090. - DOI: 10.1152/ajpheart.00217.2020.

34.Henry, B.M. COVID-19 induced Renin-Angiotensin System (RAS) imbalance may drive acute lung injury: the evidence and therapeutic options / B.M. Henry, J. Vikse, G. Lippi // British Medical Journal. - 2020. - Vol. 368. - Art. 406. - DOI: 10.1136/bmj .m406.

35.The cytokine release syndrome (CRS) of severe COVID-19 and Interleukin-6 receptor (IL-6R) antagonist Tocilizumab may be the key to reduce the mortality / C. Zhang, Z. Wu, J.W. Li [et al.] International Journal of Antimicrobial Agents. - 2020. - Vol. 55.

- № 5. - Art. 105954. - DOI: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105954.

36.Clark, I.A. The advent of the cytokine storm / I.A. Clark // Immunology and Cell Biology. - 2007. - Vol. 85. - № 4. - P. 271-273. - DOI: 10.1038/sj.icb.7100062.

37.Weathering the COVID-19 storm: Lessons from hematologic cytokine syndromes / J.T. England, A. Abdulla, C.M. Biggs [et al.] // Blood Reviews. - 2021. - Vol. 45. -Art. 100707. - DOI: 10.1016/j.blre.2020.100707.

38.Into the eye of the cytokine storm / J.R. Tisoncik, M.J. Korth, C.P. Simmons [et al.] // Microbiology and Molecular Biology Reviews. - 2012. - Vol. 76. - № 1. - P. 16-32.

- DOI: 10.1128/MMBR.05015-11.

39.Cron, R.Q. Cytokine storm syndrome / R.Q. Cron, E.M. Behrens. - Cham: Springer, 2019. - 638 p.

40.Cytokine storm and COVID-19: a chronicle of pro-inflammatory cytokines / A. Fara, Z. Mitrev, R.A. Rosalia, B.M. Assas // Open Biology. - 2020. - Vol. 10. - № 9. - Art. 200160. - DOI: 10.1098/rsob.200160.

41.Hu, B. The cytokine storm and COVID-19 /B. Hu, S. Huang, L. Yin // Journal of medical virology. - 2021. - Vol. 93. - № 1. - P. 250-256. - DOI: 10.1002/jmv.26232.

42.Von Willebrand factor (vWF): marker of endothelial damage and thrombotic risk in COVID-19? / E.E. Ladikou, H. Sivaloganathan, K.M. Milne [et al.] // Clinical Medicine (London). - 2020. - Vol. 20. - № 5. - P. 178-182. - DOI: 10.7861/clinmed.2020-0346.

43.Мультидисциплинарный подход к лечению COVID-ассоциированных осложнений после панкреатодуоденальной резекции (клинический случай) / Т.Е. Ким, Д.А. Лебедев, М.М. Магомедбеков [и др.] // Неотложная медицинская помощь. Журнал им. Н.В. Склифосовского. - 2021. - Т. 10. - № 3. - С. 469-476. - DOI: 10.23934/2223-9022-2021-10-3-469-476.

44.Влияние тоцилизумаба и антиковидной плазмы на функцию легких при тяжелом течении COVID-19 / Д.А. Лебедев, Ю.Х. Доля, Г.Е. Савков [и др.] // Анестезиология и реаниматология. - 2023. - № 4. - С. 72-80. - DOI: 10.17116/anaesthesiology202304172.

45.Wu, Z. Characteristics of and important lessons from the coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak in china: summary of a report of 72314 cases from the Chinese Center for Disease Control and Prevention / Z. Wu, J.M. McGoogan // Journal of the American Medical Association. - 2020. - Vol. 323. - № 13. - P. 1239-1242. - DOI: 10.1001/jama.2020.2648.

46.Клинико-эпидемиологические особенности пациентов, госпитализированных с COVID-19 в различные периоды пандемии в Москве / Н.И. Брико, В.А. Коршунов, С.В. Краснова [и др.] // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2022. - Т. 99. - № 3. - С. 287-299. - DOI: https://doi.org/10.36233/0372-9311-272.

47.Characteristics of SARS-CoV-2 and COVID-19 / B. Hu, H. Guo, P. Zhou, Z.-L. Shi // Nature Reviews Microbiology. - 2021. - Vol. 19. - № 3. - P. 141-154. - DOI: 10.1038/s41579-020-00459-7.

48.Клиническая характеристика пациентов с COVID-19, поступающих в отделение реанимации и интенсивной терапии. Предикторы тяжелого течения / Т.В. Клыпа, М.В. Бычинин, И.А. Мандель [и др.] // Клиническая практика. - 2020. - Т. 11. -№ 2. - С. 6-20. - DOI: 10.17816/clinpract34182.

49.Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China / C. Huang, Y. Wang, X. Li [et al.] // Lancet. - 2020. - Vol. 395. - № 10223. - DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5.

50.Влияние концентрации витамина D (25-OH D3) на течение и исходы заболевания у пациентов с COVID-19, нуждавшихся в реанимационной помощи / С.С. Петриков, Г.Е. Савков, М.А. Годков [и др.] // Анестезиология и реаниматология. - 2022. - № 5. - С. 30 - 35. - DOI: 10.17116/anaesthesiology202205130.

51.Нозокомиальная инфекция у пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением COVID-19 / М.В. Бычинин, И.О. Антонов, Т.В. Клыпа [и др.] // Общая реаниматология. - 2022. - Т. 18. - № 1. - С. 4-10. - DOI: 10.15360/1813-97792022-1-4-10.

52.Acute Respiratory Distress Syndrome: The Berlin Definition / The ARDS Definition Task Force, V.M. Ranieri, G.D. Rubenfeld // Journal of the American Medical Association. - 2012. - Vol. 307. - № 23. - P. 2526-2533. - DOI: 10.1001/jama.2012.5669.

53.Comparison of COVID-19 Induced Respiratory Failure and Typical ARDS: Similarities and Differences / S. Lu, X. Huang, R. Liu [et al.] // Frontiers in Medicine (Lausanne). - 2022. - Vol. 9. - Art. 829771. - DOI: 10.3389/fmed.2022.829771.

54.COVID-19 pneumonia: different respiratory treatments for different phenotypes? / L. Gattinoni, D. Chiumello, P. Caironi [et al.] // Intensive Care Medicine. - 2020. - Vol. 46. - № 6. - P. 1099-1102. - DOI: 10.1007/s00134-020-06033-2.

55.Влияние неинвазивных методик респираторной поддержки на частоту летального исхода у взрослых пациентов с тяжелой дыхательной недостаточностью, вызванной новой коронавирусной инфекцией / К.А. Цыганков, И.Н. Грачев, В.И. Шаталов [и др.] // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2021. - Т. 18. - № 1. - С. 47-56. - DOI: 10.21292/2078-56582021-18-1-47-56.

56.Brochard, L. Mechanical Ventilation to Minimize Progression of Lung Injury in Acute Respiratory Failure / L. Brochard, A. Slutsky, A. Pesenti // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2017. - Vol. 195. - № 4. - P. 438-442. -DOI: 10.1164/rccm.201605-1081CP.

57.Gattinoni, L. COVID-19 pneumonia: ARDS or not? / L. Gattinoni, D. Chiumello, S. Rossi // Critical Care. - 2020. - Vol. 24. - № 1. - Art. 154. - DOI: 10.1186/s13054-020-02880-z.

58.Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro // M. Wang, R. Cao, L. Zhang [et al.] // Cell Research. - 2020. - Vol. 30. - № 3. - P. 269-271. - DOI: 10.1038/s41422-020-0282-0.

59.Hydroxychloroquine and chloroquine in COVID-19: should they be used as standard therapy? / S. Ibanez, O. Martinez, F. Valenzuela [et al.] // Clinical Rheumatology. -2020. - Vol. 39. - № 8. - P. 2461-2465. - DOI: 10.1007/s10067-020-05202-4.

60.Shiraki, K. Favipiravir, an anti-influenza drug against life-threatening RNA virus infections / K. Shiraki, T. Daikoku // Pharmacology & Therapeutics. - 2020. - Vol. 209. - Art. 107512. - DOI: 10.1016/j.pharmthera.2020.107512.

61.Distinct Effects of T-705 (Favipiravir) and Ribavirin on Influenza Virus Replication and Viral RNA Synthesis / E. Vanderlinden, B. Vrancken, J. Van Houdt [et al.] // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2016. - Vol. 60. - № 11. - P. 6679-6691. - DOI: 10.1128/AAC.01156-16.

62.Efficacy and safety of three new oral antiviral treatment (molnupiravir, fluvoxamine and Paxlovid) for COVID-19 : a meta-analysis / W. Wen, C. Chen, J. Tang [et al.] //

Annals of Medicine. - 2022. - Vol. 54. - № 1. - P. 516-523. - DOI: 10.1080/07853890.2022.2034936.

63.Remdesivir: A Review of Its Discovery and Development Leading to Emergency Use Authorization for Treatment of COVID-19 / R.T. Eastman, J.S. Roth, K.R. Brimacombe [et al.] // ACS Central Science. - 2020. - Vol. 6. - № 5. - P. 672-683. -DOI: 10.1021/acscentsci.0c00489.

64.The Efficacy and Safety of Triazavirin for COVID-19: A Trial Protocol / X. Wu, K. Yu, Y. Wang [et al.] // Engineering (Beijing). - 2020. - Vol. 6. - № 10. - P. 1199-1204. - DOI: 10.1016/j.eng.2020.06.011.

65.Interferon-a2b Treatment for COVID-19 / Q. Zhou, V. Chen, C.P. Shannon [et al.] // Frontiers in Immunology. - 2020. - Vol. 11. - Art. 1061. - DOI: 10.3389/fimmu.2020.01061.

66.A review of monoclonal antibodies in COVID-19: Role in immunotherapy, vaccine development and viral detection / A.A. Tabll, Y.E. Shahein, M.M. Omran [et al.] // Human Antibodies. - 2021. - Vol. 29. - № 3. - P. 179-191. - DOI: 10.3233/HAB-200441.

67.Effect of Bamlanivimab as Monotherapy or in Combination With Etesevimab on Viral Load in Patients With Mild to Moderate COVID-19: A Randomized Clinical Trial / R.L. Gottlieb, A. Nirula, P. Chen [et al.] // Journal of the American Medical Association. - 2021. - Vol. 16. - № 7. - P. 632-644. - DOI: 10.1001/jama.2021.0202.

68.Sriram, K. Risks of ACE Inhibitor and ARB Usage in COVID-19: Evaluating the Evidence / K. Sriram, P.A. Insel // Clinical Pharmacology and Therapeutics. - 2020. -Vol. 108. - № 2. - P. 236-241. - DOI: 10.1002/cpt.1863. 69.SARS-CoV-2 pandemic and research gaps: Understanding SARS-CoV-2 interaction with the ACE2 receptor and implications for therapy / P.K. Datta, F. Liu, T. Fischer [et al.] // Theranostics. - 2020. - Vol. 10. - № 16. - P. 7448-7464. - DOI: 10.7150/thno.48076.

70.Alexaki, V.I. The Role of Glucocorticoids in the Management of COVID-19 / V.I. Alexaki, H. Henneicke // Hormone and Metabolic Research. - 2021. - Vol. 53. - № 1.

- P. 9-15. - DOI: 10.1055/a-1300-2550.

71.Li, S. High-dose but not low-dose corticosteroids potentially delay viral shedding of patients with COVID-19 / S. Li, Z. Hu, X. Song // Clinical Infectious Diseases. - 2021.

- Vol. 72. - № 7. - P. 1297-1298. - DOI: 10.1093/cid/ciaa829.

72.The role of IL-6 and IL-6 blockade in COVID-19 / N. Potere, A. Batticciotto, A. Vecchié [et al.] // Expert Review of Clinical Immunology. - 2021. - Vol. 17. - № 6. -P. 601-618. - DOI: 10.1080/1744666X.2021.1919086.

73.Влияние тоцилизумаба на газообменную функцию легких у пациентов с тяжелым течением COVID-19 / Д.А. Лебедев, Ю.Х. Доля, Г.Е. Савков [и др.] // Трансплантология. - 2023. - Т. 15. - № 4. - С. 477-487. - DOI: 10.23873/20740506-2023-15-4-477-487.

74.Moore, D.K. Regulatory B lymphocytes: development and modulation of the host immune response during disease / D.K. Moore, A.G. Loxton // Immunotherapy. -2019. - Vol. 11. - № 8. - P. 691-704. - DOI: 10.2217/imt-2018-0185.

75.ACTEMRA (tocilizumab) injection, for intravenous or subcutaneous use. - White Oak: US Food and Drug Administration, 2017. - 43 p.

76.C-reactive protein cut-off for early tocilizumab and dexamethasone prescription in hospitalized patients with COVID-19 / A.M. Camon, R. Alonso, F.J. Muñoz [et al.] // Scientific Reports. - 2022. - Vol. 12. - № 1. - Art. 5250. - DOI: 10.1038/s41598-022-08882-x.

77.IL-6 and other biomarkers as predictors of severity in COVID-19 / N. Broman, K. Rantasärkkä, T. Feuth [et al.] // Annals of Medicine. - 2021. - Vol. 53. - № 1. - P. 410-412. - DOI: 10.1080/07853890.2020.1840621. 78.Tocilizumab-induced hypofibrinogenemia: A report of 7 cases / N. Martis, D. Chirio, V. Queyrel-Moranne [et al.] // Joint Bone Spine. - 2017. - Vol. 84. - № 3. - P. 369370. - DOI: 10.1016/j.jbspin.2016.04.008.

79.Jones, G. Tocilizumab: a review of its safety and efficacy in rheumatoid arthritis / G. Jones, C. Ding // Clinical Medicine Insights. Arthritis and Musculoskeletal Disorders.

- 2010. - № 3. - P. 81-89. - DOI: 10.4137/CMAMD.S4864.

80.Efficacy of tocilizumab in patients with COVID-19 ARDS undergoing noninvasive ventilation / F. Menzella, M. Fontana, C. Salvarani [et al.] // Critical Care. - 2020. -Vol. 24. - № 1. - Art. 589. - DOI: 10.1186/s13054-020-03306-6.

81.Tocilizumab for severe COVID-19: a systematic review and meta-analysis / S.H. Lan, C.C. Lai, H.T. Huang [et al.] // International Journal of Antimicrobial Agents. - 2020.

- Vol. 56. - № 3. - Art. 106103. - DOI: 10.1016/j.ijantimicag.2020.106103.

82.Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial / RECOVERY Collaborative Group // Lancet. - 2021. - Vol. 397. - № 10285. - P. 1637-1645. - DOI: 10.1016/S0140-6736(21)00676-0.

83.Brown, B.L. Treatment for emerging viruses: Convalescent plasma and COVID-19 / B.L. Brown, J. McCullough // Transfusion and Apheresis Science. - 2020. - Vol. 59.

- № 3. - Art. 102790. - DOI: 10.1016/j.transci.2020.102790.

84.Roback, J.D. Convalescent plasma to treat COVID-19: possibilities and challenges / J.D. Roback, J. Guarner // Journal of the American Medical Association. - 2020. -Vol. 323. - № 16. - P. 1561-1562. - DOI: 10.1001/jama.2020.4940.

85.Case Report: Effects of Anti-SARS-CoV-2 Convalescent Antibodies Obtained With Double Filtration Plasmapheresis / D. Curto, F. Tomatis, S. Gastoldi [et al.] // Frontiers in Immunology. - 2021. - № 12. - Art. 711915. - DOI: 10.3389/fimmu.2021.711915.

86.Заместительная почечная терапия при лечении пациентов с тяжелым течением новой коронавирусной инфекции / С.Н. Авдейкин, Д.М. Костин, А.В. Средняков [и др.] // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2021. - Т. 18. - № 2. - С. 23-30. - DOI: 10.21292/2078-5658-2021-18-2-23-30. 87.Early but not late convalescent plasma is associated with better survival in moderate-to-severe COVID-19 / N. Briggs, M.V. Gormally, F. Li [et al.] // PLoS One. - 2021. -Vol. 16. - № 7. - Art. 254453. - DOI: 10.1371/journal.pone.0254453.

88.Treatment of Coronavirus Disease 2019 Patients with Convalescent Plasma Reveals a Signal of Significantly Decreased Mortality / E. Salazar, P.A. Christensen, E.A. Graviss [et al.] // American Journal of Pathology. - 2020. - Vol. 190. - № 11. - P. 2290-2303. - DOI: 10.1016/j.ajpath.2020.08.001.

89.The therapeutic potential of convalescent plasma therapy on treating critically-ill COVID-19 patients residing in respiratory care units in hospitals in Baghdad, Iraq / A.M. Rasheed, D.F. Fatak, H.A. Hashim [et al.] // Le Infezioni in Medicina. - 2020. -Vol. 28. - № 3. - P. 357-366.

90.Randomized controlled trial of convalescent plasma therapy against standard therapy in patients with severe COVID-19 disease / M. AlQahtani, A. Abdulrahman, A. Almadani [et al.] // Scientific Reports. - 2021. - Vol. 11. - № 1. - Art. 9927. - DOI: 10.1038/s41598-021-89444-5.

91.Efficacy and Safety of Therapeutic-Dose Heparin vs Standard Prophylactic or Intermediate-Dose Heparins for Thromboprophylaxis in High-risk Hospitalized Patients With COVID-19: The HEP-COVID Randomized Clinical Trial / A.C. Spyropoulos, M. Goldin, D. Giannis [et al.] // Journal of the American Medical Association. - 2021. - Vol. 181. - № 12. - P. 1612-1620. - DOI: 10.1001/jamainternmed.2021.6203.

92.COVID-19 and haemostasis: a position paper from Italian Society on Thrombosis and Haemostasis (SISET) / M. Marietta, W. Ageno, A. Artoni, [et al.] // Blood Transfusion.

- 2020. - Vol. 18. - № 3. - P. 167-169. - DOI: 10.2450/2020.0083-20.

93.MosMedData: data set of 1110 chest CT scans performed during the COVID-19 epidemic / S.P. Morozov, A.E. Andreychenko, I.A. Blokhin [et al.] // Digital Diagnostics. - 2021. - Vol. 1. - № 1. - P. 49-59. - DOI: 10.17816/DD46826.

94.Клиническое использование реконвалесцентной плазмы в терапии новой коронавирусной инфекции: московский опыт / А.Ю. Буланов, А.И. Костин, С.С. Петриков [и др.] // Анестезиология и реаниматология. - 2020. - № 6-2. - С. 33-39.

- DOI: 10.17116/anaesthesiology202006233.

95.Предварительные итоги исследования безопасности и эффективности гипериммунной плазмы реконвалесцентов в терапии COVID-19 / В.П. Баклаушев, А.В. Аверьянов, А.Г. Сотникова [и др.] // Клиническая практика. -2020. - № 11 (2). - С. 38 - 50. - DOI: 10.17816/clinpract3 5168.

96.Karki, R. The 'cytokine storm': molecular mechanisms and therapeutic prospects / R. Karki, T.D. Kanneganti // Trends Immunology. - 2021. - Vol. 42. - № 8. - P. 681705. - DOI: 10.1016/j.it.2021.06.001.

97.Cytokine storm in COVID-19: pathogenesis and overview of anti-inflammatory agents used in treatment / M. Soy, G. Keser, P. Atagunduz [et al.] // Clinical Rheumatology. - 2020. - Vol. 39. - № 7. - P. 2085-2094. - DOI: 10.1007/s10067-020-05190-5.

98.Регуляция апоптоза лимфоцитов у реанимационных больных с COVID-19 / А.М. Квасников, Н.В. Боровкова, С.С. Петриков [и др.] // Анестезиология и реаниматология. - 2023. - № 1. - С. 49-55. - DOI: 10.17116/anaesthesiology202301149.

ПРИЛОЖЕНИЕ А

Таблица А.1 - Динамика тяжести состояния пациентов по шкале NEWS

30 минут до введения Тоцилизумаба - 24 часа после введения

Сумма Кол-во пациентов Кол-во пациентов P

баллов в исследовательской точке 1 в исследовательской точке 2

0 0 0 0,022

1 0 0

2 0 0

3 0 1

4 2 2

5 5 10

6 8 4

7 1 9

8 6 0

9 2 0

10 2 0

24 часа после введения Тоцилизумаба - 3-е сутки после введения

Сумма Кол-во пациентов Кол-во пациентов P

баллов в исследовательской точке 2 в исследовательской точке 3

0 0 1 0,001

1 0 0

2 0 0

3 1 3

4 2 7

5 10 12

6 4 1

7 9 2

8 0 0

9 0 0

10 0 0

30 минут до введения Тоцилизумаба - 3-е сутки после введения

Сумма Кол-во пациентов Кол-во пациентов P

баллов в исследовательской точке 1 в исследовательской точке 3

0 0 1 0,001

1 0 0

2 0 0

3 0 3

4 2 7

5 5 12

6 8 1

7 1 2

8 6 0

9 2 0

10 2 0

Таблица А.2 - Динамика тяжести состояния пациентов по шкале SOFA

30 минут до введения Тоцилизумаба - 24 часа после введения

Сумма Кол-во пациентов Кол-во пациентов P

баллов в исследовательской точке 1 в исследовательской точке 2

0 0 0 0,003

1 0 0

2 0 0

3 0 1

4 0 1

5 0 2

6 1 3

7 4 4

8 4 3

9 3 2

10 2 3

11 3 2

12 2 1

13 0 1

14 1 2

15 2 1

16 1 0

17 1 0

18 1 0

19 1 0

24 часа после введения Тоцилизумаба - 3-е сутки после введения

Сумма Кол-во пациентов Кол-во пациентов P

баллов в исследовательской точке 2 в исследовательской точке 3

0 0 0 0,001

1 0 1

2 0 2

3 1 2

4 1 3

5 2 7

6 3 2

7 4 2

8 3 1

9 2 1

10 3 3

11 2 0

12 1 2

13 1 0

14 2 0

15 1 0

16 0 0

17 0 0

18 0 0

19 0 0

Продолжение Таблицы А.2

30 минут до введения Тоцилизумаба - 3-е сутки после введения

Сумма Кол-во пациентов Кол-во пациентов р

баллов в исследовательской точке 1 в исследовательской точке 3

0 0 0 0,001

1 0 1

2 0 2

3 0 2

4 0 3

5 0 7

6 1 2

7 4 2

8 4 1

9 3 1

10 2 3

11 3 0

12 2 2

13 0 0

14 1 0

15 2 0

16 1 0

17 1 0

18 1 0

19 1 0

Таблица А.3 - Сравнение тяжести состояния пациентов между группами по шкалам и КТ

Группа NEWS

NEWS 4 NEWS 5 NEWS 6 NEWS 7 NEWS 8 NEWS 9 NEWS 10 Всего пациентов

Группа I 0 4 2 1 4 2 1 14

Группа II 2 1 6 0 2 0 1 12

Всего 2 5 8 1 6 2 2 26

APACHE-II

Группа 16 17 18 19 21 22 23 24 25 27 28 30 31 32 Всего

баллов баллов баллов баллов балл балла балла балла баллов баллов баллов баллов балл балла пациентов

Группа I 1 1 1 0 1 1 1 1 1 0 0 3 2 1 14

Группа II 2 0 2 1 0 1 0 0 3 1 1 0 0 1 12

Всего 3 1 3 1 1 2 1 1 4 1 1 3 2 2 26

SOFA

Группа SOFA 6 SOFA 7 SOFA 8 SOFA 9 SOFA 10 SOFA 11 SOFA 12 SOFA 14 SOFA 15 SOFA 16 SOFA 17 SOFA 18 SOFA 19 Всего пациентов

Группа I 0 2 1 2 2 1 0 1 2 1 1 1 0 14

Группа II 1 2 3 1 0 2 2 0 0 0 0 0 1 12

Всего 1 4 4 3 2 3 2 1 2 1 1 1 1 26

Группа Степень тяжести по результатам КТ

КТ-1 КТ-2 КТ-3 КТ-4 Всего пациентов

Группа I 0 3 5 6 14

Группа II 1 4 6 1 12

Всего 1 7 11 7 26