Эффективность ножевой конизации у женщин с цервикальной интраэпителиальной неоплазией III степени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Исраилова, Айшат Хасмагомедовна

• Исраилова, Айшат Хасмагомедовна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Исраилова, Айшат Хасмагомедовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ПРЕДРАКА ШЕЙКИ МАТКИ

1.1. Классификация патологии шейки матки

1.2. Этиология и патогенез CIN

1.3. Диагностика патологии шейки матки

1.3.1. Кольпоскопия

1.3.2. Цитологический метод исследования

1.3.3. Жидкостная цитология

1.3.4. Иммуноцитохимическое исследование

1.3.5. Гистологический метод диагностики

1.3.6. Молекулярно-биологические методы диагностики папилломавирусной инфекции

1.4. Лечение

1.4.1. Диатермоэлектрокоагуляция

1.4.2. Криодеструкция

1.4.3. Лазерная вапоризация

1.4.4. Конизация шейки матки

1.4.4.1. Диатермоэлектроконизация

1.4.4.2. Лазерная конизация шейки матки

1.4.4.3. Радиоволновая хирургия

1.4.4.4. Ножевая конизация шейки матки

1.4.5. Ножевая ампутация шейки матки

1.4.6. Фотодинамическая терапия

1.5. Течение беременности и родов после применения инвазивных методов лечения больных CIN

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика работы

2.2. Метод гибридного захвата II (Digene-test)

2.3. Цитологическое исследование

2.4. ПЦР диагностика в реальном времени

2.5. Иммуноцитохимическое исследование

2.6. Морфологический метод исследования

2.7. Иммуногистохимический метод исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Клиническая характеристика больных CIN III

3.2. Динамическое мониторирование

3.3. Особенности пролиферации эпителия при CIN (описание гистологических препаратов)

3.4. Иммуногистохимическая окраска на Ki-67 и pl6INK4A

3.5. Жидкостная цитология после конизации

3.6. Результаты иммуноцитохимического исследования онкомаркеров Ki-67 и р16шк4а

3.7. Определение количественного содержания ВПЧ

3.8. Репродуктивная функция после конизации шейки матки

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность ножевой конизации у женщин с цервикальной интраэпителиальной неоплазией III степени»

Частота злокачественных опухолей органов репродуктивной системы у молодых женщин достаточно высока и неуклонно возрастает. Однако улучшение ранней диагностики и применение современных высокоэффективных методов лечения позволяют добиться удовлетворительных показателей излеченности: 5-летняя выживаемость составляет примерно 70% при раке шейки матки, 80% при раке тела матки, 30% — при раке яичников. Во многом благодаря ранней диагностике и адекватным лечебным воздействиям, появилась возможность сохранять у молодых женщин репродуктивную функцию (Адамян JI.B., Козаченко A.B., Жорданиа К.И., 2005; Jordan F., 2007)

Учитывая, что клиническое течение заболевания не может быть предсказано на основании морфологической картины поражения, J.Regan и соавт. (1953) предложили различать доброкачественные изменения различной степени тяжести (дисплазия) и преинвазивную карциному как предшествующую инвазивному раку. Однако четкие критерии между тяжелой дисплазией эпителия и преинвазивной карциномой отсутствуют даже в описании Международного комитета по гистологической терминологии (1962). Кроме того, как известно, диспластические изменения эпителия шейки матки и преинвазивная карцинома рассматриваются как единое поражение с различной степенью выраженности нарушений дифференцировки эпителия.

В этой связи R.Rihart (1976) предложил использовать термин «цервикальная интраэпителиальная неоплазия» с выделением трех степеней при этом ЦИН I соответствовала слабой, ЦИН II — умеренной дисплазии, ЦИН III - как тяжелой дисплазии, так и преинвазивной карциноме (Бебнева Т.Н., Прилепская В.Н., 2001 г.)

Реальной профилактикой цервикального рака является своевременное выявление и лечение предраковых заболеваний шейки матки.

Слизистая оболочка шейки матки, являясь пограничным барьером между верхним отделом генитального тракта и внешней средой, постоянно подвергается воздействию повреждающих факторов. Среди последних наиболее агрессивным цитопатическим воздействием на слизистый покров шейки матки обладают вирус папилломы человека (ВПЧ) и хламидийная инфекция [Новиков А.И. и соавт., 2002].

В последнее время также большое внимание уделяется процессу апоптоза при патологии шейки матки, ассоциированной с ВПЧ-инфекцией. Структурное постоянство эпителия шейки матки обусловлено механизмом физиологической гибели (апоптозом) и обновлением клеток. Уровень апоптоза, достаточный для поддержания баланса между пролиферацией и элиминацией клеток в нормальной ткани, значительно снижается при раковой трансформации, что и приводит к развитию опухоли. Терапевтический эффект при предраковых процессах и раке шейки матки был бы существенно выше, если бы имелась возможность предотвратить пролиферацию трансформированных клеток и индуцировать или активизировать процесс апоптоза [Роговская С.И., 2004; Lee J.S. et al., 2006]. Следовательно, эффективность лечебного воздействия будет зависеть от своевременного определения нарушений механизмов программированной клеточной гибели, которые предшествуют раку шейки матки.

Ведение больных с указанной патологией продолжает вызывать значительные трудности у практических врачей и не всегда приводит к стойким положительным результатам.

В настоящее время существуют различные технологии лечения фоновых и предраковых заболеваний шейки матки: диатермохирургический, лазерохирургический, радиохирургический, криодеструкция шейки матки, использование ультразвуковых энергий, фотодинамическая терапия и др.

Однако данные методики не всегда эффективны при сочетании вышеупомянутой патологии с рубцовой деформацией и элонгацией шейки матки, а также с опущением стенок влагалища и несостоятельностью мышц тазового дна вследствие родового травматизма, дисплазии соединительной ткани и др.

Недостаточно обсуждены осложнения и побочные эффекты при различных методах лечения патологии шейки матки, нет критериев и сроков последующего динамического наблюдения после лечения заболеваний шейки матки. Отсутствуют четкие данные о восстановлении репродуктивной функции у больных доброкачественными и предраковыми заболеваниями шейки матки после оперативного лечения с использованием различных хирургических энергий.

Все вышеизложенное обусловливает актуальность проблемы и необходимость дальнейшего усовершенствования методов диагностики и лечения больных с заболеваниями шейки матки с учетом их возраста и вида патологического процесса, сочетания его с другими заболеваниями органов репродуктивной системы, а также результатов восстановления детородной функции в зависимости от метода хирургического лечения.

Цель исследования: оценка эффективности ножевой конизации шейки матки при цервикальной интраэпителиальной неоплазии III степени у женщин репродуктивного возраста.

Задачи исследования:

1. Определить сопутствующие факторы развития ЦИН III у женщин репродуктивного возраста с учетом ранее перенесенных вмешательств на шейке матки, длительности ВПЧ-инфекции.

2. Выявить наиболее часто встречающиеся типы ВПЧ у больных ЦИН III репродуктивного возраста и определить частоту повторного выявления ВПЧ у женщин, подвергшихся органосохраняющему хирургическому лечению по поводу данной патологии.

3. Оценить степень вирусной нагрузки у больных цервикальной интраэпителиальной неоплазией III степени с использованием метода Hibrid Capture II (Digene-test) и Real time PCR.

4. Определить состояние эпителия шейки матки после лечения больных цервикальной интраэпителиальной неоплазией путем цитологического исследования с иммуноцитохимической оценкой экспрессии ВПЧ-ассоциированного белка р16шк4а и маркера пролиферации Ki-67.

5. Проанализировать течение беременности и характер родоразрешения больных, подвергнутых органосохраняющему хирургическому лечению по поводу цервикальной интраэпителиальной неоплазии III степени.

6. Разработать алгоритм наблюдения за больными ЦИН III репродуктивного возраста после перенесенной конизации шейки матки, определить безопасные сроки для наступления беременности и критерии выбора способа родоразрешения.

Научная новизна

Впервые оценена значимость использования новой тест системы cobas HPV-test, позволяющей определить 14 основных онкогенных типов ВПЧ, в сочетании с жидкостной цитологией с целью повышения достоверности цитологической диагностики у женщин, подвергшихся ножевой конизации шейки матки по поводу ЦИН III.

Выявлены клинические факторы, достоверно связанные с высоким риском развития рецидива ЦИН III, такие как наличие диспластических клеток в крае удаленного конуса, выявление в ранние послеоперационные сроки ВПЧ-инфекции, особенно в клинически значимой концентрации.

Практическая значимость

Предложены новые подходы к цитологическому скринингу среди женщин, прооперированных по поводу ЦИН III, с использованием системы определения 14 онкогенных типов ВПЧ.

Разработан алгоритм динамического наблюдения за больными после ножевой конизации шейки матки по поводу ЦИН III с учетом сроков послеоперационного периода и различных методов выявления ВПЧ-инфекции.

Определено место иммуноцитохимического выявления экспрессии ВПЧ-ассоциированного белка р16шк4а и маркера пролиферации Ki-67 у женщин репродуктивного возраста, подвергшихся ножевой конизации шейки матки по поводу ЦИН III.

Основные положения, выносимые на защиту

1. К предрасполагающим факторам рецидива ЦИН III после хирургического органосохраняющего лечения - ножевой конизации — у молодых женщин является повторное инфицирование ВПЧ в ранние послеоперационные сроки или персистенция ВПЧ-инфекции, особенно в сочетании с активным или пассивным курением, а также наличие в крае резекции конуса диспластических клеток вне зависимости от степени их изменений.

2. Регулярное наблюдение за женщинами, подвергшимися ножевой конизации шейки матки по поводу ЦИН III, с использованием цитологического метода исследования, особенно жидкостной цитологии, в сочетании с определением ВПЧ по методике cobas HPV test, а также определение экспрессии ВПЧ-ассоциированного белка р16шк4а и маркера пролиферации Ki-67 иммуноцитохимическим методом повышают точность диагностики рецидива заболевания.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась 04 июня 2012 на заседании апробационной комиссии ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации. Результаты работы доложены на 2 Международных конгрессах с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний», научно-практической конференции «Развитие идей академика А.И.Струкова в современной патологической анатомии».

Внедрение в практику

Разработанная система наблюдения за больными репродуктивного возраста, прооперированными по поводу ЦИН III, включая применение жидкостной цитологии в сочетании с определением высокоонкогенных типов ВПЧ по методике cobas HPV test (Roche Molecular Systems) внедрена в практику отделения оперативной гинекологии и научно-поликлинического отделения ФГБУ «НЦ АГиП им. В.И.Кулакова» Минздравсоцразвития Российской Федерации. Результаты диссертационной работы используются в материалах семинаров, лекций, на практических занятиях по повышению квалификации врачей акушеров-гинекологов из разных регионов России и стран ближнего зарубежья.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ.

Структура и объем диссертации

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Исраилова, Айшат Хасмагомедовна

выводы

1. У большинства женщин обеих групп ЦИН III возникла на фоне хронического воспалительного процесса половых путей, вызванного микст-инфекцией (86,3%). У каждой пятой пациентки отмечалась доброкачественная патология шейки матки в виде деформации старыми разрывами и гипертрофии органа.

2. У всех больных ЦИН III репродуктивного возраста выявлялась ВПЧ-инфекция. Преобладали ассоциации нескольких высокоонкогенных типов вирусов - 16, 18, 31, 53, 68 с низкоонкогенными 6, 11.

3. Выполнение ножевой конизации шейки матки с формированием наружного зева по Штурмдорфу при хирургическом лечении больных репродуктивного возраста с гистологически верифицированной ЦИН III позволило сохранить у них как менструальную, так и детородную функцию.

4. Выбор метода родоразрешения при доношенной беременности у женщин, подвергшихся ножевой конизации шейки матки по поводу ЦИН III, определялся строго индивидуально в зависимости от степени зрелости шейки матки, ее консистенции, готовности родовых путей. Перенесенная конизация шейки матки не являлась абсолютным показанием для оперативного родоразрешения путем кесарева сечения.

5. Использование цитологического метода исследования мазков с шейки матки в сочетании с ПЦР диагностикой ВПЧ-инфекции в ходе регулярного наблюдения за больными, подвергшимися ножевой конизации шейки матки по поводу ЦИН III, позволило выявить рецидив заболевания на ранней стадии его развития.

6. В группе женщин с рецидивом ЦИН III после конизации шейки матки достоверно преобладало число курящих женщин (р<0,05) в сравнении с 1 группой. Во 2 группе сразу после конизации, выполненной в пределах здоровой ткани, определялась ВПЧ-инфекция высокоонкогенных типов.

7. В сложных для установления диагноза случаях у женщин, оперированных по поводу ЦИН III, при обнаружении ASCUS применение жидкостной цитологии в сочетании с иммуноцитохимическим исследованием экспрессии белков pl6ink4a и Ki-67 позволило верифицировать клиническую ситуацию.

8. Использование методики cobas HPV-test для выявления 14 высокоонкогенных типов ВПЧ в сочетании с жидкостной цитологией повысило чувствительность цитологической диагностики ЦИН III с 88% до 94%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выявление ВПЧ-инфекции вне зависимости от ее количественных значений в ранние сроки после проведенной конизации шейки матки по поводу ЦИН-3 позволяет относить таких женщин в группу риска по раннему развитию рецидива заболевания

2. У пациенток, подвергшихся конизации шейки матки по поводу ЦИН-3, при повторном выявлении ВПЧ-инфекции необходимо проводить тщательный цитологический контроль с применением иммуноцитохимического исследования экспрессии белков р16ШК4а и Ki-67, что позволяет достоверно выявлять рецидив заболевания в ранние сроки его развития.

3. Возникновение рецидива ЦИН-3 после уже перенесенной конизации по поводу этого заболевания у молодых нерожавших женщин требует повторного органосохраняющего хирургического лечения в объеме реконизации и ампутации шейки матки.

4. В случае обнаружения ASCUS при цитологическом исследовании мазка с шейки матки после конизации органа по поводу ЦИН-3 при отсутствии ВПЧ-инфекции следует повторить цитологическое исследование с использованием жидкостной цитологии через 6-12 месяцев.

5. При выявлении в ходе цитологического исследования больных после конизации шейки матки ASCUS в сочетании с ВПЧ-инфекцией для уточнения состояния эпителия шейки матки показано проведение расширенной кольпоскопии и, по показаниям, прицельной биопсии шейки матки.

6. Наступление беременности после ножевой конизации шейки матки возможно через 1 год после операции при отсутствии цитологических признаков рецидива заболевания или продолженного роста.

7. Беременные после конизации шейки матки по поводу ЦИН-3 должны быть отнесены к группе риска по невынашиванию беременности, с ранних сроков гестации должны наблюдаться у акушера, в случае возникновения истмико-цервикальной недостаточности требуется своевременная ее хирургическая коррекция, а вопрос о способе родоразрешения должен решаться строго индивидуально в зависимости от конкретной клинической ситуации. Во время беременности должно быть проведено цитологическое исследование мазков с шейки матки.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Исраилова, Айшат Хасмагомедовна, 2012 год

1. Агамова К.А., Ермолаева А.Г. в кн: Ошибки в клинической онкологии. Руководство для врачей//под ред. В.И.Чиссова, А.Х. Трахтенберга.-М., 2001.

2. Адреева E.H., Григорян О. Р., Ужегова Ж.А. Современные аспекты этиологии и патогенеза фоновых, предраковых процессов и рака шейки матки (обзор литературы) // Проблемы репродукции.- 2006. №5.- с.17-23.

3. Антошечкина М.А. Репродуктивная функция после органосохраняющего лечения начальных форм рака женских половых органов: Дисс. канд. мед. наук. -М., 1994.

4. Аполихина И.А. Папилломавирусная инфекция гениталий у женщин.-М.:ГЭОТАР-МЕД. 2002, - 112 с.

5. Аминодова И.П. Иммунокрригирующая терапия в лечении патологии шейки матки / Материалы Всероссийского конгресса с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы». 2011. - с. 108-109.

6. Артамонова Н.В., Беляев А.А.Лечение фоновых заболеваний шейки матки методами аргоноусиленной коаголяциии и лазерной вапоризации. //Материалы международной практической конференции «Профилактика рака шейки матки: взгляд в будущее». Москва. 2008. - с.5-6.

7. Бабинцева Т. В., Дворянский С. А. Лечение доброкачественных заболеваний шейки матки методом радиоволновой хирургии. // Международный конгресс «Радиоволновая хирургия на современном этапе». Москва, 27-28 мая 2004г, Материалы Конгресса.-С:138-139.

8. Белкова A.C. Криотерапия начальных форм рака шейки матки: Дисс.канд. мед. наук.- М.,1985.

9. Боженко В.К., Ашрафян Л.А., Антонова И.Б. и др. Анализ экспрессии генов пролиферации и апоптоза при цервикальных интраэпителиальных неоплазиях и раке шейки матки // Опухоли женской репродуктивной системы. 2011. - №4. - с.72-75.

10. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. -Л.: Медицина, 1989. -464 с.

11. Булгакова C.B. Оценка репродуктивного статуса женщин, перенесших органосберегающие онкогинекологические операции: Автореф. дис. . канд. мед. наук. M 2007; 27.

12. Голубкова О.В., Федорова Т. А., Токова 3.3., Бакуридзе Э.М. Оптимизация тактики ведения женщин репродуктивного возраста с доброкачественными заболеваниями шейки матки //Проблемы репродукции. -2003. — т.1, №9. с.53-57.

13. Дамиров М.М. Криодиструкция в гинекологии.// Международная научно-практическая конференция «Новое в практической медицинской криологии», Москва,2004.

14. Запорожцева Н.В., Белая Ю.М., Булычева Е.С., Джиджихия Л.К., Шипулина И.В. Папилломавирусная инфекция у девочек-подростков

15. Московской области / Материалы Всероссийского конгресса с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы». 2011. - с. 189-191.

16. Карелов А.К. .//Патология шейки матки и генитальные инфекции/ под ред. В.Н. Прилепской. -М.:МЕДпресс-информ, 2008,-384.

17. Киселев В.И., Аполихина И.А., Муйжнек Е.Л.//Патология шейки матки и ненетальные инфекции/ под ред. В.Н. Прилепской. М.:МЕДпресс-информ, 2008,-384.

18. Козаченко В.П. // Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы: клинические лекции / под ред. В.Н. Прилепской. М., 2000: 139-152.

19. Коломиец Л. А., Уразова Л.Н., Севостьянова Н.В. Клинико-морфологические аспекты цервикальной папилломавирусной инфекции// Вопр. Онкологии.- 2002. т.48, №1. с.43-46.

20. Кондриков Н.И. Патология матки. — М.: Практическая медицина, 2008,- 334 с.

21. Короленкова Л.И. Предрак и ранние формы рака шейки матки: ошибки в диагностике степени неоплазии / Материалы VI Международного конгресса по репродуктивной медицине. «Проблемы репродукции», спецвыпуск — 2012. - с.212.

22. Костава М.Н. // Заболевания шейки матки: клинические лекции / под ред. В.Н. Прилепской. М., 1997. - С. 58-62.

23. Коханевич Е.В., 1988, Жесткова А.Е., Щербицкая JI.JI. Применение лазеров в хирургии и медицине //Тезисы докл. М.,1988.- ч1. с.374-376.

24. Кудинов C.B. Эктопия шейки матки: клиника, иммунные механизмы, диагностика и лечение: Тюмень, 2007.

25. Кулаков В.И., Адамян Л.В., Мынбаев O.A. Оперативная гинекология -хирургические энергии: Руководство. -М.: Медицина, Антидор, 2000. 860 с.

26. Лихтейнштейн A.B., Киселева Н.П. Метилирование ДНК и канцерогенез // Биохимия. 2001. - т.66, №3. - с.292-317.

27. Магафуров Р.Ф., Каншина Г.М. Диагностика и реконструктивно-хирургические методы лечения заболеваний репродуктивной системы женщин// Респ. Сборник научных трудов. М.,1988: 41-44.

28. Мазуренко H.H. Роль клеточных факторов в прогрессии рака шейки матки. IV Российская онкологическая конференция, 2000.

29. Макаров О.В., Хашукоева А.З., Отдельнова О.Б., Рехвиашвили С.А., Залевская Л.И. Фотодинамическая терапия в лечении гинекологических заболеваний // Лечащий врач. 2009. - №3. - с.48-52.

30. Манухин И.Б., Кондриков Н.И., Крапошина Т.П. Заболевания наружных половых органов у женщин. М.: МИА, 2002. - 303 с.

31. Минкевич K.M., Проценко Н.Е. Применение диодного лазера в гинекологии / Практическое руководство / Под ред. Э.К.Айламазяна. СПб.: СПбГМУ, 2001.

32. Минкина Г.Н., Манухин И.Б., Франк Г.А. Предрак шейки матки. Аэрограф-медиа, 2001.

33. Минкина Г.Н., Калинина B.C., Храмова O.K., Комарова Е.В. Жидкостная цитология: оценка эффективнсоти / Материалы Всероссийского конгресса с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы». 2011. - с.271-273.

34. Новикова Е.Г. Органосохраняющие лечение больных начальными формами рака шейки матки: Дисс. канд.мед.наук. М., 1989

35. Новикова Е.Г., Чиссов В.И., Чулкова О.В. Органосохраняющие лечение в онкогинекологии.- М.:Изд. Дом ВИДАР-М, 2000. - с.20-40.

36. Новикова Е.Г., Трушина О.И., Соколов В.В., Филоненко Е.В. Фотодинамическая терапия цервикальной онкологической патологии, обусловленной папилломавирусной инфекцией. Российский вестник акушера-гинеколога. 2005,6:30-34.

37. Подистов Ю.И., Лактионов К.П., Петровичев H.H., БрюзгинВ.В. Эпителиальные дисплазии шейки матки (диагностика и лечение): Руководство для врачей. М: Гэотар-Медиа 2006; 136.

38. Предраковые состояния / под ред. Р.Л.Картера; Пер. с англ. М.: Медицина, 1987,432 с.

39. Прилепская В.Н., Фокина Т.А. Фоновые заболевания шейки матки: патогенез, диагностика, лечение// Акуш. и гин. 1990,6,12-15.

40. Прилепская В.Н., Роговская В.Н., Межевитинова Е.А. Кольпоскопия: Практическое руководство. М.: Медицинское информационное агентство, 2001.-100 с.

41. Прилепская В.Н. Роль инфекций, передаваемых половым путем, в канцерогенезе шейки матки. В кн. «Генитальные инфекции и патология шейки матки». Омск, 2004.

42. Прилепская В.Н. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы: Клинические лекции.- М.: МЕДпресс-информ, 2005. с. 133-138.

43. Прилепская В.Н. Клиническая гинекология: Избранные лекции; МЕДпресс-Информ; 2007. 480 с.

44. Прилепская В.Н. Профилактика рака шейки матки: методы ранней диагностики и новые скрининговые технологии (Клиническая лекция) // Гинекология журнал для практикующих врачей. 2007. - №9(1).

45. Прилепская В.Н., Роговская С.И.//Патология шейки матки и генитальные инфекции/ под ред. В.Н. Прилепской. М.: МЕДпресс-информ, 2008,-384.

46. Прилепская В.Н. Профилактика рака шейки матки: контрасты науки и практики / Материалы III Международного конгресса по репродуктивной медицине. «Проблемы репродукции», спецвыпуск - 2009. - с.328-329.

47. Прилепская В.Н. Новые технологии в профилактике рака шейки матки / Материалы XXIII Международного конгресса с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний», М. -2010. с.241-242.

48. Подзолкова Н.М., Елисеенко В.И. Радиохирургический метод лечения в гинекологической практике: пособие для врача. Москва, 2003.

49. Профилактика рака шейки матки (Руководство для врачей). М.: МЕДпресс-информ, 2007. - 56 с.

50. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки: руководство для практикующего врача. Изд.2-е, испр. и доп. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 192 с.

51. Русакевич П.С. Заболевания шейки матки: симптоматика, диагностика, лечение, профилактика: справ, пособие. Минск: Вышэйшая школа, 2000.

52. Савельева Г.М., Бреусенко В.Г. Гинекология. М.:ГЭОТАР-Медиа, 2008.

53. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Радзинский В.Е. Радиохирургическое лечение доброкачественных заболеваний шейки матки //Информационное письмо для врачей. 1999.

54. Сидорова И.С., Жолоюова М.Н., Ведерникова Н.В. и др. Состояние шейки матки при сочетанных заболеваниях матки / Материалы V

55. Международного конгресса по репродуктивной медицине. «Проблемы репродукции», спецвыпуск - 2011. - с. 150.

56. Сорокин В.Д. Частота ВПЧ-инфекции у женщин при патологии шейки матки / Материалы XXII Международного конгресса с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний», М. 2009. - с. 107.

57. Трушина О. И., Новикова Е. Г. // Материалы XI Российского онкологического конгресса. М.: Изд. группа РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2007.-С. 93-96.

58. Шапиро Н.А. Принципы цитологической диагностики злокачественных опухолей. М.: Издательство «Репрцентр М», 2008. - 344 с.

59. Шарапова Е.И., Синегуб И.Е. Оценка применения радиоволной хирургии в гинекологии. Особенности подхода к диагностике и лечению шейки матки. Москва, 2005.

60. Шипуржицкая З.И., Смородинова JI.A.// Акушерство и гинекология.-1985, 3:66-69.

61. A randomized trial on the management of low-grade squamous intraepithelial lesión cytology interpretations // Am J Obstet Gynecol 2003. -vol.188.-p. 1393-1400.

62. Allam M., Paterson A, Thomson A et al. Large loop excision and cold coagulation for management of cervical intraepithelial neoplasia // Intern. J. Gynaecol. Obstet. 2005. - vol.88, №1. - p.38^13.

63. Anju M., Mati M. Assessment of monoclonal antibody MIB-1 labeling indices in cervical intraepithelial lesion of the uterine cervix in paraffin section // J Obst Gyn India. 2008. - vol.58, №4. - p.327-332.

64. Arends M.J., Donaldson Y.K., Duvall E. HPV 18 associates with more advanced cervical neoplasia than HPV 16 // Hum. Pathol. 1993. - vol.24. -p.432-437.

65. Ascencio M, Collinet P, Cosson M, Vinatier D, Mordon S. The place of photodynamic therapy in gynecology // Gynecol. Obstet. Fertil. 2007. - vol.35, №11. -p.1155-1165.

66. Baldoni A, Toccaceli S, Gonnellini S, Gilardi G. Treatment of intraepithelial cervical neoplasia with REP Radiosurgical Excision Procedure // Minerva Ginecol. 1998. -vol.50, №3. -p.65-71.

67. Barken SS, Rebolj M, Andersen ES, Lynge E. Frequency of cervical intraepithelial neoplasia treatment in a well-screened population // Int J Cancer. -2012. vol.130, №10. - p.2438-2444.

68. Beer-Romero P., Glass S., Rolfe M. Antisense targeting of E6AP elevates p53 in HPV-infected cells but not in normal cells // Oncogene 1997. - vol.14, №5. - p.595-602.

69. Benrudi G.I., Young M., Nuss R.C. Intrapartum outcome of term pregnancy after cervical cryotherapy // J. Reprod. Med. 1984. - vol.29, №4. - p.251-254.

70. Bhutia K, Puri M, Garni N, Aggarwal K, Trivedi SS. Persistent inflammation on Pap smear: does it warrant evaluation? // Indian J Cancer. 2011. -vol.48, №2.-p.220-222.

71. Bibbo M., Klump W.J., DeCecco J., Kovatish A.J. Procedure for immunocytochemical detection of pl6INK4A antigen in thin-layer, liquid-based specimens.// Acta Cytol. 2002. - vol.46. - p. 25-29.

72. Bolick DR, Hellman DT. Laboratory implementation and efficacy assessment of the thin prep cervical cancer screening system // Acta Cytol 1998. - vol.42.-p.209-213.

73. Bowring J, Tulloch I, Phadnis SV et al. Secondary excision for cervical intraepithelial neoplasia: an evaluation of two treatment methods // J Obstet Gynaecol. 2010. - vol.30, №5. - p.511-4.

74. Bruke L. The use of the carbon dioxide laser in the treatment of cervical intraepithelial neoplasia // Colpos C. and Gynecol. Lazer Sureg. -1986. vol.2, №2. -p.77-81.

75. Case AS, Rocconi RP, Straughn JM Jr et al. Cervical intraepithelial neoplasia in adolescent women: incidence and treatment outcomes. // Obstet. Gynecol. 2006. - vol.108, №6. - p. 1369-1374.

76. Chang D.Y., Chen R.J., Huangs S.C. Prevalence of single and multiple infection with human papillomaviruses in various grades of cervical neoplasia // J. Med. Microbiol. 1997. - vol.46. - p.54-60.

77. Chung MH, McKenzie KP, Richardson BA et al. Cervical HIV-1 RNA shedding after cryotherapy among HIV-positive women with cervical intraepithelial neoplasia stage 2 or 3 // AIDS. 2011. - vol.25, №15. - p.1915-1919.

78. Cothren R., Richards-Kortum R., Sivak M. et al. Gastrointestinal tissue diagnosis by laser-induced fluorescence spectroscopy at endoscopy // Gastrointestinal Endoscopy. 1990. - vol.36, №2. - p.105-111.

79. Dougherty T.J. Photodynamic therapy. // Photohem Photobiol. 1993. -vol.58, №6.-p.895-900.

80. Downes C.P., Bennet D., McConnachie G et al. Antagonism of PI 3-kinase-dependent signalling pathways by the tumour suppressor protein, PTEN // Biochem Soc Trans. -2001. vol.29, Pt.6. -p.846-851.

81. Espinoza-Delgado I. Cancer vaccines // Oncologist. 2002. - vol.7, (Suppl.3). - p.20-33.

82. Fahey M.T., Irwing L., Macaskill P. Meta-analysis of Pap test accuracy // Am. J. Epidemiol. 1995. -vol.141, -p.680-689.

83. Fait G., Daniel Y., Kupferminc M J. Does typing of human papillomavirus assist in the triage of women with repeated low-grade, cervical cytologic abnormalities? // Gynecol.Oncol. 1998. - vol.70. - p. 19-22.

84. Fallani M.G., Penna C, Fambrini M, Marchionni M. Laser C02 vaporization for high-grade cervical intraepithelial neoplasia: a long-term follow-up series // Gynecol. Oncol. 2003. - vol.90, №1. - p. 130-133.

85. Frega A., Scirpa P, Corosu R et al. Clinical management and follow-up of squamous intraepithelial cervical lesions during pregnancy and postpartum // Anticancer Res. 2007. - vol.27, 4C. - p.2743-2746.

86. Garzetti G., Ciavattini A., Lucarini G. et al. MIB-1 immunostaining in cervical carcinoma of young patients // Gynecol Oncol, 1997. - vol.67, №2. -p. 184-187.

87. Giannoudis A., Herrington C.S. Differenntial expression of p53 and p21 in low grade cervical squamous intraepithelial lesions infected with low, intermediate, and high risk human papillomavirus//Cancer.2000,8:1300-1307.

88. Gjoen K., Sauer T., Olsen A.O. Correlation between polymerase chain reaction and cervical cytology for detection of human papillomavirus infection in women with and without dysplasia // APMIS 1997. - vol.105. - p.71-75.

89. Goliamina I.P. Ultrasonic surgery // Proc. 8th Int Congress on Acoustics. London, 1974. -p.63-69.

90. Griep AE., Nguyen MN, Rivera C. The interection of HPV 16 E6 with PDZ domain containing proteins disrupts cell growth, junctional complexes anddifferentiation in vivo // "IGGEB DNA Tumor Virus Meetings" Proceedings book. -2003.-p.88.

91. Hakama M. Cost-effectivness of organized or spontaneous cervical cancer screening programmes // Prog. And Abstr. Int. Congr. STD, 12th Meet ISSYDR and 14th Reg Meet IUSTI-Seville, Spain, 1997. p.69.

92. Ho GY, Einstein MH, Romney SL et al. Risk factors for persistent cervical intraepithelial neoplasia grades 1 and 2: managed by watchful waiting // J Low Genit Tract Dis. 2011. - vol.15, №4. - p.268-275.

93. Huang MZ, Li HB, Nie XM, Wu XY, Jiang XM. An analysis on the combination expression of HPV LI capsid protein and pl6INK4a in cervical lesions // Diagn Cytopathol. 2010. -vol.38, №8. - p.573-578.

94. Ikeda H., Lethe B, Lehmann F. Characterization of an antigen that is recognized on a melanoma showing partial HLA loss by CTL expressing an NK inhibitory receptor // Immunity. 1997. - vol.6. - p. 199-208.

95. Iversen T. Defenition and treatment of microcarcinoma of the cervix uteri // Int. J. Gynaecol. Obstet.- 1985. vol.23, №6. - p.445-448.

96. Iwanari O., Moriyama M., Myako J. Studies of pregnancy after CO 2 laser conization fot cervical Intraepithelial neoplasia // Nippon Gan. Chiryo. Gakkai Shi.- 1989. vol.24, №10. - p.2375-2380.

97. Jackson S., Harwood C, Thomas M, Banks L. Role of Bak in UV-induced apoptosis in skin cancer and abrogation by HPV E6 proteins // Genes Dev. 2000.- vol.14, -p.3065-3037.

98. Jakobsson M,. Gissler M, Sainio S, Paavonen J, Tapper AM. Preterm delivery after surgical treatment for cervical intraepithelial neoplasia // Obstet. Gynecol.-2007.-vol. 109, №2. -Pt 1.-p.309-313.

99. Jentschke M, Soergel P, Lange V et al. Evaluation of a new multiplex realtime polymerase chain reaction assay for the detection of human papillomavirus infections in a referral population // Int J Gynecol Cancer. 2012. - vol.22, №6. -p.1050-1056.

100. Jin L, Qi M, Chen DZ et al. Indole-3-carbinol prevents cervical cancer in human papilloma virus type 16 (HPV16) transgenic mice // Cancer Res. 1999. -vol.59.-p.3991-3997.

101. Juric D, Mahovlic V, Rajhvajn S, et al. Liquid-based cytology new possibilities in the diagnosis of cervical lesions // Coll Antropol. -2010. - vol.34, №1.-p. 19-24.

102. Jordan A, Gaskell R, Singer A, Gaskell. The Cervix, Wiley, 2006

103. Kainz C., Tempfer C, Sliutz G, Breitenecker G, Reinthaller A. Radiosurgery in the management of cervical intraepithelial neoplasia // J. Reprod. Med. 1996. 41(6):409-414.

104. Kalliala I, Anttila A, Pukkala E, Nieminen P. Risk of cervical and other cancers after treatment of cervical intraepithelial neoplasia: retrospective cohort study // BMJ. 2005. - vol.331, №7526. - p. 1183-1185.

105. Kalliala I, Nieminen P, Dyba T, Pukkala E, Anttila A. Cancer free survival after CIN treatment: comparisons of treatment methods and histology // Gynecol Oncol. 2007. - vol.105, №1. - p.228-233.

106. Kalliala I, Dyba T, Nieminen P, Hakulinen T, Anttila A. Mortality in a long-term follow-up after treatment of CIN // Int J Cancer. 2010. -vol.126, №1. -p.224-231.

107. Kalliala I, Anttila A, Dyba T et al. Pregnancy incidence and outcome among patients with cervical intraepithelial neoplasia: a retrospective cohort study // BJOG. 2012. - vol.119, №2. - p.227-235.

108. Kasum M., Kuvacic I. Pregnancy outcome after conization // Jugosl Ginekol Perinatol. 1991. - vol.31, №1-2. -p.31-34.

109. Kitchener H.C., MacLean A.B., Cordiner J.W. Treatment of cervical Intraepithelial neoplasia and atypical condilomas with carbon dioxide laser vaporization // Colposc and Gynecol. Lazer Surg. 1986. - vol.2, №2. - p.71-76.

110. Konno R, Akahira J, Igarashi T, Yamakawa H, Sato S, Yajima A. Conization of the cervix using harmonic scalpel // Scalpel.Tohoku J. Exp. Med. -1999. vol.189, №3. - p.171-178.

111. Kruse A., Baak J, De Bruin P., Jiwa M.M.,Snijders W. , Boodt P. , Fons G., Houben P., The H. Ki-67 immunoquantitation in cervical intraepithelial neoplasia (CIN): a sensitive marker for grading // J Pathol. 2001. - vol,193,№l. - p.48-54.

112. Kuemmel S, Thomas A, Landt S et al. Circulating vascular endothelial growth factors and their soluble receptors in pre-invasive, invasive and recurrent cervical cancer // Anticancer Res. 2009. - vol.29, №2. - p.641-645.

113. Kuo K., Chang H., Hsiao C., Lin M., Increased Ki-67 proliferative index and absence of P16INK4 in CIN-HPV related pathogenic pathways different from cervical squamous intraepithelial lesion // Br J Ophthalmol. 2006. - vol.90, №7. - p.894-899.

114. Krustrup D, Jensen HL, van den Brule AJ, Frisch M. Histological characteristics of human papilloma-virus-positive and -negative invasive and in situ squamous cell tumours of the penis // Int J Exp Pathol. 2009. - vol.90, №2. -p.182-189.

115. Leslie NR., Downes PC. PTEN: The down side of PI 3-kinase signalling // Cellular Signal. -2002. vol.14. - p. 1-11.

116. Lever A., Berkhout B. 2008 Nobel prize in Medicine for discoverers of HIV // Retrovirology. 2008. - vol.5. - p.91.

117. Lindemann M.L.M., Dominguez M.J.R., de Antonio J.C. et al. Analytical comparison of the cobas HPV test with Hibrid Capture 2 for the detection of high-risk HPV genotypes // J Mol Diagn. 2012. - vol.14, p.65-70.

118. Landt S, Jeschke S, Koeninger A et al. Tumor-specific correlation of tumor M2 pyruvate kinase in pre-invasive, invasive and recurrent cervical cancer // Anticancer Res. 2010. - vol.30, №2. - p.375-381.

119. Landt S, Wehling M, Heidecke H et al. Prognostic significance of angiogenic factors in uterine cervical cancer // Anticancer Res. 2011. - vol.31, №8. - p.2589-2595.

120. Landt S, Heidecke H, Korlach S et al. In vitro vascular tube formation testing as a tool for treatment individualisation in patients with cervical cancer // Anticancer Res. 2011. - vol.31, №8. - p.2609-2615.

121. Macleod K. Tumor suppressor genes // Curr Opin Genet Develop. 2000. -vol.10.-p.81-93.

122. Magnusson P.K., Gyllensten U.B. Cervical cancer risk: is there a genetic component? // Mol. Med. Today. 2000. - vol.6. - p. 145-148.

123. Mardegan MC, Ramos MC, Adad SJ et al. Immunological evaluation of vaginal secretion in patients with high-grade cervical intraepithelial neoplasia treated with intralesional interferon alpha-2b // Eur J Gynaecol Oncol. 2011. -vol.32, №3.-p.297-302.

124. McAllum B, Sykes PH, Sadler L Is the treatment of CIN 2 always necessary in women under 25 years old? // Am J Obstet Gynecol. 2011. - vol.205, №5. -p.478.

125. McKenzie KP, Rogers RK, Njoroge JW et al. Cervical squamous intraepithelial lesions among HIV-positive women on antiretroviral therapy in Kenya // Curr HIV Res.- 2011. vol.9, №3. - p. 180-185.

126. Meisels A., Roy M., Fortier M. Human papillomavirus infection of the cervix: the atypical condyloma // Acta Cytol. 1981. -vol.25. - p.7-16.

127. Mimica M, Tomic S, Kardum G et al. Ki-67 quantitative evaluation as a marker of cervical intraepithelial neoplasia and human papillomavirus infection // Int J Gynecol Cancer. 2010. - vol.20, №1. - p. 116-119.

128. Moore K., Cofer A, Elliot L, et al. Adolescent cervical dysplasia: histologic evaluation, treatment, and outcomes // Amer. J. Obstet. Gynecol. 2007. -vol.197, №2.-p. 141.

129. Nindl I., Greinke C., Zahm D.M. Human papillomavirus distribution in cervical tissues of different morphology as determined by hybrid capture assay and PCR // Int. J. Gynecol. Pathol. 1997. - vol.16. - p. 197-204.

130. N0hr B, Tabor A, Frederiksen K, Kjaer SK. Loop electrosurgical excision of the cervix and the subsequent risk of preterm delivery // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2007. - vol.86, №5. - p.596-603.

131. Nuovo G.J., Moritz J. Human papillomavirus types and cervical squamous intraepithelial lesions that recur after cold-knife conization // Gynecol. Oncol. -1992.- vol.46, -p.304-308.

132. Ostor A.G. Natural history of cervical Intraepithelial neoplasia: a critical review // Int. J. Gynec. Pathol. 1993. - vol.12, №2. - p. 186-192.

133. Padillacruz A.P. Low grade surveillance or treatment // In abstract book: 9th World Congress Cervical Pathology and Colposcopy.- Sydney.-Australia. 1996. -p.110.

134. Paraskevaidis E., Arbyn M., Sotiriadis A. et al. The role of HPV DNA testing in the follow-up period after treatment for CIN: a systematic review of the literature // Cancer Treat Rev. 2004. -vol.30, №2. - p.205-211.

135. Penna C., Fambrini M, Fallani MG et al. Laser C02 conization in postmenopausal age: risk of cervical stenosis and unsatisfactory follow-up // Gynecol. Oncol. 2005. - vol.96, №3. - p.771-775.

136. Petry KU. Loops in the natural history of cervical cancer // Lancet Oncol. -2011.-vol.12, №ll.-p.986.

137. Petry KU. Management options for cervical intraepithelial neoplasia // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2011. - vol.25, №5. - p.641-651.

138. Phadnis SV, Atilade A, Bowring J. et al. Regeneration of cervix after excisional treatment for cervical intraepithelial neoplasia: a study of collagen distribution//BJOG.-2011.-vol.118, №13.-p.1585-1591.

139. Phadnis SV, Atilade A, Young MP, Evans H, Walker PG. The volume perspective: a comparison of two excisional treatments for cervical intraepithelial neoplasia (laser versus LLETZ) // BJOG. 2010. - vol.117, №5. - p.615-619.

140. Prendiville W., Cullimore J., Norman S. Large loop excision of the transformation zone (LLETZ). A new method of management for women with cervical intraepithelial neoplasia // Brit. J. Obstet. Gynecol. 1989. - vol. 96. -p.1054-1060.

141. Rapiti E, Usel M, Neyroud-Caspar I et al. Omission of excisional therapy is associated with an increased risk of invasive cervical cancer after cervical intraepithelial neoplasia III // Eur J Cancer. 2012. - vol.48, №6. - p.845-852.

142. Results of a randomized trial on the management of cytology interpretations of atypical squamous cells of undetermined significance.// Am J Obstet Gynecol/ -2003. vol.188. - p.1383-1392.

143. Richart R.M. Cervical Intraepithelial neoplasia // Pathol. Ann. 1973. -vol.8, -p.301-328.

144. Rimel BJ, Ferda A, Erwin J et al. Cervicovaginal cytology in the detection of recurrence after cervical cancer treatment // Obstet Gynecol. 2011. - vol.118, №3. -p.548-553.

145. Sadler L., Saftlas A. Cervical surgery and preterm birth // J. Perinat. Med. -2007.-vol.35, №l.-p.5-9.

146. Sankaranarayanan R, Gaffikin L, Jacob M et al. A critical assessment of screening methods for cervical neoplasia // Int J Gynecol Obstet. 2005. - vol.89. - S.4-12.

147. Schiller J.T., Okun M.M. Papillomavirus vaccines: current status and future prospects // Adv. Dermatol. 1996. - vol.11. - p.355-380.

148. Sherwani RK, Khan T, Akhtar K, Zeba A, A Comparative Study of Conventional Pap Smears and Liquid Based Cytology. // J of Cytology 2007. -vol.24, №4.-p.167-172.

149. Seavey S.E., Holubar M., Saucedo L.J., Perry M.E. The E7 oncoprotein of human papillomavirus type 16 stabilizes p53 through a mechanism independent of pl9 (ARF). // J Virol 1999, vol.73, №9. - p.7590-7598.

150. Selvaggi S.M., Guidos B.J. Endocervical component: is it a determinant of specimen adequacy? // Diagn. Cytopathol. 2002. - vol.26. - p.53-55.

151. Siegler E, Bornstein J Loop electrosurgical excision procedures in Israel // Gynecol Obstet Invest. 2011. - vol.72, №2. - p.85-89.

152. Sikorski M. Evidence for a causative role of HPV in the pathogenesis of cervical cancer// Abstracts the International papillomavirus society symposium. -Warsaw, April 13-14,2007. p. 16.

153. Sjoborg K.D., Vistad I, Myhr SS et al. Pregnancy outcome after cervical cone excision: a case-control study // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2007. - vol. 86, №4. - p.423-428.

154. Stoler M.H., Wright T.C., Sharma A. et al. High-risk Human Papillomavirus testing in women with ASC-US cytology // Am J Clin Pathol. 2011. - vol.135. -p.468-475.

155. Stoler MH, Wright TC Jr, Sharma A. et al. The interplay of age stratification and HPV testing on the predictive value of ASC-US cytology. Results from the ATHENA HPV study // Am J Clin Pathol. 2012, - vol.137, №2. -p.295-303.

156. Tan GC, Norlatiffah S, Sharifah NAet al. Immunohistochemical study of pl6 INK4A and survivin expressions in cervical squamous neoplasm // Indian J Pathol Microbiol. 2010. - vol.53, №1. - p. 1-6.

157. Taneepanichskul S, Lertmaharit S, Pongpanich S et al. Quality of life among Thai women diagnosed with cervical cancer and cervical intraepithelial neoplasia at King Chulalongkorn Memorial Hospital // J Med Assoc Thai. 2011. - vol.94, №8. - p.902-907.

158. Teguete I, Muwonge R, Traore CB et al. Can visual cervical screening be sustained in routine health services? Experience from Mali, Africa // BJOG 2012. - vol.119, №2. - p.220-226.

159. Veldman T, Horikawa I, Barrett JC. Transcriptional activation of the telomerase hTERT gene by human papillomavirus type 16 E6 oncoprotein // J.Virol. 2001. - vol.75. - p.4467-4472.

160. Wright C, Lickrish GM, Shie R RM. Basic and Andvanced Colposcopy. 1995.

161. Wright T.C., Stoler M.H., Sharma A. et al. Evaluation of HPV-16 and HPV-18 genotyping for the triage of women with high-risk HPV+ cytology-negative results // Am J Clin Pathol. 2011. -vol.136, №4. - p.578-586.

162. Zhang S, Thomas J, Thibodeaux J, Bhalodia A, Abreo F. Teenage cervical screening in a high risk American population // Cytojournal. 2011. - vol.8. - p.9.

163. Zou H, Wang D, Gan X et al. Low TWEAK expression is correlated to the progression of squamous cervical carcinoma // Gynecol Oncol. 2011. - vol.123, №1. -p.123-128.