Фотодинамическая терапия вирус-ассоциированного предрака и начального рака шейки матки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, доктор медицинских наук Трушина, Ольга Ивановна

• Трушина, Ольга Ивановна
• доктор медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Трушина, Ольга Ивановна

ВВЕДЕНИЕ.

Цель исследования:.

Задачи исследования.

Научная новизна.

Практическая значимость.

Положения, выносимые на защиту.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. ВПЧ - этиологический фактор развития предрака и рака шейки матки: эпидемиология, диагностика, возможности лечения и профилактики.

1.2. Фотодинамическая терапия: исходные представления и современное состояние вопроса.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

ГЛАВА 3. ФДТ ВИРУС-АССОЦИИРОВАННОГО ПРЕДРАКА И НАЧАЛЬНОГО РАКА ШЕЙКИ МАТКИ: РАЗРАБОТКА МЕТОДИКИ И

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 4. ОЦЕНКА ПРОТИВОВИРУСНОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ФДТ

ШЕЙКИ МАТКИ.

ГЛАВА 5. ОСОБЕННОСТИ РЕАЛИЗАЦИИ РЕПРОДУКТИВНОЙ

ФУНКЦИИ У ЖЕНЩИН ПОСЛЕ ФДТ ШЕЙКИ МАТКИ.

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фотодинамическая терапия вирус-ассоциированного предрака и начального рака шейки матки»

Проблема лечения рака шейки матки (РШМ) в течение многих десятилетий продолжает оставаться в центре внимания ведущих отечественных и зарубежных онкологов, т.к. выбор эффективного метода лечения заболеваний этой локализации был и остается одним из актуальных вопросов. Это подтверждает и тот факт, что в России последние годы характеризуются ростом заболеваемости злокачественными новообразованиями шейки матки, который за последнее десятилетие составил 3,1% (Чиссов В.И., Старинский В.В., 2011). При этом в старших возрастных группах наблюдается некоторая стабилизация уровня заболеваемости РШМ, тогда как число женщин с цервикальными неоплазиями в возрасте от 20 до 40 лет растет (Евстигнеева Н.П., 2007; Чуруксаева О.Н., 2010; Аксель Е.М., 2012). Неуклонный рост числа женщин со злокачественными новообразованиями шейки матки и тенденция к омоложению болезни, несомненно, свидетельствуют об актуальности поиска, разработки и внедрения новых подходов к профилактике и лечению РШМ. В успешной реализации этих задач важная роль отводится этиологическому фактору цервикального канцерогенеза - вирусу папилломы человека (ВПЧ), ДНК которого обнаруживается в 99,7% биоптатов РШМ (Шипулина О.Ю., 2011; Boyle Р., 2000; Waggoner S., 2009; Jemal F., 2011).

Начальными этапами развития РШМ являются диспластические изменения, расцениваемые целым рядом зарубежных и отечественных авторов как ВПЧ-ассоциированные заболевания (Мелехова Н.Ю., 2005; Syrjanen К., 2003; Saslov D., 2010). Частота выявления ВПЧ увеличивается прямо пропорционально степени неопластических изменений в цервикальном эпителии: при дисплазии I ст. геном папилломавируса определяется в 25% случаев, дисплазии II ст. - 80%, дисплазии III ст. - 88%, преинвазивных и инвазивных карциномах - 95-100% (Мелехова Н.Ю., 2005; Минкина Г.Н., 2007; Waggoner S., 2009; Saslov D., 2010). Аналогичные цервикальные изменения возникают только у 10-20% неинфицированных женщин (Новик В.И., 2006; Харитонова Т.В., 2006; Евстигнеева Н.П., 2007; Cuzick J, 2010).

Вероятность развития дисплазий у женщин, инфицированных ВПЧ высокого онкориска, по сравнению с не зараженной ВПЧ популяцией в среднем возрастает более чем в 300 раз (Bory J. et.al, 2002; Wright T.S., 2007). И если сегодня не предпринимать профилактических и лечебных мер, то каждый случай плоскоклеточного рака через несколько лет будет ассоциирован с ВПЧ (Козаченко В.П., 2006), а после 2050г - ежегодно в мире РШМ будет заболевать 1 млн. женщин (Bosch X., 2008; Saslov D., 2010).

Эти данные с большей убедительностью показывают первостепенное значение ранней диагностики и эффективного патогенетического лечения ВПЧ-ассоциированных поражений шейки матки на начальных этапах развития, что предотвратит развитие злокачественного процесса и прогрессирование заболевания до инвазивных форм.

Однако, носительство ВПЧ свидетельствует не о злокачественном процессе как о таковом, а о многократно повышенном риске возникновения последнего (Бебнева Т. Н.,2010, Zur Hausen H.,2002; Einstein M.H., 2006; Smith J., 2007; Waggoner S. 2009). Динамика вирусной инфекции может заключаться либо в ее регрессии, т.е. элиминации вирусного пула, либо, наоборот, при длительной персистенции ВПЧ - прогрессии клеточных изменений в дисплазию I-II-III и er in situ, микроинвазивный рак (Boyle Р., 2003; Koutsky L., 2009; Richardson H., 2010). Длительность этих процессов составляет от 2-х до 10 и более лет (Кондриков Н. И, 2000; Winner R., 2002; Sasieni P., 2009). Одни авторы указывают на возможность перехода в течение этого срока 10-20% всех вирус-ассоциированных дисплазий в инвазивную плоскоклеточную карциному (Мелехова Н.Ю.,2005; Минкина Г.Н.,2007; Saslov D., 2010; Wheeler С., 2008), другие исследователи - около 75% всех вирус-позитивных дисплазий III ст. и er in situ (Молочков В.А., 2005; Waggoner S., 2009; Hu Y., 2009).

Но в последние годы отмечается увеличение случаев стремительного развития РШМ в течение двух-трех лет после инфицирования ВПЧ у 15-28% женщин. При отсутствии же ВПЧ прогрессировать заболевания в короткие сроки развивается лишь у 1-3% женщин (Киселев В.И., 2003; Bosch F.X., 2000; Moberg М., 2010). Лечебные мероприятия на ранних этапах развития предопухолевой и начальной опухолевой трансформации эпителия шейки матки должны включать и воздействие на вирусный агент.

В Российской Федерации, несмотря на очевидную медико-социальную значимость проблемы изучения эпидемиологических и молекулярно-генетических особенностей ВПЧ-инфекции, проводились лишь единичные нескоординированные исследования по распространенности папилломавирусной инфекции (ПВИ) и ВПЧ-ассоциированных поражений шейки матки (Коломиец J1.A., 2002; Евстигнеева JI.A., 2007; Кулаков В.И., 2008). Необходимость в продолжение работ в этом направлении вызвана появлением в последнее время сообщений о существовании географических особенностей превалентности ВПЧ-генотипов (Вергейчик Г.И., 2010; Стрибук Ж.А., 2010; Maehama Т., 2008). Отсутствие информации о наиболее часто идентифицируемых типах ВПЧ, ассоциируемых с дисплазиями и РШМ, диктует необходимость проведения таких исследований. Результаты доминирования тех или иных типов ВПЧ будут определяющими для оценки целесообразности использования вакцинации на популяционном уровне индивидуально.

Все методы лечения дисплазий и неинвазивного РШМ, согласно Я.В. Бохману (1989), можно условно разделить на два вида: деструктивные, т.е. разрушающие патологическую ткань шейки матки (диатермокоагуляция, криодеструкция, лазерная вапоризация), и хирургические, удаляющие шейку матки в форме конуса (ножевая, лазерная, электро- и радиоволновая эксцизия). С появлением вирусной концепции цервикального канцерогенеза на первое место выходит этиопатогенетическая терапия патологических процессов шейки матки (Михайлов И .Г., 2000; Молочков В.А., 2005; Roden R.B.,2007; Leon S., 2008). Необходимость в таком лечебном подходе вызвана тем, что удаление и разрушение первичного клинически выраженного поражения в виде монотерапии не достаточно эффективно для элиминации ВПЧ - ключевого фактора развития рецидивов заболевания (Роговская С.И. 2005; Кулаков В.И. 2012). 6

Возобновление патологического процесса после первичного лечения указывает на вирусную инфекцию - ведущий фактор в стимуляции процессов пролиферации эпителия (Пухнер А.Ф., 2003; Стрибук Ж.А., 2010). ВПЧ сохраняется в местах первичных поражений, зоне некроза, во внешне неизмененных окружающих и/или прилежащих к краю резекции или деструктивных воздействий тканях (Лапцевич Т.П., 2008; Tyler L., 2007; Maehama T., 2008).

Предлагаемые методы воздействия на эпителий с диспластическими и начальными опухолевыми изменениями снижают риск возникновения РШМ в дальнейшем. Однако, он остается высоким в силу направленного разрушения только клинически видимых изменений без затрагивания мультифокальных очагов поражения со скрытой латентной и субклинической формой ПВИ, недостаточной глубины деструкции и отсутствия «точечных» противовирусных воздействий (Козлова В.П., 2003; Подистов Ю.И., 2006; Журкова В.И, 2010; Muderspach L., 2000; Ostojic D., 2010). Экспрессия персистирующей ДНК ВПЧ и реактивация вирусного генома обуславливают достаточно высокий риск развития в короткий срок после удаления первичного патологического очага рецидива дисплазии, прогрессирования процесса в преинвазивный или со временем -микроинвазивный рак (от 15 до 70%), низкую эффективность лечения (от 45 до 97%) (Роговская С.И., 2000; Мелехова Н.Ю., 2005; Fridmann S., 2006; Sasieni P., 2010).

Одни противовирусные препараты на стадии дисплазии также бессильны остановить процесс предопухолевой и опухолевой трансформации, так как инфицированные клетки не содержат вирус в традиционном понимании этого слова (Ашрафян Л.А, 2008; Киселев Ф.Л., 2010; Минкина Г. Н., 2011; Woodman C.B., 2011). К тому же доказано, что при применении интерферонов при длительности заболевания более одного года противовирусный эффект отсутствует (Богатырева И. И., 2009; Auborn К., 2010).

В связи с актуальностью проблемы поиска новых прогностических критериев клинически значимой инфекции, все большее значение в последние годы приобретают исследования по количественному определению вирусной нагрузки, которую рассматривают как один из серьезных факторов риска злокачественной прогрессии ПВИ (Катханов A.M., 2005; Кулаков В.И., 2007; Куевда Д.А. 2011; Snijders J., 2006; Carcopino X., 2006; Flores R.,2008). Однако, несмотря на то, что данный показатель неопластической прогрессии представляет значительный клинический интерес, оценка его значимости в усугублении тяжести морфологических изменений шейки матки наряду с серотипом ВПЧ и интеграцией вируса в геном отражена в немногочисленных работах, которые носят противоречивый характер (Роговская С.И., 2007; Шипулина О.Ю., 2012; Jossefsson А., 2000; Heid S., 2004; Lu В., 2008; Meijer L., 2009). Малоизученным также остается вопрос, может ли количество ДНК ВПЧ служить самостоятельным клиническим критерием оценки характера тканевых изменений, обусловленных вирусной инфекцией, эффективности выполненного лечения и прогноза течения вирусной инфекции.

Возможностью прямого высококачественного выявления в клеточных структурах нормальных или аномальных нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) и инфекционных агентов, обладает метод хромогенной in situ гибридизации (CISH) (Завалишина Л.Э., 2004; Hopman А.Н., 2005). Но использование данного диагностического подхода для оценки адекватности противовирусного лечения и его эффективности у вирус-инфицированных женщин с предраковыми и начальными опухолевыми изменениями шейки матки не изучено.

Таким образом, с учетом доказанной этиологической роли онкотропных типов ВПЧ в цервикальном канцерогенезе, увеличения числа заболевших женщин и омоложения болезни, ВПЧ-ассоциированного характера дисплазий и начального РШМ, преобладания скрытых форм ПВИ, способности персистирующей инфекции индуцировать опухолевую трансформацию, участившихся случаев стремительного развития РШМ и рецидивов заболевания после первичного лечения, назрела необходимость активного поиска новых патогенетически обоснованных методов лечения вирус-ассоциированной патологии шейки матки.

Но возможно ли одновременно достичь противоопухолевый и противовирусный эффект лечения с сохранением анатомической и функциональной целостности органа, менструальной и репродуктивной функций, получить более высокие показатели эрадикации ВПЧ и более низкие -реактивации инфекции, полноценно реабилитировать женщину в медицинском и социальном аспектах?

Поиск и решение этих задач стал возможным вследствии все большего применения в клинической онкологии новых достижений в области химии, биологии и квантовой физики. Среди них особое место занимает фотодинамическая терапия (ФДТ), основанная на способности ряда лекарственных препаратов - фотосенсибилизаторов (ФС) накапливаться в опухолевой ткани и при взаимодействии с излучением света определенной длины волны инициировать за счет серии фотофизических процессов повреждение и/или разрушение структур опухоли (Bissonnette R., 1997; Dougherty Т.J., 1998; Chen Q.,2002; Luksiene Z. 2003; Huang Z.A., 2005).

Основными мишенями ФДТ являются опухолевые клетки (митохондрии, лизосомы, плазматическая мембрана), микрососудистая сеть опухоли и окружающей стромы, а также инфильтрирующие опухоль клеточные элементы иммунной системы организма. Эффекты фотодинамического воздействия на эти мишени могут потенцировать друг друга, вызывая в опухоли и организме онкологического больного многообразные ответные реакции (Tralay С., 1987; Fingar V.H., 1996; Morgan J.,2001; Oleinick N.L.,2002).

Клиническое использование ФДТ в последние годы существенно расширилось благодаря несомненным достоинствам метода: малая инвазивность, селективность деструкции злокачественных опухолей и патологических участков, минимальность повреждения здоровой ткани, возможность многократного применения за счет отсутствия резистентности к повторным циклам, токсических и иммунодепрессивных реакций (Беляева Л.А., 2004; Красновский A.A., 2004; Barnett А., 2003; Castaño А., 2005).

ФДТ с успехом применяется при целом ряде злокачественных новообразований - при опухолях кожи, языка, слизистой оболочки полости рта, нижней губы, гортани, мочевого пузыря (Маркичев H.A., 2005; Гейниц A.B., 2006; Сорокатый А.Е., 2006; Филоненко Е.В., 2011; Чиссов В.И., Соколов В.В. 2011; David Ost., 2000; Okunaka T., 2004).

Анализ литературы за последние годы свидетельствует о возрастающем интересе гинекологов всего мира к возможностям ФДТ в лечении заболеваний органов женской репродуктивной системы. Метод нашел свое применение в лечении эндометриоза, дисфункциональных маточных кровотечений, фоновых заболеваний шейки матки и вульвы (Yang J.Z., 1993; Spitzer M., 1991; Fehr M.K., 2000; Van Vugt D.A., 2000; Ascencio M, 2007).

В онкогинекологии, по мнению ученых, перспективность метода заключается в самостоятельном органосохраняющем лечении при начальной стадии рака и ранних рецидивах или комбинированном и комплексном противоопухолевом подходах при далеко зашедших опухолевых процессах. Два этих направления ФДТ - радикальное и паллиативное должны найти свое применение у женщин с опухолевыми заболеваниями гениталий (Muroya Т., 1996; Pahernic S., 1998; Ichimura H., 2003; Yamaguchi S., 2005).

Возможности этого метода в лечении цервикальной онкопатологии стали исследоваться с 90-х годов прошлого столетия (Monk В., 1997; Ichimura H., 2003;Wang X., 2004; Hillemanns P., 2008). Впервые результаты ФДТ начального РШМ с препаратом Фотофрин в качестве органосберегающего лечения опубликованы Muroya Т. в 1996 г. В последующие годы проводились попытки оптимизации режимов фотодинамического воздействия с препаратами Фотофрин (Ichimura H., 2003; Yamaguchi S., 2005), гексиловый эфир аминолевулиновой кислоты (HAL) (Soergel P., 2008; Andikyan V.,2009), Фотогем (Jeong С., 2005), Фотолон (Сырчикова Е.А., 2008), 5-AJIK (Wierrari F., 1999), Фотодитазин (Рехвиашвили С.Ф., 2005) с целью излечения CIN I-II-III и в качестве альтернативного метода селективного разрушения ткани с сохранением фертильности женщин. Авторами изучалось соотношение оптимальной дозы препарата и лазерного излучения, пути введения ФС и клинический эффект

10 фотодинамического воздействия. Наилучшие результаты лечения отмечены при минимальных интраэпителиальных изменениях.

Причинами неэффективности лечения предрака и начального РШМ являлись: небольшой клинический материал, отсутствие методологических разработок режимов ФДТ - пути введения препаратов, время экспозиции, длина волны излучения световой энергии, плотность мощности излучения (\\^еггап Б.,1999; НШетапв Р., 2000; К^е К., 2002;Вагпе« А.,2003; КаиБсЬптв 2005; ЗигиЫ-КаЫэака Н., 2007). Ретроспективный анализ результатов ФДТ позволил заключить, что на сегодняшний день необходимо продолжить изучение многих вопросов, связанных с показаниями для ФДТ, выбором ФС, путей подведения светового излучения к опухоли.

Учитывая широкое применение отечественных ФС при целом ряде злокачественных новообразований, перед онкогинекологами стоят задачи разработки методологических режимов ФДТ с учетом локализации и распространенности онкопатологии в шейке матки, ассоциации ее с ВПЧ, что явно расширит возможности органосохраняющего лечения.

Таким образом, анализируя представленные данные литературы, можно утверждать, что в мире до настоящего времени нет четких рекомендаций в отношении терапии предопухолевой и начальной опухолевой патологии шейки матки, ассоциированной с ВПЧ. Все имеющиеся методы лечения атипических изменений в шейке матки снижают риск возникновения РШМ, однако в дальнейшем он остается высоким ввиду продолжающейся персистенции вирусного генома. В связи с чем, актуальность поиска новых путей эффективных методов лечения ВПЧ-ассоциированной цервикальной онкопатологии с одновременным противоопухолевым и противовирусным воздействием очевидна. Одним из основных направлений в решении данной проблемы является сохранение важнейшего фактора репродуктивного здоровья женского организма - структурно-функциональных характеристик шейки матки.

Для окончательного вывода о перспективности ФДТ предрака и начального рака шейки матки в качестве самостоятельного метода лечения с противоопухолевым и противовирусным воздействием по сравнению с традиционными, необходимо на большем клиническом материале продолжить поиск и разработку методологических подходов, создающих предпосылки для увеличения возможностей и эффективности ФДТ.

Своевременное проведение эффективных лечебных мероприятий на этапе предопухолевой и начальной опухолевой трансформации цервикального эпителия, ассоциированной с высокоонкогенными генотипами ВПЧ, может сделать РШМ теоретически предотвращаемой опухолью, что является реальной вторичной профилактикой развития цервикального рака.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Улучшение результатов органосохраняющего лечения вирусассоциированного предрака и начального рака шейки матки путем разработки и внедрения научно-обоснованных методологических подходов к ФДТ с отечественными фотосенсибилизаторами, анализ непосредственных и отдаленных результатов лечения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для достижения поставленной цели определены следующие задачи исследования:

1) Разработать научно-обоснованную методику ФДТ вирус-ассоциированного предрака и начального РШМ с использованием отечественных ФС различных фармгрупп (фотогем, фотосенс, аласенс).

2) Изучить противоопухолевую и противовирусную эффективность ФДТ в зависимости от степени выраженности и локализации морфологических изменений в шейке матки.

3) Изучить этиологическую структуру цервикальной ПВИ и частоту встречаемости высокоонкогенных типов ВПЧ у больных с вирус-ассоциированным предраком и начальным РШМ, возрастные особенности инфицированных женщин.

4) Изучить противовирусную эффективность ФДТ культи шейки матки.

5) Определить частоту и сроки развития рецидивов заболевания.

6) Оценить вирусную нагрузку в качестве самостоятельного диагностического критерия активности вирусного генома в стимуляции пролиферации эпителия и маркера эффективности противовирусной терапии.

7) Оценить анатомо-функциональную целостность шейки матки и репродуктивную функцию у женщин после ФДТ.

8) Разработать практические рекомендации по освоению и использованию метода ФДТ в лечении вирус-ассоциированного предрака и начального РШМ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В настоящем исследовании впервые в Российской Федерации представлены методологические разработки ФДТ вирус-ассоциированного предрака и начального РШМ с отечественными ФС различных классов (фотогем, фотосенс, аласенс), что позволяет достичь высоких результатов противоопухолевой и противовирусной эффективности лечения.

Представлено научное обоснование необходимости помимо разрушения очагов предрака и начального рака воздействовать и на ДНК ВПЧ, что ведет к снижению риска рецидивов заболевания по сравнению с альтернативными методами лечения вирус-ассоциированной патологии шейки матки.

Сформулированы критерии отбора пациенток для выполнения ФДТ шейки матки и культи шейки матки, которые могут быть рекомендованы к использованию в клинической практике, а также при разработке новых научных протоколов.

Разработан детализированный подход к выбору режимов лазерного воздействия и световой дозы в зависимости от выраженности и локализации вирус-ассоциированных патологических изменений в цервикальном эпителии.

Предложена форма информированного согласия для пациенток, которым планируется ФДТ шейки матки. Этот документ может быть использован в практическом здравоохранении, а также в научно-исследовательских учреждениях в неизмененном или адаптированном виде с необходимыми поправками.

Проведен сравнительный анализ эффективности ФДТ предопухолевой и начальной опухолевой патологии шейки матки с различными группами ФС по клиническому материалу одной клиники, что существенно дополняет и подтверждает уже известные ранее данные, выявляет новые закономерности и повышает научную и практическую значимость результатов.

Представлен диагностический алгоритм обследования пациенток, который может быть использован в качестве критерия оценки эффективности ФДТ шейки матки и культи шейки матки для своевременного выявления возможных рецидивов, что обеспечит на практике высокие результаты общей выживаемости. Данный алгоритм соответствует возможностям онкологических клиник в РФ и может применяться на практике без дополнительного переоснащения цитологических и патоморфологических отделений.

Противовирусная эффективность ФДТ подтверждена несколькими методами качественной и количественной детекции ДНК ВПЧ (ПЦР, ПЦР в режиме реального времени, Hybrid Capture II, конкурентная ПЦР). Использование вирусной нагрузки предложено в качестве диагностического критерия при контролировании эффективности противовирусной терапии.

ФДТ шейки матки с отечественными ФС предлагается как метод профилактики прогрессирования вирус-ассоциированных цервикальных дисплазий до преинвазивного и инвазивного РШМ, что позволяет рассматривать фотодинамическое воздействие в качестве вторичной профилактики злокачественных новообразований.

Выявлена частота наиболее распространенных высокоонкогенных генотипов ДНК ВПЧ у больных предраком и начальным РШМ. Установлена целесообразность не только генотипирования ДНК ВПЧ, но и определения вирусной нагрузки количественными методами детекции ВПЧ.

Предложено применение нового критерия для оценки непосредственных результатов ФДТ как органосберегающего метода - показатель сохранения анатомо-функциональной целостности шейки матки - один из важных факторов в реализации репродуктивной функции у женщин.

Впервые прослежены не только результаты лечения вирус-ассоциированной предопухолевой и начальной опухолевой патологии, но и осуществлен последующий мониторинг за репродуктивной функцией излеченных методом ФДТ пациенток.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Результаты исследования, показавшие высокую противоопухолевую и противовирусную эффективность ФДТ с отечественными ФС, доступность методики в практическом и в финансовом исполнении, открывают широкие перспективы для практического применения метода в лечении вирус-ассоциированного предрака и начального РШМ.

Метод ФДТ может освоить онкогинеколог при наличии соответствующей теоретической подготовки в вопросах органосохраняющего лечения предрака и начального РШМ.

Разработанная и апробированная форма информированного согласия может быть рекомендована к использованию в клинической практике, а также при разработке новых научных протоколов в неизмененном или адаптированном виде с необходимыми поправками.

Методика ФДТ вирус-ассоциированного предрака и начального РШМ, заключающаяся в облучении цервикального канала на всем его протяжении и всей влагалищной поверхности шейки матки, может быть рекомендована к использованию в онкогинекологических учреждениях.

Выявление наиболее распространенных типов ВПЧ немаловажно при планировании проведения профилактической вакцинации на территории определенного региона.

Определение вирусной нагрузки дает понятие активности вирусного генома протекающего вирусного процесса и рекомендовано в качестве диагностического параметра при оценке эффективности противовирусного лечения.

Сохранение анатомо-функциональной целостности шейки матки позволяет женщине самостоятельно забеременеть и родить детей естественным путем. Во время беременности не требуется специального ведения, что крайне важно для акушер-гинекологов.

Возможность ФДТ оказывать наряду с противоопухолевым воздействием и противовирусный, является профилактикой осложненного течения беременности и развития у детей вирус-ассоциированных заболеваний верхних дыхательных путей. Такой эффект лечения ведет не только к оздоровлению населения, но, и будущего поколения, что является одной из основных государственных программ в области здравоохранения.

Выраженный противовирусный эффект фотодинамического воздействия является профилактикой восходящей инфекции во время беременности, и, опосредованно, снижает риск трансплацентарного инфицирования и внутриутробной гипоксии плода, развития у детей папилломатоза верхних дыхательных путей, что в свою очередь ведет к улучшению показателей детского здоровья, соответственно, и оздоровлению будущего поколения.

Таким образом, фрагменты диссертационной работы могут быть использованы в качестве практических рекомендаций, справочного и учебного материала для освоения и клинического применения метода ФДТ вирус-ассоцииированного предрака и начального РШМ в специализированных онкологических отделениях, при планировании других исследований по данной тематике, а также обучении курсантов на кафедрах постдипломного образования медицинских вузов страны.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1) ФДТ вирус-ассоциированного предрака и начального РШМ является наиболее щадящим из всех органосохраняющих методов. Он сопоставим по онкологической эффективности с традиционным лечением, но в отличие от последнего воздействует и на этиологический фактор цервикального канцерогенеза - ВПЧ.

2) Противоопухолевый эффект ФДТ вирус-ассоциированного предрака и начального РШМ достигается методикой облучения цервикального канала и дистанционного полипозиционного воздействия на влагалищную порцию шейки матки с правильно подобранными дозами препаратов и светового излучения. Это ведет к селективному разрушению патологических очагов с минимальным повреждением окружающих и подлежащих тканей и отсутствию Рубцовых изменений, что крайне важно для женщин репродуктивного возраста.

3) Противовирусный эффект ФДТ достигается за счет деструктивного воздействия на персистирующую форму ВПЧ не только в клинически видимых вирус-ассоциированных изменениях в цервикальном эпителии, но и в мультифокальных очагах поражения со скрытой и субклинической формами ПВИ.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Трушина, Ольга Ивановна

выводы

1) ФДТ вирус-ассоциированого предрака и начального РШМ с отечественными фотосенсибилизаторами (фотогем, фотосенс) является «минимальным вариантом» органосберегающего лечения с одновременным противоопухолевым и противовирусным воздействием.

2. Разработанная методика ФДТ вирус-ассоциированного предрака и начального РШМ, заключается в облучении цервикального канала на всем его I протяжении и всей влагалищной поверхности шейки матки, что позволяет селективно разрушить видимые и невидимые очаги предопухолевой и опухолевой патологии.

3. ФДТ дисплазии II ст. шейки матки с использованием фотосенса (0,3 мг/кг) и дозы света 100 Дж/см позволяет достичь излечения у 100% женщин независимо от локализации атипических изменений в экзо- или эндоцервиксе.

4. В группе женщин с дисплазией III ст. шейки матки противоопухолевый эффект ФДТ при применении фотосенса (0,3 мг/кг) и фотогема (3,0 мг/кг) с дозой световой энергии 150 Дж/см составил 92,5%. Высокая эффективность лечения зарегистрирована при поражении экзоцервикса (96,8%), экзо-эндоцервикса (90%) и несколько ниже -эндоцервикса (85,1%). Высокие показатели излечения получены независимо от использованных ФС: в 95,2% - при фотосенсе, в 90 % - при фотогеме, различия статистически не достоверны (р>0,05).

5. В группе женщин с er in situ шейки матки при применении фотосенса

2 2

0,3 мг/кг) и фотогема (3,0 мг/кг), световых доз 200 Дж/см и 150 Дж/см , соответственно, противоопухолевый эффект составил 80,7%. Отмечена разница в достижении полной регрессии в зависимости от используемых препаратов (при фотосенсе - 87,5%, при фотогеме - 77%>) и локализации неопластического процесса в шейке матки - от 93,9% в эктоцервиксе до 62,5% в эндоцервиксе.

6. Этиологическая роль ВГТЧ в цервикальном канцерогенезе подтверждена идентификацией у 88,6% женщин с предраком и начальным РШМ высокоонкогенных генотипов ВГТЧ (16,18,31,33,35,45, 56,58). Наиболее значимый удельный вес среди них занимают 16 (59%) и 18 (12,8%) типы, остальные типы (31,45,33,35) встречаются в меньшем проценте случаев: 10%, 7%, 4,5%, 3,8%. Полученные результаты соответствуют широкомасштабным эпидемиологическим исследованиям, в которых установлена ведущая роль в цервикальном канцерогенезе 16 и 18 типов ВПЧ (70%).

7. Частота инфицирования 16 и 18 типами достоверно не зависит от: а) тяжести морфологических изменений в шейке матки б) репродуктивного, пре - и постменопаузального возраста: 88,2%, 86,7% и 86,3%, соответственно.

8. Значения вирусной нагрузки, определяемой методами ПЦР RT, Hybrid Capture II, конкурентной ПЦР, достоверно увеличиваются по мере нарастания тяжести цервикальных изменений (дисплазия II ст. - 395,1 ±11*, дисплазия III ст. -703± 57*, cr in situ - 1224± 86*, где * -1 единица равна 100 тыс. генокопий на 1 мг/мл), что позволяет рассматривать этот показатель как прогностический фактор клинически значимой инфекции с высоким риском индуцирования вирус-ассоциированной патологии, (р<0,05). Вирусную нагрузку можно использовать в качестве диагностического критерия при контролировании эффективности противовирусной терапии.

9. ФДТ культи шейки матки обеспечивает выраженный противовирусный эффект (94,3%) у ВПЧ-позитивных пациенток во втором этапе лечения после высокой ножевой конизации шейки матки, что опосредованно ведет к профилактике рецидивов заболевания. Разработанная методика лечения с аласенсом позволяет подвергать деструкции не только клинические, но и субклинические и латентные формы ПВИ, что ведет к полной эрадикации ВПЧ. ФДТ может быть рекомендована с противовирусной целью после хирургического лечения (ножевая ампутация, лазерная, электро- и радиоволновая конусовидная эксцизия шейки матки) и как альтернативный метод деструктивным воздействиям (диатермо- и радиокоагуляции, криодеструкции, лазерной вапоризации).

10. Высокая степень эрадикацин высокоонкогенных генотипов ВПЧ, независимо от используемых ФС (при фотосенсе 94,2±1,1%, фотогеме -89,3±1,2%) и тяжести диспластических изменений, включая начальные формы РШМ, длительность наблюдения (медиана 5 лет), ведет к минимальному развитию рецидивов заболевания er in situ (4%) и дисплазии III ст. (1,6%), что позволяет рассматривать ФДТ в качестве вторичной профилактики РШМ у вирус-позитивных женщин.

11. Низкий процент угрозы прерывания беременности (7%), поздних выкидышей (0,8%), преждевременных родов (0,8%) не отличающийся от аналогичных показателей в популяции, а также возможность родоразрешения через естественные родовые пути при отсутствии рубцовых изменений после лечения свидетельствуют в целом о сохранении анатомической и функциональной целостности шейки матки после ФДТ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1) ФДТ шейки матки с ФС фотосеис и фотогем показана всем женщинам с вирус-ассоциированной дисплазией II-III ст. и er in situ шейки матки.

2) Освоение метода ФДТ шейки матки рекомендуется после прохождения обучения в учебных центрах с последующей выдачей сертификата специалиста.

3) При отборе пациенток для ФДТ шейки матки следует исключить сопутствующую тяжелую гинекологическую и негинекологическую патологию, учитывать возможность пациентки соблюдать длительный световой режим: ношение солнцезащитных очков и ограничение пребывания на солнце в дневное время (особенно в солнечную погоду), использование солнцезащитных мазей, прием антиоксидантных препаратов.

4) Для определения показаний к ФДТ шейки матки необходима комплексная оценка результатов кольпоскопии, цервикоскопии, качественных и количественных методов детекции ДНК ВПЧ, морфологического исследования и данных УЗИ.

5) Методика ФДТ шейки матки состоит в облучении цервикального канала цилиндрическим диффузором длиной 1-3 см и влагалищной порции шейки матки с применением полипозиционной методики воздействия макролинзой со световым пятном 1-2 см в диаметре. Цилиндрический диффузор должен быть установлен по всей длине цервикального канала, макролинза - строго перпендикулярно к поверхности шейки матки во избежание наложения полей светового воздействия, что может привести к нежелательным осложнениям (стеноз маточного зева, укорочение влагалищной порции шейки матки).

6) Для фотосенса рекомендованная доза препарата должна соответствовать 0,3 мг/кг, время экспозиции для 24ч, доза светового воздействия при дисплазии II

У 9 ст. - 100 Дж/см , дисплазии III ст и er in situ - 150 Дж/см , сроки соблюдения светового режима - от 2 до 2,5 мес. Для фотогема рекомендованная доза препарата должна соответствовать 3,0 мг /кг, время экспозиции для 48ч, доза светового воздействия при дисплазии III ст. и er in situ 150 Дж/см и 200 Дж/ Дж/см , соответственно., сроки соблюдения светового режима - от 1,5 до 2 мес.

7) ФДТ шейки матки с препаратами фотогем и аласеис можно проводить как в стационарных, так и в амбулаторных условиях. ФДТ с фотосенсом, учитывая необходимость выполнения перед лечением премедикации наркотическими и ненаркотическими анальгетиками с целью профилактики развития болевого синдрома, рекомендуется проводить в стационарных условиях.

8) Показанием к ФДТ культи шейки матки является идентификация высокоонкогенных генотипов ВПЧ через 3-4 нед. после хирургического лечения в органосохраняющем объеме. Интервал времени между двумя этапами лечения составляет 4-5 нед. Препарат аласенс в виде 20% мази в дозе 0,1 мг/см аппликационно наносится на культю шейки матки за 6 ч до лазерного облучения с применением световой дозы - 150 Дж/см . Методика облучения культи шейки матки заключается в лазерном воздействии на цервикальный канал и влагалищную порцию культи органа с применением полипозиционной методики облучения с захватом сводов влагалища. Сроки соблюдения светового режима составляют 48 ч.

9) При идентификации высокоонкогенных генотипов ВПЧ (16,18,31,33,35,45) и ассоциации их с цервикальными неоплазиями показано определение вирусной нагрузки одной из методик молекулярно-биологической детекции ДНК ВПЧ: ПЦР RT, Hybrid Capture И, конкурентная ПЦР - с целью оценки активности вирусного генома и использования этого показателя в качестве контроля эффективности противовирусного лечения и последующего мониторинга.

10) В течении первого года наблюдения рекомендуется обследование пациенток каждые 3 мес. с выполнением расширенной кольпоскопии, цитологического и вирусологического исследования. В течение последующего года интервалы между обследованиями могут быть увеличены до 6 месяцев, далее обследование проводится 1 раз в год.

11) Женщинам, у которых в результате фотодинамического воздействия достигнута полная регрессия диспластических и начальных опухолевых изменений в шейке матки, беременность показана после достижения полной эрадикации ВПЧ. При отсутствии акушерской патологии роды показано вести через естественные родовые пути.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Трушина, Ольга Ивановна, 2012 год

1. Аксель Е.М. Статистика злокачественных опухолей женских половых органов. Клинические лекции по онкогинекологии. М.: Медпресс-информ, 2009-19 с.

2. Айламазян Э.К., Сельков С.А, Веденеева Г.Н. Вирусологические и иммунологические аспекты РП1М // Мат. научно-практической конференции «Онкологический скрининг, канцерогенез и ранние стадии рака в практике гинеколога» Ижевск, 2009. С. 11-15.

3. Александрова Ю.Н., Лыщев A.A., Сафронникова Н.П. // Вопросы онкологии.-2000- Т.46, № 2.- С. 175-179.

4. Андикян В.М. Обоснование применения 5-АЛК-термогеля для проведения ФДТ цервикальной интраэпителиальной неоплазии 1, 2 и 3 степени Дисс. канд.мед.наук., М., 2003.

5. Апполихина И.А. Оптимизация диагностических и лечебных мероприятий у больных с ПВИ гениталий Дисс. канд. мед. наук., М., 1999.

6. Апполихина И.А. Папилломавирусная инфекция гениталий у женщин. -М.: Гэотар-Мед, 2010-112 с.

7. Бахидзе Е.В., Бахидзе Л.А., Евстигнеева, A.B., Беляева Е.В. Рак шейки матки у женщин фертильного возраста: тенденция заболеваемости, факторы риска, профилактика и органосохраняющее лечение. М.: Медлайн Экспресс, 2006.-№5.-С. 53-56.

8. Башмакова М.А., Савичева A.M. Вирусы папилломы человека и их роль в образовании опухолей. М.: Мед. Книга, 2008 14 с.

9. Бебнева Т. Н., Прилепская В. Н. // Практ. гинекол. -2010. -Т.З.- С. 77-82.

10. Богатырева И. И. Современные подходы к лечению папилломавирусной инфекции урогенитального тракта //Лечащий Врач .- 2009.- №. С. 35-39.

11. Боровкова Е.И. Взаимодействие возбудителей инфекции с организмом беременной как фактор риска внутриутробного инфицирования плода //. Российский вестник акушера-гинеколога. -2005.- № 4 (56).- С. 45-49.

12. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии.- СПб., 2002 542 с.

13. Бохман Я.В., Лютра У.К. Рак шейки матки. Кишинев, Штиинца, 1991- 432 с.

14. Буданов П.В., Вороной С.В., Асланов А.Г. Цервикальный рак // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2004. - Т. 3, № 4.- С. 70-75.

15. Бурмистрова Н.В. и др. Оценка эффективности фотодинамической терапии саркомы М1 с «Фотогемом», «Фотосенсом», препаратом хлорина Е6 // Физическая Медицина. 2005. - № 1.- С. 35-38.

16. Вакуловская Е.Г. Летягин В.П., Погодина Е.М. Фотодинамическая терапия и флюоресцентная диагностика у больных раком молочной железы // Российский биотерапевтический журнал.- 2003.- №4.- С. 57-60.

17. Вергейчик Г.И., Ситников В.П., Лызикова Ю.А. Папилломатоз верхних дыхательных путей и аногенитальной зоны у детей. Пути передачи и возможности профилактики // Проблемы здоровья и экологии. 2010.- №1 (23).- С. 34-36.

18. Вишневская Е.Е. Шелкович С.Е. Виру-отрицательный рак // Мед. Радиология.- 1995. № 2.- С. 28-30.

19. Вишневский А. С, Сафронникова Н. П. Папилломавирусная инфекция // Практическая онкология. 2002. - Т. 3, № 3.- С. 166-172.

20. Гаврикова М.В. Роль количественного тестирования вируса папилломы человека в диагностике и постлечебном наблюдении цервикальных интраэпителиальных поражений высокой степени тяжести- Дисс. . канд. мед. наук., М., 2010.

21. Гейниц A.B. и др. Фотодинамическая терапия. История создания метода и ее механизмы // Лазерная медицина. 2007. - № 3.- С. 42-46.

22. Голованова В.А., Евстигнеева JI.A. Некоторые особенности клинического течения рака шейки матки у женщин репродуктивного возраста. // Материалы V съезда онкологов и радиологов СНГ 2008. 87с.

23. Голованова В.А., Новик E.H. Частота и факторы риска ПВИ и дисплазии эпителия шейки матки у сексуально-активных девушек подростков // Вопр онкологии.- 1999.-Т.4.-№ 6.- С. 623-626.

24. Гончаревская 3.JL, Шипулина О.Ю., Михеева И.В. Опыт использования ВПЧ-теста в цервикальном скрининге. Сборник трудов Всероссийского конгресса «Мать и дитя». М., 2011 111 с.

25. Горяева Я.С. Профилактика цервикальных интраэпителиальных неоплазий на основе выявления и лечения пациенток, инфицированных вирусом папилломы человека: Дисс. на соискание ученой степени к.м.н. 2007.

26. Грицко Т.М. Вирусные и клеточные гены, вовлеченные в HPV-ассоциированный канцерогенез шейки матки: Дисс. на соискание ученой степени к.м.н. 1999.

27. Гусева Н.В., Сбитнева H.H., Кириченко Т.А. Генодиагностика вирусов папилломы человека высокого канцерогенного риска. Лабораторная диагностика в инфекционной и соматической патологии. Сборник научных трудов. Екатеринбург, 2010 159 с.

28. Денисова Е.Д., Аполихина H.A., Булгакова H.H. Флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия: возможности применения при заболеваниях нижних отделов половых путей // Акушерство и гинекология. -2010.-№3.-С. 17-20.

29. Долгушина В.Ф., Абрамовских О.С. Распространенность различных типов вируса папилломы человека при патологии шейки матки // Акушерство и гинекология. -2011.- № 4.- С. 69-74.

30. Дубинский В.В. Папилломавирусная инфекция // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2000.-№ 5.- С. 50-55.

31. Евстигнеева Е.В. Бахидзе, В.В. Семиглазов Е.С. Оптимизация лечебнодиагностической тактики при онкологических заболеваниях. Материалы научно-практической конференции «Профилактика рака шейки матки: взгляд в будущее». Архангельск, 2006 - С. 408 - 410.

32. Евстигнеева JI.A., Бахидзе Е.В., Семиглазов В.В. Иммунологический статус у больных карциномой in situ и инвазивным раком шейки матки. -Материалы V съезда онкологов и радиологов СНГ. Ташкент, 2008 С. 93.

33. Евстигнеева Л.А., Бахидзе Е.В., Семиглазов В.В. Клинико-иммунологические и вирусологические корреляции при плоскоклеточном раке шейке матки // Вопросы онкологии. 2008. - Т. 54, № 4.- С. 375 -376.

34. Евстигнеева Л.А., Бахидзе Е.В., Семиглазов В.В., Шипицына Е.В., Золотоверхая Е.А. Роль вирусологических факторов в развитии рака шейки матки у молодых женщин // Журнал акушерства и женских болезней.2007,- Т.7,№ 5.- С. 153 154.

35. Евстигнеева Л.А., Бахидзе Е.В., Семиглазов В.В. Роль генотипа вируса папилломы человека, множественности вируса, вирусной нагрузки и иммунного статуса в патогенезе рака шейки матки // Ученые записки.2008.- Т. 15, №2. С. 10-14.

36. Евстигнеева Н.П. Папилломавирусная инфекция урогенитального тракта женщин: эпидемиология, факторы персистенции, оптимизация ранней диагностики и профилактики онкогенеза Дисс. докт. мед. наук., СПб., 2007.

37. Ежова Е.С. Значение цитологического метода исследования в диагностике заболеваний шейки матки. «Практическая гинекология». Под ред. В.И. Кулакова, В.Н. Прилепской.- М.: МЕДпресс-информ, 2006 С. 52-56.

38. Завалишина Л.Э. Андреева Ю.Ю., Маныкин A.A., Франк Г.А. и др. Выявление вируса папилломы человека при опухолях эпителиальной природы. Пособие для врачей: М., МНИОИ им. П.А. Герцена, 2004. 30 с.

39. Залуцкий И. А. Фото динамическая диагностика при поверхностном раке мочевого пузыря. Материалы VI Белорусско-польского международного симпозиума «Актуальные вопросы урологии», Витебск, 2003 - С. 50-52.

40. Залуцкий И.А. Хлорин Е6 первый отечественный фотосенсибилизатор для фотодинамической терапии злокачественных опухолей.- Материалы юбилейной конференции, посвященной 40-летию НИИ ОМР, Минск, 2000 -С. 138-148.

41. Золотоверхая Е.А., Шипицина Е.В., Юшманова Е.С. Онкогенные типы вируса папилломы человека у женщин с патологией шейки матки // Журнал акушерства и женских болезней. 2009. - T.VIII, № 5. - С. 83-89.

42. Кац В.А., Воробьев СВ., Стебакова JI.H. и др. Теоретические и экспериментальные аспекты прогнозирования эффективности фото динамической терапии. В сборнике: Новые достижения лазерной медицины, 1993-С. 202-203.

43. Кедрова А.Г., Подистов Ю.И., Кузнецов В.В., Брюзгин В.В. Роль противовирусной терапии в комплексном лечении больных эпителиальнымидисплазиями и преинвазивным раком шейки матки // Акушерство и гинекология. 2006.- №6. - С. 27-30.

44. Киселев В.И., Киселев О.И. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки: генетические и патогенетические механизмы // Российский биотерапевтический журнал. 2003. - Т.2, № 4. - С. 31-38.

45. Киселев В.И. Ашрафян JI.A., Бударшина С.О. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки: генетические и патогенетические механизмы, возможности терапии и профилактики // Гинекология. 2004.-Т.6, № 4.- С. 174-180.

46. Киселев В.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки, М., 2004 32 с.

47. Киселев Ф.Л., Мазуренко H.H., Киселев Н.П. и др. Молекулярные маркеры РШМ // Вестник РАМН.- 2002.- Т.1. С. 8-14.

48. Киселев Ф.Л.// Вопросы вирусологии.- 2010.- Т.42, №6. С. 248-251.

49. Киселева В.И. Крикунова Л.И., Шинкаркина А.П., Любина Л.В., Безяева Г.П., Куевда Д.А., Шипулина О.Ю. ВПЧ-отрицательный РШМ и его прогноз // Российский онкологический журнал. 2008.- №3. - С. 23-26.

50. Киселева В.И., Крикунова Л.И., Любина Л.В. Инфицирование вирусом папилломы человека и прогноз РШМ // Вопросы онкологии. 2010.- №2. -С. 185-190.

51. Козаченко В.П. Рак шейки матки // Современная онкология. 2000. Т.2.,№ . -С. 40-44.

52. Козаченко A.B.: Новые направления в диагностике и лечении микрокарциномы шейки матки // Акушерство и гинекология. 2006.- №3.-С. 56-59.

53. Козлова В.П., Пухнер А.Ф. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий. Руководство для врачей. М., 2003.-340с.

54. Коломиец JI.A., Уразова Л.Н. Генитальная папилломавирусная инфекция и рак шейки матки. Томск: Изд-во НТЛ, 2002- 100 с.

55. Коломиец Л.А., Чуруксаев О.Н., Уразова Л.Н., Севастьянова Н.В. Алгоритм диагностики вируспозитивного рака шейки матки: пособие для врачей. -Томск, 2003- 56 с.

56. Комарова Е.В., Минкина Г.Н., Гаврикова М.В. Роль ВПЧ-тестирования и генотипирования в диагностике цервикальных интраэпителиальных неоплазий // Медицина критических состояний. 2010.- № 1.- С. 26-29.

57. Комплексная борьба с раком шейки матки. Краткое практическое руководство. ВОЗ, 2010.

58. Копанев М.А. и соавт. Этиологическая роль ВПЧ в цервикальном канцерогенезе // Акушерство и гинекология. 2009.- №5.- С. 56-59.

59. Короленкова Л.И., Брюзгин В.В. Тяжелые цервикальные интраэпителиальные неоплазии (П-Ш/преинвазивный рак) и микрокарцинома шейки матки у беременных // Акушерство и гинекология. -2011.- Т.5.- С. 68-74.

60. Коханевич Е.В., Ганина К.П., Суменко В.В. Кольпоцервикоскопия. Киев, 2004- 116 с.

61. Куевда Д.А., Шипулина О.Ю., Шипулин Г.А. Разработка и апробацияметода количественного определнияя ДНЕ генотопов вируса папилломы человека на основе ПЦР в режиме реального времени // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2008.-№ 4.- С. 18-21.

62. Кулаков В.И., Лопатина Т.В., Аполихина И.А., Денисова Е.Д. Папилломавирусная инфекция гениталий у женщин. Учебное пособие. М., 2007- 48с.

63. Кулаков В.И., Прилепская В.И., Минкина Г.Н., Роговская С.И. Профилактика рака шейки матки: руководство для врачей. Под ред. Кулакова В.И.: Медицина, 2007- 57с.

64. Кулаков В.И., Паавонен Й., Прилепская В.Н. Профилактика рака шейки матки. Под ред. Кулакова В.И.: Медицина,2008- 44 с.

65. Лакатош В.П., Лакша О.Т., Тихоненко В.Г. Состояние адаптации новорожденных раннего неонатального периода от матерей с папилломавирусной инфекцией // Проблемы здоровья и экологии. 2010.-№1 (23).-С. 34-36.

66. Лапач С.Н., Чубенуо A.B., Бабич П.Н. Статистические методы в медико -биологических исследованиях с использованием Excel. Киев, «МОРИОН», 2000.

67. Лапцевич Т.П., Истомин Ю.П., Чалов В.Н. Фото динамическая терапия злокачественных опухолей: основы, история развития, перспективы. Обзор литературы, 2010 12 с.

68. Лукьянец Е.А. Новые сенсибилизаторы для фотодинамической терапии // Российский химический журнал. 1998. -Т. 42, № 5,- С. 9-16.

69. Макаров О.В., Хашукоева А.З., Отдельнов О.Б. Фотодинамическая терапия гиперпластических процессов эндометрия с использованиефотосесибилизатора фотодитазин // Российский биотерапевтический журнал. 2007.-Т.6, № 1.- С. 21-25.

70. Маландин А.Г. Фотодинамическая терапия в лечении фоновых, предраковых процессов и рака женских наружных половых органов -Дисс.канд. мед. наук., М., 2005.

71. Малевич К.И., Герасимович Г.И., Русакевич П.С. Методы лазеротерапии в акушерстве и гинекологии. Минск, 1992- 202 с.

72. Манухин И.Б., Минкина Г.Н. Проблемы и перспективы цервикального рака // Акушерство и гинекология.-2009.- №3.- С. 51-56.

73. Маршетта Ж., Декамп Ф. Кольпоскопия. Метод и диагностика. М.: МЕДпресс-информ, 2009 - 200 с.

74. Мелехова Н.Ю. Папилломавирусные поражения шейки матки у пациенток различного возраста Дисс. .докт. мед. наук., М.,2005.

75. Минкина Г. Н., Манухин И. Б., Гаврикова М.В. и др. Диагностика остаточных рецидивных предраковых заболеваний шейки матки после электроэксцизии // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. -2009.- Т8, №5.- С. 23-27.

76. Минкина Г. Н., Калинина В.С., Гаврикова М.В. Постлечебный мониторинг цервикальных интраэпителиальных неоплазий // Журнал акушерства и женских болезней. -2011.- Т. ЬХ, №1.- С. 109-113.

77. Миронов А.Ф. Фотодинамическая терапия рака новый эффективный метод диагностики и лечения злокачественных опухолей. // Соровский образовательный журнал. - 1996.- №8.- С. 32-40.

78. Михайлов И.Г., Максимов С.Я., Новик В.И. и др. Сравнительная оценка некоторых способов лечения генитальной ВПЧ-инфекции у женщин с различными генотипами вируса // Вопросы онкологии.-2000.- Т.46, №3.- С. 340-343.

79. Новик В. И. Скрининг рака шейки матки // Практическая онкология,- 2010.-Т.11, №4.- С. 66-73.

80. Новик В.И. Эпидемиология рака шейки матки, факторы риска, скрининг// Практическая онкология. -2002.- №3.- С. 156-165.

81. Новикова Е. Г., Чиссов В. И., Чулкова О. В. С соавт. Органосохраняющее лечение в онкогинекологии, М., 2000 115 с.

82. Новикова Е.Г. Органосохраняющее и функционально-щадящее лечение при раке шейки матки // Вопросы онкологии. 2006.- Т.52, № 1.- С. 78-82.

83. Новикова Е.Г., Антипов В.А. Рак шейки матки. В кн.: Онкология: клинические рекомендации. Под ред. Чиссова В.И., Дарьяловой СЛ., М.: Геотар-Медиа, 2009. С. 642-657.

84. Новикова Е.Г. Ронина Е.А., Чулкова О.В. Концепция органосохранного лечения в онкогинекологии // Практическая онкология. -2009.- Т10, №2.- С. 86-91.

85. Осипов А.Н., Азизова О.А., Владимиров Ю.А. Активные формы кислорода и их роль в организме // Успехи биологической химии. -1990.- Т.31.- С. 180208.

86. Плужников М.С. и др. // Вестник Оториноларингологии. 2008.- №4.- С. 2937.

87. Прилепская В.Н. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы М., 2000-С. 240-253.

88. Под редакцией Чиссова В.И., Старинского В.В., Петровой Г.В. Состояние онкологической помощи населению России М., 2011- 69 с.

89. Поделихин С.А. Савичева С.Р., Комаров JI.T. Эпидемиологические аспекты распространения ВПЧ // Гинекология для практических врачей. -2008. -Т. 3, № 3.- С. 86-89.

90. Подистов Ю.И., Лактионов К.П., Петровичев H.H., Брюзгин В.В.

91. Эпителиальные дисплазии шейки матки (диагностика и лечение). М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006 136 с.

92. Подистов Ю.И., Лактионов К.П., Петровичев H.H. Эпителиальные дисплазии шейки матки. М.: Гэотар-Медиа,2008 С. 457-509.

93. Прилепская В. Н., Кондриков Н. Н., Бебнева Т. Н. // Гинекология для практических врачей. 2000. - Т. 2, № 3.- С. 80-82.

94. Прилепская В. Н., Роговская С. И., Межевитинова Е.А. Кольпоскопия: Практическое руководство М., 2001- 43с.

95. Прилепская В. Н., Роговская С.И. Кондриков Н. Н., Бебнева Т. Н. Папилломавирусная инфекция: диагностика, лечение и профилактика М., 2007 - 56с.

96. Прилепская В.Н. Возрастные особенности шейки матки. Современные методы диагностики патологии шейки матки //Акушерство и гинекология. -2010.-№6.-С. 51-54.

97. Прилепская В.Н. Заболевания шейки матки (клинические лекции). 2-е изд. -М.: МЕДпресс, 2010- 432 с.

98. Прилепская В.Н., Рудакова Е.Б. Гениальные инфекции и патология шейки матки (клинические лекции) Омск, 2004 - 212 с.

99. Прилепская В.Н., Рудакова Е.Б. Эрозии и псевдоэрозии шейки матки, влагалища и вульвы М., 2011- С. 66-75.

100. Прилепская В.Н.,. Роговская С.И, Кондриков Н.И., Сухих Г.Т. Пособие для врачей: Папилломавирусная инфекция: диагностика, лечение и профилактика. М., 2007 58 с.

101. Рехвиашвили С.Ф. Фотодинамическая терапия фоновых и предраковых заболеваний шейки матки Дисс.канд. мед. наук., М., 2005.

102. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция гениталий. Клиника и лечение. Заболевания шейки матки (клинические лекции). М., 2010- С. 46

103. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция нижних отделов гениталий. Диагностика, лечение Дисс. докт.мед. наук., М., 2003.

104. Ю9.Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки. М.: Гэотар-Медиа, 2005 141 с.

105. Роговская С.И., Ежова J1.C., Прилепская В.Н. и др. Клинико-морфологические особенности папилломавирусной инфекции гениталий у женщин // Гинекология.- 2004.- Т.6, № 2.- С. 57-59.

106. Русакевич П. С. Вирусные изменения шейки матки, ассоциированные с доброкаечственными и предраковыми поражениями: новые возможности лечения и профилактики. Минск, 2011 43 с.

107. Сафронникова Н.Р., Мерабишвили В.М. Профилактика вирусозависимых онкологических заболеваний. Диагностика и лечение папилломавирусной инфекции. Пособие для врачей. СПб., 2006 46 с.

108. ПЗ.Сельков С.А., Веденеева Г.Н., Баскакова И.А. и др. Определение репродуктивной фазы ПВИ в алгоритме наблюдения пациентов с цервикальной дисплазией // Журнал Акушерства и женских болезней.-2002.- вып. 4, Т. LI.- С. 61-63.

109. Сельков С.А., Веденеева Г.Н. Урманчеева А.Ф. и др. Современные походы к ранней диагностике РШМ // Журнал Акушерства и женских болезней.-2000.- вып. 1, T.XLIX.- С. 15-18.

110. Сельков С.А., Рищук C.B.,. Костючек Д.Ф, Веденеева Г.Н. Ранняя диагностика и лечение предраковых состояний шейки матки // Акушерство и гинекология. 2005.- № 3.- С. 17-204.

111. Соколов В.В., Странадко Е.Ф., Жаркова H.H. и др. // Вопросы онкологии.-1995.- Т.41,№2.- С. 134-138.

112. Соколов В.В., Странадко Е.Ф., Филоненко Е.В. Фотодинамическая терапия злокачественных опухолей основных локализаций с препаратами фотогеми фотосенс (результаты 3-х летних наблюдений) // Вопросы онкологии. -1995. Т.41.№2. - С.134-139.

113. Стерн Питера J1., Китченер Генри С. Вакцины для профилактики рака шейки матки. М., 2009- 19 с.

114. Странадко, Е.Ф. Исторический очерк развития фотодинамической терапии / Е.Ф. Странадко // Лазерная медицина. 2002. - Т. 6., №1.- С. 4-8.

115. Странадко, Е.Ф. Фотодинамическая терапия злокачественных опухолей основных локализаций с препаратами фотогем и фотосенс (результаты трёхлетних наблюдений) // Вопросы онкологии. 1995. - Т. 41, № 1.- С. 134138.

116. Сухих Г.Т., Прилепская В.Н. Профилактика рака шейки матки. Руководство для врачей.- М: Медпресс-информ,2012 112 с.

117. Троицкая О.Г. Современные методы диагностики и лечения папилломавирусной инфекции шейки матки у женщин репродуктивного возраста Дисс. канд.мед.наук., СПб., 2008.

118. Новикова Е. Г. Рак шейки матки.- Материалы XI Российского онкологического конгресса. М.: Изд. группа РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, 2007-С. 93-96.

119. Ужегова Ж.А., Григорян O.P., Григорян E.H. Современные возможности диагностики и лечения предраковых заболеваний шейки матки // Российский вестник акушера-гинеколога. -2007.- №1.- С. 55-57.

120. Улащик, B.C. Фотодинамическая терапия и ее применение в клинической практике // Здравоохранение. 2006. - № 6.- С. 24-28.

121. Урманчеева А.Ф., Мерабишвили В.М., Сельков С.А. и др. Эпидемиология и диагностика PLUM // Журнал Акушерства и женских болезней.- 2001.- Т. XLX,№1.-C. 80-86.

122. Филинов B.JL, Сдвижков A.M., Ворожцов Г.Н. и др. Способ лечения больных раком вульвы. Пат. № 2296597. Россия, 2005.

123. Филоненко Е.В. Флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия в онкологии Дисс. докт. мед. наук., М., 2006.

124. Хансон К.П., Имянитов Е.И. // Практическая онкология.- 2002.-№ 3.- С. 145-155.

125. Хашукоева А.З., Отдельнова О.Б., Рехвиашвили С.А. Возможности фотодинамической терапии в лечении гинекологических заболеваний // Вестник РГМУ. -2004.- №4.- С. 107-111.

126. Чиссов В.И. Фотодинамическая терапии и флуоресцентная диагностика злокачественных опухолей с препаратом Фотогем // Хирургия. 1994. - Т. 12.№2. - С. 3-6.

127. Чиссов В.И., Соколов В.В, Булгакова H.H. (Жаркова), Филоненко Е.В. // Российский биотерапевтический журналю-2003.- Т2,№ 4.- С. 35-41.

128. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Основные показатели состояния онкологической помощи населению Российской Федерации в 2010г. М., 2010-192с.

129. Чулкова О.В., Новикова Е.Г., Соколов В.В., Чулкова Е.А. Диагностика и лечение фоновых и предраковых заболеваний вульвы // Практическая онкология . 2006.- Т. 7, №4.- С. 197-205.

130. Чуруксаева О.Н., Коломиец Л.А., Видяева И.Г., Уразова Л.Н., Никитина Е.Г. Вирус-ассоциированный и вирус-негативный рак шейки матки: клинические особенности // Проблемы здоровья и экологии. // 2010г.- №1 (23):.- С. 62-64.

131. Шаргородская А.В., Шипулина О.Ю., Михеева И.В. и др. Об особенностях передачи папилломавирусной инфекции // Мать и дитя в Кузбасе. 2011.-№1.- С. 335-338.

132. Шипулина О.Ю. Папилломавирусная инфекция и злокачественные новообразования. Интегрированная система надзора и профилактики.-Материалы международного симпозиума, СПб.,2009- С. 59-72.

133. Шипулина О.Ю. , Михеева И.В., Романюк Т.Н. Оценка частоты выявления ИППП и вирусов папилломы человека высокого и низкого онкогенного риска среди девушек подростков Московской области // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2011.- №6.-С. 15-20.

134. Харитонова Т.В. рак шейки матки: актуальность проблемы, принципы лечения // Современная онкология. -2004.- Т.6, №2.- С.56-60.

135. Якубовская Р.И., Казачкина Н.И., Кармакова Т.А., Шитова JI.A. и др. Скрининг и медико-биологическое изучение новых отечественных фотосенсибилизаторов // Российский химический журнал. -1998.- № 5.- С. 617-23.

136. Abdel-Hady E.S., Martin-Hirsch P., Duggan-Keen M. Immunological and viral factors associated with the response of vulval intraepithelial neoplasia to photodynamic therapy.- Cancer Res., 2010, Vol. 61- P. 192—196.

137. Agarwal R., Athar M., Bickers D.R. et al. Evidence for the involvement of singlet oxygen in the photodestruction by chloroaluminum phthalocyanine tetrasulfonate. -Biochem. Biophys. Res. Commun., 2009, Vol. 173 (1) P. 34-41.

138. Allison B.A., Pritchard PH., Levy JG. Evidence for low-density lipoprotein receptor-mediated uptake of benzoporphyrin derivative. Br. J. Cancer, 2008, Vol. 69- P. 833-9.

139. Allison B.A., Pritchard PH., Richter AM., Levy JG. The plasma distribution of benzoporphyrin derivative and the effects of plasma lipoproteins on its biodistribution.- Photochem Photobiol., 2009, Vol.52 P. 501-7.

140. Allison B.A., Waterfield E., Richter AM., Levy JG. The effects of plasma lipoproteins on in vitro tumor cell killing and in vivo tumor photosensitization with benzoporphyrin derivative.- Photochem Photobiol., 2010, Vol. 54 -P. 709-15.

141. Ascencio M, Collinet P, Cosson M, Vinatier D, Mordon S. // The place of photodynamic therapy in gynecology. Gynecol Obstet Fertil., 2007, Vol. 35(11) -P. 1155-65.

142. Auborn K. J. Clin. Lab. Med., 2011,Vol. 20 - P. 407-421.

143. Auler H., Banzer G. Investigations on the role of porphyrins in tumour-bearing humans and animals 1942, Vol. 53-P. 65-68.

144. BaeJ.H. et al. Intern. J. Gynecol. Cancer.,2007,Vol. 17 - P. 345-349.

145. Baldauf J.J., Ritter J. Quality Control in Colposcopy. Setting meaningful and measurable standards. Xth World Congress of Cervical Pathology and Colposcopy. Bologne, Monduzzi Editore. 2010 P. 257-261.

146. Barnard P. The human papillomavirus E7 oncoprotein abrogetu signaling mediated by interferon -alfa.- Virology., 1999, Vol.259 (2)- P. 305-313.

147. Barr H. Photodynamic therapy for colorectal cancer: a quantitative pilot study.-Br. J. Surg., 2009, Vol.77(1) P. 93-96.

148. Bauer H. M., Manos M. M. Diagnostic Molecular Microbiology., 1993 - P. 407419.

149. Bedford S. Cervical cancer: physiology, risk factors and treatment. Br. J. Nurs.,2009, Vol. 18(20) - P. 80-84.

150. Benedettl-Panici P, Basile S. Concervative approaches in early stages of cervical cancer., Gynecok.Oncol. 2007, Vol. 107- P. 13-15.

151. Beral V., Day N. 11 The Epidemiology of Cervical and Human Papillomavirus. Lyon, 1992-P. 263-269.

152. Berg K, Moan J. Lysosomes and microtubules as targets for photochcmotherapy of cancer. -J. Photochem Photobiol., 1997, Vol. 65- P. 403-9.

153. Betz C.S., et al. A comparative study of normal inspection, autofluores-cence and 5-ALA-induced PPIX fluorescence for oral cancer diagnosis. Int. J. Cancer., 2002, Vol. 97 (2) - P. 245-252.

154. Bissonnette R., Lui H. Current status of photodynamic therapy in dermatology.-Dermatol. Clin, 1997,Vol.l5 P. 507-519.

155. Black R.J, Bray F., Ferlay J, et al. Cancer incidence and mortality in the European Union: cancer registry data and estimates of national incidence for 2009. European J. of Cancer, 2010,Vol.33 - P. 1075-1107.

156. Bohmer G. et.al.- Am. J. Obstet. Gynecol., 2003, Vol. 189 .: p. 118-120.

157. Bollen L.J., Tjong-Hung S.P. et.al. Prediction of recurrent and residual cervical dysplasia by human detection among pations with abnormal cytology. Gynecol. Oncol.,2010, Vol.72 - P. 199-201.

158. Bosch F.X., Burchell A.M., Shiffman M., et.al. Epidemiology and Natural History of Human Papillomavirus Infections and Type-Specific Implications in Cervical Neoplasia. Vaccine 2008; 26S: K1-K16.

159. Bosch F.X., Lorincz A., Munoz N. et al. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer.- J. Clin. Pathol., 2011, Vol. 55 P. 244-265.

160. Bosch F.X., Manos M.M. and Munoz N. Prevalence of HPV in cervical cancer: a World Wide perspective. Int J. Cancer., 2008, Vol.93 (17) - P. 1349-1350.

161. Boulet, G. A.V., Horvath, C. A.J., Berghmans, S., Bogers, J. Human Papillomavirus in Cervical Cancer Screening: Important Role as Biomarker. -Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 2008, Vol. P. 810-817.

162. Boyle P., Autier P., Bartelink H. et.al. European code against cancer and scientific justification : third version.- Ann. Oncol., 2003, Vol. P. 973-1005.

163. Boyle, R.W. Structure and biodistribution relationships of photodynamic sensitizers. Photochem. Photobiol., 2007, Vol. 64 (3) - P. 469-485.

164. Braichotte D.R. et al.Clinical pharmacokinetic studies of photofrin by fluorescence spectroscopy in the oral cavity, the esophagus, and the bronchi. Cancer., 1995, Vol. 75(11)- P. 2768-2778.

165. Brown D.R., Legge D., Qadadri B. Distribution of human papillomavirus types in cervicovaginal washings from women evaluated in a sexually transmitted diseases clinic. Sex Transm Dis., 2010, Vol. 29 P. 763-768.

166. Bylsma G.W. Treatment of age-related macular degeneration with photodynamic therapy.- Clin. Exp. Ophtalm., 2005,Vol. 88 (5) P. 322-334.

167. Byrtz K., GelsenC., Ultman A.- Int. J.Cancer., 2010, Vol.13 .: p. 506-513.

168. Carcopino X., Xenry M., Benmoura D. et.al. Determination of HPV type 16 and 18 viral load in cervical smears of women referred to colposcopy.- J. Med. Virology., 2006,Vol.78(8- P. 331-336.

169. Case A.S.etal.- Obstet. Gynecol.,2006, Vol. 108 (6) P. 1369-1374.

170. Chang F., Syrjanen S, Syrjanen K.-J. Clin.Oncol., 2009, Vol. 13 P. 10091022.

171. Chen Q. Huang Z.,Chen H., Hetzel FW. Inprovement of Tumor Response by Manipulation of Tumor oxygenation during Photodynamic therapy.- Photochem Photobiol., 2002, Vol.76 P. 197-203.

172. Chevertton, E. B., M. C Berenbaum and R. Bonnee. The effect of photodynamic therapy on normal skeletal muscle in an animal model.- Laser Med. Sci., 2008, Vol.7 P. .103-110.

173. Clifford G.M., RANA R.K., Franceschi S., Smith J.S. Human papillomavirus genotype distribution in low-grade cervical lesions: comparison by geographic region and with cervical cancer.- Cancer Epidemiol Biomarkers Prev., 2010, Vol. 14(5)-P. 57-64.

174. Cothren R., Richards-Kortum R., Sivak M. Gstrointestinal Endoscopy.,2009, Vol.36 (2)-P. 105-111.

175. Coutlee F, Mayrand MH, Provencher D. The future of HPV testing in clinical laboratories and applied virology research. J. CI & Diagn Virol., 2009 - P. 12341.

176. Critchlow C W., Koutsky L.A. Epidomiology o human papillomavirus infection. Genital warts. Human papillomavirus infection. Ed. A. mindel. London: Edward Arnold, 2011 -P. 53-81.

177. Crook T., Wrede D., Tidy J. et al. Lancet.,2008, Vol. 339 - P. 1070-1073.

178. Cuzick J. Determination of HPV type 16 and 18 in cervical smears of women.- J. Med. Virology., 2010, Vol.78(8) P. 331-336.

179. Dahlgren L., Mellin H., Wangsa D. Et.al. Int. J. Cancer., 2003, Vol.107 (2) - P. 244-249.

180. Dallner J. Antibody responses to defined HPV epitopes in cervical neoplasia. Papillomavirus Rep., 2011, Vol. 5 P. 35-41.

181. Dalstein V. The Epidemiology of Human Papillomavirus. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev., 2009, Vol.l2(9)-P. 1056-61.

182. DattaN., Kumar P., Singh S. Et.al. Gynecol.0ncol.,2006, Vol.103 (1) - P.100-105.

183. De Carvalho N et.al. The 7, 3-year Cervarix study (HPV023). A long-termtliimmunogenicity and safety study. 25 IPV Conference. Malmo, Sweden, 2009 -P. 101.

184. De Sanjose S., Santamaria M., Alonso de RuizP. et al. The Epidemiology of Cervical foand Human Papillomavirus Lyon, 2010 - P. 75-84.

185. De Villiers E. M. Curr. Top. Microbiol. Immunol., 2008,Vol. 186. - P. 1-12.

186. Vuyst H., Clifford G. Li N. HPV infection in Europe.- Eur. J. Cancer., 2009 Vol.45 (15)-P. 2632-2639.

187. De Wolf C.J.M.: Organization and Resalts of Cervical Canser Screening in Europe Over the Past 20 Years. In: Franco E. & Mosonego J., editors. New Developments in Cervical Cancer Screening and prevention. Oxford: Blackwell Science. 2005 P. 209-19.

188. Doordar T. J. Molecular biologyof human papilloma virus infection and cervical cancer. -Clinical Science., 2002, Vol. 110 P. 525-41.

189. Dougherty T.J, Kaufmann J.E, Goldfarb A, Weishaupt KR, Boyle D, Mittleman A. Photoradiation therapy for the treatment of malignant tumors. -Cancer Res., 1978, Vol. 38 P. 2628-35.

190. Dougherty T.J., Gomer C.J., Henderson B.W. et al. Photodynamic therapy.- J.Natl. Cancer. Inst., 1998,Vol. 90 (12) P. 889-905.

191. Dougherty T.J., Potter W. R, Weishaupt K. R. The structure of the active component of hematoporpyyrin derivative.- Porphyrin Localization and Treatment of Tumors; edited by D.R. Doiron and C.J. Gomer. New York, 1984 P. 301-314.

192. Dougherty T.J. Photodynamic therapy.- Photohem Photobiol.,1993,Vol.58 P. 895-900.

193. Dougherty, T.J. Photoradiation therapy for the treatment of malignant tumours.-Cancer Res., 1978, Vol. 38 (8) P. 2628.

194. Doukas J., Hechtman H.B., Shepro D. Vasoactive amines and eicosanoids interactively regulate both polymorphonuclear leukocyte diapedesis and albumin permeability in vitro.- Microvasc. Res., 2000,Vol.37 P. 125-137.

195. Duensing S, Munger K. Mechanisms of genomic instability in human cancer: insights from studies with human papilloma virus oncoproteins. International Journal of Cancer, 2004, Vol. 109 - P. 157-62.

196. Duska L.R., Wimberly J., Deutsch T.F. et al. Detection of female lower genital tract dysplasia using orally administered 5-aminolevulinic acid induced protoporphyrin IX: a preliminary study.- Gynecol Oncol., 2002, Vol. 85(1) P. 125—128.

197. Einstein M.H., Baron M., Levin M.J. et.al. Comparison of the immunogenicity and safety of Cervarix and Gardasil human papillomavirus (HPV) cervical cancer vaccines in healthy women aged 18-45 years. Human Vaccines, 2009 P. 1-15.

198. Einstein M.H. The Immunological Basis for Immunization Series Module 19: Human papillomavirus infection. World Heals Organization, 2011 P.42.

199. Fahey M.T., Irwig L., Macaskill P. Meta-analysis of PAP test accuracy.- American J. of Epidemiology ,2009,Vol. 141 P.680-689.

200. Fehr M.K., Hillemans P., Untch M., Dannecker C. et al. Photodynamic therapy of vulvar intraepithelial neoplasia using 5-aminolevulinic acid. In. J. Cancer., 2000 Vol.85 (5) - P.649-653.

201. Fehr M.K., Hornung R., Schwarz V.A. et al. Photodynamic therapy of vulvar intraepithelial neoplasial neoplasia III using topically applied 5-aminolevulinic acid.- Gynecol. Oncol., 2001, Vol. 80 P.62-66.

202. Fehr M.K., Wyss P., Tadir Y. et al. Pharmacokinetics of ALA in human uterine tissue. Photomedicine in gynecology and reproduction. Basel: Karger 2000- P. 227-233.

203. Ferenczy A, Franco E, Arseneau J, et al. Diagnostic perfomance of Hybrid Capture human papillomavirus deoxyribonucleic acid assay combined with liquid-based cytologic study.- Am. J. Obstet. Gynecol., 2008, Vol. 175 P.651.

204. Ferguson AW, Svoboda-Newman SM, Frank TS. Analysis of human papillomavirus infection and molecular alterations in adenocarcinoma of cervix. Mod Pathol., 2007, Vol.11(1) P.l 1-8.

205. Ferlay J. Bray F., Pisani P., Parkin D.M. Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide. GLOBOCAN 2000: Version 1.0.| IARC Cancer Base. -№5.

206. Fetterman, B., Snaber, R., Pawlick. G. and Kinney W. Lessons from practice: the first hundred thousand Pap and HPV cotests for general population screening., 2005.

207. Feyh J, Photodynamic therapy for cancers of the head and nech.-J. Photochem.Photobiol., 1999, Vol. 36 P. 175-177.

208. Fingar V.H. Vascular effects of photodynamic therapy, J. Clin. Laser. Med.Surg, 1996, Vol.14-P. 323-328.

209. Fingar V. H. Vascular effects of photodynamic therapy, J. Clin. Laser Med. Surg, 1996, Vol. 14 (5) P. 323-328.

210. Fink-Puches R, Hofer A, et al Primary clinical response and long-term follow-up of solar keratoses treated with topically applied 5-aminolevulinic acid andirradiation by different wave bands of light. J. Photochem Photobiol, 1999, Vol.41 - P. 145-151.

211. Fischer H, Meyer-Betz F. Formation of porphyrins.- Z. Physiol. Chem, 1912, Vol.82 P. 96-108.

212. Fisher A.M.R, Murphree A.L, Gomer C.J. Clinical and preclinical photodynamic therapy .- Lasers. Surg. Med, 1995, Vol.17 P. 2-31.

213. Roberto, Beibei Lu, Nielson Carrie and et.al. Correlates of Human Papillomavirus Viral Load with Infection Site in Asymptomatic Men.- Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2008, Vol.l7(12) P. 3573-6.

214. Fontaine, V, Mascaux, C, Weyn, C, Bernis, A, Celio, N, Lefevre, P, Kaufman, L, Garbar, C. Evaluation of Combined General Primer-Mediated PCR Sequencing and Type-Specific PCR Strategies for Determination of Human Papillomavirus

215. Genotypes in Cervical Cell Specimens.- J. Clin. Microbiol.,2007, Vol.45 P.928-934.

216. Foote C S., Clennan E.L. Properties and reactions of singlet dioxygen In: Aktive oxygen in chemistry. Oxford: Blackie Academic and professional, 1995 P. 105140.

217. Foster TH, Murant RS. Bryant RG. Knox RS. Gibson SL. HilfR. Oxygen consumption and diffusion effects in photodynamic therapy., Radiat Res., 1991, Vol.126-P.296-303.

218. Franco E. L, Rohan T. E., Villa L. L.- Natl. Cancer Inst., 2009, Vol. 91 P. 506511.

219. Franco EL, Villa LL, Richardson H, Rohan TE, Ferenczy A. Epidemiology of Cervical Human Papillomavirus Infection. In: New Developments in Cervical Cancer Screening and prevention. Oxford: Blackwell Science, 2009 P. 14-22.

220. Frega A. et al., Anticancer Res.,2007, Vol. 27 (4) P. 2743-46.

221. Freitas I. Lipid accumulation: the common feature of photosensitizer-retaining normal and malignant tissues (news). I. Freitas., J. Photochem. Photobiol., 1990, Vol. 7 (2) P.359-61.

222. Friberg E.G. et al. pH effects on the cellular uptake of four photosensitizing drugs evaluated for use in photodynamic therapy of cancer. Cancer Lett., 2003, Vol. 195 (1) - P.73-80.

223. Fridmann S. et al.- J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. (Paris)., 2006, Vol. 35 (5) -P. 490-96.

224. Gaspard S., Tempete C, Werner G. Studies on photoinativation by various phthalocyanines of a free or replicating non-enveloped virus.- J. Photochem and Photobiol, 1995,Vol.31 P. 159-62.

225. Georgakoudi I, Nichols MG, Foster TH. The mechanism of Photofrin photobleaching and its consequences for photodynamic dosimetry.- Photochem Photobiol., 1997, Vol. 65 P. 135-44.

226. Gók M. et al.- Gynecol. Oncol., 2007,Vol. 104 (2) P.273-275.

227. Gomer C.J., Dougherty T.J. Determination of H- and C—hematoporphyrin derivative distribution in malignant and normal tissues.-/ Cancer. Res., 1979,Vol.3(9) P.146-151.

228. Gomer CJ. Ryter SW. Ferrario A. Pucker N, Wong S, Fisher AM. Photodynamic therapy-mediated oxidative stress can induce expression of heatshock proteins.-Cancer Res., 1996, Vol. 56 P.2355- 60.

229. Gomez, L.M., Ma, Y., Ho, C., McGrath, C.M., Nelson, D.B., Parry, S. Placental infection with human papillomavirus is associated with spontaneous preterm delivery. 2008. Hum Reprod. 23 P.709-715.

230. Goodwin E.c., Dimaio D. Repression of human papilloma virus oncogenes in HeLa cervical carcinoma cells causes the orderly reactivation of dormant tumor suppressor pathways. Proceedings of the national Academy of science, USA, 2000 Vol.97-P.12513-18.

231. Gray M.J. et al. Use of hematoporphyrin derivative in detection and management of cervical cancer.- Am. J. Obstet. Gynecol., 1967, Vol. 99 P.766-771.

232. Grm H., Berggant M., banks L. Human papillomavirus infection, cancer, therapy.- Indian J. Med. Rec.,2009, Vol. 130(3) P.277-285.

233. Gross GE. & Barrasso R. Humman Papilloma Virus Infection. A Clinical Atlas, 2008.

234. Hall S, Lorinz A, Shah F, et al. Human papillomavirus DNA detection in cervical specimens by Hybrid Capture: correlation with cytologic and histologic diagnoses of squamous intraepithelial lesions of cervix.- Gynecol. Oncol., 2009, Vol.62 -P.353.

235. Haller J., Roberts D., Lane G. et al. Distribution of ALA-induced Pp IX in cervical intraepitelial neoplasia (CIN). 7-th Biennial congress International Photodynamic Association, France, Nantes, 1998 P.l 10.

236. Handsfield H.H. Clinical presentation and natural course of anogenital warts.-Am J. Med., 1997, Vol.102 (1) P. 16-20.

237. Harima Y. et.al.- Int. J. Radiat Oncol. Biol. Phys.,2002, Vol. 52 p. 1345-1351.

238. Hatch KD, Schneider A, Abdel-Nour MW. An evaluation of human papillomavirus testing for intermediate- and high-risk types as triage before colposcopy. Am J. Obstet. Gynecol., 2011, Vol.172 - P. 11-15.

239. Hausmann W. Die sensibilisierende Wirkung des Heamatoporphyrins.-Biochemz, 1911, Vol. 30 P.276-316.

240. He G., Bian M., Zhao W., Xiang Q., Li H., Xiao C. A study on the mechanism of 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy in vitro and in vivo in cervical cancer. Oncol Rep., 2009, Vol. 21(4) - P.861-8.

241. He Y., An J., Jiang L. Electric magnetic resonance and spectrophotometry evidence on the photodynamic activity of a newperylenequinonoid pigment.- J. Photochem. Photobiol., 1999, Vol. 50 (2) P.166-173.

242. Heid C.A. Real-time quantitative PCR. Genome Res.,2004, Vol.6 p. 986-994.

243. Henderson B.W., Dougherty T.J. How does photodynamic therapy work?.- J. Photochem. Photobiol, 1992,Vol.55 P. 145-57.

244. Henderson B.W., Fingar V.H. Oxygen limitation of direct tumor cell kill during photodynamic treatment of a murine tumor model. J. Photochem. Photobiol., 1989, Vol. 49 - P.299-304.

245. Herrington C. S.- J. Clin. Pathol., 1994,Vol. 47 P. 1066-1072.

246. Hillemanns P., Korell M., Schmitt-Sody M. Photodynamic therapy in women with cervical intraepithelial neoplasia using topically applied 5-aminolevulinic acid.- Int. J. Cancer., 1999,Vol.81 (1) P.34-38.

247. Hillemans P., Untch M., Dannecker C. Photodynamic therapy of vulvar intraepithelial neoplasia using 5-aminolevulinic acid. Int. J. Cancer., 2000, Vol. 85 (5)-P.649—653.

248. Ho G.Y., Bierman R., Bearsdley L. Natural history of cervicovaginal papillomavirus infection in young women. Engl. J. Med., 2007, Vol. 338 - P.423-428.

249. Holly E. A.- Ann. Rev. Publ. Hlth.,1996, Vol. 17 P.69-84.

250. Hopman A.H., Kamps M.F., Smedts F.L. HPV in situ hybridization: impact of different protocols on the detection of integrated HPV.- Int. J. Cancer., 2005, Vol.115 -P.419-428.

251. Howley P.M., Lowy D.R. Papillomaviruses and Their replication. Field's Virology., 2010,Vol.2 (65) - P.2197-28.

252. Howley P.M., Lowy D.R. Papillomaviruses.-Field Virology., 2011,Vol. 66 (2) -P.2259-64.

253. Huang F.Y., Kwork Y.K., Lau E.T., Tang M.H. Genetic abnormalities and HPV status in cervical and vulvar squamous cell carcinomas.- Cancer Genet Cytogenet., 2005, Vol. 157(1) P.42-8.

254. Huang Z.A. A Review of Progress in Clinical Photodynamic Therapy.-Technol.Cancer Res. Treat.,2005, Vol.4 (3) P.283-293.

255. Hutchinson M.L., Insenstein L.M., Goodman A. et al. Homogenous sampling accounts for the increased diagnostic accuracy using the thin Prep. Processor.-Amer. J. of Clin. Path.,2004,Vol. 101 P.215-219.

256. IARC. Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Human Papillomaviruses, 2011, Vol. 64.

257. Ichimura H., Yamaguchi S., Kojima A. et.al. Eradication and reinfection of human papillomavirus after photodynamic therapy for cervical intraepithelial neoplasia. -J. Clin. Oncol., 2003, Vol.8.(5) P.322-325.

258. Jeong C.H. et al. 10th World Congress of the International Photodynamic Association. Munich, Germany, June 22-25, 2005- P. 1405.

259. Jesionek A., Tapeiner H v. Zur Behandlung der hautcarcinome mit fluoreszierenden Stoffen. Dtsch Arch Klin Med., 1905, Vol. 85 P.223-39.

260. Josefsson A., Magnusson P., Ylitalo N. Viral load of human papilloma virus 16 as a determinant for development of cervical carcinoma in situ: a nested case-control study.- Lancet., 2000, Vol. 124 P.665-671.

261. Joshi P.G. Joshi K., Mishra S., Joshi N.B. Ca 2+ influx induced by photodynamic action in human cerebral glioma (U-87 MG) cells: possible involment of a calcium channel.-J. Photochem. Photobiol., 1994, Vol.60 P.244-248.

262. Kamb M.L. Cervical Cancer Screening of Women attending STD clinics., Clin. Infect. Dis., 2008,Vol. 20 (1) P.98-103.

263. Karlsson R., Jonsson M., Ediund K. et al.- Sex. Transm. Dis.,2010, Vol. 22 -P.l 19-127.

264. Kato, H. Clinical applications of PDT in Thoracic Medicine. IPA 8th World Congress of Photodynamic Medicine, Vancouver, Canada, 2001- P.1097.

265. Keefe K.A., Tadir Y., Tromberg B. et.al. Photodynamic therapy of high-grade cervical intraepithelial neoplasia with 5-aminolevulinic acid.- Lasers Surg. Med., 2002, Vol.31 (4)-P. 289-293.

266. Kennedy, J. C. Photodynamic therapy (PDT) and photodiagnosis (PD) using endoge-nous photosensitization induced by 5-aminolevulinic acid (ALA): mechanisms and clinical results.- J. Clin. Laser Med. Surg.,1996, Vol. 14 (5) P. 289-304.

267. Kennedy, J. C. Photodynamic therapy with endogenous protoporphyrin IX: basic princi-ples and present clinical experience / J. C. Kennedy, R.H. Pottier, D. C. Pross.- J. Photochem. Photobiol, 1990,Vol. 1 (1-2) P. 143-148.

268. Kerr J.F, Winterford C.M, Harmon B.V. Apoptosis: its significance in cancer and cancer therapy. Cancer, 1994,Vol. 73- P. 2013-2026.

269. Kessel D, Luo Y, Deng Y. Chang CK. The role of subcellular localization in initiation of apoptosis by photodynamic therapy J. Photochem Photobiol, 1997, Vol.65 - P.422-6.

270. Kessel, D. Mitochondrial photodamage and PDT-induced apoptosis.- J. Photochem. Photobiol, 1998, Vol. 42 (2) P.89-95.

271. Kimel S, Tromberg B.J, Roberts W.G. et al. Singlet oxygen generation of porphyrins, chlorines and phthalocyanines.- Photochem. Photobiol, 1989,Vol. 50 (2) P.175-183.

272. Kirkwood J.M. Interferon -alfa in the treatment malignant melanjma .Cancer, 1996, Vol.2 P.337-339.

273. Konan Y.N. et al. State of the art in the delivery of photosensitizers for photodynamic therapy.-J. Photochem. Photobiol, 2002,Vol. 66 (2) : p. 89-106.

274. Korbelik M, Krosl G. Cellular levels of photosensitisers in tumors: the role of proximity to the blood supply.- Br. J Cancer, 1994, Vol.70 P.604-10.

275. Korbelik M. Photosensitizer distribution and photosensitized damage of tumor tissues.-Fundamental bases of phototherapy, 1996 P.229-45.

276. Koutsky L. Epidemiology of genital human papillomavirus infection.-Am. J. Med, 2009; Vol.102 (1) P.3-8.

277. Lam M.V, Oleinick N.L, Nieminen A.L. Photodynamic therapy-induced apoptisis in epidermoid carcinoma cells. Reactive oxygen species and mitochondrial inner membrane permeabilization.- J. Biol. Chem.,2001, Vol. 276, Issue 50- P.47379-86.

278. Lee S, Rilver C. Altered ACTN and corticosterone responses to interleicin -1 betain male rats exposed to an alcohol diet: possible role of vasopressin and testosterone.- Clin Exp. Res, 1995, Vol. 19 (1) P.200-8.

279. Li W, Thompson C, 'Brien C.J.- Int. J. Cancer, 2003,Vol.106 (4) : p. 553-58.

280. Linton D.M. Cervical cancer screening interval. Clin J. oncol. Nurs, 2009, Vol. 13(2) - P.235-237.

281. Lipson R.L. The photodynamic properties of a particular hematoporphyrin derivative .- Arch. Dermatol, 1960, Vol. 82 P.508-16.

282. Lo K, Cheung T, Chung T.- Gynecol. Obstet. Invest, 2001,Vol.51 .: p. 202-7.

283. Lorincz A. T. The Epidemiology of Cervical and Human Papillomavirus, 1992 -P.135-145.

284. Lorincz A.T. and Smith J.S. Sexually transmissible viral pathogens: human papillomaviruses and herpes simplex viruses. Nucleic Acid Testing for Human Disease/ Boca Raton: Taylor. Francis Group/ CRC Press, 2006 P.243.

285. Lorincz AT. Methods of DNA Hybridization and their Clinical Applicability to Human Papillomavirus Detection. New Developments in Cervical Cancer Screening and prevention. Oxford: Blackwell Science, 2009 P.325-37.

286. Lorincz A. T. HPV testing by hybrid capture. Emerging Issueson HPV Infections: From Science to Practice. Basel: Karger,2006 P.54.

287. Loschenov V.B., Konov V.I., Prokhorov A.M. Photodynamic Therapy and Fluorescence Diagnostics .- Laser Physics. 2000., Vol. 10(6) P.l 188.

288. Luksiene Z. Photodynamic therapy: mechanism of action and ways to improve the efficiency of treatment.- Medicina., 2003, Vol.39 (12) P.l 137-1150.

289. Luo Y., Chang C., Kessel D. Rapid initiation of apoptosis by photodynamic therapy.- Photochem Photobiol., 1996, Vol. 63 P.528-34.

290. MacDonald I.J. Basic principles of photodynamic therapy.-J. Porphyrin. Phthalocyanines., 2001, Vol.5 (2) P.105-129.

291. Maehama T., Asato T., Kanazawa K. Prevalence of HPV infection in cervical cytology-normal women. Int. J. Gynecol. Obstet., 2000, Vol. 69 - P.175-176.

292. Mandell L.G., Bennett J.E., Gilin R.H. Principles and practice of infectious diseases.- USA: ELSEVIER, Philadelphia,2011, Vol.2 P.2713.

293. Mason M.D. Cellular aspects of photodynamic therapy for cancer.- Rev. Contemp. Pharmacother, 199, Vol. 10 P.25-37.

294. Mc. Murray H.R., Nguyen D.V., Westbrook T.F. Biology of human papillomaviruses.- Int. J. ofExp. Path.,2010,Vol.82 P.15-33.

295. Mc.Caffrey T. Effect of tumor depth and surface illumination on tumor response in patients treated with Foscan-mediated photodynamic therapy (PDT). Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 2003,Vol. 22 - P.503.

296. Mellin H Munck-Wikland E., Dahlgren L.- Lakartidningen., 2004, Vol.101 (37) P.2794-2798.

297. Meschede W, Zumbach K, Braspenning J. Antibodies against early proteins of human papillomaviruses as diagnostic markers for invasive cervical canser.- J. Clin Microbiol., 2007, Vol.36 -P.475-80.

298. Meyer-Betz, F. Untersuchungen uber die Biologische (photodynamische) Wirkung des Hamatoporphyrins und anderer Derivative des Blut- und Galenfarbstoffs.-Dtsch. Arch. Klin. Med., 1913,Vol. 112. P.476-503.

299. Moan J., Peng Q., Western A., Rimington C. Photosensitizing efficiencies, tumor and cellular uptake of different photosensitizing drugs relevant for photodynamic therapy of cancer. -Photochem Photobiol., 1987, Vol. 46- P.713-21.

300. Moberg M. High viral loads of human papillomavirus predict risk of invasive cervical carcinoma.- Br.J. Cancer., 2005, Vol.92- P.891-894.

301. Monk A., Brewer C., Van Nostrand K., Bems M. Photodynamic therapy using topically applied dihematoporphyrin ether in the treatment of cervical intraepithelial neoplasia.- Gynecol Oncol., 1997; Vol.64 (1) P.70-5.

302. Monsonego J. HPV infections and cervical cancer prevention. Priorities and new directions. Gynecologic Oncology., 2005, Vol. 96(3) - P.830-839.

303. Morgan J., Oseroff A. Mitochondria-based photodynamic anti-cancer therapy.-Adv.Drug Deliv.Rev., 2001, Vol. 49 (1) P.71-86.

304. Morris B.G. Cervical human papillomavirus screening by PCR: advantages of targeting the E6/T7 region.- Clin. Chem. Lab. Med., 2000, Vol. 543 -P.l 171.

305. Moscicki A., Shiboski S., Broering J. The natural history of human papillomavirus infection.-J. Pediatr., 2011; Vol. 132- P.277-284.

306. Muderspach L., Wilczynski S., Roman L.- Clin. Cancer Res.,2000,Vol.6 P.3406-16.

307. Munos N. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associatedwith cervical cancer.- Engl. J Med.,2003, Vol.348 P.518-552.

308. Munoz N., Bosch F. The Epidemiology of Cervical and Human Papillomavirus.-Lyon., 2010.-P.251-261.

309. Muroya T., Suehiro Y., Umayahara K. Photodynamic therapy for early cervical caner.- Gan To Kagaku Ryoho.,1996, Vol.23 (1) P.70-75.

310. Musser D.A., Wagner J.M., Datta-Gupta N.P. The interaction of tumor localizing porphyrins with collagen and elastin.- Res. Commun. Chem. Pathol.Pharmacol.,1982, Vol. 36. P. 251-259.

311. Musser D.A., Wagner J.M., Weber F.J., Datta-Gupta N.N. The binding of tumor localizing porphyrins to a fibrin matrix and their effects following photoirradiation.- Res Commun Chem. Pathol. Pharmacol., 1980, Vol.36 P.505-25.

312. Nagao S., Yoshinouchi M.,.Miyagi Y. Rapid and sensitive detection of physical status of HPV type 16 DNA by Quantitative Real-time PCR.- J. of Clin. Microbiol., 2002,Vol.40 (3) P.863-867.

313. Nees M. Papillomavirus type 16 oncogenes downregulate expression of interferon -responsive genes and upregulate proliferation-associated and NF-kB-responsive genes in cervical keratinocytes.- J. Virology., 2001,Vol. 75 P. 4283-4296.

314. Nichols M.G, Foster T.H. Oxygen diffusion and reaction kinetics in the photodynamic therapy of multicell tumor speroids.- Phys. Med. Biol. 1994, Vol. 39 P.2161-81.

315. Nidi I., Greinke C., Zahm D., Stockfleth E., Hoyer H., Schneider A. Human papillomavirus distribution in cervical tissues of different morphology as determined by hybrid capture assay and PCR.- Int. J.Gynecol Pathol.,2007, Vol. 16(3)- P. 197-204.

316. Oleinick N.L., Morris R.L. Belichenco I.V. The role of apoptosis in response to photodynamic therapy: cellular targets and mechanism // what, where, why, and how.-Photochem. Photobiol., 2002, Vol. 1 P. 1 -21.

317. Oleinick N.L. Photodynamic therapy induces rapid cell death by apoptosis in L5178Y mouse lymphoma cells.- Cancer rec., 1991, Vol. 51 (21) P.5993-5996.

318. Ostor A. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia: a critical review.-Int. J. Gynecol.Pathol., 2008, Vol.12- P.86-92.

319. Pahernik S., Botzlar A., Hillemanns P. Pharmacokinetics and selectivity of aminolevulinic acid-induced porphyrin synthesis in patients with cervical intraepithelial neoplasia.- Int. J. Cancer., 1998, Vol.78(3) P. 310-14.

320. Panjkovic M., Ivkovic-Kapicl T. Etiology and pathogenesis of precancerous lesions and invasive cervical carcinoma.- Med. Pregl., 2008, Vol. 61 (7-8) P.364-368.

321. Parkin D.M. The burden of HPV-related cancers.- Vaccine., 2006, Vol.24 (3) -P.ll-25.

322. Perez L. A.- Clin. Lab. Sci., 2001,Vol.4 (3) P. 183-186.

323. Philips D., Tan X., Pearce Pratt R., Zacharoroulos V.R. An assay for HPV infection of cultered human cervix-derived cells.- J.Virol metods., 2009, Vol. 52 (1-2) P.l-13.

324. Pillai M., Halabi S., McKalip D .The presence of human papillomavirus 16-18

325. E6, p53,and bcl-2 protein in cervicovaginal smears from patients with invasive cervical cancer.- Cancer Epidemiol Biomarcers Prev, 2009, Vol.5(5) P.329-335.

326. Policard A. Etudes sur les aspects offerts par des tumeurs experimentales examines a la lumiere de Wood / A. Policard.- CR Soc. Biol, 1924, Vol. 91-P. 1423-24.

327. Pushpan S.K. Porphyrins in photodynamic therapy- a search for ideal photosensitizes.- Curr. Med. Chem. Anti-Canc. Agents, 2002, Vol. 2 (2) P. 187207.

328. Raab O. Uber die Wirkung fluoreszierender Stoffe auf Infusorien.- O. Zeitung Biol, 1900. Vol. P.39524-526.

329. Rassmussen-Taxdal S, Ward G, Figge F. Fluorescence of human lymphatic and cancer tissues following high doses of intravenous hematoporphyrin.- Cancer 1955, Vol.8- P.78-81.

330. Rauschning W. 10th World Congress of the International Photodynamic Association. Munich, Germany, June 22-25, 2005, Vol.14.

331. Reed M.W. A comparison of the effects of photodynamic therapy on normal and tumor blood vessels in the rat microcirculation.- Radiat. Res, 1989,Vol. 119 (3) -P. 542-52.

332. Richardson H, Franco E, Pintos J. Determinants of low-risk and high-risk cervical human papillomavirus infections in Montreal University Students. Sex. Transm. Dis, 2000, Vol. 27- P.79-86.

333. Roberto Flores, Lu Beibei, Carrie Nielson, Martha Abrahamsen, Kyle Wolf, Ji-Hyun Lee, Robin B. Correlates of Human Papillomavirus Viral Load with Infection Site in Asymptomatic Men.- Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention, 2008- P.3573-3576.

334. Roberts D, Cairnduff F, Driver I, Dixon B. Tumour vascular shutdown following photodynamic therapy based on polyhaemato-porphyrin or 5-aminolaevulinic acid.- Int. J. Oncol, 1994, Vol.5- P.763-768.

335. Roden R.B, Monie A.K, Wu T.C.- Curr. Mol. Med, 2007, Vol. 7 (5) P.490-503.

336. Ronco G. Results at recruitment from a randomized controlled trial comparing human papillomavirus testing alone with convencional cytology as the primary cervical cancer screening test.- G. Natl. Cancer Inst, 2008, Vol. 100- P.492.

337. Rudolf M. P„ Man S.K, Melief C. J.- Clin. Cancer Res, 2008, Vol. 7 (7) P.788-795.

338. Sach K.V, Kessis T.D, Sach F.P. Human papillomavirus investigation of patients with cervical intraepithelial neoplasia 3, some of whom progressed to invasive canser.- Int J. Gynecol Pathol, 2010, Vol.15- P. 127-30.

339. Samoylova T.V, Shalkhalev G.O,Petrov S.V, Kisseleva N.P, Kisselev F.L. // HPV infection in cervical cancer cases in Russia.- Int. J. Cancer, 2007, Vol.61 (3) P.337-41.

340. Sasieni P.D.- J. Am. Med. Women's Assoc, 2010, Vol. 55- P.216-219.

341. Saslov D, Rinowicz C, Solomon D. American cancer Sosiety guideline for the early detection of cervical neoplasia and cancer.- CA Cancer J. Clin, 2010, Vol.52- P.342-362.

342. Schiffman M. HPV Natural History of the infection from the epidemiologic clinical perspective.- 25-th international papillomavirus conference. Malmo, 2009- P.258-263.

343. Schlecht N, Kulaga S, Robitaille J. Persistent human papillomavirus infectionas a predictor of cervical intraepithelial neoplasia. JAMA, 2001, 286 P.3106-14.

344. Schmidt S, Spaniol S. Photodynamic therapy for cervical dysplasia. Photomedicine in gynecology and reproduction. Basel: Karger 2000- P.265-69.

345. Schwarts S. Regulation of human papillomavirus late gene expression. Ups. -J.Med. Ski, 2000-P. 171-192.

346. Sibata C. H. Photodynamic therapy in oncology.- J. Expert. Opin. Pharmaco-ther, 2001, Vol. 2 (6) P.917-927.

347. Snijders J., Meijer C. The Value of Viral Load in HPV Detection in Screening.-HPV Today. 2006 Vol.8- P.8-9.

348. Snijders J., van den Brule A., Meijer C. The clinical relevans of human papillomavirus testing: relationship between analytical and clinical sensitivity.- J. Pathol., 2003, Vol.201- P. 1-6.

349. Soergel P., Wan X., Stepp H., Hertel H., Hillemanns P. Photodynamic therapy of cervical intraepithelial neoplasia with Hexaminolevulinate. Lasers Surg Med., 2008. Vol.40 (9) - P.611-5.

350. Soergel P., Wan X., Stepp H., Hertel H., Hillemanns P. (HAL) Result from a pilot study. 11th World Congress of the International Photodynamic Association. China, March 28-31, 2007- P.578-81.

351. Solar P., Koval J., Mikes J. // Erythropoietin inhibits apoptosis induced by photodynamic therapy in ovarian cancer cells.- Moi Cancer Ther.,2008,Vol. 7 (8) -P.187-190.

352. Sotlar K., Selinka H., Menton M., Kandolf R., Bultmann B. Detection of human papillomavirus type 16 E6/E7 oncogen transcripts in dysplastic and nondysplastic cervical scrapes by nested RTPCR.- Gynecol. Oncol., 2009; Vol.69 (2) P. 114121.

353. Southern S. A., Herrington C. S.- Sex. Transm. Infect., 2008, Vol. 74- P. 101-109.

354. Spitzer M.N., Krumholz B.A. Photodynamic therapy in gynecology.- Obstet Gynecol Clin. North Am., 1991; Vol.18 (3) P.649-59.

355. Stefanaki I., Georgiou S., Themelis G. In vivo fluorescence kinetics and photodynamic therapy in condylomata acuminate.- Br. J. Dermatol., 2003, Vol.149 (5) P.972-976.

356. Stem S.J, Craig J.R. Flock S,N. Small S.K. Effect of aspirin on photodynamic therapy utilizing chloroaluminum sulfonated phthalocyanine (CASP).- Lasers Surg. Med. 1992; Vol. 12- P.494-499.

357. Stratonnikov A. A„ Douplik A.Y., Loschenov V. B. Oxygen Consumption and Photobleaching in Whole Blood Incubated with Photosensitizer Induced by Laser Irradiation.- Laser Physics., 2003, Vol. 13 (10) P. 1.

358. Suzuki-Kakisaka H., Muracami T., Hirano T. Effects of photodynamic therapy 5-aminolevulinic acid on cultured human adenomyosis-derived cells.- Fertile. Steril., 2007, Vol.87 (1) P.33-38.

359. Syrjanen K.- Sex. Transm. Dis.,1994, Vol. 21- P.86- 89.

360. Syrjanen K., Shabalova I., Petrovichev N. Sexual habits and Human papillomavirus infection among females in Tree New Independent States of the Former Soviet Union.- Sexually Transmitted Diseases., 2003,Vol.30 (9) P.680-668.

361. Syrjanen P., Johansson K. Early integration of high copy HPV 16 detectable in women with normal and low grade cervical cytology and histology. J.Clin. Pathol., 2006, Vol. 59- P.513-517.

362. Taber S.W. Wieman T.J. Fingar V.H. The effects of aspirin on microvasculature after photodynamic therapy. Photochem Photobiol.,1993, Vol.57- P.856-861.

363. Tappeiner H. Ueber die Wirkung fluorescierender Stoffe auf Infusorien nach Versuchen von Raab. Muench Med.Wochenschr.1900- P.5-7.

364. Tappeiner H. Jesionek A. Uber Wirkung der photodynamischen (fluorieszierenden) Stoffe auf Protozoan und Enzyme.- Dtsch.- Arch. Klin. Med., 1904, Vol. 80- P.427-487.

365. Tonon S. A., Picconi M. A., Zinovich J. B.- Infect. Dis. Obstet. Gynecol., 2007, Vol. 7- P.237—240.

366. Tralay C., MacRobert A., Barr H. .// PDT with phthalocyanine sensitization: quantitative studies in a transplantable rat fibrocarcoma.- Br.J. Cancer., Vol. 55-P.389-395.

367. Tromberg B., Orenstein A., Kimel S., Barker S., Hyatt J. In vivo tumor oxygen tension measurements for the evaluation of the efficiency of photodynamic therapy.- Photochem Photobiol., 1990, Vol.52- P.375-85.

368. Tyler L.N. Archives of Pathol. Labor. Med., 2007, Vol. 131 (4) - P.622-624.

369. Van Muyden R., Harmsel B., Stetds F.- Cancer., 1999, Vol. 85- P.2011-2016.

370. Van Vugt D.A., Krzemien A., Roy B.N. et al. Photodynamic endometrial ablation in the nonhuman primate.- J. Soc. Gynecol. Invest., 2000, Vol.7 (2) P. 125-30.

371. Velders M.P.,Me Elhimy S,D., Cassette M.S., Eiben G.L., Higgini T., Kovacs G.R., Elmishad A.G., Kast W.M., Smith L.R. Eradication of Established Tumors by Vaccination with E7 RNA.- Cancer Res., 2001, Vol. 61-P.7861-7867.

372. Villa L.L.- Adv. Cancer Res., 2010, Vol.71- P.321-34.

373. Volpers C., Sapp M., Komly C., Streeck R. Development of type-specific and cross-reactive serological probes for the minor capsid protein of human papillomavirus type 33. J. Virol., 2009, Vol.67- P.1927-1935.

374. Von Tappeiner H., Jodlbauer A. Uber Wirkung der photodynamischen (fluorieszierenden) Stoffe auf Protozoan und Enzyme.- Dtsch. Arch. Klin. Med., 1904,- Vol. 80- P.427-487.

375. Von Tappeiner, Jesionek A. Therapeutic experiments with fluorescentsubstances.-Miinch. Med. Wochenschr., 1903, Vol.47- P.2042-2044.

376. Voropay E.S. Photodynamic laser therapy in the transparency region of biotissues using tricarbocya-nine dyes as photosensitizers.- Proceedings SPIE., 2002, Vol. 4748- P.221-227.

377. Waggoner S. Cervical cancer. Lancet., 2009, Vol. 361- P.2217-2225.

378. Walboomers J. M., Melkert P.W., Van den Brule A.J. Diagnostic Molecular Pathology. A Practical Approach., 2008, Vol. 4949- P.325-328.

379. Walt H. Photomedicine in gynecology.- Schweiz Med. Wochenschr., 1998, Vol. 128 (43)-P. 1690-696.

380. Wang X.L., Wang H.W., Wang H.S. Topical 5-aminolevulinic acid-photodynamic therapy for the treatment of urethral condylomata acuminate.- Br. J. Dermatol., 2004, Vol. 151 (4) P.880-885.

381. Weiderpass E.P, Persson l.R. Вопросы онкологии., 2001, Vol. 47 (2) - P.139-147.

382. Wick M. J.- II Clin. Lab. Med., 2000, Vol. 20, p. 271 — 287.

383. Wieman T.J., Fingar V.H. Photodynamic therapy.- Surg. Clin. North. Am., 1992,Vol. 72- P.609-622.

384. Wierrani F., Kubin A., Jindra R. 5-aminolevulinic acid-mediated photodynamic therapy of intraepithelial neoplasia and human papillomavirus of the uterine cervix — a new experimental approach.- Cancer Detect Prev., 1999, Vol.23 (4) P.351— 355.

385. Wingo P., Tong Т., Bolden S. Cancer Statistics.CA Cancer.- J.Clin., 2009, Vol.45- P.8-30.

386. Woodman C., Collins S., Winter H.- Lancet., 2001, Vol.357 p.1831-1836.

387. World Health Organization (WHO). Comprehensive Cervical Cancer Control: a guide to essential practice. Geneva: WHO,1996.

388. Wright T.C., Sun X.W., Koulos J.T. Comparison of management algorithms for the evaluation of women with low-grade cytologic abnormalities. Obstet Gynecol, 2011, Vol.85-P.202.

389. Wright T.C, Schiffman M.P. Adding a test for human papillomavirus DNA to cervical-cancer Screening. J. Med, 2003, Vol.348- P.489.

390. Xi L.F. J. Infect. Dis, 2007, Vol. 195 (9) - P. 1340-1344.

391. Yamaguchi S. Photodynamic therapy for cervical intraepithelial neoplasia.-Oncology, 2005, Vol. 69 (2) P.110-116.

392. Yang J.Z, Van Vugt D.A, Kennedy J.C. Intrauterine 5-aminolevulinic acid induces selective fluorescence and photodynamic ablation of the rat endometrium. J. Photochem Photobiol, 1993, Vol. 57(5) - P.803—807.

393. Zaidi S.I, Oeinick N.L, Zaim M.T, Mukhtar H.T. Apoptosis during photodynamic therapy-induced ablation of RIF-1 tumors in C3H mice: electron microscopic, histopathologic and biochemical evidence.- Photochem Photobiol, 1993, Vol.58- P.771-776.

394. Zheng W. Detection of squamous cell carcinomas and precancerous lesions in the oral cavity by quantification of 5-aminolevulinic acid induced fluorescence endoscopic images.- Laser. Surg. Med, 2002, Vol. 31 (3) P. 151-157.

395. Zhonghua Y, Xue Z. Effects of 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy on cervical cancer: invivo experiment with nude mice, 2008, Vol. 88(9) - P.635-640.

396. Zur Hausen H and de Villiers E.M. Human papillomavirus.- Annual Reviews in Microbiology, 1994, Vol.48- P.427-447.

397. Zur Hausen H. Papillomaviruses and cancer from basic stadies to clinical application. Nature Reviews.- Cancer, 2002, Vol.2- P.342-350.

398. Zur Hausen H. Papillomaviruses causing cancer: Evasion from host cell control in early events in carcinogenesis. J. Natl. Cancer Ins, 2000, Vol.92- P.690-698.

399. Zwerschke W, Jansen-durr P. Cell transformation by the E7 oncoprotein of human papillomavirus type 16: Interactions with nuclear and cytoplasmic target proteins.- Adv. Cancer Res, 2000, Vol.78. P. 1-29.