Эффективность патогенетической терапии женщин с метаболическим синдромом в постменопаузе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Красовская, Раиса Леонидовна

• Красовская, Раиса Леонидовна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Красовская, Раиса Леонидовна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕНОПАУЗАЛЬНОМ

МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ И О ВОЗМОЖНЫХ ПУТЯХ ЕГО

КОРРЕКЦИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Актуальность проблемы развития метаболического синдрома у женщин в постменопаузе.

1.2. Современные представления о менопаузальном метаболическом синдроме.

1.3. Проявления метаболического синдрома у женщин в постменопаузе и эффективность их коррекцией заместительной гормональной терапией.

1.4. Альтернативные методы коррекции менопауз ал ьного метаболического синдрома в постменопаузе.

1.5. Температурная реакция кожи и ее изменения при некоторых формах ожирения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность патогенетической терапии женщин с метаболическим синдромом в постменопаузе»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

В настоящее время во всем мире остается актуальной проблема климактерических расстройств у женщин, что обусловлено, в первую очередь, тотальным старением населения.

В развитых странах с 1900 года средняя ожидаемая продолжительность жизни у женщин увеличилась с 50 до 81,7 года, а доля женщин старше 50 лет возросла в три раза по сравнению с XIX веком. По данным Госкомстата, в 2002 году в РФ проживало 25,3 млн. женщин в возрасте 50 лет и старше (Госкомстат РФ, 2002), а по данным ООН ожидается, что к 2020 г. эта цифра возрастет до 29 млн. При этом увеличивается не только количество пожилых женщин, но и продолжительность их жизни.

К настоящему времени сформулирована единая патогенетическая концепция менопаузального метаболического синдрома (ММС), согласно которой ожирение преимущественно висцерального типа, артериальная гипертензия (АГ), дислипидемия, нарушение толерантности к глюкозе являются звеньями единой цепи обменных расстройств, ведущем звеном в которой является инсулинорезистентность (ИР). Распространенность метаболического синдрома в популяции колеблется от 14 до 24% (Серов В.Н., 2004).

Клиническая значимость обменных нарушений, объединенных рамками ММС, заключается в том, что, с одной стороны, данные нарушения способствуют прогрессированию сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), которые занимают первое место среди причин заболеваемости и смертности населения экономически развитых стран (Овсянникова Т.В., 2004). С другой стороны, висцеральный тип ожирения, который является следствием данных обменных нарушений, именно в период перименопаузы значительно увеличивает риск развития рака эндометрия, шейки матки, яичников, молочных желез (Катхурия Ю.Б., 2002).

В настоящее время заместительную гормональную терапию (ЗГТ) в том или ином виде в перименопаузе и постменопаузе получают 20 миллионов из 470 миллионов женщин нашей планеты (Зайдиева Я.З., 2001). Частота и вариант использования ЗГТ варьируют в значительных пределах -10-40% (Зайдиева Я.З., 2001) и обусловлены как социально-экономическими факторами, так и подготовленностью медицинских работников и населения в целом. Что касается частоты использования ЗГТ в России, то данный показатель не превышает 1,4% (Савельева Г.М., 2005).

Одна из наиболее серьёзных проблем - это возможность назначения ЗГТ женщинам с метаболическими нарушениями в перименопаузальный период. Так, с одной стороны, ЗГТ является реальной профилактикой эстрогенного дефицита и связанных с ним метаболических изменений в постменопаузе (Катхурия Ю.Б., 2002); с другой стороны, в мире активно обсуждается приемлемость ЗГТ, что связано с онкологической настороженностью (Ледина A.B., 2002) и разноречивыми данными о её влиянии на кардиоваскулярную систему (С метни к В.П., Белоусов Ю.Б., 2002; Мартынов А.И., 2003).

На сегодняшний день данные о влиянии ЗГТ на различные патогенетические звенья метаболического синдрома у женщин в перименопаузальном периоде противоречивы, как и сведения о воздействии на них прогестагенов. В 2002 году с появлением новых результатов долгосрочного исследования WHI (Women's Health Initiative) произошел переворот в области использования ЗГТ. Согласно полученным результатам данного исследования, терапевтический риск использования ЗГТ превысил выгоду его использования. Даже считая это единичное исследование не совсем корректным (С метни к В.П., 2005), нельзя не согласиться с мнением о необходимости дальнейших как эпидемиологических, так и патогенетических исследований.

Таким образом, увеличение популяции женщин старшей возрастной группы, широкая распространенность метаболического синдрома у женщин перименопаузального возраста, связанное с ним увеличение степени риска ССЗ в период климактерия, противоречивость взглядов использования ЗГТ и определили цель нашего исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: улучшить качество жизни женщин с метаболическим синдромом в постменопаузе с помощью заместительной гормональной терапии и альтернативных методов (фитоэстрогенов).

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Выявить особенности образа жизни, семейного анамнеза, распространенности генитальной и экстрагенитальной патологии у женщин с метаболическим синдромом в постменопаузе.

2. Выявить особенности менопаузальных нарушений у женщин с метаболическими нарушениями в постменопаузе.

3. Изучить состояние эстрогензависимых органов и систем у женщин с метаболическим синдромом в постменопаузе до и после применения гормонотерапии и фитоэстрогенов.

4. Установить этиологию нарушения жирового обмена путем исследования теплоотдачи у женщин в постменопаузе.

5. Оценить влияние ЗГТ и фитоэстрогенов на отдельные симптомы климактерического синдрома у женщин с метаболическими нарушениями в постменопаузе.

6. Оценить влияние ЗГТ и фитоэстрогенов на антропометрические параметры ожирения.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые на примере комплексной оценки изменений массы тела и характера распределения жировой ткани оценено влияние ЗГТ и фитоэстрогенов (ФЭ) на антропометрические показатели у женщин с метаболическим синдромом в постменопаузе.

Впервые изучены некоторые патогенетические аспекты нарушения жирового обмена путем исследования теплоотдачи у женщин в постменопаузе.

Впервые на большом клиническом материале изучено влияние различных факторов на течение климактерического синдрома (КС) у женщин с метаболическим синдромом в постменопаузе.

Впервые проведена комплексная оценка влияния ФЭ на течение КС и состояние эстроген-зависимых органов и систем у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом в постменопаузе на основании анализа результатов клинического, ультразвукового и лабораторных методов исследования.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Проведенный комплекс общеклинических и лабораторных методов исследования подтвердил необходимость выявления метаболического синдрома у женщин в постменопаузе как фактора риска ССЗ.

В ходе проведения сравнительного анализа ЗГТ и ФЭ выявлено, что их применение является патогенетически обоснованным и способствует улучшению качества жизни женщин с ММС в постменопаузе.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ, ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ И ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА.

Данная работа проведена в рамках основного направления научной деятельности кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии

Российского университета дружбы народов «Репродуктивное здоровье населения Московского мегаполиса и пути его улучшения в современных экологических и социально-экономических условиях».

Результаты исследования и разработанные на их основании рекомендации внедрены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Российского университета дружбы народов, в практическую работу отделения оперативной гинекологии ГКБ № 12 и поликлиники №99 г.Москвы.

Клинические исследования, анализ и интерпретация данных проведены автором самостоятельно. Все научные результаты, представленные в работе, автором получены лично. По теме диссертации опубликованы 6 печатных работ.

Апробация результатов исследования. Основные положения диссертации доложены на заседании кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН в 2006г.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Висцеральное ожирение, сопровождающее менопаузальный метаболический синдром, имеет гипоталамо-гипофизарную этиологию.

2. Тяжесть и клиническое течение КС у женщин с метаболическим синдромом обусловлены наличием сопутствующей экстрагенитальной и гинекологической заболеваемости и имеют семейный характер.

3. Комплексная оценка состояния эстрогезависимых органов и систем женщин с метаболическим синдромом в постменопаузе определяет критерии для дифференцированного подхода к выбору терапии.

4. ЗГТ и ФЭ являются патогенетически обоснованной терапией для коррекции менопаузальных расстройств у женщин с метаболическим синдромом в постменопаузе.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация построена по традиционному плану, включает в себя введение, обзор литературы, три главы собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации, указатель литературы. Работа изложена на 123 страницах машинописного текста, содержит 24 таблицы и 13 рисунков. Библиография включает 126 литературных источников, в том числе 24 - на русском и 102 - на иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Красовская, Раиса Леонидовна

выводы

1. Распространенными фоновыми процессами у женщин с метаболическим синдромом в постменопаузе являются:

- отягощенный семейный анамнез (гипертоническая болезнь у матерей - 62,1%, избыточный вес - у 35,6%, выраженный КС - у 36,8%);

- э кстраге нитал ь н ая заболеваемость (гипертоническая болезнь (68,9%), заболевания органов дыхания (50,6%) и желудочно-кишечного комплекса (78,2%));

- гинекологическая заболеваемость (заболевания шейки матки (77,1%), миома (43,7%) гиперпластические процессы эндометрия и эндоцервикса (18,4%), ФКБ - 60,9%);

- изменение пищевого поведения и образа жизни (повышенние аппетита - у 44,8% женщин, малоподвижный образ жизни - у 46,7%).

2. По степени тяжести КС протекал преимущественно в умеренной степени (70,1%), в 20,7% случаев - в легкой и в 9,2% -тяжелой степени тяжести. Наиболее частыми менопауз альными нарушениями были:

- нейровегетативные расстройства (потливость и приливы жара -88,5%, головные боли - 83,9%, вестибулопатии - 79,3%, нарушения сна - 75,86%);

- психоэмоциональные расстройства (повышение аппетита -44,8%, снижение памяти - 96,6%, повышенная утомляемость - 75,9%, снижение полового влечения - 69,9%);

- метаболические расстройства (избыточная масса тела выявлена у 44,8%, ожирение - у 36 (41,4%) женщин, резко выраженное ожирение - у 13,8%, атрофический вагинит - 58,6%, дизурические расстройства -74,7%, суставные боли - 89,7%).

3. Нарушения реологических и коагуляционных свойств крови у женщин с метаболическим синдромом в постменопаузе характеризуются гиперкоагуляцией (увеличение РКМФ - у 24,1%, снижение фибринолитической активности - у 6,9%, увеличение концентрации фибриногена - у 22,9% женщин). Нарушения в лигшдном спектре крови проявляются склонностью к атеросклерозу (дислипидемия - 82,8%, высокий коэффициент атерогенности - у 43,7% женщин). Состояние костной ткани характеризуется наличием остеопении в 54,02% и остеопороза в 9,19% случаев.

4. Формирующееся абдоминальное ожирение в постменопаузе у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом имеет гипоталамо-гипофизарную этиологию.

5. Применение ФЭ в течение года повышает атикоагулянтную фибринолитическую активность крови, не оказывая влияния на имеющуюся гиперкоагуляцию; не вызывает пролиферативных изменений в эндометрии и молочных железах; не оказывает влияния на липидный спектр крови.

6. Антиатерогенное влияние ЗГТ на липидный спектр крови сопровождается снижением холестерина на 28,3%, снижением коэффициента атерогенности на 62,7%, снижением холестерина-липопротеидов низкой плотности - на 28%, увеличением холестерина-липопротеидов высокой плотности на 31,8%. ЗГТ вызывает склонность к гиперкоагуляции (увеличение уровня фибриногена и ускорение активированного частичного тромбопластинового времени), компенсированную активацией антикоагуляционного (увеличение антитромбина III) и фибринолитического (ускорение фибринолитической активности) звеньев гемостаза. ЗГТ в течение года не вызывает пролиферативных изменений молочных желез, однако возможны пролиферативные изменения со стороны эндометрия.

7. Не выявлено достоверных изменений на костную ткань на фоне применения как ЗГТ, так и терапии ФЭ.

8. Гормональная и терапия ФЭ оказались одинаково эффективны в отношении нейровегетативных (снижение тяжести в 1,6 раз) и метаболических нарушений (снижение тяжести в 1,4 и 1,5 раз соответственно), изменения со стороны психоэмоциональной сферы претерпели большие изменения в группе, где проводилась гормонотерапия (снижение тяжести в 1,3 и 1,7 раз соответственно). Начало обратного развития нейровегетативных симптомов на фоне заместительной гормонотерапии происходит в два раза быстрее (через 2 недели от начала гормонотерапии).

9. ЗГТ снижает выраженность висцеро-абдоминального ожирения, не оказывая влияния на массу тела. ФЭ не влияют на выраженность висцеро-абдоминального ожирения и массу тела.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Каждой женщине после 40 лет показана плановая диспансеризация по проблемам перименопаузы.

2. Программа обследования пациенток с менопаузальным метаболическим синдромом в климактерии должна включать оценку изменения массы тела и типа ожирения после менопаузы, клинико-лабораторные методы исследования, интерпретированные с учетом семейного анамнеза и образа жизни.

3. Поскольку менопаузальный метаболический синдром обусловлен дефицитом половых гормонов, применение ЗГТ и ФЭ является патогенетически обоснованным методом терапии, однако требует дифференцированного подхода к применению.

4. Для терапии КС у женщин с метаболическим синдромом показано раннее назначение ФЭ, по возможности еще в перименопаузальном периоде. Терапия ФЭ показана женщинам с нейровегетативными, психоэмоциональными и метаболическими расстройствами любой степени тяжести при отсутствии риска развития поздних осложнений КС.

5. Для терапии КС у женщин с метаболическим синдромом ЗГТ может быть рекомендована при неэффективности терапии ФЭ, а также женщинам с психоэмоциональными, нейровегетативными и метаболическими расстройствами любой степени тяжести с риском развития поздних осложнений КС.

6. Комбинированные эстроген-гестагенные препараты для ЗГТ являются эффективными как для ликвидации основных симптомов КС, так и для положительного влияния на основные антропометрические показатели и вид ожирения у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Красовская, Раиса Леонидовна, 2007 год

1. Белоусов Ю.Б., Карпов О.И., Сметник В.П. и др. // Клинико-экономическая оценка заместительной гормональной терапии у женщин с естественной менопаузой Качественная клиническая практика. - 2002. -№4. -С. 1-33.

2. Бутрова С. А.// Синдром инсулинорезистентности при абдоминальном о жире н и и. Л е ч ащи й врач,-1999, №7, с.32-36.

3. Ельчанинов А.П., Капустин С.И., Сироткина О.В. и др. // Протром ботические генотипы у молодых лиц с дисциркуляторной энцефалопатией // Юбилейная X Конференция "Нейроиммунология": Тез. докл. научн. конф. СПб, 2000.

4. Зайдиева Я.З.// Заместительная гормонотерапия. Фармакология и клиническое применение. Пособие для врачей. - М. - 2001. - С. 6-8.

5. Катхурия Ю.Б., Калашникова М.Ф., Мельниченко Г.А. // Особенности заместительной гормональной терапии у женщин с эндокринными заболеваниями Гинекология. - 2002. - Т.4, № 1. - С. 35-38.

6. Кулаков В.И. Менопаузалышй синдром (клиника, диагностика, профилактика и заместительная гормональная терапия).// М.-1996, 64 с.

7. Ледина A.B.// Конъюгированные эстрогены в лечении климактери-ческих нарушений Гинекология. - 2002. - Т.4, № 6. - С.253-255.

8. Мамедов М.Н. Клинико-биохимические особенности и пути медикаментозной коррекции метаболического синдрома// Дисс. Д.м.н. -Москва, 2001.

9. Мартынов А.И., Майчук Е.Ю., Юренева С В., Василевицкая O.A. // Особенности липидного профиля у женщин в период постменопаузы, как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний Российские медицинские вести. 2003. - № 2. - С. 23-35.

10. Овсянникова T.B. // Климактерический период В кн. Гинекологическая эндокринология / Ред. В.Н.Серов. - М.: МЕДпресс-информ, 2004. - С. 471-508.

11. Орлова С.В., Василевская Л.С., Попова Ю.П., Федорцова Л.П. и др. // Новые подходы к пониманию нейрогуморальной регуляции при избыточной массе тела и способах ее коррекции Вопросы питания. - 2003. - №1. - С. 3-5.

12. Патрушев Л.И.// Генетические механизмы наследственных нарушений гемостаза. Биохимия. 2002. - том. 67. - С. 40-55.

13. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTIC А. М.: МедиаСфера -2002.-312с.

14. Савельева Г.М. // Новые возможности сохранения здоровья женщин в постменопазе // Научно-практическая конференция «Ведение менопаузы: чему мы научились»: Тез. докл. научн. конф. М, 2005.

15. Серов В.Н., Канн Н.И., Богданова Е.А. // Метаболический синдром и его влияние на репродуктивное здоровье женщин Журнал российского общества акушеров-гинекологов. - 2004. - №2. - С. 23-26.

16. Сметник В.П.// Лечение и профилактика климактерических расстройств.-Клиническая фармакология и терапия,-1997.-№2, с.86-91.

17. Сметник В.П. // Биология и патобиология климактерия В кн. Руководство по климактерию / Ред. В.П.Сметник, В.И.Кулаков. - М.: Медицинское информационное агенство, 2001. - С. 9-35.

18. Сметник В.П. // Постменопаузальный остеопороз В кн. Руководство по климактерию / Ред. В.П.Сметник, В.И.Кулаков. - М.: Медицинское информационное агенство, 2001. - С. 506-570.

19. Сметник В.П. // Заместительная гормональная терапия: уроки последних лет // Научно-практическая конференция «Ведение менопаузы: чему мы научились»: Тез. докл. научн. конф. М, 2005.

20. Терещенко И.В. Эндокринная функция жировой ткани. Проблемы лечения ожирения. Клинич. мед., 2002; 80: 7. С. 9-14.

21. Шлыгин Г.К., Гаппаров М.М., Василевская Л.С., Соколов А.И. // Рефлекторная природа начального звена термогенеза Вопросы питания. - 1990. - №4.-С. 42-48.

22. Шлыгин Г.К., Линдебратен Л.Д., Гаппаров М.М., Василевская Л.С., Гинзбург Л.И. // Радиометрическое исследование тканей в начальный рефлекторный период специфического динамического действия пищи -Медицинская радиология. 1991. - №5. - С. 12-19.

23. Шлыгин Г.К., Василевская Л.С., Попова Ю.П., Федорцова Л.П. // Термическая реакция подкожной клетчатки на прием пищи у больных ожирением Вопросы питания. - 1995. - №1. - С.30-33

24. Шлыгин Г.К., Василевская Л.С., Попова Ю.П. и др. Температурная реакция кожи на прием пищи и ее изменения при некоторых формах ожирения. Клинич. мед., 1999. №10 - С.24-29.

25. Akahoshi M, Soda M, Nakashima E., Shimaoka K., Seto S., Yano К.// Effects of menopause on trends of serum cholesterol, blood pressure, and body mass index.-Circulation.-1996, Vol. 94, pp. 61-66.

26. Alessi M.C., Juhan-Vague I., Kooistra Т., Declerck P.J., Collen D.// Insulin stimulates the synthesis of plasminogen activator inhibitor 1 by hepatocellular cell line HepG2.-Thromb.Haemost.-1988, Vol.60, pp.491-94.

27. Ardissino D, Mannucci PM, Merlini PA, et al.// Prothrombotic genetic risk factors in young survivors of myocardial infarction // Blood. 1999. -Vol. 94.-P. 46.

28. Arena S, Rappa C, Del Frate E, Cenci S, Villani CM A natural alternative to menopausal hormone replacement therapy. Phytoestrogens -Minerva Ginecol. -2002 Feb;54(l) -pp.53-57.

29. Bastard JP, Pieroni L, Hainque B.// Relationship between plasma plasminogen activator inhibitor 1 and insulin resistance. Diabetes Metab Res Rev. 2000 May-Jun; 16(3) - pp. 192-201.

30. Bell P.M.// Clinical significance of insulin resistance.-Diabet. Med.-1996, Vol. 13, pp. 504-509.

31. Berg G, Mesch V, Boero L, Sayegh F, Prada M, Royer M, Muzzio ML, Schreier L, Siseles N, Benencia H. Lipid and lipoprotein profile in menopausal transition. Effects of hormones, age and fat distribution //Horm Metab Res. 2004 Apr;36(4):215-20.

32. Bjortorp P.// Abdominal fat distribution and disease: An overview of epidemiological data.-Ann. Med.-1992, Vol. 24, pp. 15-18.

33. Bjortorp P.// Abdominal obesity and the metabolic syndrome.-Ann. Med.-1992, Vol. 24, pp. 465-468.

34. Bjortorp P.// Metabolic implications of body fat distributions.-Diabetes Care.-1991, Vol.14, pp.113.2-43.

35. Bolego C, Poli A, Cignarella A, Paoletti R.// Phytoestrogens: pharmacological and therapeutic perspectives. Curr Drug Targets. - 2003 Jan;4(l) - pp. 77-87.

36. Bray G.A.// Etiology and pathogenesis of obesity.-Clinical Cornerstone.-1999, Vol.2, pp.1-15.

37. Cabot W.// Phytoestrogens. J Am Acad Orthop Surg. 2003 May-Jun;! 1(3)-pp. 153-156.

38. Camus JP. //Gout, diabetes, hyperlipemia: a metabolic trisyndrome Rev Rhum Mai Osteoartic. 1966 Jan-Feb;33(l) - pp. 10-14.

39. Caro J.F.// Leptin: from 1958 to present.-Canadian Journal of Diabetes Care.-1998, Vol.22, pp. 18-23.

40. Carranza L.S., Murillo U.A., Martinez T.N., Santos G.J.// Changes in symptoms, blood pressure, glucose, hormones, and lipid levels according to weight and body fat distribution in climacteric women.-Int. J. Fertil.-1998, Vol. 43, pp. 306-311.

41. Chaour M., Threroux P., Gilfix B.M., Campeau L., Lesprerance J., Chitescu M., Grelinas F., Solymoss B.S.// True Fasting serum insulin level. Insulin resistance syndrome and coronary artery disease.-Coron. 'Artery. Dis.-1997, Vol. 8, pp. 683-688.

42. Chesebro J.H., Fuster V.// Thrombosis in unstable angina // N Engl J Med. 1992. - Vol. - 16. - pp. 192-194.

43. Chmouliovsky L; Habicht F; James R.W; Lehmann T; Campana A; Golay AM Beneficial effect of hormone replacement therapy on weight loss in obese menopausal women.- 1999.- Maturitas, Vol. 32, pp. 147-53.

44. Crook D. Postmenopausal hormone replacement therapy, lipoprotein metabolism, and coronary heart disease.// J. of Cardiovasc. Pharmacol.-1996, Vol.28, pp.40-45.

45. Dalais FS, Rice GE, Wahlqvist ML, Grehan M, Murkies AL, Medley G, Ayton R, Strauss BJ. Related// Effects of dietary phytoestrogens in postmenopausal women. Climacteric. - 1998 Jun;l(2) pp.124-129.

46. Dodin S, Blanchet C, Marc I.// Phytoestrogens in menopausal women: a review of recent findings Med Sci (Paris). - 2003 Oct; 19(10) -pp.1030-1037.

47. Durante-Mangoni E, Davies GJ, Ahmed N, Ruggiero G, Tuddenham EG.// Coronary thrombosis and the platelet glycoprotein IIIA gene P1A2 polymorphism // Thromb Haemost. 1998. - Vol. 80. - pp. 218.

48. Egan BM.// Insulin resistance and the sympathetic nervous system. -Curr Hypertens Rep. 2003 Jun;5(3) pp.247-254.

49. Ferraro R., Lillioja S., Fontvieille A-M., Rising R., Bogardus C., Ravussin E.// Lower sedentary metabolic rate in women compared with men.-Clin. Invest.-1992, Vol. 90, p. 780.

50. Frayn K.// Insulin resistance and lipid metabolism.-Curr.Opin.Lipidol.-1993, Vol.4, pp. 197-204.

51. Fuster V, Badimon L, Badimon JJ, Chesebro JH. //The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes. Parts I and II // N Engl J Med. 1992. - Vol. 326:(4). - pp. 24250, 31088.

52. Gambacciani M., Ciaponi M., Cappagli B., Piaggesi L., DeSimone L., Orlandi R., Genazzani A.R.// Body weight, body fat distribution, and hormonal replacement therapy in early postmenopausal women.-J. Clin. Endocrinol. Metab.-1997, Vol. 82, pp.414-417.

53. Giordano M, Castellino P, Solini A, Canessa ML, DeFronzo RA.// Na+/Li+ and Na+/H+ countertran sport activity in hypertensive non-insulin-dependent diabetic patients: role of insulin resistance and antihypertensive treatment.

54. Metabolism. 1997 Nov; 46(11)- pp. 1316-1323.

55. Grodstein F., Stampfer M.J., Colditz G.A., Willett W.C., Manson J.E. Joffe M., Rosner B., Fuchs C, Hankinson S.E., Hunter D.J., Hennekens C.H., Speizer F.E.// Posmenopausal hormone therapy and mortality.-N. Engl. J. of Med., -1997.

56. Grundy S.M.// Hypertriglyceridemia, atherogemic dyslipidemia, and the metabolic syndrome.-Am. J. Cardiol.-1998, Vol. 81, pp. 18-25.

57. Haarbo J., Mar skew U., Gottfredsen A., Christiansen C.// Postmenopausal hormone replacement therapy prevents central distribution of body fat after menopause.-Metab. Clin. Exp.-1991, Vol. 40,pp. 323-326.

58. Herrmann SM, Poirier O, Marques-Vidal P, et al.// The Leu 33/Pro polymorphism (P1A1/P1A2) of the glycoprotein Ilia (GPIIIa) receptor is not related to myocardial infarction in the ECTIM Study // Thomb Haemost. 1997. -Vol. 77.-p. 1179.

59. Heywood DM, Mansfield MW, Grant PJ.// Factor VII gene polymorphisms, factor VTI:C levels and features of insulin resistance in non-insulin-dependent diabetes mellitus.- Thromb Haemost. 1996 Mar;75(3) -pp.401-406.

60. Horn-Ross P.L., John E.M., Canchola A.J., Stewart S.L., Lee M.M.// Natl Cancer Inst. 2003 Aug.

61. Judelson D.R.// Coronary heart disease in women: risk factors and prevention.-JAMA.-l994,Vol.49, pp. 186-191,197.

62. Juhan-Vague I, Alessi MC, Vague P.// Increased plasma plasminogen activator inhibitor 1 levels. A possible link between insulin resistance and atherothrombosis. Diabetologia. -1991 Jul;34(7):457-462.

63. Juhan-Vague I, Alessi MC// Fibrinogen, obesity and insulin resistance. Blood Coagul Fibrinolysis. - 1999 Feb; 10 Suppl 1 - pp.25-28.

64. Khaodhiar L., McCowen K.C., Beackbura G.L.//Obesity and comorbid conditions.-Clinical Coraestone.-1999,Vol.2, pp. 17-31.

65. Kotsopoulos D, Dalais FS, Liang YL, McGrath BP, Teede HJ.// The effects of soy protein containing phytoestrogens on menopausal symptoms in postmenopausal women. Climacteric. - 2000 Sep;3(3) - pp. 161-167.

66. Krauze-Brzosko K, Brzosko S, Rotondo S, Mazerska M.// Soy's phytoestrogens and their implication for human health Pol Merkuriusz Lek. -2002 Dec;13(78) - pp.526-529.

67. Lane DA, Grant PJ.// Role of hemostatic gene polymorphisms in venous and arterial thrombotic disease // Blood. 2000. - Vol. 1;95(5). - pp. 1517-1532.

68. Lewis G.F., Steiner G.// Acute effects of insulin in the control of VLDL production in humans. Implication for the insulin-resistant state.-Diabetes Care.-1996, Vol. 19, pp.390-393.

69. Mansfield MW, Heywood DM, Grant PJ.// Circulating levels of factor VII, fibrinogen, and von Willebrand factor and features of insulin resistance in first-degree relatives of patients with NIDDM. Circulation. - 1996 Nov l;94(9)-pp.2171-2176.

70. Mattews K.A., Kuller L.H., Wing R.R., Meilahn E.N., Plantinga P.// Prior to use of estrogen replacement therapy, are users healthier thannonusers -Am. J. Epidemiol.-1996, Vol. 143, pp. 971-978.

71. Mattiasson I, Berntorp K, Lindgarde F.// Insulin resistance and Na+/K(+)-ATPase in hypertensive women: a difference in mechanism depending on the level of glucose tolerance. Clin Sci (Lond) - 1992 Jan;82(l) - pp. 105111.

72. Mehnert H, Kuhlmann H.// Hypertension and diabetes mellitus -Dtsch Med J. 1968 Aug 20;19(16) - pp.567-571.

73. Mikkelsson J, Perola M, Penttila A, Goldschmidt-Clermont PJ, Karhunen PJ.// The GPIIIa (beta3 integrin) P1A polymorphism in the early development of coronary atherosclerosis // Atherosclerosis. 2001. - Vol. 15; 154(3). - pp. 721-727.

74. Milewicz A., Bidzinska B, Sidorowicz A.// Perimenopausal obesity,Gynecol Endocrinol.-1996, Vol. 10, pp.285-291.

75. Morise A.P., Haddad W.TV/Validation of estrogen status as an independent predictor of coronary artery disease presence and extent in women. -J. Of Cardiovac. Risk.-1996, Vol. 5, pp. 507-511.

76. Nachtigall L.E., Nachtigall R.H., Nachtigall R.D., Beckman E.M.// Estrogen replacement therapy: A prospective study in the relationship tocarcinoma and cardiovascular and metabolic problems.- Obstet. Gynecol.-2000, Vol. 54, pp. 74-79.

77. Nasr A., Breckwoldt M.// Estrogen replacement therapy and cardioprotection: lipid mechanisms are the tip of an iceberg. -Gynecol.Endocrinol.-l998, Vol.12, pp.43-59.

78. Norman R.J., Flight I.H., Rees M.C.// Oestrogen and progestogen hormone replacement therapy for perimenopausal and postmenopausal women: weight and body fat distribution.-Cochrane database Syst.-2000, Vol.2, pp. 1010-1018.

79. Noteloviz M., Kitchens C, Rappaport V.,Coone L., Dougherty M.// Menopausal status associated with increased inhibition of blood coagulation.-Am. J. Obstet. GynecoL-1981, Vol. 141, pp. 149-152.

80. Pasquali R., Casimirri F., Labate A.M., Tortelli O., Pascal G., Anconetani B., Gatto M.R., Flamia R., Capelli M, Barbara L.// Boby weight, fat distribution and the menopausal status in women.-Int. J. Obes.-1994, Vol. 18, pp. 614-621.

81. Payrastre B, Missy K, Trumel C, Bodin S, Plantavid M, Chap H. The integrin alpha lib/beta 3 in human platelet signal transduction // Biochem Pharmacol. 2000. - Vol. 15;60(8). - P. 1069-1074.

82. Perrone G., Liu Y., Capri O., Critelli C, Barillaro F., Galoppi P., Zchella L.// Evaluation of the body composition and fat distribution in long-term users of hormone replacement therapy.-Gynecol Obstet. Invest.- 1999, Vol.48, pp. 52-5.

83. Phillips G.B., Pinkernell B.H., Jing T.Y.// Relationship between serum sex hormones and coronary artery disease in postmenopausal women. -Arterosclerosis, Thrombosis and vascular biology.-1997, Vol. 4, pp. 695-701.

84. Posner BM, Cupples LA, Miller DR, Cobb JL, Lutz KJ, D'Agostino RB. Diet, menopause, and serum cholesterol levels in women: the Framingham Study // Am Heart J. 1993 Feb;125(2 Pt l):483-9.

85. Raynaud E, Perez-Martin A, Brun J, Aissa-Benhaddad A, Fedou C, Mercier J.// Relationships between fibrinogen and insulin resistance.-Atherosclerosis. 2000 Jun; 150(2)- pp.365-370.

86. Razay G., Bolton C.H.// Coronary heart disease risk factors in relation to the menopause.-Q. 1 Med.-1992, Vol. 85, pp. 307-308.

87. Revilla R., Revilla M., Villa L.F., Cortes J., Arribas I., Rico H.//Changes in body composition in women treated with gonadotropin- releasing hormone agonists.-Maturitas.-l 998, Vol. 31, pp. 63-68.

88. Reaven G.M.//Role of insulin resistance in human disease (SyndromeX): an expanded definition.-Ann.Rev.Med., 1998, Vol.44, pp. 121-31.

89. Ridker PM, Hennekens CH, Schmitz C, Stampfer MJ, Lindpaintner K.// P1A1/A2 polymorphism of platelet glycoprotein Ilia and risks of myocardial infarction, stroke and venous thrombosis // Lancet 1997. - Vol. 349. - pp. 385.

90. Rosenfeld SJ, Gralnick HR.// Adhesive interactions in hemostasis // Acta Haematol. 1997. - Vol. 97(1-2). - pp. 118-125.

91. Ross R. // The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s // Nature. 1993. - Vol. 29;362(6423). - pp. 801-809.

92. Ruiz-Palomo F., Toledo T.// Primary Na+/H+ exchanger dysfunction: a possible explanation for insulin resistance syndrome. Med Hypotheses - 1993 Aug;41(2) - pp. 186-189.

93. Samsio G. Hormone replacement therapy and cardiovascular disease.// J. Of cardiovascular Pharmacology.-1996, Vol. 28, pp. 51-57.

94. Sarrel PM. Improving adherence to hormone replacement therapy with effective patient-physician communication. // Am J Obstet Gynecol. 1999 Mar; 180 (3 Pt 2):S337-40.

95. Savage B, Saldivar E, Ruggeri ZM.// Initiation of platelet adhesion by arrest onto fibrinogen or translocation on von Willebrand factor Cell. -1996. - Vol. 26;84(2). - P. 289-297.

96. Sayegh R.A., Kelly L., Wurtman J., Deitch A., Chelmow DM Impact of hormone replacement therapy on the body mass mid fat compositions of postmenopausal women: a cross-sectional study.- Menopause.- 1999, Vol.6, pp.312-315.

97. Scambia G, Gallo D, Foti EM Use of phytoestrogens in menopause. J Endocrinol Invest. - 2002 Sep;25(8) - pp.668-669.

98. Sowers M.F., Crutchfield M., Jannausch M.L., Russell-Auiet MM Longitudinal changes in body composition in women approaching the midlife. -Ann. Hum. BioL-1996, Vol. 23, pp. 253-265.

99. Sowers M.F., Tisch J.// Insulin resistance, body weight, obesity, bodycomposition, and the menopausal transition.-in book: Menopause: Biology and Pathobiology. -Academic Press.-2000, pp.245-260.

100. Spencer C.P., Godslan I.F., Stevenson C .//Is there a menopause metabolic syndrome?- Gynecol. Endocrinol. -1997, Vol.11, pp.341-355.

101. Speroff L., Glass R.H., Kase N .G.II Clinical gynecological endocrinology and infertility.- Williams Wilkins, Baltimore.-1994, pp.583-667.

102. Sperr WR, Huber K, Roden M, Janisiw M, Lang T, Graf S, Maurer G, Mayr WR, Panzer S.// Inherited platelet glycoprotein polymorphisms and a risk for coronary heart disease in young central Europeans // Thromb Res. -1998.-Vol. 1;90(3). pp. 117-123.

103. Stampfer M.J., Maclure K.M, Colditz G.A, et al.// Risk of symptomaticgallstones in women with severe obesity.-Am. J. Clin. Nutr.-l 992, Vol. 55, pp. 652-658.

104. Stark A, Madar Z.// Phytoestrogens: a review of recent findings.- J Pediatr Endocrinol Metab. 2002 May;15(5) - pp.561-572.

105. Tchernof A., Calles Escandon J., Sites C.K., Poehlman E.T// Menopause, central body fatness, and insulin resistance: the effects of hormone replacement therapy.-Coronary Artery Dis.-1998, Vol.9, pp.503-511.

106. Utian W.H.// Effect of postmenopausal estrogen therapy on diastolic blood pressure and body wei ght.-Mat uritas-1978, Vol. 1, pp. 3-8.

107. Vague P., Raccah D.// The syndrome of insulin resistance.-Horm. Res.-1992, Vol. 38, pp. 28-32.

108. Van Seumeren I.// Veight gain and hormone replacement therapy: are women's fears justified.-Maturitas.- 2000, Vol.34, pp.3-8.

109. Zittermann A. Phytoestrogens // Zentralbl Gynakol. 2003 Jun;125(6)-pp. 195-201.