Клинико-иммунологические особенности течения коронавирусной инфекции СOVID-19 у больных с ишемической болезнью сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Королева Екатерина Вадимовна

• Королева Екатерина Вадимовна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Королева Екатерина Вадимовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Патогенетические механизмы развития СОУГО-19 при сопутствующей ИБС

1.2. Воспалительные цитокины и их влияние на тяжесть течения СОУГО-19

1.3. Морфо-функциональные изменения миокарда у пациентов

с СОУГО-19

1.4. Роль цитокинов в поражении сердца при СОУГО-19 у пациентов

с ИБС

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Характеристика исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Лабораторные методы исследования

2.2.2. Инструментальные методы исследования

2.3. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ СОУГО-19 У

ГОСПИТАЛИЗИРОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ

ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ И РАЗВЕРНУТОГО ЦИТОКИНОВОГО ПРОФИЛЯ У ГОСПИТАЛИЗИРОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ С КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ гаУТО-19 И СОПУТСТВУЮЩЕЙ ИБС

ГЛАВА 5. СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ

МИОКАРДА И ИХ СВЯЗЬ С УРОВНЕМ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ

ЦИТОКИНОВ У ПАЦИЕНТОВ С СОУГО-19

ГЛАВА 6. КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Сердечно-сосудистые заболевания продолжают занимать лидирующую позицию среди причин смертности во всем мире [157, 166]. В последнее десятилетие благодаря активному влиянию на факторы риска и использованию современных методов диагностики и лечения бремя заболеваемости и смертности от ишемической болезни сердца (ИБС) снизилось [31]. Однако пандемия коронавирусной инфекции СОУГО-19 привела к повышению смертности от ИБС и развитию различных осложнений со стороны сердечнососудистой системы, как в остром, так и в отдаленном периоде СОУГО-19 [1, 18, 28, 38].

В настоящее время изучены патогенетические механизмы поражения миокарда при СОУГО-19 [58, 73, 145]. Цитокиновый «шторм» является одной из причин поражения сердечно-сосудистой системы у инфицированных СОУГО-19 [70, 145]. Однако иммунологические маркеры, свидетельствующие о высоком риске сердечно-сосудистых осложнений, остаются не изученными. Также не уточнены клинические характеристики пациентов с острыми и хроническими формами ИБС, у которых имелось тяжелое течение коронавирусной инфекции, а также показатели центральной и внутрисердечной гемодинамики в острый период СОУГО-19, оказывающие неблагоприятное влияние на дальнейшее течение ИБС. Важным аспектом для практического здравоохранения остается необходимость поиска новых диагностических и прогностических маркеров, позволяющих выявлять пациентов с ИБС, находящихся в группе высокого риска развития тяжелого течения СОУГО-19 и связанных с ним осложнений.

Степень разработанности темы

Актуальную и малоизученную на настоящий момент времени проблему представляют собой сердечно-сосудистые осложнения СОУГО-19, приводящие к структурным изменениям миокарда и плохо поддающиеся коррекции.

Изучение показателей цитокинового профиля в острый период заболевания имеет важное значение для разработки комплексного подхода по предотвращению и лечению тяжелых форм СОУГО-19. Анализ взаимосвязей между уровнем цитокинов и структурными изменениями миокарда позволит выявлять пациентов с возможным бессимптомным поражением сердечнососудистой системы.

Цель исследования

Изучить особенности клинического течения и развернутого цитокинового профиля у госпитализированных пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и коронавирусной инфекцией СОУГО-19.

Научная новизна

Доказано, что наличие острых и хронических форм ИБС у больных коронавирусной инфекцией определяет ее тяжелое течение и высокую летальность пациентов.

Впервые проведено исследование показателей развернутого цитокинового профиля в острый период СОУГО-19, включая острые и хронические формы ИБС.

Впервые доказана связь между структурно-функциональными изменениями миокарда и уровнем провоспалительных цитокинов у больных СОУГО-19 с сопутствующей ИБС.

Теоретическая и практическая значимость работы

Научная значимость определяется установлением связи между тяжелым течением СОУГО-19 у пациентов с ИБС и уровнем провоспалительных цитокинов, что подтверждает роль системного воспаления в развитии эндотелиальной дисфункции и поражении миокарда при СОУГО-19. Получены новые данные о роли провоспалительных цитокинов в изменении структуры и функции правых отделов сердца, толщины межжелудочковой перегородки у пациентов в остром периоде коронавирусной инфекции.

Практическая значимость определяется появлением нового диагностического подхода в виде оценки цитокинового профиля у госпитализированных пациентов, что позволяет оценить тяжесть структурных и функциональных нарушений правых отделов сердца и, таким образом, установить вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений при СОУГО-19. Подтвержденная информативность цитокинов позволяет применять их в качестве объективных показателей тяжести поражения сердца при СОУГО-19.

Задачи исследования

1) Дать клиническую характеристику пациентов, госпитализированных в стационар с диагнозом СОУГО-19 и определить вклад ИБС в развитие неблагоприятного течения заболевания.

2) Определить клинические и иммунологические (развернутый цитокиновый профиль) особенности течения СОУГО-19 у больных с сопутствующей ИБС.

3) Выявить структурно-функциональные изменения миокарда у пациентов с СОУГО-19 и сопутствующей ИБС по данным эходопплеркардиографии.

4) Определить корреляционные зависимости между клиническими, иммунологическими данными и показателями ЭХОКГ у пациентов с СОУГО-19 и сопутствующей ИБС.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Наиболее частой сопутствующей патологией, оказывающей неблагоприятное влияние на течение и прогноз у пациентов с СОУГО-19, является ишемическая болезнь сердца, протекающая на фоне артериальной гипертонии с гипертрофией левого желудочка.

2. У больных с сопутствующей ИБС острый период СОУГО-19 характеризуется более высоким уровнем ключевых провоспалительных цитокинов и хемокинов (1Ь-1, 1Ь-6, 1Ь-17а, G-CSF, МСР-1, 1Р-10, М1Р-1Ь, Т№а, УЕОБ-Л, FGF-2), по сравнению с пациентами СОУГО-19 без ИБС.

3. Системная воспалительная реакция и высокий уровень цитокинов у больных СОУГО-19 и ИБС приводит к развитию структурно-функциональных изменений миокарда, а так же нарушению центральной и внутрисердечной гемодинамики.

Личный вклад автора

Автор совместно с научным руководителем определил цель и задачи, разработал дизайн исследования. Автор лично провел сбор анамнеза, диагностику и лечение пациентов во время госпитализации. Было получено добровольное информированное согласие от всех пациентов, производились контроль сроков взятия анализов, доставка образцов до лаборатории. Автором выполнен анализ и интерпретация результатов клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования. Автор лично создавал базы данных, проводил их анализ и статистическую обработку. Автор изучил литературные источники, проводил подготовку научных публикаций, выступал с докладами на

конференциях. Выводы и практические рекомендации, выносимые на защиту, сформулированы лично диссертантом.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Задачи и положения диссертации, выносимые на защиту, соответствуют паспорту научной специальности 3.1.20. - Кардиология

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность 2 кардиологического отделения ГБУЗ НО «Городская клиническая больница №5» Нижегородского района г. Нижнего Новгорода, терапевтического отделения ГБУЗ НО «Городская клиническая больница №34» Советского района г. Нижнего Новгорода и в учебный процесс кафедры внутренних болезней Института клинической медицины ФГАОУ ВО ННГУ им. Н.И. Лобачевского

Степень достоверности результатов

Достоверность результатов исследования определена значительным количеством пациентов, использованием современных методов обследования и статистической обработки полученных данных. Выводы и практические рекомендации соответствуют полученным результатам. Выполнено сопоставление полученных результатов с современными данными российских и зарубежных исследователей по выбранной теме.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологические особенности течения коронавирусной инфекции СOVID-19 у больных с ишемической болезнью сердца»

Апробация работы

Результаты полученных исследований были доложены на научно-практической конференции «Мультидисциплинарный подход в лечении пациентов с острым коронарным синдромом» (г. Нижний Новгород, 2020), на

Евразийском конгрессе внутренней медицины (2021, 2022), на межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Здоровое старение и возраст - ассоциированные заболевания» (г. Нижний Новгород, 2021), на межрегиональной научно-практической конференции «Мультидисциплинарный подход в современной клинической практике» (г. Нижний Новгород, 2021), на XXVI Межрегиональном кардиологическом форуме «Неделя здорового сердца - 2022» (г. Нижний Новгород, 2022), на XI научно-практической конференции «Весна в Пятой» (г. Нижний Новгород, 2022).

Публикация результатов работы

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 11 статей в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Российской Федерации при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации для публикации материалов диссертационных исследований, из них 8 статьей в издании, включенном в международную базу цитирования Scopus.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 116 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 42 работы отечественных и 134 -зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 18 рисунками и содержит 24 таблицы.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Патогенетические механизмы развития СОУГО-19 при сопутствующей

ИБС

SARS-CoV-2, возбудитель СОУГО-19, представляет собой коронавирус сферической формы с положительной одноцепочечной РНК, относящийся к семейству Coronaviridae, роду Betacoronavirus, подроду Sarbecovirus. Для представителей семейства Coronaviridae характерны выявляемые на поверхности вирусной частицы при электронной микроскопии булавовидные шипы, напоминающие корону [5, 145]. SARS-CoV-2 состоит из структурных белков: белки шипа мембраны (М), оболочки (Е) и нуклеокапсида (Ы), а также белков гемагглютининэстеразы (НЕ) [99]. SARS-CoV-2 с помощью S-белка инфицирует клетки, экспрессирующие на своей поверхности рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2 (АСЕ2) и фермента трансмембранной протеазы серинового типа 2 (TMPRSS2). Это ведет к слиянию оболочки вирусной мембраны с плазматической мембраной клеток-хозяев и последующему попаданию вирусного содержимого в цитоплазму. АСЕ2 и TMPRSS2 в разной степени экспрессируются на альвеолярных клетках II типа, бронхиальных эпителиальных клетках, клетках миокарда, эпителиальных клетках пищевода, холангиоцитах печени, нейронах, экзокринных клетках поджелудочной железы, почечных канальцах, эпителиальных клетках желудка, подвздошной, прямой кишки и многих других тканях [36, 46, 58, 145].

Недавние исследования показали, что SARS-CoV-2 использует для входа другие клеточные рецепторы, такие как CD26, эзрин, нейропилин-1 (ЫЯР-1) и индуктор металлопротеиназы внеклеточного матрикса (ЕММРКЛК) / CD147. Также сообщалось, что дезинтегрин и металлопротеиназа-17 (АОАМ17) играют каталитическую роль в отношении АСЕ2, опосредуют процессинг АСЕ2 и увеличивают проникновение в вирусные клетки [75].

Активная репликация и высвобождение вируса заставляют клетку-хозяина подвергаться пироптозу. Пироптоз - форма запрограммированной гибели клеток при сильном воспалительном процессе, которая часто наблюдается при инфекциях, вызванных цитопатическими вирусами. Это вероятный пусковой механизм для последующего гипервоспалительного ответа во время инфекции SARS-CoV-2 [36, 63, 102, 111, 155, 174, 176].

Параллельно высвобождаются структуры, такие «как АТФ, нуклеиновые кислоты и олигомеры аскорбиновой кислоты. Они распознаются соседними эпителиальными клетками, эндотелиальными клетками и альвеолярными макрофагами, запуская генерацию провоспалительных цитокинов и хемокинов. Они, в свою очередь, привлекают макрофаги, моноциты и Т-клетки к месту инфекции, способствуя дальнейшему воспалению и создавая провоспалительную петлю обратной связи» [165].

Ограничению воспалительного процесса и устранению инфекции без повреждения тканей способствует здоровый иммунный ответ. В норме «начальное воспаление привлекает вирус-специфические Т-клетки к месту инфекции, где они могут уничтожить инфицированные клетки до того, как вирус распространится. Нейтрализующие антитела у этих людей могут блокировать вирусную инфекцию, а альвеолярные макрофаги распознают нейтрализованные вирусы и апоптотические клетки и очищают их путем фагоцитоза. В совокупности эти процессы приводят к избавлению от вируса и минимальному повреждению легких, что приводит к выздоровлению» [165].

Однако пациенты с сопутствующими заболеваниями, такими как ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, сахарный диабет и ХОБЛ, пожилые пациенты [92, 98, 128, 144], а также генетически предраспололоженные лица [175] демонстрируют дисфункциональный иммунный ответ, что приводит к дальнейшему накоплению иммунных клеток в легких, вызывая перепроизводство провоспалительных цитокинов, что вызывает повреждение инфраструктуры легких. В-клетки продуцируют не нейтрализующие антитела, которые усиливают инфекцию с помощью

антителозависимого усиления, дополнительно ухудшая повреждение. Формируется «цитокиновый шторм», который распространяется на другие органы и системы, что приводит к их повреждению и развитию полиорганной недостаточности [165]. Коморбидность определяет тяжесть течения СОУГО-19. По данным российского исследования, коморбидная патология выявлена у 91,1% пациентов в группе среднетяжелых и тяжелых больных при наблюдении до 3 мес. после острого периода [21].

СОУГО-19 поражает не только органы дыхания, нередко в патологический процесс вовлекается и сердечно-сосудистая система.

По некоторым данным миокардиальное повреждение встречается от 8 до 28% госпитализированных пациентов с СОУГО-19 [16]. По данным Китайского исследования в г. Ухань, в регрессионной модели Кокса пациенты «с поражением сердца имели более высокую летальность, как в течение времени от появления симптомов (отношение рисков 4,26 [95% ДИ 1,92-9,49]), так и с момента госпитализации до конечной точки (отношение рисков 3,41 [95% ДИ 1,62-7,16])» [51]. Доказательства вовлечения миокарда в патологический процесс при СОУГО-19 были приведены в исследованиях, которые выявили повышенный уровень сердечных биомаркеров, таких как КФК-МВ, сТп1 и N1 ргоВЫР [36, 126, 151], а также отклонения от нормы, подтвержденные визуализирующими методами [55, 83, 103, 158], в том числе данными гистологических исследований [80, 153].

Помимо этого, выявлена связь наличия заболеваний сердечно-сосудистой системы в анамнезе и более тяжелого течения СОУГО-19. Так, по данным международного регистра АКТИВ, включившего 5808 пациентов, у 79,8% пациентов имелись сопутствующие заболевания и чаще всего среди сочетанной патологии встречались артериальная гипертензия - 55,41%, ишемическая болезнь сердца - 20,62%, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - 16,3% [2].

Китайский метаанализ, в который было включено 22 148 пациентов из 40 исследований, показал, что именно ишемическая болезнь сердца была связана с

неблагоприятным прогнозом СОУГО-19 в виде увеличения тяжести заболевания, частоты госпитализации в ОРИТ и смертности (ОШ = 2,78, 95% ДИ [2,29, 3,38], Р <0,001) [69, 70, 144].

Существует несколько механизмов повреждения сердца при коронавирусной инфекции, однако до сих пор до конца не ясно, какой из них играет определяющую роль в тяжелом течении СОУГО-19.

1. Зависимый от АСЕ2-механизм. Ангиотензин-превращающий фермент 2 (ЛСЕ2) - это связанная с мембраной аминопептидаза, которая играет важнейшую роль в сердечно-сосудистой и иммунной системах. АСЕ2 является ключевым регулятором ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). АСЕ2 был идентифицирован как функциональный рецептор для коронавирусов, включая SARS-CoV и SARS-CoV-2. При инфицировании SARS-CoV-2 вызывает нарушение баланса АСЕ/АСЕ2 и активацию РААС, что в конечном итоге приводит к прогрессированию не только COVID-19, но и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). По некоторым данным, у пациентов с гипертонической болезнью и ССЗ экспрессия АСЕ2 выше, чем у здоровых людей, что, как обнаруживается, вызывает их большую восприимчивость к инфекции SARS-CoV-2 и вероятность неблагоприятных исходов [15, 73]. Считается, что уровни АСЕ2 могут также быть повышены при использовании ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [73].

2. Нарушение баланса потребности и доставки кислорода в связи с дыхательной недостаточностью при вирусной пневмонии.

3. Прямое повреждение эндотелия микрососудистой системы, что приводит к аномальной активации системы свертывания, которая патологически проявляется в виде генерализованного васкулита мелких сосудов и микротромбоза [58].

4. Кардиотоксический эффект противовирусной терапии [51, 57, 108, 145]. Данный механизм имел большую значимость в начале пандемии в связи с применением препаратов с неблагоприятными лекарственными воздействиями и

потенциальной кардиотоксичностью (хлорохин, гидроксихлорохин, лопинавир/ритонавир, азитромицин).

5. Дестабилизация имеющихся сердечно-сосудистых заболеваний в результате дисбаланса между вызванной инфекцией повышенной метаболической потребностью и снижением сердечного резерва, что приводит к декомпенсации ХСН, рецидиву нарушений ритма [72].

6. Интенсивный системный воспалительный ответ в виде цитокинового шторма [28].

У пациентов с СОУГО-19 может развиться острый инфаркт миокарда. Можно разделить пациентов с СОУГО-19 и ОКС на две группы. В первую группу входят пациенты с уже существующей ИБС и ХСН. Системная гипоксия у пациентов с тяжелой пневмонией или ОРДС наряду с повышенными метаболическими потребностями может привести к дисбалансу между потребностью миокарда в кислороде и его снабжением, что приводит к инфаркту миокарда 2 типа [74, 159]. Помимо этого, гипоксемия (определяемая как SpO2<96%), по некоторым данным, является независимым фактором риска развития ОКС у пациентов с СОУГО-19 [117]. К тому же, хорошо известно, что сепсис увеличивает риск сердечно-сосудистых событий, а риск повреждения миокарда линейно связан с тяжестью респираторных инфекционных заболеваний [135].

У второй группы пациентов основным механизмом развития ОКС является чрезмерная воспалительная реакция на первичную инфекцию. У пациентов может отсутствовать предшествующий сердечно-сосудистый анамнез или классические факторы риска коронарной болезни. Окклюзия коронарных артерий может возникнуть на фоне прокоагулянтного состояния и чрезмерного аутоиммунного ответа и приводит к инфаркту миокарда 1 типа [74].

Также важно подчеркнуть, что клинически сложно провести правильный дифференциальный диагноз между ОКС без подъема сегмента ST и другими состояниями, которые подразумевают форму повреждения миокарда, такую как гипоксемия, аритмии, сепсис или миокардит. Еще больше усложняет ситуацию

то, что эти состояния могут накладываться друг на друга, особенно у тяжелых пациентов с тяжелым течением COVID-19. Сообщалось о внезапной сердечной или необъяснимой смерти у пациентов с инфекцией SARS-CoV-2 и ранее диагностированным заболеванием коронарных артерий. В этой подгруппе пациентов можно предположить ИМ 3 типа как причину смерти [77, 82, 147].

Крупнейшим исследованием, изучающим COVID-19 и острые сердечнососудистые события, является шведское исследование, в котором приняли участие 86 742 пациента с диагнозом COVID-19 и соответствующая контрольная популяция (348 481 пациент). Исследователи рассчитали коэффициент заболеваемости (IRR) острого ИМ после COVID-19. IRR острого ИМ 2,89 (95% ДИ 1,51-5,55) в первую неделю заражения, 2,53 (95% ДИ 1,29-4,94) и 1,60 (95% ДИ 0,84-3,04) соответственно со второй по четвертую недели заболевания [148]. Существуют также определенные характеристики пациентов, госпитализированных по поводу ИМпST и пострадавших от COVID-19, которые были недавно описаны в литературе и вызывают обеспокоенность у врачей. В частности, испанское исследование, включающее общенациональный регистр из 1010 пациентов, получавших лечение в рамках 42 стационарах оказания помощи при ИМпST, изучало клинические, периоперационные особенности и исходы пациентов с COVID-19, страдающих ИМпST. Эта популяция показала значительное увеличение частоты тромбоза стента (3,3% против 0,8%, p = 0,020), кардиогенного шока (9,9% против 3,8%, P = 0,007) и госпитальной летальности по сравнению с ИМпST у пациентов без COVID-19 (23,1% против 5,7%, P < 0,0001) [122]. Одноцентровое обсервационное исследование, проходящее в Великобритании, которое включало 115 пациентов с ИМпST, получавших первичное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), показало более высокую частоту многососудистого тромбоза (17,9% против 0%, P = 0,003) и тромбоза стента (10,3% против 1,2%, P = 0,04) у пациентов с COVID-19 по сравнению с пациентами без COVID-19 [110].

О. В. Зайратьянц и соавт. в своей работе выяснили, что «среди умерших от COVID-19 в г. Москве с 20 марта по 22 мая 2020 г. (n = 2000), частота инфаркта

миокарда составила 1,1%» [22]. «По данным патологоанатомических исследований, тромбоз коронарных артерий при отсутствии нестабильных атеросклеротических бляшек был выявлен в 1,8% случаев, у части больных -мелкоочаговый или трансмуральный инфаркт миокарда вследствие вирусного повреждения стенки коронарной артерии» [66, 107].

Данные по исследованию ОКС при COVID-19 остаются противоречивыми, и связь все еще не определена. Глобальный систематический обзор и метаанализ литературы из источников PubMed, Embase и WebofScience, включающий 50 123 пациента из 10 исследований, выявил статистически незначимую разницу в частоте госпитализаций пациентов с ИМпБТ во время пандемии по сравнению с предыдущим годом (IRR = 0,789, 95% ДИ = 0,730-0,852, P = 0,01), и нет увеличения летальности у пациентов с ИМпБТ, получавших лечение во время пандемии (отношение шансов [ОШ] = 1,178, 95% ДИ 0,926-1,498, P = 0,01). Из этого обзора выяснилось, что время «от двери до баллона» было значительно увеличено при лечении ИМпБТ во время пандемии. Хотя эти результаты содержат неопределенность в отношении влияния пандемии на частоту госпитализаций или смертность от ИМпБТ, они проливают свет на организационную нагрузку, с которой столкнулись учреждения в разгар ответных мер на пандемию [84].

Диагностика и ведение пациентов с ИМ 2 типа и COVID-19 сложны, что сказывается на времени проведения селективной коронарографии. Неточная диагностика ИМ 1 типа вместо 2 типа и трудности дифференциальной диагностики между ИМ и миокардитом могут привести к переоценке острого ИМ. В исследовании итальянского ученого Стефанини, проведенном с участием 28 пациентов с диагнозом ИМпБТ, которые были немедленно направлены в лабораторию катетеризации для срочной коронарографии, только у 60,7% было выявлено поражение, требующее срочного чрескожного лечения, тогда как у 39,3% не было никаких признаков коронарной недостаточности.

К тому же, по данным российский исследователей, определено, что у пациентов c ИМпБТ и COVID-19 в анамнезе отмечаются более выраженные

изменения систоло-диастолической функции левого желудочка. В острый период ИМ у пациентов с COVID-19 в анамнезе фракция выброса ЛЖ на 8,5%, скорость систолического смещения левого фиброзного кольца ^ш) на 7,2% и скорость движения фиброзного кольца МК (Е') на 24,5% (р<0,05) были ниже, чем у пациентов без COVID-19. В подострый период заболевания у больных с ИМпST, перенесших COVID-19, выявлено замедление восстановления исследуемых параметров: значение ФВ ЛЖ было ниже на 11%, чем у пациентов без СО"УТО-19, Sm на 12% и Е' на 20% (р<0,05), соответственно.

В долгосрочной перспективе (через 6 месяцев после ИМ^Т) у пациентов с COVID-19 отмечено более низкое значение ФВ ЛЖ и индекса нарушения локальной сократимости (WMSI),(p<0,05) в сравнении с группой пациентов без COVID-19 [21].

Следует также обратить внимание на связь хронической сердечной недостаточности у пациентов с ИБС и тяжестью течения COVID-19.

В сочетании с повышенными метаболическими потребностями СOVID-19 у пациентов с ХСН имеет более тяжелое течение и может привести к острой декомпенсации. По результатам польского ретроспективного когортного исследования, в которое были включены 2 184 госпитализированных пациентов, пациенты с СН имели более длительную госпитализацию, значительно более высокую смертность, 71% умерли во время госпитализации, 79% - через три и 87% - через шесть месяцев после госпитализации [1 12]. Крупное испанское исследование из 3080 пациентов с COVID-19 и ХСН подтверждает, что пациенты с сердечной недостаточностью подвергаются значительному риску острой декомпенсации после постановки диагноза COVID-19 [69]. Также сообщалось, что у 15-29% пациентов с COVID-19 вирус вызывает поражение почек в условиях острого повреждения почек [62], что может привести к перегрузке объемом, что может усугубить ХСН.

В начале 2020 года авторы большое значение в патогенезе поражения сердца уделяли миокардиту, хотя его патофизиологические механизмы до настоящего времени остаются малоизученными [27, 57, 116].

Индикаторами прямого воздействия вируса на сердечную мышцу могут служить повышенные значения тропонина T или I. В изучении работ D. Wang и соавт. [61] у 36 из 138 пациентов с COVID-19 (7,2%), было выявлено острое повреждения миокарда, которое сопровождалось увеличением уровня тропонина I. В исследовании Т. Guo и соавт. [57] было обнаружено увеличение смертности среди пациентов с высоким уровнем тропонина T и сопутствующими заболеваниями по сравнению с группой пациентов, у которых уровень тропонина T был в норме (59,6 против 8,9%). Несколько авторов считают, что в 7% случаев смерть госпитализированных пациентов с COVID-19 была вызвана миокардитом [56, 64]. По результатам вскрытия, у пациентов с COVID-19 в миокарде выявляются воспалительные инфильтраты, содержащие макрофаги и CD 4+ Т-лимфоциты [44, 47]. Эти мононуклеарные инфильтраты ассоциируются с участками некроза сердечных мышечных клеток, что соответствует диагностическим критериям миокардита по Далласским критериям [50, 138].

Однако недостаточно данных, подтверждающих наличие SARS-CoV-2 в ткани сердца. Посмертный анализ сердечной ткани с использованием полимеразной цепной реакции выявил вирусный геном только у 35% пациентов (7 из 20), умерших от атипичной пневмонии. Таким образом, достоверно известно, что сердечно-сосудистая система вовлекается в патологический процесс коронавирусной инфекции COVID-19, однако до конца не изучены механизмы цитокинового повреждения при сопутствующей ИБС. Получение новых данных открывает новые возможности для диагностики, лечения как самого инфекционного процесса, так и возможных осложнений.

1.2. Воспалительные цитокины и их влияние на тяжесть течения

COVID-19

Цитокины - это сигнальные молекулы белковой природы, играющие одну из главных ролей в иммунной системе, как в норме, так и при патологии. Выполняя функции медиаторов, они координируют иммунный и

воспалительный ответ, обеспечивают межклеточные связи, позитивную и негативную регуляции иммунитета на местном и системном уровнях. В настоящее время насчитывается около 200 цитокинов, имеющих определенные биохимические и функциональные сходства и различия [34].

Синтезируясь в очаге воспаления, эти вещества влияют практически на все клетки, участвующие в развитии воспаления, такие как макрофаги, Т- и В-лимфоциты, гранулоциты, фибробласты, эндотелиоциты. В иммунной системе цитокины определяют взаимодействия между врожденным и приобретенным иммунитетом. Цитокины действуют на все органы и системы, регулирующие гомеостаз [34]. Помимо этого, цитокины не только являются звеньями иммунитета, они играют существенную роль в эмбриогенезе, развитии ряда органов иммунной системы, кроветворении и регенерации [6].

В развитии и течении воспаления участвует множество различных цитокинов, которые различаются по своим механизмам действия, однако большинство из них имеют ряд общих биохимических и функциональных особенностей, среди которых ключевыми следует считать: Индуцибелъностъ. Без наличия воспалительного ответа или иммунной реакции большая часть цитокинов клетками не продуцируется. В ответ на попадание в организм возбудителей начинается экспрессия генов цитокинов, действие антигенов или повреждение тканей [33]. Для развития ответа клеток на воздействие цитокинов необходимо наличие на их поверхности достаточного количества рецепторов к соответствующим цитокинам [6].

Локальность действия. В норме цитокины, которые синтезируются при первичном иммунном ответе, практически не поступают в системный кровоток. При попадании патогенов в организм они локализуются в ограниченной зоне, там же одновременно активируются клетки-продуценты и клетки-мишени цитокинов. Однако этот принцип локальности может нарушаться при патологии, которая сопровождается генерализованной активацией клеток иммунной системы [6].

Взаимозаменяемость функций. Множество различных цитокинов могут вызывать одинаковый биологический эффект либо обладать схожей активностью. Благодаря этому исключение одного цитокина из общего механизма, к примеру вследствие мутации его гена, не вызывает значимых последствий для организма [33].

Плейотропностъ. Один и тот же цитокин может действовать на многие типы клеток-мишеней в зависимости от их вида [6].

Взаимосвязанностъ между собой. Цитокины вызывают, усиливают или подавляют выработку других цитокинов, формируя цитокиновый каскад [6].

Стоит отметить антигенную неспецифичностъ, в связи с чем специфическая диагностика аутоиммунных, инфекционных и аллергических заболеваний с помощью определения уровня цитокинов не представляется возможным [34].

Цитокины разделяют на несколько основных групп [12]:

1. Интерлейкины (IL-1- IL-34) - секреторные регуляторные белки иммунной системы, обеспечивающие медиаторные взаимодействия в иммунной системе и ее связь с другими системами

2. Интерфероны (Ш№а,-Ь,-у) - противовирусные агенты с выраженным иммунорегуляторным действием

3. Группа факторов некроза опухоли (TNF-a, TNF- b, лимфотоксины) -цитокины с цитотоксическим и регуляторным действием

4. Группа колониестимулирующих факторов (GM-CSF- гранулоцитарно-моноцитарно-колониестимулирующий фактор,M-CSF- фактор роста моноцитов и макрофагов и др.)

5. Группа факторов роста (VEGF-(A, B, C, D), PGF, TGF, FGF-факторы роста эндотелия и др) - регуляторы роста, дифференцировки и функциональной активности клеток.

6. Хемокины (MIP-1-воспалительный белок макрофагов; МСР-1,2,3,4 — моноцитарный хемотаксический белок-1 (2, 3, 4), IP-10 - интерферон-гамма

индуцируемый протеин 10, RANTES, Eotaxin и др.) - хемоаттрактанты для лейкоцитов из циркулирующей крови к месту воспаления.

Система цитокинов в норме обеспечивает адекватный иммунный ответ при воспалительных процессах, способствуя ограничению поврежденной ткани. Однако, при их чрезмерной секреции наблюдается обратный эффект, называемый «синдром повышенного высвобождения цитокинов» или «цитокиновый шторм» [169]. Этот механизм впервые упомянут Ferrara J.L. при изучении реакции отторжения трансплантата (1993) [100]. С тех пор исследователи обнаружили, что цитокиновый шторм возникает при различных заболеваниях, таких как злокачественные новообразования, ревматологические заболевания, сепсис. При исследовании патогенеза инфекции Yersiniapestis (возбудителя чумы), которая привела к крупным пандемиям (например, Черной смерти), доказано, что альвеолярные макрофаги вырабатывали избыточное количество цитокинов, что привело к цитокиновому шторму [81]. Предполагалось, что гипериммунный ответ способствовал высокой летальности при пандемии гриппа 1918-1919 гг. Реконструированный вирус H1N1, выделенный во время пандемии 1918 г., по сравнению с обычными эталонными штаммами вируса, вызывающего грипп А, вызывал более выраженное воспаление легких у мышей [105].

Признание того, что иммунный ответ, а не сам патоген, может способствовать полиорганной дисфункции и что подобные синдромы цитокинового шторма могут возникать без явной инфекции, привело к дальнейшему изучению механизма действия цитокинов и созданию иммуномодуляторов и терапии, направленной на подавление выработки цитокинов [97].

На данный момент существует достаточное количество исследований, подтверждающих, что гипервоспалительный ответ при коронавирусной инфекции опосредован повышением уровня следующих цитокинов: интерлейкины (IL-1, IL-2, IL-6, IL-7), колониестимулирующий фактор гранулоцитов (G-CSF), интерферон-гамма индуцируемый протеин 10 (IP-10),

воспалительный белок макрофагов 1а, Ь (МГР1 а, Ь), моноцитарный хемотаксический протеин -1 (МСР-1), фактор некроза опухоли-а (Т№а). [63] По данным одних исследований, отмечено, что уровни ГО-2, ГО-7, IL-8, IL-9, ГО-10, G-CSF, IP-10, МСР-1, М1Р1А и ТОТ а в плазме у пациентов, находившихся в палатах интенсивной терапии, были значительно выше, чем у остальных пациентов [63], что может говорить о корреляции количества высвобождающихся цитокинов и тяжести заболевания. Последующие исследования показали, что ГО-6, ГО-17А и Т№а сильнее экспрессируются у пациентов в критическом состоянии или у пациентов со смертельным исходом [36, 91].

Ниже будут более подробно рассмотрены основные цитокины и их участие в воспалительном процессе.

Интерлейкин 1 (ГО-1) представляет группу белков, включающую более 11 молекул. Функциональное назначение большинства из них остается неясным, однако активность проявляют 5 молекул: ГО-1а (или ГО-№1), ГО-1Ь (или ГО-№2), ГО-1КЛ (или ГО-№3), IL-18 (или ГО-1Б4) и IL-33 (или IL-1F11). Взаимодействие ГО-1а и IL-1Ь с одним и тем же рецептором, а также отсутствие различий в их эффектах привело к привычной классификации, как ГО-1. Выражение, активный синтез и выделение данных цитокинов определяют ход воспалительных процессов, активируют синтез других цитокинов и иммунных посредников, стимулируют работу антигенпредставляющих клеток и лимфоцитов, необходимых для взаимодействия механизмов врожденного и адаптивного иммунитета. Эти цитокины также играют ключевую роль в организации защитных реакций организма. Проведенные эксперименты с рекомбинантными высокопрочищенными препаратами ГО-1 выявили более 50 различных биологических функций. Воздействуя на гипоталамус, ГО-1 влияет на центр терморегуляции и вызывает лихорадку. Связанное с ним радиозащитное действие объясняется усилением гемопоэза через повышенную экспрессию рецепторов для колониестимулирующих факторов. В итоге ГО-1 способствует

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Королева Екатерина Вадимовна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анализ влияния коморбидной сердечно-сосудистой патологии на течение и исходы COVID-19 у госпитализированных пациентов в первую и вторую волны пандемии в Евразийском регионе / Г. П. Арутюнов, Е. И. Тарловская, А. Г. Арутюнов [и др.] // Кардиология. - 2022. - Т. 62, № 12. -С. 38-49.

2. Анализ влияния препаратов базовой терапии, применявшихся для лечения сопутствующих заболеваний в период, предшествующий инфицированию, на риск летального исхода при новой коронавирусной инфекции. Данные международного регистра «Анализ динамики коморбидных заболеваний у пациентов, перенесших инфицирование SARS-CoV-2» (AKMB SARS-CoV-2) / Г. П. Арутюнов, Е. И. Тарловская, А. Г. Арутюнов [и др.] // Кардиология. - 2021. - Т. 61, № 9. - С. 20-32.

3. Взаимосвязь провоспалительных цитокинов и структурно-функциональных нарушений сердца при артериальной гипертензии и метаболическом синдроме / Е. А. Бодрова, Н. С. Кондрючая, Ю. В. Захаров [и др.] // Современные проблемы науки и образования : электронный журнал. - 2020. - № 1. - URL: https://science-education.ru/article/view?id=29503. - Дата публикации: 29.01.2020.

4. Взаимосвязь цитокинового статуса и выраженности интоксикационного синдрома при гриппе / Л. В. Волощук, Е. Г. Головачева, А. Л. Мушкатина [и др.] // Инфекция и иммунитет. - 2013. - Т. 3, № 3. - С. 263-268.

5. Временные методические рекомендации Министерства здравоохранения РФ. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) Версия 7 (03.06.2020) // НАСКИ : Национальная ассоциация специалистов по контролю инфекций : [сайт]. - URL: https://nasci.ru/?id=12809 (дата обращения: 07.06.2024).

6. Врожденный иммунитет // Иммунология : учебник / А. А. Ярилин. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - Гл. 2. - С. 47-230.

7. Генетическая диагностика: полиморфизм генов цитокинов / Ф. Ф. Ризванова, О. И. Пикуза, Р. А. Файзуллина [и др.] // Практическая медицина. - 2010. - № 6. - С. 41-43.

8. Данилов, А. Н. Технология xMAP в клинической лабораторной диагностике: возможности и перспективы // Лечебное дело. - 2011. - №. 4.

- C. 91-95.

9. Изменения содержания некоторых цитокинов при хронической сердечной недостаточности / А. Г. Кузьмин, В. В. Горбунов, Е. В. Горяинова [и др.] // Казанский медицинский журнал. - 2012. - Т. 93, № 3. - C. 494-498.

10.Изучение полиморфизма генов цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-17А и ТНФА у больных с инфекционно-зависимой бронхиальной астмой / Е. М. Костина, Б. А. Молотилов, О. А. Левашова, М. В. Осипова // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2013. - № 1. - С. 53-58.

11. Изучение цитокиновой активности у больных с острым инфарктом миокарда / И. И. Чукаева, Н. В. Орлова, Я. Г. Спирякина [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2010. - Т. 15, № 4. - С. 5-9.

12.Иммунный ответ // Иммунология : учебник / Р. М. Хаитов, Г. А. Игнатьева, И. Г. Сидорович. - М. : Медицина, 2000. - Гл. 7. - С. 161-227.

13. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов / Е. Л. Насонов, М. Ю. Самсонов, Ю. Н. Беленков, Д. Фукс // Кардиология.

- 1999. - Т. 39, № 3. - С. 66-73.

14. Кетлинский, С. А. Цитокины / С. А. Кетлинский, А. С. Симбирцев. - СПб. : Фолиант, 2008. - 552 с. - ISBN 978-5-93929-171-2.

15.Клинико-морфологическое и молекулярно-биологическое исследование миокарда у пациентов с COVID-19 / Л. Б. Митрофанова, И. А. Макаров, А. Л. Рунов [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2022. - Т. 27, № 7. - С. 147-157.

16.Коронавирусная инфекция COVID-19 (обзор международных научных данных) / Н. П. Митьковская, И. А. Карпов, Г. П. Арутюнов [и др.] //

Неотложная кардиология и кардиоваскулярные риски. - 2020. - Т. 4, № 1. - С. 784-815.

17.Лучевая диагностика коронавирусной болезни (COVID-19): организация, методология, интерпретация результатов : методические рекомендации. Вып. 93 Лучшие практики лучевой и инструментальной диагностики / сост. С. П. Морозов, Д. Н. Проценко, С. В. Сметанина [и др.]. - 2-е изд., перераб. и доп. - М. : Научно-практический клинический центр диагностики и телемедицинских технологий Департамента здравоохранения города Москвы, 2021. - 108 с.

18. Международный регистр «Анализ динамики коморбидных заболеваний у пациентов, перенесших инфицирование SARS-CoV-2" (АКТИВ SARS-CoV-2): анализ предикторов неблагоприятных исходов острой стадии новой коронавирусной инфекции / Г. П. Арутюнов, Е. И. Тарловская, А. Г. Арутюнов [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2021. - Т. 26, № 4. - С. 116-131.

19.Недоспасов, С. А. Фактор некроза опухолей и лимфотоксин: молекулярная генетика, регуляция и физиологическая роль / С. А. Недоспасов // Генетика. - 2003. - Т. 39, № 2. - С. 207-214.

20. Оранский, П. П. Уровни цитокинов у больных Q-позитивным инфарктом миокарда в сыворотке крови и культурах мононуклеаров крови / П. П. Оранский, Р. А. Ханферян // Цитокины и воспаление. - 2009. - Т. 8, № 2 -С. 8.

21. Особенности внутрисердечной гемодинамики у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, перенесших COVID-19 / В. П. Михин, А. И. Гиндлер, Н. В. Заикина [и др.] // Человек и его здоровье. -2023. - Т. 26, № 2. - С. 20-30.

22.Патологическая анатомия COVID-19 : атлас / под общ ред. О.В. Зайратьянца. - М. : ГБУ «НИИОЗММ ДЗМ», 2020. - 142 с. - ISBN 978-5907251-57-1.

23. Поиск новых «инструментов» для терапевтического ангиогенеза / Е. В. Парфенова, З. И. Цоколаева, Д. О. Трактуев [и др.] // Молекулярная медицина. - 2006. - № 2. - С. 10-23.

24. Полиморфизм гена фактора некроза опухолей-альфа у больных инфильтративным туберкулезом легких в Башкирии / А. Р. Бикмаева, С. В. Сибиряк, Д. Х. Валиахметова, Е. К. Хуснутдинова // Молекулярная биология. - 2002. - Т. 36, №. 5. - С. 784-787.

25. Полиморфизм генов ФНО-а, ИЛ-1Р и ИЛ-1Ра в инициации и развитии хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца / А. Т. Тепляков, С. Н. Шилов, Е. Н. Березикова [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2009. - Т. 24, №2 1. - Выпуск 1. - С. 3334.

26. Полиморфизм генов цитокинов при инфаркте миокарда у лиц русской национальности / А. О. Аймагамбетова, Л. К. Каражанова, А.-А. Котляр, М. О. Токбулатова // Наука и здравоохранение. - 2016. - №2 5. - С. 121-130.

27.Поражение сердца и роль ультразвукового исследования в условиях пандемии СОУГО-19 / Е. Н. Павлюкова, В. И. Скидан, Е. В. Россейкин [и др.] // Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. -2021. - Т. 36, № 1. - С. 38-48.

28.Постковидный синдром: мультисистемные «дефициты» / Н. Б. Амиров, Э. И. Давлетшина, А. Г. Васильева, Р. Г. Фатыхов // Вестник современной клинической медицины. - 2021. - Т. 14, № 6. - С. 94-104.

29.Рудик, Д. В. Мультиплексный анализ на платформе Ьиштех / Д. В. Рудик, О. В. Гулидова // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2014. - № 3. - С. 98-104.

30.Рыдловская, А. В. Функциональный полиморфизм гена ТЫБА и патология / А. В. Рыдловская, А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2005. -Т. 4, № 3. - С. 1-10.

31. Сердечно- сосудистая заболеваемость - одна из важнейших проблем здравоохранения/ А.В. Глущенко. И.К. Ирклиенко// Медицина и организация здравоохранения. - 2019. - Т. 4, № 1. - С. 56-63.

32.Симбирцев, А. С. Цитокины в патогенензе инфекционных и неинфекционных заболеваний человека / А. С. Симбирцев // Медицинский академический журнал. - 2013. - Т. 13, № 3. - С. 18-41.

33.Симбирцев, А. С. Цитокины - новая система регуляции защитных реакций организма / А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2002. - Т. 1, № 1.

- С. 9-16.

34.Симбирцев, А. С. Цитокины: классификация и биологические функции / А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2004. - Т. 3, № 2. - С. 16-22.

35.Синицын, В. Е. Временные согласительные методические рекомендации Российского общества рентгенологов и радиологов (РОРР) и Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине (РАСУДМ) «Методы лучевой диагностики пневмонии при новой коронавирусной инфекции СОУГО-19» (Версия 2) / В. Е. Синицын, И. Е. Тюрин, В. В. Митьков // Вестник рентгенологии и радиологии. - 2020. - Т. 101, № 2. - С. 72-89.

36.Синичкина, А. А. Особенности цитокинового профиля и его роль в ремоделировании миокарда у пациентов с СОУГО-19 (обзор) / А. А. Синичкина, Н. Ю. Григорьева, Е. В. Королева // Медицинский альманах. -2021. - № 3. - С. 6-13.

37. Смольникова, М. В. Клиническая иммуногенетика заболеваний человека / М. В. Смольникова, В. И. Коненков // Медицинская иммунология. - 2001.

- Т. 3, № 3. - С. 379-388.

38. Сравнительный анализ данных эхокардиографии и электрокардиографии выживших и умерших пациентов с СОУГО-19 (субанализ международного регистра «Анализ динамики коморбидных заболеваний у пациентов, перенесших инфицирование SARS-CoV-2») / Г. П. Арутюнов, Е. И.

Тарловская, А. Г. Арутюнов [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2022. - Т. 27, № 3. - С. 9-17.

39.Стагниева, И. В. Значение цитокинового профиля в проявлении болевого симптома при риносинусите / И. В. Стагниева, А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2015. - Т. 14, № 4. - С. 29-34.

40.«Цитокиновая» модель патогенеза хронической сердечной недостаточности и возможности нового терапевтического подхода в лечении декомпенсированных больных / Ю. А. Васюк, О. П. Дударенко, Е. Н. Ющук [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2006. -Т. 2, № 4. - С. 63-70.

41.Шурыгин, М. Г. Влияние фактора роста эндотелия сосудов на выраженность цитолиза при экспериментальном инфаркте миокарда / М. Г. Шурыгин, И. А. Шурыгина, H. H. Дремина // Бюллетень ВосточноСибирского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. - 2008. - № 1. - С. 68-71.

42.Шурыгин, М. Г. Фактор роста фибробластов как стимулятор ангиогенеза при инфаркте миокарда / М. Г. Шурыгин, И. А. Шурыгина // Бюллетень Сибирского отделения Российской Академии медицинских наук. - 2010. -Т. 30, № 6. - С. 89-92.

43.A new tumor promotion pathway and its inhibitors / H. Fujiki, M. Suganuma, A. Komori [et al.] // Cancer detection and prevention. - 1994. - Vol. 18, № 1. -P. 1-7.

44.A pathological report of three COVID-19 cases by minimally invasive autopsies / X. H. Yao, T. Y. Li, Z. C. He [et al.] // Chinese journal of pathology. - 2020. -Vol. 49, № 5. - P. 411-417.

45.Absence of monocyte chemoattractant protein-1 reduces atherosclerosis in low density lipoprotein receptor-deficient mice / L. Gu, Y. Okada, S. K. Clinton [et al.] // Molecular cell. - 1998. - Vol. 2, № 2. - P. 275-281.

46.ACE2, TMPRSS2 distribution and extrapulmonary organ injury in patients with COVID-19 / M. Dong, J. Zhang, X. Ma [et al.] // Biomedicine and pharmacotherapy. - 2020. - Vol. 131. - P. [1-13].

47.Alhogbani, T. Acute myocarditis associated with novel Middle East respiratory syndrome coronavirus / T. Alhogbani // Annals of Saudi medicine. - 2016. -Vol. 36, 1. - P. 78-80.

48.Analysis of serum cytokines in patients with severe acute respiratory syndrome / Z. Yuanchun, L. Jing, Zh. Yuliang [et al.] // Infection and immunity. - 2004. -Vol. 72, № 8. - P. 4410-4415.

49.Anti-inflammatory cytokine profile and mortality in febrile patients / J. T. van Dissel, P. van Langevelde, R. G. Westendorp [et al.] // Lancet. - 1998. - Vol. 351, № 9107. - P. 950-953.

50. Aretz, H. T. Myocarditis: the Dallas criteria / H. T. Aretz // Human pathology. - 1987. - Vol. 18, № 6. - P. 619-624.

51.Association of cardiac injury with mortality in hospitalized patients with COVID-19 in Wuhan, China / S. Shi, M. Qin, B. Shen [et al.] // JAMA cardiology : electronic journal. - 2020. - Vol. 5, № 7. - P. 802-810. - URL: https://jamanetwork.com/journals/jamacardiology/fullarticle/2763524. - Дата публикации: 25.03.2020.

52.Association of tumour necrosis factor alpha and its receptors with thymidine phosphorylase expression in invasive breast carcinoma / R. D. Leek, R. Landers, S. B. Fox [et al.] // British journal of cancer. - 1998. - Vol. 77, № 12. - P. 22462251.

53.Associations of elevated interleukin-6 and C-reactive protein levels with mortality in the elderly / T. B. Harris, L. Ferrucci, R. P. Tracy [et al.] // The American journal of medicine. - 1999. - Vol. 106, № 5. - Р. 506-512.

54.Can systemic markers of inflammation accurately predict short-term outcome in patients with unstable coronary syndrome? / M. Cusack, S. Odemuyiwa, K. Kamalvand [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2000. -Vol. 35, № 2. - Suppl. 1. - Р. 359 A-360 А.

55.Cardiac involvement in patients recovered from COVID-2019 identified using magnetic resonance imaging / L. Huang, P. Zhao, D. Tang [et al.] // JACC. Cardiovascular imaging. - 2020. - Vol. 13, № 11. - P. 2330-2339.

56.Cardiovascular complications in COVID-19 / B. Long, W. J. Brady, A. Koyfman, M. Gottlieb // The American journal of emergency medicine. - 2020.

- Vol. 38, № 7. - P. 1504-1507.

57.Cardiovascular implications of fatal outcomes of patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) / T. Guo, Y. Fan, M. Chen [et al.] // JAMA cardiology : electronic journal. - 2020. - Vol. 5, № 7. - P. 811-818. - URL: https://jamanetwork.com/journals/jamacardiology/fullarticle/2763845. - Дата публикации: 27.03.2020.

58.Cardiovascular risks in patients with COVID-19: potential mechanisms and areas of uncertainty / P. Cheng, H. Zhu, R. M. Witteles [et al.] // Current cardiology reports. - 2020. - Vol. 22, № 5. - P. [1-6].

59.Carmeliet, P. Molecular mechanisms and clinical applications of angiogenesis / P. Carmeliet, R. K. Jain // Nature. - 2011. - Vol. 473, № 7347. - P. 298-307.

60.Chinese expert consensus on diagnosis and treatment of coagulation dysfunction in COVID-19 / J.-C. Song, G. Wang, W. Zhang [et al.] // Military medical research : electronic journal. - 2020. - Vol. 7, № 1. - P. 19. - URL: https://mmrjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40779-020-00247-7. -Дата публикации: 20.04.2020.

61.Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infectedpneumonia in Wuhan, China / D. Wang, B. Hu, C. Hu [et al.] // JAMA. - 2020. - Vol. 323, № 11. - P. 1061-1069.

62.Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study / F. Zhou, T. Yu, R. Du [et al.] // Lancet. - 2020. - Vol. 395, № 10229. - Р. 1054-1062.

63.Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China / C. Huang, Y. Wang, X. Li [et al.] // Lancet. - 2020. - Vol. 395, № 10223.

- P. 497-506.

64.Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China / Q. Ruan, K. Yang, W. Wang [et al.] // Intensive care medicine. - 2020. - Vol. 46, № 5. - P. 846-848.

65.Clinical use of granulocyte colony stimulating-factors (GM-CSF and G-CSF) / R. Borota, J. Borota, A. Belic [et al.] // Medicinski pregled. - 1997. - Vol. 50, № 3/4. - P. 87-93.

66.Clinical characteristics ofcoronavirus disease 2019 in China / W. J. Guan, Z. Y. Ni, Y. Hu [et al.] // The New England journal of medicine. - 2020. - Vol. 382, № 18. - P. 1708-1720.

67.Continuous activation of gp 130, a signal-tranducing receptor component for interleukin 6-related cytokines, causes myocardial hypertrophy in mice / H. Hirota, K. Yoshida, T. Kishimoto, T. Taga // Proceedings of the National academy of sciences of the United States of America. - 1995. - Vol. 92, № 11.

- Р. 4862-4866.

68.Coomes E. A. Interleukin-6 in COVID-19: a systematic review and metaanalysis / E. A. Coomes, H. Haghbayan // Reviews in medical virology. - 2020.

- Vol. 30, № 6. - P. 1-9.

69.Coronary artery disease in patients hospitalised with coronavirus disease 2019 (COVID-19) infection / M. Loffi, R. Piccolo, V. Regazzoni [et al.] // Open heart : electronic journal. - 2020. - Vol. 7, № 2. - URL: https://openheart.bmj.com/content/7/2/e001428. - Дата публикации: 23.112020.

70.Coronary heart disease and COVID-19: a meta-analysis / C. Liang, W. Zhang, S. Li, G. Qin // Medicina clinica. - 2021. - Vol. 156, № 11. - Р. 547-554.

71.Coronavirus disease 2019 and the myocardium / J. A. Figueiredo Neto, F. G. Marcondes-Braga, L. Z. Moura [et al.] // Arquivos brasileiros de cardiologia. -2020. - Vol. 114, № 6. - P. 1051-1057.

72.Coronaviruses and the cardiovascular system: acute and long-term implications / T.-Y. Xiong, S. Redwood, B. Prendergast, M. Chen // European heart journal.

- 2020. - Vol. 41, № 19. - P 1798-1800.

73.COVID-19 and the cardiovascular system / Y. Y. Zheng, Y.-T. Ma, J.-Y. Zhang, X. Xie // Nature reviews. Cardiology. - 2020. - Vol. 17. - P. 259-260.

74.COVID-19 and the heart / A. Xanthopoulos, A. Bourazana, G. Giamouzis [et al.] // World journal of clinical cases : electronic journal. - 2022. - Vol. 10, № 28. - Р. 9970-9984. - URL: https://www.wjgnet.com/2307-8960/full/v10/i28/9970.htm. - Дата публикации: 06.10.2022.

75.COVID-19: imbalance of multiple systems during infection and importance of therapeutic choice and dosing of cardiac and anti-coagulant therapies / H. Haybar, M. Maniati, N. Saki, Z. D. Zayeri // Molecular biology reports. - 2021.

- Vol. 48, № 3. - P. 2917-2928.

76.Cytokine gene polymorphism in human disease: on-line databases / J. Bidwell, L. Keen, G. Gallagher [et al.] // Genes and immunity. - 1999. - Vol. 1, № 1. -P. 3-19.

77.Decline of acute coronary syndrome admissions in Austria since the outbreak of COVID-19: the pandemic response causes cardiac collateral damage / B. Metzler, P. Siostrzonek, R. K. Binder [et al.] // European heart journal. - 2020.

- Vol. 41, № 19. - P. 1852-1853.

78.Detectable serum severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 viral load (RNAemia) is closely correlated with drastically elevated interleukin 6 level in critically ill patients with coronavirus Disease 2019 / X. Chen, B. Zhao, Y. Qu [et al.] // Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. - 2020. - Vol. 71, № 8. - P. 1937-1942.

79.Detection of monocyte chemoattractant protein-1 in human atherosclerotic lesions by an anti-monocyte chemoattractant protein-1 monoclonal antibody / M. Takeya, T. Yoshimura, E. J. Leonard, K. Takahashi // Human pathology. -1993. - Vol. 24, № 5. - P. 534-539.

80.Detection of viral SARS-CoV-2 genomes and histopathological changes in endomyocardial biopsies / F. Escher, H. Pietsch, G. Aleshcheva [et al.] // ESC heart failure : electronic journal. - 2020. - Vol. 7, № 5. - P. 2440-2447. - URL:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ehf2.12805. - Дата публикации: 12.06.2020.

81.Early host cell targets of Yersinia pestis during primary pneumonic plague / R. D. Pechous, V. Sivaraman, P. A. Price [et al.] // PLoS pathogens : electronic journal. - 2013. - URL: https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.100367 9. - Дата публикации: 03.10.2013.

82.Ebinger, J. E. Declining admissions for acute cardiovascular illness: the Covid-19 paradox / J. E. Ebinger, P. K. Shah // Journal of the American College of Cardiology. - 2020. - Vol. 76, № 3. - P. 289-291.

83.Echocardiographic features of cardiac injury related to COVID-19 and their prognostic value: a systematic review / N. Shafiabadi Hassani, A. Shojaee, Z. Khodaprast [et al.] // Journal of intensive care medicine. - 2021. - Vol. 36, 4. -P. 500-508.

84.Effect of the COVID- 19 pandemic on mortality of patients with STEMI: a systematic review and meta-analysis / M. Rattka, J. Dreyhaupt, C. Winsauer [et al.] // Heart. - 2020. - Vol. 107, № 6. - 482-487.

85.Electrocardiographic findings in coronavirus disease-19: insights on mortality and underlying myocardial processes / S. A. McCullough, P. Goyal, U. Krishnan [et al.] // Journal of cardiac failure. - 2020. - Vol. 26, № 7. - P. 626-632.

86.Elevated circulating levels of C-C chemokines in patients with congestive heart failure / P. Aukrust, T. Ueland, F. Müller [et al.] // Circulation. - 1998. - Vol. 97, № 12. - Р. 1136-1143.

87.Elevated expression of monocyte chemoattractant protein 1 by vascular smooth muscle cells in hypercholesterolemic primates / X. Yu, S. Dluz, D. T. Graves [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1992. - Vol. 89, № 15. - P. 6953- 6957.

88.Elevated levels of interleukin-6 in unstable angina / L. M. Biasucci, A. Vitelli, G. Liuzzo [et al.] // Circulation. - 1996. - Vol. 94, № 5. - Р. 874-877.

89.Elevated soluble CD14 receptors and altered cytokines in chronic heart failure / S. D. Anker, K. Egerer, H.-D. Vork [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 1997. - Vol. 79, № 10. - Р. 1426-1430.

90.Endotoxin and immune activation in heart failure: a prospective cohort study / J. Neibauer, H.-D. Vork, M. Kemp [et al.] // Lancet. - 1999. - Vol. 353, № 9167.

- Р. 1838-1842.

91.Epidemiological and clinical features of 2019-nCoV acute respiratory disease cases in Chongqing municipality, China: a retrospective, descriptive, multiple-center study / D. Qi, X. Yan, X. Tang [et al.] // medRxiv : the preprint server for health sciences. - 2020. - URL: https: //www. medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.01.20029397v1 (дата обращения: 05.06.2024).

92.Epidemiology, risk factors and prognosis of cardiovascular disease in the coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic era: a systematic review / G. Pepera, M. S. Tribali, L. Batalik [et al.] // Reviews in cardiovascular medicine.

- 2022. - Vol. 23, № 1. - Р. 1-9.

93.Essential involvement of interleukin-8 (IL-8) in acute inflammation / A. Harada, N. Sekido, T. Akahoshi [et al.] // Journal of leukocyte biology. - 1994. - Vol. 56, № 5. - Р. 559-564.

94.Evaluation of secreted cytokines by multiplex bead-based assay (X MAP technology, Luminex) / L. Lombardelli, F. Logiodice, O. Kullolli, M.-P. Piccinni // Methods in molecular biology. - 2021. - Vol. 2285. - P. 121-130.

95.Expression and functional significance of tumor necrosis factor receptors in human myocardium / G. Torre-Amione, S.Kapadia, J. Lee [et al.] // Circulation.

- 1995. - Vol. 92, № 6. - P. 1487-1493.

96.Expression of monocyte chemoattractant protein 1 in macrophage-rich areas of human and rabbit atherosclerotic lesions / S. Yla-Herttuala, B. A. Lipton, M. E. Rosenfeld [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - Vol. 88, № 12. - P. 5252- 5256.

97.Fajgenbaum, D. C. Cytokine storm / D. C. Fajgenbaum, C. H. June // The New England journal of medicine. - 2020. - Vol. 383, № 23. - P. 2255-2273.

98.Fang, L. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? / L. Fang, G. Karakiulakis, M. Roth / The lancet. Respiratory medicine. - 2020. - Vol. 8, № 4. - P. e21.

99.Fehr, A. R. Coronaviruses: an overview of their replication and pathogenesis / A. R. Fehr, S. Perlman // Methods in molecular biology. - 2015. - Vol. 1282. -P. 1-23.

100. Ferrara, J. L. Cytokine storm of graft-versus-host disease: a critical effector role for interleukin-1 / J. L. Ferrara, S. Abhyankar, D. G. Gilliland // Transplantation proceedings. - 1993. - Vol. 25, № 1, pt. 2. - P. 1216-1217.

101. Ferrara, N. Vascular endothelial growth factor / N. Ferrara // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 2009. - Vol. 29, № 6. - P. 789-791.

102. Fink, S. L. Apoptosis, pyroptosis, and necrosis: mechanistic description of dead and dying eukaryotic cells / S. L. Fink, B. T. Cookson // Infection and immunity. - 2005. - Vol. 73, № 4. - P. 1907-1916.

103. Freaney, P. M. COVID-19 and heart failure with preserved ejection fraction / P. M. Freaney, S. J. Shah, S. S. Khan // JAMA. - 2020. - Vol. 324, № 15. - P. 1499-1500.

104. Genetic polymorphism of interleukin-6 gene and susceptibility to acute myocardial infarction / H. Vakili, S. M. Ghaderian, R. Akbarzadeh Najar [et al.] // Coronary artery disease. - 2011. - Vol. 22, № 5. - P. 299-305.

105. Genomic analysis of increased host immune and cell death responses induced by 1918 influenza virus / J. C. Kash, T. M. Tumpey, S.C. Proll [et al.] // Nature. - 2006. - Vol. 443. - P. 578-581.

106. Glezeva, N. Role of inflammation in the pathogenesis of heart failure with preserved ejection fraction and its potential as a therapeutic target / N. Glezeva, J. A. Baugh // Heart failure reviews. - 2014. - Vol. 19, № 5. - P. 681-694.

107. Grasselli, G. Critical care utilization for theCOVID-19 outbreak in Lombardy, Italy: early experience and forecastduring an emergency response / G. Grasselli, A. Pesenti, M. Cecconi. - JAMA. - 2020. - Vol. 323, № 16. - P. 1545-1546.

108. Hashimoto, H. Therapeutic approaches for cardiac regeneration and repair / H. Hashimoto, E. N. Olson, R. Bassel-Duby // Nature reviews. Cardiology. -2018. - Vol. 15, № 10. - P. 585-600.

109. Heart failure in COVID-19 patients: prevalence, incidence and prognostic implications / J. R. Rey, J. Caro-Codon, S. O. Rosillo [et al.] // European journal of heart failure. - 2020. - Vol. 22, № 12. - Р. 2205-2215.

110. High thrombus burden in patients with COVID-19 presenting with ST-Segment elevation myocardial infarction / F.A. Choudry, S.M. Hamshere, K.S. Rathod [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2020. - Vol. 76, № 10. - P. 1168-1176.

111. Histopathologic changes and SARS-CoV-2 immunostaining in the lung of a patient with COVID-19 / H. Zhang, P. Zhou, Y. Wei [et al.] // Annals of internal medicine. - 2020. - Vol. 172, № 9. - P. 629-632.

112. History of heart failure in patients hospitalized due to COVID-19: relevant factor of in-hospital complications and all-cause mortality up to six months / M. Sokolski, K. Reszka, T. Suchocki [et al.] // Journal of clinical medicine : electronic journal. - 2022. - Vol. 11, № 1. - URL: https://www.mdpi.com/2077-0383/11/1/241. - Дата публикации: 03.01.2022.

113. Human cardiac mesenchymal stem cells remodel in disease and can regulate arrhythmia substrates / P. Sattayaprasert, S. K. Vasireddi, E. Bektik [et al.] // Circulation. Arrhythmia and electrophysiology. - 2020. - Vol. 13, № 10. - P. [1-13].

114. Hypoxic stress induces cardiac myocyte-derived interleukin-6 / K. Yamauchi-Takihara, Y. Ihara, А. Ogata [et al.] // Circulation. - 1995. - Vol. 91, № 5. - Р. 1520-1524.

115. IL-lbeta and TNF-alpha upregulate angiotensin II type 1 (ATI) receptors on cardiac fibroblasts and are associated with increased ATI density in the post-MI heart / D. Gurantz, R. T. Cowling, N. Varki [et al.] // Journal of molecular and cellular cardiology. - 2005. - Vol. 38, № 3. - P. 505-515.

116. Impact of complicated myocardial injury on the clinical outcome of severe or critically ill COVID-19 patients / X.W. He, J. S. Lai, J. Cheng [et al.] // Zhonghua xin xue guan bing za zhi. - 2020. - Vol. 48, № 6. - P. 456-460.

117. Incidence, clinical characteristics, risk factors and outcomes of acute coronary syndrome in patients with COVID-19: results of the UMC-19-S1010 / A. Alquézar-Arbé, O. Miró, J. G. D. Castillo [et al.] // Journal of emergency medicine. — 2022. - Vol. 62, № 4. - P. 443-454.

118. Increased oxidative stress in patients with congestive heart failure / M. Keith, A. Geranmayegan, M. Sole [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 1998. - Vol. 31, № 6. - P. 1352-1356.

119. Increasing levels of interleukin (IL)-1Ra and IL-6 during the first 2 days of hospitalization in unstable angina are associated with increased risk of inhospital coronary events / L. M. Biasucci, G. Liuzzo, G. Fantuzzi [et al.] // Circulation. - 1999. - Vol. 99, № 16. - P. 2079-2084.

120. Inflammatory cytokine gene variants in coronary artery disease patients in Greece / A. Manginas, A. Tsiavou, A. Chaidaroglou [et al.] // Coronary artery disease. - 2008. - Vol. 19, № 8. - P. 575-582.

121. Inflammatory markers and incident heart failure risk in older adults: the Health ABC (Health, Aging, and Body Composition) study / A. Kalogeropoulos, V. Georgiopoulou, B. M. Psaty [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2010. - Vol. 55, № 19. - P. 2129-2137.

122. In-hospital outcomes of COVID-19 ST-elevation myocardial infarction patients / O. Rodriguez-Leor, A. B Cid Alvarez, A Perez de Prado [et al.] // EuroIntervention : journal of EuroPCR in collaboration with the Working Group on Interventional Cardiology of the European Society of Cardiology. - 2021. -Vol. 16, № 17. - P. 1426-1433.

123. Interleukin-6 receptor inhibition modulates the immune reaction and restores titin phosphorylation in experimental myocarditis / K. Savvatis, I. Muller, M. Frohlich [et al.] // Basic research in cardiology. - 2014. - Vol. 109, № 6. - P. [1-14].

124. Laddha, A. P. VEGF and FGF-2: promising targets for the treatment of respiratory disorders / A. P. Laddha, Y. A. Kulkarni // Respiratory medicine. -2019. - Vol. 156. - Р. 33-46.

125. Levi, M. Bidirectional relation between inflammation and coagulation / M. Levi, T. van der Poll, H. R. Buller // Circulation. - 2004. - Vol. 109, № 22.

- P. 2698-2704.

126. Li, L. Changes of laboratory cardiac markers and mechanisms of cardiac injury in coronavirus disease 2019 / L. Li, Q. Zhou, J. Xu // BioMed research international : electronic journal. - 2020. - Vol. 2020. - URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1155/2020/7413673. - Дата публикации: 27.05.2020.

127. Libby, P. The heart in COVID-19: primary target or secondary bystander? / P. Libby // JACC. Basic to translational science : electronic journal. - 2020. -Vol. 5, № 5. - P. 537-542. - URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2452302X20301546?via%3 Dihub. Дата публикации: 10.04.2020.

128. Magadum, A. Cardiovascular manifestations of COVID-19 infection / А. Magadum, R. Kishore // Cells : electronic journal. - 2020. - Vol. 9, № 11. -URL: https://www.mdpi.com/2073-4409/9/11/2508. - Дата публикации: 19.11.2020.

129. MCP-1 deficiency reduces susceptibility to atherosclerosis in mice that overexpress human apolipoprotein B / J. Gosling, S. Slaymaker, L. Gu [et al.] // The Journal of clinical investigation. - 1999. - Vol. 103, № 6. - P. 773-778.

130. MCP-1-dependent signaling in CCR2(-/-) aortic smooth muscle cells / A. D. Schecter, A. D. Berman, L. Yi [et al.] // Journal of leukocyte biology. - 2004.

- Vol. 75, № 6. - P. 1079-1085.

131. Menten, P. Macrophage inflammatory protein-1 / P. Menten, A. Wuyts, J. Van Damme // Cytokine and growth factor reviews. - 2002. - Vol. 13, № 6. -Р. 455-481.

132. Microvascular dysfunction in COVID-19: the MYSTIC study / A. Rovas, I. Osiaevi, K. Buscher [et al.] // Angiogenesis. - 2021. - Vol. 24, № 1. - Р. 145157.

133. Molecular pharmacology of VEGF-A isoforms: Binding and signalling at VEGFR2 // C. J. Peach, V. W. Mignone, M. A. Arruda [et al.] // International journal of molecular sciences : electronic journal. - 2018. - Vol. 19, № 4. -URL: https://www.mdpi.com/1422-0067/19/4/1264. - Дата публикации: 23.04.2018.

134. Monocyte chemoattractant protein-1 in human atheromatous plaques / N. A. Nelken, S. R. Coughlin, D. Gordon, J. N. Wilcox // The Journal of clinical investigation. - 1991. - Vol. 88, № 4. - P. 1121-1127.

135. Musher, D. M. Acute infection and myocardial infarction / D. M. Musher, M. S. Abers, V. F. Corrales-Me // New England journal of medicine. - 2019. -Vol. 380, № 2. - Р. 171-176.

136. Myeloid differentiation factor-88/interleukin-1 signaling controls cardiac fibrosis and heart failure progression in inflammatory dilated cardiomyopathy / P. Blyszczuk, G. Kania, T. Dieterle [et al.] // Circulation research. - 2009. - Vol. 105, № 9. - Р. 912-920.

137. Myocardial involvement in COVID-19: an interaction between comorbidities and heart failure with preserved ejection fraction. A further indication of the role of inflammation / G. Zaccone, D. Tomasoni, L. Italia [et al.] // Current heart failure reports : electronic journal. - 2021. - Vol. 18, № 3. -P. 99-106. - URL: https://link.springer.com/article/10.1007/s11897-021-00509-y. - Дата публикации: 22.04.2021.

138. Myocarditis / G. Fung, H. Luo, Y. Qiu [et al.] // Circulation research. -2016. - Vol. 118, № 3. - P. 496-514.

139. Nebert, D. W. Polymorphisms in drug-metabolizing enzymes: what is their clinical relevance and why do they exist? / D. W. Nebert // American journal of human genetics. - 1997. - Vol. 60. - P. 265-271.

140. Noninvasive evaluation of pulmonary hypertension by a pulsed Doppler technique / A. Kitabatake, M. Inoue, M. Asao [et al.] // Circulation. - 1983. -Vol. 68, № 2. - Р. 302-309.

141. Pathogenic T cells and inflammatory monocytes incite inflammatory storm in severe COVID-19 patients / Y. Zhou, B. Fu, X. Zheng [et al.] // National science review. - 2020. - Vol. 7, № 6. - P. 998-1002.

142. Pathophysiological^ relevant concentration of tumor necrosis factor-alpha promote progressive left ventricular dysfunction and remodeling in rats / B. Bozkurt, S. B. Kribbs, F. J. Clubb [et al.] // Circulation. - 1998. - Vol. 97, № 14. - P. 1382-1391.

143. Pericardial diseases in COVID19: a contemporary review / M. M. Furqan, B. R. Verma, P. C. Cremer [et al.] // Current cardiology reports. - 2021. - Vol. 23, № 7. - P. [1-10].

144. Prognostic factors for severity and mortality in patients infected with COVID-19: a systematic review / A. Izcovich, M. A. Ragusa, F. Tortosa [et al.] // PLoS One : electronic journal. - 2020. - Vol. 15, № 11. - URL: https: //j ournals.plos. org/plosone/article?id=10.1371/j ournal .pone.0241955 Дата публикации: 17.11.2020.

145. Promising therapy for heart failure in patients with severe COVID-19: calming the cytokine storm / X. Peng, Y. Wang, X. Xi [et al.] // Cardiovascular drugs and therapy/sponsored by the International Society of Cardiovascular Pharmacotherapy. - 2021. - Vol. 35, № 2. - P. 231-247.

146. Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging / S. F. Nagueh, O. A. Smiseth, C. P. Appleton // Journal of the American Society of Echocardiography. - 2016. - Vol. 29, № 4. - Р. 277-314.

147. Reduction of hospitalizations for myocardial infarction in Italy in the COVID-19 era / S. De Rosa, C. Spaccarotella, C. Basso [et al.] // European heart journal. - 2020. - Vol. 41, № 22. - P. 2083-2088.

148. Risk of acute myocardial infarction and ischaemic stroke following COVID-19 in Sweden: a self-controlled case series and matched cohort study / I. Katsoularis, O. Fonseca-Rodriguez, P. Farrmgton [et al.] // Lancet. - 2021. -Vol. 398, № 10300. - P. 599-607.

149. Role of genetic variants and gene expression in the susceptibility and severity of COVID-19 / S. Choudhary, K. Sreenivasulu, P. Mitra [et al.] // Annals of laboratory medicine. - 2021. - Vol. 41, № 2. - P. 129-138.

150. Role of interleukin 6 in myocardial dysfunction of meningococcal septic shock / N. Pathan, C. A. Hemingway, A. A. Alizadeh [et al.] // Lancet. - 2004. - Vol. 363, № 9404. - P. 203-209.

151. Sandoval, Y. Cardiac troponin for assessment of myocardial injury in COVID-19: JACC review topic of the week / Y. Sandoval, J. L. Jr. Januzzi, A. S. Jaffe // Journal of the American College of Cardiology. - 2020. - Vol. 76, № 10. - P. 1244-1258.

152. SARS-coronavirus modulation of myocardial ACE2 expression and inflammation in patients with SARS / G. Y. Oudit, Z. Kassiri, C. Jiang [et al.] // European journal of clinical investigation. - 2009. - Vol. 39, № 7. - P. 618-625.

153. SARS-CoV-2 infection of human iPSC-derived cardiac cells reflects cytopathic features in hearts of patients with COVID-19 / J. A. Perez-Bermejo, S. Kang, S. J. Rockwood [et al.] // Science translational medicine. 2021. - Vol. 13, № 590. - P. [1-14].

154. Sasayama, S. Chemokines and cardiovascular diseases / S. Sasayama, M. Okada, A. Matsumori // Cardiovascular research. - Vol. 45, № 2. - P. 267-269.

155. Severe acute respiratory syndrome Coronavirus Viroporin 3a activates the NLRP3 inflammasome / I. Y. Chen, M. Moriyama, M. F. Chang, T. Ichinohe // Frontiers in microbiology : electronic journal. - 2019. - Vol. 10. - URL:

https: //www.frontiersin. org/j ournal s/microbiology/articles/10.3389/fmicb.2019 .00050/full. - Дата публикации: 29.01.2019.

156. Sharief, M. K. Association between tumor necrosis factor-alpha and disease progression in patients with multiple sclerosis / M. K. Sharief, R. Hentges // The New England journal of medicine. - 1991. - Vol. 325, № 7. - P. 467-472.

157. Spatial analysis of cardiovascular mortality and associated factors around the world / E.A. Baptista, B.L. Queiroz // BMC Public Health. - 2022. -Vol. 16 №22. - P. 1556.

158. Spectrum of cardiac manifestations in COVID-19: a systematic echocardiographic study / Y. Szekely, Y. Lichter, P. Taieb [et al.] // Circulation. - 2020. - Vol. 142, № 4. - P. 342-353.

159. ST-elevation myocardial infarction in patients with COVID-19: clinical and angiographic outcomes / G. G. Stefanini, M. Montorfano, D. Trabattoni [et al.] // Circulation. - 2020. - Vol. 141, № 25. - P. 2113-2116.

160. Subclinical abnormalities in sarcoplasmic reticulum Ca(2+) release promote eccentric myocardial remodeling and pump failure death in response to pressure overload / S. Sedej, A. Schmidt, M. Denegri [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2014. - Vol. 63, № 15. - P. 1569-1579.

161. Susceptibility for and clinical manifestations of rheumatoid arthritis are associated with polymorphisms of TNF-alpha, IL-1beta, and IL-1Ra genes / J. T. Cvetkovic, S. Wallberg-Jonsson, B. Stegmayr [et al.] // The Journal of rheumatology. - 2002. - Vol. 29, № 2. - P. 212-219.

162. Targeting interleukin-1 in heart disease / B. W. Van Tassell, S. Toldo, E. Mezzaroma, A. Abbate // Circulation. - 2013. - Vol. 128, № 17. - Р. 19101923.

163. The effect of the severity COVID-19 infection on electrocardiography / H. A. Barman, A. Atici, G. Alici [et al.] // The American journal of emergency medicine. - 2021. - Vol. 46. - P. 317-322.

164. The role of cytokines in the failing human heart / S. Kapadia, Z. Dibbs, K. Kurrelmeyer [et al.] // Cardiology clinics. - 1998. - Vol. 16, № 4. - P. 645-656.

165. The trinity of COVID-19: immunity, inflammation and intervention / M. Z. Tay, C. M. Poh, L. Renia [et al.] // Nature reviews. Immunology. - 2020. -Vol. 20, № 6. - P. 363-374.

166. Third universal definition of myocardial infarction / K. Thygesen, J.S. Alpert, A.S. Jaffe [et al.] // European Heart Journal. - 2012. - Vol. 33, № 20. -P. 2551-2567.

167. Tumor necrosis factor-alpha provokes a hypertrophic growth response in adult cardiac myocytes / T. Yokoyama, M. Nakano, J. L. Bednarczyk [et al.] // Circulation. - 1997. - Vol. 95, № 5. - P. 1247-1252.

168. Tumour necrosis factor alpha and its soluble receptors parallel clinical disease and autoimmune activity in systemic lupus erythematosus / A. Studnicka-Bencke, G. Steiner, P. Petera, J. S. Smolen // British journal of rheumatology. - 1996. - Vol. 35, № 11. - P. 1067-1074.

169. Ulloa, L. The «cytokine profile»: a code for sepsis / L. Ulloa, K. J. Tracey // Trends in molecular medicine. - 2005. - Vol. 11, № 2. - P. 56-63.

170. Van Linthout, S. Inflammation - cause or consequence of heart failure or both? / S. Van Linthout, C. Tschope // Current heart failure reports : electronic journal. - 2017. - Vol. 14. - P. 251-265. - URL: https://link.springer.com/article/10.1007/s11897-017-0337-9. - Дата публикации: 30.06.2017.

171. Variation in the TNF-alpha promoter region associated with susceptibility to cerebral malaria / W. McGuire, A. V. Hill, C. E. Allsopp [et al.] // Nature. -1994. - Vol. 371, № 6497. - P. 508-510.

172. Variation in the tumor necrosis factor-alpha gene promoter region may be associated with death from meningococcal disease / S. Nadel, M. J. Newport, R. Booy, M. Levin // The Journal of infectious diseases. - 1996. - Vol. 174, № 4. - P. 878-880.

173. Vascular endothelial growth factors: biology and current status of clinical applications in cardiovascular medicine / S. Ylä-Herttuala, T. T. Rissanen, I. Vajanto, [et al.] // Journal of the American college of cardiology. - 2007. - Vol. 49, № 10. - P. 1015-1026.

174. Virus isolation from the first patient with SARS-CoV-2 in Korea / W. B. Park, N. J. Kwon, S. J. Choi [et al.] // Journal of Korean medical science. - 2020. - Vol. 35, № 7. - P. [1-5].

175. Whole-genome sequencing reveals host factors underlying critical COVID-19 / A. Kousathanas, E. Pairo-Castineira, K. Rawlik [et al.] // Nature. -2022. - Vol. 607, № 7917. - P. 97-103.

176. Yang, M. Cell pyroptosis, a potential pathogenic mechanism of 2019-nCoV infection / M. Yang // SSRN : electronic journal. - 2020. - URL: https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3527420. - Дата публикации: 29.01.2020.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АВ - атриовентрикулярная АД - артериальное давление АКШ - аортокоронарное шунтирование АЛАТ - аланинаминотрансфераза АСАТ - аспартатаминотрансфераза ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка ДПЖ - диаметр правого желудочка ЖЭС - желудочковая экстрасистолия

ИАПФ - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента ИБС - ишемическая болезнь сердца ИМ - инфаркт миокарда

ИММ - индекс массы миокарда левого желудочка

ИМТ- индекс массы тела

КДР - конечный диастолический размер

КДО - конечный диастолический объем

ККМ - клетки костного мозга

КСО - конечный систолический объем

КСР - конечный систолический размер

КТ - компьютерная томография

КФК - МВ - креатинкиназа МВ

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

ЛЖ - левый желудочек

ЛКА - левая коронарная артерия

ЛП - левое предсердие

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка ММП - матриксные металлопротеиназы МРТ - магнитно-резонансная томография НЖЭС - наджелудочковая экстрасистолия

НС - нестабильная стенокардия

ОА- огибающая артерия

ОГК - органы грудной клетки

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ОКС - острый коронарный синдром

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ПБЛНПГ - полная блокада левой ножки пучка Гиса

ПБПНПГ - полная блокада правой ножки пучка Гиса

ПЖ - правый желудочек

ПКА - правая коронарная артерия

ПП - правое предсердие

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД - систолическое артериальное давление

СДЛА- среднее давление легочной артерии

ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЦВБ - цереброваскулярные заболевания

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭХО-КГ - эхокардиография

БОБ - фактор роста фибробластов

БР02 - сатурация кислорода

TGF в - трансформирующий фактор роста в

УЕОБ - сосудистый эндотелиальный фактор роста

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Рисунок 1 Рисунок 2 Таблица 1

Таблица 2

Рисунок 3

Рисунок 4

Рисунок 5

Рисунок 6

Таблица 3 Таблица 4 Рисунок 7

Рисунок 8

Таблица 5 Таблица 6

Таблица 7 Таблица 8 Таблица 9

Дизайн ретроспективного исследования Дизайн проспективного исследования

Референсные значения определенных биохимических показателей

Референсные значения определенных показателей общего анализа крови

Гендерный состав пациентов, умерших от СОУГО-19 в СОУГО-госпитале ГКБ № 5, %

Средний возраст пациентов, умерших от СОУГО-19 в СОУГО-госпитале ГКБ № 5

Коморбидность пациентов, умерших от СОУГО-19 в СОУГО-госпитале ГКБ № 5 (п=1250), 2021 г.

Формы ИБС среди пациентов, умерших от СОУГО-19 в СОУГО-госпитале ГКБ № 5 (п=1683), 2020/2021 г. Общая характеристика больных

САД и ЧСС исследуемых групп при поступлении и выписке Частота выявления основных клинических симптомов у пациентов в острый период СОУГО-19, % Количество пациентов, принимающих блокаторы РААС в группе 1 (СОУГО-19+ИБС)

Лабораторные показатели пациентов при поступлении Характеристика исходов госпитализации у пациентов с СОУГО-19 с ИБС и без ИБС за время госпитализации Корреляционные взаимосвязи между степенью тяжести СОУГО-19, переводом в ОРИТ и уровнями СРБ, Б-димера, ферритина и лимфоцитов в обеих группах. Метод Спирмена Корреляционные взаимосвязи между степенью тяжести СОУГО-19, переводом в ОРИТ и уровнями СРБ, Б-димера, ферритина и лимфоцитов в группе 1 (СОУГО-19+ИБС) Корреляционные взаимосвязи между степенью тяжести СОУГО-19, переводом в ОРИТ и уровнями СРБ, Б-димера, ферритина и лимфоцитов в группе 2 (СОУГО-19)

Таблица 10 Сравнительная оценка уровня цитокинов и хемокинов у пациентов в группе 1(С0УГО-19+ИБС) с разными степенями тяжести СОУГО-19 Таблица 11 Сравнительная оценка уровня цитокинов и хемокинов у пациентов в группе 2(С0УГО-19) с разными степенями тяжести СОУГО-19 Таблица 12 Корреляционные взаимосвязи между уровнем СРБ с цитокинами

Таблица 13 Корреляционные связи между уровнем ферритина и уровнем цитокинов

Таблица 14 Корреляционные взаимосвязи между уровнем Б-димера с цитокинами

Таблица 15 Корреляционные взаимосвязи между значениями сатурации с цитокинами

Рисунок 9 Корреляционный анализ Спирмена между степенью тяжести СОУГО-19 и уровнем Т№а Я=0,44; МСР-1 Я=0,46; ГО-2 К=0,36; ГО-6 Я=0,41; ГО-10 Я=0,41, р<0,05 в группе 1 Рисунок 10 Корреляционный анализ Спирмена между уровнем лимфоцитов и уровнем ГО-6 Я=-0,36; МСР-1 Я=-0,32; уровнем ГО-10 Я=-0,23

Рисунок 11 Корреляционный анализ Спирмена между частотой перевода в ОРИТ и уровнем ГО-6 R=0,38, р<0,05; между частотой перевода в ОРИТ и уровнем О-СББ R=0,27, р<0,05 в группе 1 Таблица 16 Показатели цитокинового профиля пациентов со стабильной ИБС и ИМ

Таблица 17 Данные результатов примененной логистической регрессии Таблица 18 Основные показатели ЯОС-анализа многофакторной модели

прогнозирования ИМ Рисунок 12 ЯОС-кривая для многофакторной модели прогнозирования

вероятности развития инфаркта миокарда Таблица 19 Сравнительная характеристика параметров ЭХО-КГ между

исследуемыми группами Таблица 20 Сравнительный анализ параметров ЭКГ между исследуемыми группами

Рисунок 13 Корреляционный анализ Спирмена между размером ПП и уровнем М1Р1а: R=0,37, р<0,05; величиной СДЛА и уровнем М1Р1а: R=0,48, р<0,05 Таблица 21 Значения М1Р1а с наличием или отсутствием диастолической дисфункции

Рисунок 15 Корреляционный анализ Спирмена между толщиной МЖП

(мм) и уровнем ТМРаЯ=0,32, р<0,05 Таблица 22 Данные результатов примененной логистической регрессии Таблица 23 Данные общего и биохимического анализа крови пациента.

Клинический случай Таблица 24 Данные цитокинового профиля пациента. Клинический случай

Рисунок 16 Электрокардиограмма пациента при поступлении.

Клинический случай Рисунок 17 Мультиспиральная компьютерная томография: а - при госпитализации, б - на 14й день лечения. Клинический случай Рисунок 18 Селективная коронарография пациента: а - окклюзия дистального сегмента ПКА, б - стеноз дистального сегмента ствола ЛКА до 50%. Хроническая окклюзия ПНА в среднем сегменте, в - восстановление кровотока ПК. Клинический случай