Эффективность нейтронной и нейтронно-фотонной терапии в комплексном лечении местных рецидивов рака молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Великая, Виктория Валерьевна

• Великая, Виктория Валерьевна
• кандидат медицинских наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Великая, Виктория Валерьевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные методы лечения рака молочной железы.

1.2. Частота, характер и сроки возникновения местных рецидивов рака молочной железы.

1.3. Лечение местных рецидивов рака молочной железы.

1.4. Лучевые повреждения кожи и легочной ткани после лучевой терапии местных рецидивов рака молочной железы.

1.5. Мониторинг в диагностике и эффективности лечения рецидивов рака молочной железы.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Способ нейтронной и нейтронно-фотонной терапии местных рецидивов рака молочной железы.

3.2. Результаты применения быстрых нейтронов 6,3 МэВ в комплексном лечении больных местными рецидивами рака молочной железы.

3.3. Результаты комбинированного лечения больных местными рецидивами рака молочной железы с применением послеоперационного курса электронной терапии.

3.4. Исследование опухолевого маркера СА 15-3 в качестве мониторинга эффективности проводимой нейтронной и нейтронно-фотонной терапии у больных местными рецидивами рака молочной железы.

3.5. Отдаленные лучевые повреждения кожи, подкожной клетчатки и легочной ткани после терапии быстрыми нейтронами 6,3 МэВ больных местными рецидивами рака молочной железы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность нейтронной и нейтронно-фотонной терапии в комплексном лечении местных рецидивов рака молочной железы»

На сегодняшний день рак молочной железы прочно занимает лидирующее положение. В России ежегодно регистрируется более 46 тысяч новых случаев РМЖ, а средний показатель пятилетней выживаемости не превышает 55 %.

В 2003 г. в России пик заболеваемости раком молочной железы наблюдался в возрасте 55-59 лет и составлял 138,9 на 100 тыс. населения, в возрасте 60-69 лет - 145,2 на 100 тыс. населения, снижаясь в последующих возрастных группах (Аксель Е.М., 2006; Летягин В.П., 2006).

Появление местного рецидива рака молочной железы свидетельствует о прогрессировании заболевания. Значительная часть местных рецидивов РМЖ выявляется через два года после лечения первичной опухоли, включающего радикальную мастэктомию и химиолучевое лечение, а меньшая часть рецидивов - после 5-6 лет наблюдения (Хмелевский Е.В., 1999; Фортин А. и соавт., 1999; Парванова В.М, 2001).

На частоту рецидивов РМЖ оказывают влияние такие факторы, как размеры первичной опухоли, особенности морфологической характеристики, опухолевая инвазия сосудов, методы лечения первичного рака молочной железы. По данным В.П. Летягина (2000), при выполнении радикальных мастэктомий, использование комбинированного и комплексного методов лечения рака молочной железы, позволяет снизить местные рецидивы с 28 % до 14%.

Частота локорегионарных рецидивов РМЖ после хирургического и комбинированного лечения больных местно-распространенным раком молочной железы варьирует после мастэктомии от 14 % до 38 %, после мастэктомии и лучевой терапии - от 5 % до 19 % (Wazer D.E. et al. 1994; Van der Schueren E., 2000; Wong F. et al., 2001).

Необходимо учитывать сроки проведения лучевой терапии. По мнению A.U. Buzdar et al. (1993), частота рецидивов за 10 - летний период наблюдения у женщин, перенесших РМЭ и начавших программу лечения с XT, составляет 16 %, а если с лучевой терапии - 8 %.

Лечение рецидивов РМЖ является достаточно сложной проблемой. Принимая во внимание, что к этому времени у большинства больных раком молочной железы процесс является диссеминированным, лечение рецидивов должно быть комплексным, на первом плане которого должна выступать системная химиотерапия, включающая новые противоопухолевые препараты: таксаны, кселоду, герцептин, навельбин и др.

Удельный вес хирургического лечения рецидивов РМЖ небольшой. Обычно оперативное вмешательство используется при локальных, одиночных рецидивах, и должно быть дополнено лучевой, гормональной и химиотерапией.

В настоящее время ведущие позиции в комплексном лечении местных рецидивов РМЖ занимает лучевая терапия: близкофокусная рентгенотерапия, электронная, дистанционная гамма-терапия, нередко оказываясь методом выбора. Применение гамма-терапии или тормозного излучения линейных ускорителей используется в случаях наличия инфильтрации подлежащих тканей для более радикального лечения. На сегодняшний день стандартным методом лечения местных рецидивов РМЖ является электронная терапия.

При использовании пучков электронов энергией 6-22 МэВ, местное излечение при локальных рецидивах РМЖ, составляет 70 %, а показатель пятилетней безрецидивной выживаемости - 20 % (Хмелевский Е.В., 1999).

Однако, по мнению Е.Г. Тырсиной (2002), рецидивы злокачественных новообразований, появляющиеся после полного курса фотонной терапии, как правило, проявляют повышенную радиорезистентность, в основе которой, лежит гипоксическое состояние популяций клеток опухоли, нахождение клеток в определенных, устойчивых к радиационному воздействию, фазах клеточного цикла.

В настоящее время одним из возможных путей преодоления возникшей радиорезистентности в ходе лучевой терапии, является применение в лечении злокачественных новообразований быстрых нейтронов. Лучевая терапия быстрыми нейтронами, в силу отличительных особенностей их радиобиологического действия на молекулярном и организменном уровнях, имеет значительные преимущества по сравнению с редкоионизирующим излучением (Савич А.В. с соавт., 1985).

В НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН терапия быстрыми нейтронами 6,3 МэВ онкологических больных проводится с 1984 года на циклотроне У-120 на базе института ядерной физики при Томском политехническом университете в самостоятельном и сочетанном с фотонами курсе облучения. Поскольку проведение нейтронной терапии в самостоятельном варианте ограниченно низкой толерантностью окружающих нормальных тканей к нейтронному излучению, это послужило основанием для разработки комбинированных методов лечения радиорезистентных опухолей с применением нейтронной и нейтронно-фотонной терапии (Мусабаева Л.И., 1991).

Несмотря на совершенствование методик лучевой терапии, достаточно актуальной является проблема лучевых повреждений нормальных тканей. Характер и клиническое проявление лучевого повреждения кожи, подкожной клетчатки и легочной ткани в значительной мере обусловлены видом ионизирующего излучения, величиной поглощенной дозы ионизирующего излучения, распределением дозы в облучаемом объеме ткани.

Быстрые нейтроны не имеют преимущества в отношении дозового распределения. Поглощенная доза быстрых нейтронов в подкожной клетчатке на 17-20 % выше по сравнению с дозой в мышечной ткани вследствие преимущественного поглощения энергии нейтронного излучения атомами водорода жировой клетчатки (Лисин В.А. и соавт., 1988).

По данным В.В. Пасова, М.С. Бардычева (2001) частота развития пневмофиброза при сочетанной гамма - нейтронной терапии РМЖ составляет 3,8 ± 1,8 %, при радикальной гамма-терапии - 23,6 ± 4,0 %.

Несмотря на многочисленные литературные данные по лучевым повреждениям легких при лечении первичного рака молочной железы, сведения о лучевых повреждениях легочной ткани при лечении рецидивов РМЖ встречаются реже, что обусловлено меньшей продолжительностью жизни больных с рецидивами РМЖ.

Ранее в лечении местных рецидивов РМЖ как в России, так и за рубежом нейтронная терапия не применялась. На этапе освоения лучевой терапии быстрыми нейтронами 6,3 МэВ в НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН нейтронная терапия местных рецидивов рака молочной железы применялась в отдельных случаях, что послужило основанием для продолжения научного исследования.

Непосредственная эффективность нейтронной и нейтронно-фотонной терапии местных рецидивов рака молочной железы в зависимости от величины курсовой дозы не изучалась. Не определялась частота и степень лучевых повреждений нормальных тканей (кожа, подкожная клетчатка, легкие) по классификации RTOG/EORTS у больных с местными рецидивами РМЖ в зависимости от вклада быстрых нейтронов 6,3 МэВ в курсовую дозу нейтронно-фотонной терапии. Отсутствуют данные о пятилетних результатах при нейтронной и нейтронно-фотонной терапии местных рецидивов РМЖ.

Все эти вопросы стояли в центре внимания настоящего научного исследования и определили его актуальность.

Цель исследования

Изучить эффективность нейтронной и нейтронно-фотонной терапии в комплексном лечении местных рецидивов рака молочной железы.

Задачи исследования

1. Разработать способ нейтронной и нейтронно-фотонной терапии и определить показания к применению быстрых нейтронов 6,3 МэВ у больных с местными рецидивами рака молочной железы

2. Оценить непосредственную эффективность нейтронной и нейтронно-фотонной терапии больных с местными рецидивами рака молочной железы в сравнении со стандартной электронной терапией

3. Провести мониторинг показателей опухолевого маркера СА 15-3 для оценки эффективности нейтронной и нейтронно-фотонной терапии у больных с местными рецидивами рака молочной железы

4. Определить частоту и степень лучевых повреждений нормальных тканей (кожа, подкожная клетчатка, легкие) по классификации RTOG/EORTS у больных с местными рецидивами РМЖ в зависимости от вклада быстрых нейтронов 6,3 МэВ в курсовую дозу нейтронно-фотонной терапии

5. Изучить общую, безрецидивную и безметастатическую выживаемость больных с местными рецидивами РМЖ при комплексном лечении с использованием быстрых нейтронов 6,3 МэВ и в группе комбинированного лечения в сравнении с контрольной группой (электронная терапия).

Научная новизна

Впервые проведена клиническая апробация разработанного способа нейтронной и нейтронно-фотонной терапии у больных с первичными и радиорезистентными формами после повторных курсов лучевой терапии местно-распространенных рецидивов РМЖ (патент РФ № 2286818).

Впервые на значительном клиническом материале показана эффективность лучевой терапии быстрыми нейтронами 6,3 МэВ в комплексном лечении местно-распространенных рецидивов РМЖ в сравнении с традиционными видами ионизирующего излучения.

Впервые определена частота и степень лучевых повреждений нормальных тканей: кожи, подкожной клетчатки, легочной ткани при нейтронной и смешанной нейтронно-фотонной терапии у больных с местно-распространенными формами рецидивов РМЖ в зависимости от величины лучевой нагрузки.

В условиях проведения нейтронной и нейтронно-фотонной терапии, отмечено снижение до нормальных показателей опухолевого маркера С А 153 у больных с полной регрессией местного рецидива РМЖ по сравнению с исходными данными

Впервые показано преимущество применения нейтронной терапии местно-распространенных форм рецидивов РМЖ в сравнении со стандартной лучевой терапией по результатам 5-летнего наблюдения.

Практическая значимость

Разработанный способ нейтронной и нейтронно-фотонной терапии местно-распространенных рецидивов РМЖ внедрен в практику лечения клинических отделений: общей онкологии, химиотерапии, радиологии НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН.

Данный способ включен в сборник «Научные разработки НИИ РАМН -практическому здравоохранению» (2004) и рекомендован для применения в практических учреждениях онкологического профиля, что реализовано в Томском областном онкологическом диспансере и подтверждается актом внедрения в практику лечения больных местными рецидивами РМЖ (Акт о внедрении от 02.12.05).

Материалы исследования могут быть использованы в лекционном материале для студентов кафедр онкологии, лучевой диагностики, лучевой терапии Сибирского Государственного Медицинского Университета. vo

Основные положения, выносимые на защиту

1. Применение быстрых нейтронов с энергией 6,3 МэВ способствует увеличению частоты местного излечения как первичных местно-распространенных форм рецидивов РМЖ после радикальной мастэктомии, так и рецидивов после ранее проведенной лучевой терапии стандартными видами ионизирующего излучения.

2. При нейтронной и нейтронно-фотонной терапии у больных с полной регрессией местного рецидива РМЖ отмечено значительное снижение значений показателя маркера С А 15-3 по сравнению с исходными данными, что может использоваться в качестве дополнительного критерия в оценке эффективности проводимого нейтронного и нейтронно-фотонного облучения.

3. Возникновение на полях облучения острых лучевых реакций и лучевых повреждений кожи, подкожной клетчатки и легких I — II степени при нейтронной и нейтронно-фотонной терапии у больных местными рецидивами РМЖ не приводит к ухудшению общего состояния больных, за исключением случаев прогрессирования основного заболевания.

Апробация диссертации Основные положения диссертационной работы были доложены на практическом семинаре сотрудников ТООД (2004), на заседании областного общества онкологов (2005), на конференции молодых ученых, Томск (2005), на VI Всероссийском съезде онкологов, Ростов на Дону (2005), на конференции «Физико-технические проблемы гарантии качества лучевой терапии», Обнинск (2006), на научно-практической конференции «Лучевое и химиолучевое лечение в клинической онкологии», г. Кургада, Египет (2007), на IV международной конференции «Медицинские и экологические эффекты ионизирующего излучения», Северск -Томск (2007). и

Публикации

Результаты исследования опубликованы в 26 печатных работах, отражающих основные положения диссертации, из них 2 в центральной печати. Получен патент РФ № 2286818 от 10.11.06 на изобретение «Способ лечения местных рецидивов рака молочной железы».

Объем и структура диссертации Диссертационная работа изложена на 129 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, списка литературы, включающего 165 источников, в том числе 88 отечественных и 77 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 10 таблицами и 39 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Великая, Виктория Валерьевна

выводы

1. Разработан способ и определены показания к проведению нейтронной и нейтронно-фотонной терапии у больных с первичными местно-распространенными и радиорезистентными формами местных рецидивов РМЖ, что позволяет улучшить эффективность лечения сложного контингента больных и не сопровождается выраженными общими и местными лучевыми реакциями нормальных тканей.

2. Полная регрессия рецидивной опухоли РМЖ после нейтронной и нейтронно-фотонной терапии отмечалась в 100 % и 93 % случаев соответственно, в контрольной группе - 61 %. Пятилетние показатели безрецидивной выживаемости больных с местными рецидивами РМЖ в исследуемой группе после нейтронной и нейтронно-фотонной терапии составили 91,7±6,2 %, в контрольной группе после электронной терапии - 51,5±9,1 % (р<0,05).

3. В группе комбинированного лечения местных рецидивов РМЖ после иссечения одиночного очага и дополнительной адъювантной электронной терапии, не выявлены различия в показателях пятилетней безрецидивной и общей выживаемости больных: 59±9,1 % и 66±8,5 % в сравнении с безрецидивной и общей выживаемостью больных в контрольной группе: 51,5±9,1 % и 49±8,1 %.

4. При дополнении к нейтронной и нейтронно-фотонной терапии противоопухолевой терапии по схеме CAF в исследуемой группе были получены статистически значимые результаты по пятилетней общей выживаемости больных (80,3±9,2 %) в сравнении с контрольной группой (56,8±9,4 %). По показателям пятилетней безметастатической выживаемости больных в исследуемой и контрольной группах статистически значимых различий не выявлено (62,8±9,4 % и 60,1 ±9,3 %).

5. У больных с местно-распространенными рецидивами РМЖ, при полной регрессии рецидивной опухоли отмечалось значительное снижение значений показателя маркера СА 15-3, в среднем с 94,87±10,9 до 39,1± 11,4 ед/мл, что позволяет использовать маркер в качестве оценки эффективности проводимой нейтронной и нейтронно-фотонной терапии.

6. При вкладе быстрых нейтронов в курсовую дозу нейтронно-фотонной терапии 30-50 % (20-32 изоГр) на полях облучения отмечались ранние лучевые реакции и поздние повреждения кожи, подкожной клетчатки и легочной ткани I - II степени (RTOG/EORTS). В случаях повторного применения лучевой терапии быстрыми нейтронами или при вкладе нейтронов свыше 50 % в курсовую дозу отмечено возникновение лучевых язв на коже (4 %) и лучевого пневмофиброза Ш степени (2 %) соответственно.

113

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Лечение рецидивов рака молочной железы является сложной задачей из-за склонности к быстрой диссеминации опухолевого процесса и, в силу того, что определенная часть резервов организма уже исчерпана во время первичного лечения заболевания.

Принимая во внимание прогрессирование заболевания, лечение рецидивов должно быть комплексным, на первом плане которого должна выступать системная химиотерапия. Удельный вес хирургического лечения рецидивов РМЖ является весьма небольшим и обычно используется при локальных, одиночных рецидивах. В ряде случаев, оперативные вмешательства носят паллиативный характер и должны быть дополнены лучевой, гормональной и химиотерапией.

Лучевая терапия является одним из важных компонентов в комплексном лечении местных рецидивов РМЖ и проводится различными видами ионизирующего излучения (рентгенотерапия, электронная и дистанционная гамма-терапия). Рентгенотерапия применяется редко, в основном при небольших по размеру, поверхностно расположенных рецидивных очагах. Наибольший интерес из-за особенностей распределения поглощенной дозы в тканях представляет электронная терапия, при которой возможно гомогенное облучение очага поражения с резким спадом дозы в нормальных тканях, чем и достигается максимальное щажение окружающих здоровых тканей.

В НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН на этапах клинической апробации аппарата, созданного в НИИ интроскопии ТПУ, малогабаритного бетатрона с энергией электронов 7,5 МэВ [4], была проведена лучевая терапия больным с местными рецидивами РМЖ. Размеры полей определялись размером облучаемого участка, использовались коллиматоры из алюминия и плексигласа площадью 25 и 48 см . Режим облучения составлял 5 раз в неделю, РОД - 2 Гр, СОД - 35 - 60 Гр. Отмечался хороший местный эффект: у трех из 5 больных наступила полная эпителизация язвенной поверхности местного рецидива РМЖ. В двух случаях электронная терапия оказала благоприятное симптоматическое действие: исчезли отечность и боль, уплотнились опухолевые узлы. В настоящее время лечение местных рецидивов РМЖ электронным пучком малогабаритного бетатрона является стандартным методом лечения в НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН.

Однако широко используемая на сегодняшний день фотонная терапия местных рецидивов РМЖ и имеющая благоприятные результаты, не дает полной гарантии в возникновении повторных радиорезистентных форм местных рецидивов.

Существует кардинальная проблема радиационной онкологии — преодоление приобретенной в процессе лучевой терапии радиорезистентности опухолей. Радиорезистентность связывают с селекцией устойчивых к радиации клонов после каждого воздействия на опухоль. По данным Е.Г. Тырсиной (2002 г.), клеточные клоны могут возникать и под воздействием радиации: при этом источником продолженного роста опухоли,' радиорезистентных рецидивов и метастазов являются наследственно измененные клетки.

Нейтронная терапия применяется примерно у 25 % больных злокачественными новообразованиями и рассматривается как один из возможных путей повышения эффективности лучевой терапии злокачественных новообразований, и как преодоление возникшей радиорезистентности в ходе лучевой терапии редкоионизирующим излучением.

Нейтронная терапия у больных с местными рецидивами до настоящего исследования, как в России, так и за рубежом ранее не применялась.

Нами разработан способ нейтронной и нейтронно-фотонной терапии местных рецидивов РМЖ [77], который позволяет улучшить пятилетнюю безрецидивную и общую выживаемость данного контингента больных с местно-распространенными рецидивами РМЖ. Радиорезистентные формы местного рецидива после комплексного лечения первичного РМЖ с предоперационной дистанционной гамма-терапией на область молочной железы крупными фракциями и больные с радиорезистентными местными рецидивами РМЖ после ранее проводимой фотонной терапии также являлись предметом для клинического испытания применения быстрых нейтронов. Кроме того, терапию быстрыми нейтронами 6,3 МэВ получали четыре пациентки с продолженным ростом опухоли после комплексного лечения отечно-инфильтративной формы РМЖ.

В настоящее время по данному способу пролечено 47 больных местными рецидивами РМЖ. В контрольную группу вошла 41 пациентка, которым на область местного рецидива проведена лучевая терапия электронами средней энергией 7-10 МэВ.

Сравнивая полученные нами данные в группе больных после нейтронной и нейтронно-фотонной терапии с имеющимися в литературе данными по применению у больных стандартной фотонной терапии, следует отметить вполне удовлетворительные результаты по показателям пятилетней безрецидивной и общей выживаемости больных после использования быстрых нейтронов 6,3 МэВ в комплексном лечении местных рецидивов РМЖ.

В настоящем исследовании, при динамическом наблюдении в течение пяти лет возобновление рецидивной опухоли в виде краевого рецидива в пролеченной зоне отмечено только у 2-х (4 %) из 47 больных исследуемой группы с местно-распространенными рецидивами РМЖ. В обоих случаях это было связано с небольшой суммарной изоэффективной дозой нейтронной и нейтронно-фотонной терапии. В одном случае суммарная доза быстрых нейтронов 6,3 МэВ на очаг составила 32 изоГр, на кожу - 37 изоГр. В другом случае общая курсовая СОД от нейтронно-фотонной терапии на очаг составила 50 изоГр, на кожу - 56 Гр по изоэффекту. Кроме того, у данных больных имелась большая распространенность основного процесса, в результате которой мы не могли использовать большие по размеру поля облучения на область грудной клетки, чем применяемые у них два-три поля облучения размером 10x10 см.

Необходимо учитывать еще то обстоятельство, что по краю поля в сравнении с центральными его участками распределение поглощенной дозы быстрых нейтронов проявляется неравномерно, и всегда меньше, чем в центре поля.

В контрольной группе появление повторных рецидивов РМЖ отмечено у 16 (39 %) из 41 больной, в ранее пролеченной зоне электронами по радикальной программе.

За пятилетний период наблюдения безрецидивная выживаемость в исследуемой группе после нейтронной и нейтронно-фотонной терапии составила 91,7±6,2 %, в контрольной группе после электронной терапии безрецидивная выживаемость была значительно ниже - 51,5±9,1 %. Различия статистически значимы (р<0,05). Пятилетняя общая выживаемость больных в исследуемой и контрольной группах составила 56±8,6 % и 49±8,1 % соответственно. Статистически значимых различий не выявлено (р>0,05).

Все 88 пациенток в плане комплексного лечения получали химиотерапию по схемам CAF, CMF.

Комплексное применение ПХТ по схеме CAF улучшило показатели пятилетней безрецидивной и общей выживаемости больных как в исследуемой группе после нейтронной и нейтронно-фотонной терапии (96,7±3,1 % и 80,3±9,2 % соответственно), так и в контрольной группе (61,9±10,2 % и 56,8±9,4 % соответственно), что указывает на эффективность дополнительного применения химиотерапии. Различия статистически значимы (р<0,05).

В условиях применения ПХТ по схеме CMF, пятилетняя безрецидивная выживаемость больных после нейтронной или нейтронно-фотонной терапии составила 80±9,6 %, после электронной терапии - 41,5±9,9 %. Различия статистически значимы (р<0,05). Общая пятилетняя выживаемость больных в

105 исследуемой и в контрольной группе с применением химиотерапии по схеме CMF, была практически одинакова (р>0,05).

За пятилетний период наблюдения безметастатическая выживаемость в исследуемой группе с применением быстрых нейтронов 6,3 МэВ и использованием ПХТ по схеме CAF составила 62,8±9,4 %, в контрольной группе - 60,1±9,3 %. Статистических различий не имелось (р>0,05). В условиях применения ПХТ по схеме CMF пятилетняя безметастатическая выживаемость в исследуемой группе составила 45,8±9,1 %, в контрольной группе - 70±9,6 %. Различия статистически значимы (р<0,05).

Кроме того, в настоящем исследовании изучались показатели безрецидивной, безметастатической и общей выживаемости 17 больных с одиночными рецидивами РМЖ (группа комбинированного лечения), которым в плане комплексного лечения выполняли иссечение рецидивной опухоли, проводили химиотерапию по схемам CAF, CMF и послеоперационный курс электронной терапии.

Повторные рецидивы опухоли диагностировались у 7 (41 %) из 17 пациенток через год после комплексного лечения первичного рецидива опухоли.

Пятилетняя безрецидивная выживаемость больных в группе комбинированного лечения составила 59±9,1 %, а в контрольной группе -51,5±9,1 %. Однако необходимо учитывать, что рецидив опухоли у больных первой группы носил характер одиночного очага и дополнительно подвергался хирургическому лечению. Курсы ПХТ в комплексном лечении данного контингента больных с одиночными местными рецидивами РМЖ на показатели безрецидивной и безметастатической выживаемости больных значительного влияния не оказывали.

Общая пятилетняя выживаемость больных при одиночных местных рецидивах РМЖ имеет тенденцию к улучшению, которая составляет 66±8,5 %, а в контрольной группе - 49±8,1 %. Однако, статистических различий не выявлено (р>0,05).

Таким образом, применение быстрых нейтронов 6,3 МэВ в комплексном лечении больных с местно-распространенными рецидивами РМЖ позволяет повысить эффективность лечения данного сложного контингента больных. В дальнейшем планируется изучение возможности применения быстрых нейтронов в послеоперационном периоде в группе больных после иссечения рецидивной опухоли.

По данным Е.В. Хмелевского [83], показатели безрецидивной и общей выживаемости за пятилетний период наблюдения у больных получивших фотонную лучевую терапию составили 20 % и 44,5 % соответственно. Местное излечение электронной терапией при локальных рецидивах РМЖ составило 70 %.

Ю.Д. Казатова [35], приводит следующие данные: при местном лечении рецидивов пятилетняя общая выживаемость составляет 43,7±9,1 %, безрецидивная - 25,6±7,9 %. Комплексный и комбинированный методы лечения рецидивов РМЖ имеют преимущество в плане пятилетней общей и безрецидивной выживаемости больных.

Для злокачественных новообразований молочной железы описано несколько опухолевых маркеров, пригодных для клинического использования, а именно для динамического наблюдения за больными РМЖ с целью раннего выявления субклинических рецидивов и метастазов, а также с целью мониторинга за эффективностью проводимой терапии [55].

По мнению многих авторов, опухолевый маркер СА 15-3 имеет высокую чувствительность при выявлении рецидивов РМЖ, которая варьирует в пределах 48 - 75% [159, 165]. По данным зарубежных авторов, граница нормы СА 15-3 составляет 30-40 ед/мл [114, 121, 162].

Эффективность использования быстрых нейтронов 6,3 МэВ в комплексном лечении местно-распространенных рецидивов РМЖ была подтверждена исследованием опухолевого маркера СА 15-3, который проводился до начала химиолучевого или лучевого лечения, после окончания лечения и в динамике через 1,5-2 мес.

Из 28 исследуемых пациенток с местными рецидивами РМЖ у 19 больных, химиотерапия до лучевого лечения не проводилась, у 9 пациенток до лучевого лечения применялось 1-2 курса химиотерапии по схеме CAF.

В проводимом исследовании у 15 из 19 больных местно-распространенными рецидивами РМЖ до проведения нейтронной и нейтронно-фотонной терапии показатели опухолевого маркера СА 15-3 варьировали от 31,84 до 210,22 ед/мл. Средний показатель - 94,87±10,9 ед/мл. У четырех из 19 больных с местными рецидивами РМЖ до проведения электронной терапии показатели С А 15-3 варьировали от 23,50 до 105,09 ед/мл. Средний показатель - 49,91± 10,2 ед/мл.

После нейтронной и нейтронно-фотонной терапии у больных местно-распространенными рецидивами РМЖ наблюдалась полная регрессия ; рецидивной опухоли и отмечалось значительное снижение показателей маркера СА 15-3, в среднем с 94,87 до 39,1 ед/мл. В динамике через 1,5-2 месяца средний показатель маркера составлял 23,06±2,94 ед/мл.

После электронной терапии местных рецидивов РМЖ отмечалось повышение показателей опухолевого маркера, в среднем с 49,91 до 55,76 ед/мл. У трех пациенток данной группы отмечались в дальнейшем повторные рецидивы заболевания. Пятилетние показатели безрецидивной и безметастатической выживаемости больных в контрольной группе имели худший результат, чем в исследуемой группе.

Мониторинг показателей маркера С А 15-3, в качестве оценки эффективности проводимой нейтронной и нейтронно-фотонной терапии, несмотря на пока еще небольшое количество больных, дал обнадеживающий результат. Исследования С А 15-3 у больных местными рецидивами РМЖ будут продолжены.

Другой проблемой, касающейся нейтронной терапии, является развитие в отдаленный период местных лучевых реакций кожи и повреждений жизненно-важных критических органов, особенно при использовании низкоэнергетических пучков быстрых нейтронов [103,129].

Как известно, поглощенная доза быстрых нейтронов в жировой ткани на 17-20 % выше по сравнению с дозой в мышечной ткани вследствие преимущественного поглощения энергии нейтронного излучения атомами водорода жировой клетчатки [49].

По данным T.W. Griffin et al. [115], частота местных лучевых повреждений при терапии быстрыми нейтронами средней энергйи 6-14 МэВ составляет 20 - 44 %. Приводимые высокие цифры лучевых повреждений относятся к периоду наибольшего применения быстрых нейтронов в прошедшем веке при лечении различных локализаций злокачественных новообразований. С тех пор, в лечении острых лучевых реакций кожи, подкожной клетчатки широко применяются лазеры на парах меди [76, 77], выпускаются отечественные мази, но главное, совершенствуется планирование лучевой терапии быстрыми нейтронами.

Однако и при использовании фотонного излучения встречаются лучевые повреждения нормальных тканей. Так, по данным М.А. Збицкой, А.В. Важенина [28], более тяжелые повреждения легочной ткани II и III степени, чаще выявлялись у больных, получивших дистанционную гамма-терапию в динамическом режиме фракционирования дозы. В 19,9 % случаев пульмонит и пневмофиброз явились нередкими осложнениями лучевой терапии РМЖ.

По данным В.В. Пасова, М.С. Бардычева [66], в проведенном ретроспективном анализе частоты развития местных лучевых реакций у 442 больных РМЖ с использованием различных методов лечения и видов ионизирующего излучения, в основном лучевые повреждения легких развивались в течение первых двух лет от момента окончания лучевой терапии. Так, частота проявлений пневмофиброза в срок до 12 мес. составила 27,5 ± 4,9 %; от 12 до 24 мес. - 48,8 ± 5,5; более 24 мес. - 23,7 ± 4,7 %. Частота развития пневмофиброза в группе больных с радикальным курсом гамматерапии составила 23,6 ± 4,0 %, в группе с сочетанной гамма - нейтронной терапии - 3,8 ± 1,8 %.

Несмотря на достаточный объем сведений по лучевым повреждениям легких при лечении первичного рака молочной железы, лучевые повреждения легочной ткани при лечении рецидивов этого заболевания встречаются реже, что обусловлено меньшей продолжительностью жизни данной категории больных.

Кроме того, до настоящего исследования, в радиологических центрах за рубежом и в России нейтронная терапия при местно-распространенных рецидивах РМЖ не применялась.

В настоящем исследовании переносимость нейтронной и нейтронно-фотонной терапии у больных местными рецидивами РМЖ была вполне удовлетворительной. Возникающие острые лучевые реакции кожи в основном I-II степени выраженности купировались назначением отечественной мази «Тизоль», а также лазерной терапией на парах меди или магнитолазерной терапией (7-10 сеансов).

Поздние лучевые повреждения легких различной степени выраженности наблюдались у 18 (38 %) из 47 больных местными рецидивами, которые были преимущественно I—II степени (по шкале RTOG/EORTS, 1995 г.) и не усугубляли общего состояния больной. Только в случае прогрессирования основного заболевания, лучевые повреждения легких отягощали состояние больных. Лучевые повреждения кожи и подкожной клетчатки в основном были представлены очаговой атрофией и телеангиоэктазиями у 7 (15 %) из 47 больных. Выраженный фиброз кожи и подкожной клетчатки наблюдался всего у 3 (6 %), лучевая язва - у 2 (4 %) из 47 больных.

Появление лучевых повреждений нормальных тканей было связано с неоптимальными условиями облучения, которые имеются при эксплуатации быстрых нейтронов на аппарате не медицинского назначения - циклотроне У-120: горизонтальное направление фиксированного нейтронного пучка, при котором тубус коллиматора у больных местными рецидивами располагается перпендикулярно грудной клетке. Немаловажное значение имело состояние мишени - местного рецидива, обусловленное проведенной радикальной мастэктомией: выраженная атрофия кожи, отсутствие подкожной клетчатки и близость легочной ткани.

Продолжительность жизни больных местными рецидивами РМЖ не зависела от степени лучевого повреждения кожи и легких. Летальный исход наблюдался у 7 (39 %) из 18 больных с диагностированным лучевым пневмофиброзом. Однако смерть была связана не со степенью лучевого повреждения легочной ткани, а с прогрессированием основного заболевания и развитием отдаленного метастазирования.

Таким образом, разработанный способ нейтронной и нейтронно-фотонной терапии местно-распространенных рецидивов РМЖ являлся эффективным и во многих случаях единственным средством, который смог продлить жизнь наблюдаемой нами сложной категории больных в исследуемой группе.

Ill

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Великая, Виктория Валерьевна, 0 год

1. Антоненкова Н.Н., Путырский Л.А., Жаврид Э.А. Первый опыт применения экземестана для гормонотерапии больных раком молочной железы с сопутствующей патологией // Материалы IX Всерос. конф. онкол. СПб, 2002. - С.88 - 90.

2. Аксель Е.М. Злокачественные новообразования молочной железы' состояние онкологической помощи, заболеваемость и смертность // Маммология 2006. - № 1. - С. 9-13.

3. Баженова А.П., Качанов И.П., Замятин О.А., Даценко B.C. Лечение рецидивов и метастазов рака молочной железы. Метод, реком. -Москва, 1980.-23 с.

4. Баженова А.П., Островцев Л.Д., Хаханашвили Г.Н. Рак молочной железы.-М.: Медицина, 1985.

5. Бардычев М.С., Цыб А.Ф. Местные лучевые повреждения. М: Медицина, 1985. - 240 с.

6. Бондарь Г.В., Семикоз Н.Г., Седаков И.Е., Смирнов В.Н., Алиева С.О. и др. О лечении местных рецидивов рака молочной железы // Онкол. Форум. Киев. - 2003.

7. Бурлаков А.С. Радикальность или сохранение органа в хирургическом лечении рака молочной железы: косметика и онкология // Российский онкологический журнал. 2002. - № 2. - С. 8-12.

8. Быстрые нейтроны в онкологии // Под ред. проф. Л.И. Мусабаевой. Томск: Изд-во НТЛ, 2000. - 150-156 с.114

9. Волченко Н.Н. Морфологические факторы риска метастазирования рака молочной железы // Высокие технологии в онкологии: Материалы V Всерос. съезда онкологов. — Казань, 2000. Т.З. — С. 19 -20.

10. Высоцкая И.В. // Маммология. 1996. - № 3. - С. 31 -40.

11. Галуев Ш.Х., Галямов А.А. Оптимизация хирургического лечения рака молочной железы T1-2N0M0. Разработка критериев и показаний к органосохраняющим операциям // Российский онкологический журнал. 2000. - № 2. - С. 35-39.

12. Голдобенко Г.В., Михина З.П., Магали Я.К. К проблеме органосохранного лечения больных раком молочной железы ранних стадий // Материалы 5-го Всероссийского съезда онкологов. -Казань, 2000. С. 22-25.

13. Гремилов В.А., Свистунова Т.М., Мигманова Н.Ш. Лечение рецидивов рака молочной железы быстрыми электронами // Вопр. онкологии. 1978. - № 8. - С. 87-91.

14. Гулидов И.А., Мардынский Ю.С., Смирнова И.А., Сысоев А.С., Аминов Г.Г. // Сибирский онкол. журн. 2004. - № 2-3. - С.66-69.

15. Гулидов И.А. Сочетанная гамма-терапия больных злокачественными новообразованиями с использованием быстрых нейтронов реактора: Автореф. дис. . докт. мед. наук. Обнинск, 1998.-32 с.

16. Гунько О.И., Курпешева А.К. Лучевые повреждения легких после комбинированного лечения рака молочной железы и их лечение // Проблемы современной онкологии: Тез. докл. IV Всероссийского съезда онкологов. Ростов на/Д., 1995. - С. 257 - 258.

17. Демидов В.П., Островцев Л.Д., Ковалев Б.Н. и др. Кооперированные исследования по лечению рака молочной железы // Вопр. онкол. — 1987.- №2. -С. 33 -38.

18. Демидов В.П., Островцев Л.Д., Волкова М.А. и др. Рак молочнойжелезы // Комбинированное и комлексное лечение больных со злокачественными опухолями: Рук. для врачей / Под ред. В.И. Чиссова. М.: Медицина, 1989.- С. 207 - 234.

19. Дмитриев А.А. Органосохраняющие операции при раке молочной железы: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Спб., 2001. -24 с.

20. Довгалюк А.З. Рак молочной железы. // Пособие для врачей. СПб, 2001.-203 с.

21. Дымарский Л.Ю. Рак молочной железы. М.: Медицина, 1980. - 190 с.

22. Ермолаева В.Р., Пичугин A.M. О рецидивах и метастазах рака молочной железы после радикальной мастэктомии. Казанский мед. журн., 1971, № 5. С. 43 -45.

23. Жогина Ж.А. Адъювантная гамма и гамма-электронная терапия в комплексном лечении больных ранними формами рака молочной железы: Автореф. дис. канд. мед. наук. - Томск, 2002. - 126 с.

24. Закиряходжаев А.Д., Летягин В.П. и др. Органосохраняющее лечение рака молочной железы у женщин молодого возраста // Материалы I Конгресса онкологов Республики Узбекистан. — Ташкент, 2005. С. 377-378.

25. Залуцкий И.В., Антоненкова Н.Н., Жуковец А.Г. Реабилитация больных с постмастэктомическим синдромом // Высокие технологии в онкологии: Материалы V Всерос. съезда онкологов. — Казань, 2000. Т.З. - С.34 -35.

26. Замятин О.А., Хмелевский Е.В., Иванов М.Н. и др. Органосохраняющее лечение рака молочной железы с использованием аппарата «микроСелектрон» // Вопросы онкологии. -1999.- №2. -С. 187-189.

27. Зорина JI.A. Лечение поздних лучевых повреждений легких // Мед. радиология и радиационная безопасность. -1988.-№8.-С. 11-15.

28. Зуррида С. Локализованные формы рака молочной железы: комбинированная органосохраняющая терапия // Материалы IV Ежегодной Российской онкологической конференции. Москва, 2000. - С. 82-84.

29. Ибрагимов Э.И. Факторы, влияющие на развитие рецидивов рака молочной железы // Вопр. онкологии. — I960.- № 9. — С.58-65.

30. Иваницкая В.И., Кисличенко В.А., Герштейн И.Г. и соавт. Осложнения лучевой терапии онкологических больных. — Киев, 1989.

31. Иванов В.М., Керимов Р.А. Возможности комбинированного и комплексного лечения больных пожилого и старческого возраста // Материалы I Конгресса онкологов Республики Узбекистан. — Ташкент, 2005. С. 381-382.

32. Изотова И.А. Комбинированное лечение больных раком молочной железы с использованием гамма-нейтронной терапии // Проблемы современной онкологии: Тез. докл. IV Всероссийского съезда онкологов. Ростов на/Д., 1995. - С. 152.

33. Казатова Ю.Д. Диагностика и лечение рецидивов рака молочной железы //Автореферат дис. на соискание уч. степени канд. мед. наук. -Бишкек, 2005.

34. Канаев С.В. Роль лучевой терапии в лечении рака молочной железы // Практическая онкология. 2002. - № 1. - С. 45-51.

35. Колосов А.С., Захарьян А.Г. Рецидивы злокачественных опухолей и прогноз для больных: Рук. для врачей. Киров, 1995. - С.448.

36. Куденцова Г.В., Павлова Е.В., Киселев И.Л. Распространенность опухолей молочных желез в Курской области // Материалы Рос.научно-практ. конф., посвящ. 25-летию НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН Томск, 24-25 июня 2004. - Ч. П. - С.72-73.

37. Кузьмин А.Н. Гамма-нейтронная терапия в комплексном лечении местно-распространенных форм рака молочной железы // Труды Всесоюзной конференции «Быстрые нейтроны в лучевой терапии злокачественных опухолей». Томск, 1992. - С. 122-124.

38. Кушлинский Н.Е. и др. // Европейская школа по онкологии «Новые противоопухолевые препараты в лечении рака». Москва, 1999.

39. Лавренков К.А. Реакции опухоли и нормальных тканей при терапии быстрыми нейтронами циклотрона У-120. Дис. . канд. мед. наук. -Томск, 1990.-115 с.

40. Лариощенко Т.Г. Лучевое лечение рака молочной железы. М., 1961.

41. Летягин В.П., Лактионов К.П., Высоцкая И.В., Котов В.А. Рак молочной железы.- М.: БПВ, 1996.- 65 с.

42. Летягин В.П. // Высокие технологии в онкологии: Материалы V Всерос. съезда онкологов. Казань, 2000. - Т.З. - С.50

43. Летягин В.П. Злокачественные образования молочной железы у женщин и мужчин: Энциклопедия клинической онкологии. М., 2004. С. 374-389.

44. Летягин В.П. Первичные опухоли молочной железы: Рук. для врачей. Москва, 2005. - С. 331.

45. Летягин В.П. Стратегия лечения больных ранним раком молочной железы (По материалам Европейской школы онкологии, Москва, 2005) // Маммология 2006. - № 1. - С. 86-87.

46. Лисин В.А. Дозиметрическое компьютерное планирование облучения злокачественных опухолей пучком быстрых нейтронов циклотрона У-120 //Быстрые нейтроны в лучевой терапии злокачественных опухолей: Труды Всесоюз. конф. Томск, 1992. — С.30-35.

47. Лисин В.А. Модель ВДФ для дистанционной терапиизлокачественных опухолей быстрыми нейтронами // Мед. радиология. 1988. - № 9. - С. 9 - 12.

48. Личиницер М.Р., Летягин В.П., Закиряходжаев А.Д., Максимов К.В. Гормонотерапия раннего рака молочной железы // Маммология.-2005.-№1.-С.44-50.

49. Лубенец Э.Н., Чикризов С.И., Федорова О.И. Современные подходы к лучевому лечению больных с метастазами рака молочной железы в послеоперационном рубце //Материалы второй международ, ежегодной онкол. конф. СПб, 2005. - С. 126.

50. Лучевая терапия в лечении рака: Практическое руководство -Москва, 2000. С. 46.

51. Мардынский Ю.С., Гулидов И.А., Сысоев А.С. и др. Быстрые нейтроны реактора в лечении злокачественных новообразований //Вопр. онкологии.- 1997. Т.43. - № 5. - С.515-518.

52. Мардынский Ю.С., Сысоев А.С., Гулидов И.А. и др. Проблема использования реакторных нейтронов в комбинированном лечении больных раком молочной железы // Вестн. Рос. акад. мед. наук. — 1996. № 5. - С.24-26.

53. Маршутина Н.В., Сергеева Н.С. Серологические опухолевые маркеры в первичной диагностике и мониторинге больных раком молочной железы // Российский онкологический журнал. 2002. — №4.-С. 45-48.

54. Машнин А.Д., Грушина Т.И. Сравнение частоты легочных осложнений у больных раком молочной железы центральной и медиальной локализации после внутритканевого облучения радионуклидами кобальта и калифорния //Медицинская физика. -2005. № 4. - С.24-27.

55. Мусабаева Л.И., Жогина Ж.А., Слонимская Е.М., Лисин В.А. Современные методы лучевой терапии рака молочной железы. -Томск: Изд-во НТЛ, 2003. 200 с.

56. Мусабаева JI.И. и соавт. Быстрые нейтроны в онкологии. — Томск, 2000.-188 с.

57. Мусабаева Л.И., Слонимская Е.М., Шагиахметова Р.А. Нейтронная терапия в комплексном лечении местно-распространенного рака молочной железы // Мед. радиол, и радиоц. безопасность.- 1998. — Т.43. № 2. - С.49-54.

58. Мусабаева Л.И. Лучевая терапия быстрыми нейтронами средней энергией 6,0 МэВ радиорезистентных злокачественных новообразований. Дис. докт. мед. наук. - Томск, 1991.- 265 с.

59. Онкология // Под ред. проф. Ш.Х. Ганцева М.: МИА, 2004. - 224257 с.

60. Особенности механизмов действия плотноионизирующих излучений / Под. ред. А.В. Савича, В.Н. Мазурика. М.: Медицина, 1985.-232 с.

61. Пак Д.Д., Демидов В.П. Рак молочной железы // Материалы Международной научно-практической конференции. Архангельск, 1999.-С. 43-45.

62. Палванова С.И., Худайкулов Т.К., Эгамов И.М. Результаты лечения при местно-распространенном раке молочной железы // Материалы I Конгресса онкологов Республики Узбекистан. Ташкент, 2005. - С. 434-435. 4

63. Парванова В.М., Пандова В.В., Гаранина З.М. Консервативное лечение РМЖ I и II стадии успешная альтернатива модифицированной радикальной мастэктомии // Вопросы онкологии. - 2001. - Т. 47. - № 1. - С. 45-48.

64. Пасов В.В., Бардычев М.С. Анализ частоты развития местных лучевых повреждений у больных раком молочной железы // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2001. - Т. 46.-№5.-С. 71-76.

65. Полищук П.Ф., Мусабаева Л.И. Электронная терапия местныхрецидивов рака молочной железы // Актуальные проблемы современной онкологии. — Томск, 1986. — № 4 С. 137-140.

66. Попович В.И. Профилактика местных лучевых реакций при сочетанной нейтронно-фотонной терапии опухолей головы и шеи с использованием излучения лазера. Дис. канд. мед. наук. — Томск, 1991.-127с.

67. Портной С. М., Лактионов К. П., Барканов А. И. и др. Эффективность органосохраняющих операций при раке молочной железы T1-2N0M0 // Вопросы онкологии. 1998. - № 4. - С. 439442.

68. Путырский JI.A. Рак молочной железы. Мн: Выш. шк., 2003.

69. Ратиани М., Заутишвили 3., Янушкевич В. и др. Функционально-сберегающие и органосохраняющие операции в лечении первично-операбельного рака молочной железы // Маммология. 1998. - № 1. -С. 45-47.

70. Семиглазов В.Ф. Роль лучевой терапии в лечении ранних стадий рака молочной железы // Материалы Ш ежегодной Рос. онкол. конф. СПб, 1999. - С.99 - 103.

71. Семиглазов В.Ф. Лечение рака молочной железы. Спб.:1993. - С. 40.

72. Семиглазов В.Ф., Канаев С.В., Бугрова И.Л. и др. Оценка эффективности адъювантной системной терапии в органосохраняющем лечении рака молочной железы T1-2N0M0 // Вопросы онкологии 1999. - Т. 45.- № 5. - С. 516 - 519.

73. Сидоренко Ю.С., Холодный М.Д. и др. Палиативное лечение больных раком молочной железы ранее леченых радикально //Материалы VI Всероссийского съезда онкологов. — Ростов на/Д., 2005.-С. 230-231.

74. Способ нейтронно-фотонной терапии местно-распространенного рака молочной железы. № 97101939/001739 от 04.06.97 г. / Л.И.

75. Мусабаева, В.А. Лисин, Е.М. Слонимская.

76. Способ нейтронной и нейтронно-фотонной терапии местных рецидивов рака молочной железы. № 2286818 от 10.11.06 г. /Л.И. Мусабаева, Ж.А. Жогина, В.В. Великая, В.А. Лисин.

77. Старинский В.В., Ковалев Б.Н., 2002. Эпидемиология рака молочной железы в России. // Материалы IX Всерос. конф. онкол. -СПб, 2002. -С.40-42.

78. Тырсина Е.Г. Изучение феномена приобретенной радиорезистентности опухолевых клеток: Автореф. дис. д.м.н. -Москва, 2002. 47 с.

79. Тюляндин С.А. Значение предоперационной химиотерапии у больных раком молочной железы // Материалы IV Ежегодной Российской онкологической конференции. Москва, 2000. - С. 4345.

80. Харченко В.П., Редин Т.Г., Кузьмин И.В. Проблемы органосохраняющего лечения рака молочной железы // Хирургия. — 1997.-№4.-С. 8-14.

81. Химиотерапия опухолевых заболеваний // Рук-во под ред. проф. Переводчиковой Н.И. Москва, 2000. - С. 128 - 137.

82. Хмелевский Е.В. Лучевая терапия рецидивов рака молочной железы //Вопр. онкологии. 1999.-№ 5. - С. 560-564.

83. Хмелевский Е.В., Паныпин Г.А., Шишкин A.M. Повышает ли предоперационная лучевая терапия риск диссеминации при раке молочной железы? // Материалы III ежегодной Рос. онкол. конф. — СПб, 1999.-С.98.

84. Ходжаев А.В. К вопросу о хирургическом лечении рака молочной железы // Материалы I Конгресса онкологов Республики Узбекистан. Ташкент, 2005. - С. 369.

85. Фишер Б. и соавт. Сравнение радикальной мастэктомии, тотальной мастэктомии и тотальной мастэктомии, комбинированной с облучением. // Межд. Мед. журн. 2003. - Т.6. - № 1. - С.65-72.

86. Фортин Андрэ и соавт. Местные рецидивы служат причиной уменьшения выживаемости у больных раком молочной железы, пролеченных с помощью консервативной операции и послеоперационной лучевой терапии // Межд. Мед. журн.- 1999. № 9-10. -С.505-513.

87. Aktolun С., Tauxe W. N., Wagner H.N. Nuclear oncology. 1999. -P. 351,415-416.

88. Athow A. C., Gattuso J. M., Mokbel K. et al. // Breast Cancer Res. Treat. 2001. - Vol. 69, № 229. - Abstract 149.

89. Balch C., Dodd G., Henderson E. C. et al. Breast diseases: milestones of the past decade // Breast Dis.- 1999. Vol. 10. - P. 15 - 24.

90. Beck Т., Hart N., Woodvard D. et al. Local or regional recurrent carcinoma of the breast. Results of the 121 patients // J. Clin. Oncol. -1983.-Vol. 1.-P. 400-407.

91. Bedwinek J., Fineberg В., Lee J. et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -1981.-Vol. 7.-P. 581 -586.

92. Bedwinek J., Lee J. et al. //Cancer (Philad.). 1981. - Vol. 47. - P. 22 -29.

93. Berruti A., Tampellini M. et al. // Eur. J. Cancer. 1994. - Vol. 30A, № 14.-P. 2082-2084.

94. Buchholz T.A. et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1993. - V. 26. -P. 23.

95. Buzdar A.U., Kau S.W. et al. The order of administration of chemotherapy and radiation and its effect on the local control of operable breast cancer // Cancer (Philad.). 1993. - V. 71. - P. 3680.

96. Catterall M., Bewley D.K. Fast neutrons in the treament of cancer // London, Academic Press, New York, Grene and Stratto, 1979.- 394 p.

97. Chen K.K- Y., Montague E., Oswald M. Results of irradiation in the treatment of locoregional breast cancer recurrence // Ibid. — 1985. — Vol. 56.-P. 1269-1273.

98. Chu F.C.H. Radiation therapy in the management of locally advanced and disseminated breast cancer // Ibid. 1980. - Vol. 45. - P. 1075-1078.

99. Cohen L. Complications of fast neutron therapy // Recent. Results. Cancer Res. 1998. - Vol. 150. - P. 156-169.

100. Cooke A. L., Perera F. et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1995. -Vol. 31.-P. 777-781.

101. Coombes R.C., Hall E., Gibson Lj. et al. A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer // New Engl. J. Med. -2004.-Vol. 350.-P. 1081-1092.

102. Cutuli В., Mignotte H., De Lafontan B. et al. Outcome after local recurrence in woman with for ductal carcinoma in situ // Europ. J. Cancer. 2000. - Vol. 36. - Abstr. 121.

103. Cuzick J., Stewart H., Rutgvist L. et al. Cause-specific mortality in longterm survivors of breast cancer who participated in trials of radiotherapy // J. Clin. Oncol. 1994. - Vol. 12. - P. 447 - 453.

104. Daly L., Ferguson J. et al. // J. Clin. Oncol. 1992. - Vol. 10, № 7. - P. 1057 - 1065.

105. Demicheli R., Abbattista A., Miceli R. et al. Time distribution of the recurrence risk for breast cancer patients undergoing mastectomy: Further support about the concept of tumor dormancy // Breast Cancer Res. Treat. 1996. - Vol. 41. - P. 177 - 185.

106. Deutch M., Parsons J., Mittal B. Radiation therapy of local regional recurrent breast carcinoma // Int. J. Radiat. Onkol. Biol. Phys. 1986. -Vol. 12.-P. 2061-2067.

107. I.Ellis P., Smith I. Clinical prognostic and predictive factors for primary chemotherapy in operable breast cancer // Lancet. 1998. - V. 16. — P. 107-114.

108. Fateh-Moghadam A. et al. // Tumormarker und ihr sinnovoller Einsatz. -Berlin, 1991.

109. Forrest A. P., Stewart H. J. et al. Randomised controlled of conservative therapy for breast cancer: 6-year analysis of the Scottish trial. // Lancet. -1996. Vol. 348. - P. 708 - 713.

110. Giai M. et al. // Anticancer Res. -1996. Vol. 16, № 2. - P. 875 -881.

111. Griffin T.W. Fast neutrons // Head and neck cancer. Chichester, 1985. -P. 163-197.

112. Haffy В., Reiss M., Beinfild M., et al. Ipsilateral breast tumor reccurence as predictor of distant disease: Implication for systemi therapy an the time of local relapse // J. Clin. Oncol. 1996. - V. 14. - P. 52 - 57.

113. Halpern J., Maor M.H., Hussey D.H., et al. Locally advanced breast cancer treated with neutron deams: long-term follow up in 28 patients// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1990. - Apr. 18 (4). - P. 825 - 831.

114. Halverson K., Perre C.A., Kuske R. et al. Isolated local regional recurrense of breast cancer following mastectomy: radiotherapeuticmanagement I I Int. J. Radiat. Onkol. Biol. Phys. 1991. - Vol. 19. - P. 851-857.

115. Halverson K., Perre C.A., Kuske R. et al. Locoregional recurrence of breast cancer: a retrospective comparison of irradiation and systemic therapy //Amer. J. Clin. Oncol. 1992. - Vol. 15. - P. 93 - 101.

116. Harris J.R., Lippman M. E., Morrow M. et al. Diseases of the Breast. // Philadelphia, Lippincott-Raven, 1996. 159 p.

117. Hayes D.F., Zurawski V.R. et al. // J. Clin. Oncol. 1986. - Vol. 4, № 10. -P. 1542- 1550.

118. Hietanen P., Miettinen M., Makinen J. Survival after first recurrence in breast cancer // Europ. J. Cancer Clin. Oncol. 1986. - Vol. 22. - № 8. -P. 913-919.

119. Janjan N., McNeese M., Buzdar A. et al. Mannagement of local regional recurrent breast cancer // Cancer (Philad.). 1986. - Vol. 58. - P. 1552 -1556.

120. Lamerz R. et al. // In Vivo. 1993. - Vol. 7. - P. 607 - 613.

121. Magdon E. Die RBW schneller Neutronen mit der mitteren Energie von 6,2 MeV des Zyklotron Y-120 // Radiobiol. Radiother. - 1985. - Vol. 26, № l.-P. 27-36.

122. Magno L., Bignardi M., Micheletti E. et al. // Ibid. 1987. - Vol. 60. - P. 240-244.

123. Mamounas E.P. Paclitaxel following doxorubicin cyclophosphamide as adjuvant chemotherapy for node positive breast cancer // Ibid. 2003. -Abstr. 12.

124. Maor M.H., Errington R.D., Caplan R.J., et al. Fast-neutron therapy inadvanced head and neck cancer: a collaborative international randomized trial (see comments) // Int. J. Radiat. Onkol. Biol. Phys. — 1995. Vol. 32. -№ 3. - P. 599-604.

125. Mariani L., Salvadori В., Veronesi V. et al. Ten year results of a randomisised trial comparing two conservative treatment strategies for small size breast cancer // Ibid. P. 94 - 95.

126. Martin M., Pienkowski Т., Mackey J. et al. TAC improve disease free survival and overall survival over FAC in node positive early breast cancer patients: BCIRG 001: 55 months follow up // SABCS. 2003. -Abstr. 43.

127. Maruriac L., Mac Grogan G., et al. Neoadjuvant chemotherapy for operable breast carcinoma larger than 3 cm: A unicentre randomized trial with a 124-month median follow up. // Ann. Oncol. 1999. - V. 10. - P. 47-52.

128. Musolino A., Perrone M.A., Michiara M. et al. Early detection of recurrences in the follow-up of primary breast cancer in an asymptomatic or symptomatic phase. Tumori, 90: 276 279, 2004.

129. Perera F., Engel J., Hollidey R. et al. Local resection and brachytherapy confined to the lumpectomy site for early breast cancer. A pilot study // J. Surg. Oncol. 1997. - Vol. 65, № 4. - P. 263 - 268.

130. Ragaz J., Jacson J.M., Le N., et al. Adjuvant radiotherapy and chemotherapy in node-positive premenopausal woman with breast cancer // New. Engl. J.Med. 1997. - V. 10. - P. 455 - 460.

131. Raunik W., Petrovic G., Sabizer H. et al. Radiation therapy after conservative surgery in the treatment of early breast cancer // Radiol, and Oncol.-1997.-Vol. 31, №2. -P. 119- 121.

132. Recht A., Silver B. et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1985. -Vol. 11.-P. 1271 - 1276.

133. Recht A., Harris J. R. et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1991. -Vol. 20.-P. 177- 178.

134. Recht A., Houlihan M. J. Axillary lymph nodes and breast cancer: a review.//Cancer. 1995. - V. 76. - P. 491 - 512.

135. Recht A. Selection of patients with early stage in vasive breast cancer for treatment with conservative surgery and radiation therapy // Semin. Oncol.- 1996. Vol. 23. - P. 19 - 30.

136. Rentiman I., Matthews P., Davison O. et al. // Brit. J. Surg. 1985. -Vol. 72.-P. 14-16.

137. Safi F., Kohler I. et al. // Cancer. 1991. - Vol. 68, № 3. - P. 574 -582.

138. Schnabel K., Vogg Moyxopt V., Berberich W. et al. Vergleich einer Neutronen mit einer Photonen Bestrahlung des Bronchialkarzinoms // Strahlen- therapie. - 1983. - Vol. 159. - P. 458 - 464.

139. Schwaibold F., Fowbl B. et al. The results of radiation therapy for isolated local regional recurrence after mastectomy // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1991. - № 21. - P. 299 - 310.

140. Schwarz R., Krull A., Heyer D., et al. Present results of neutron therapy. The German experience // Acta Onkol. 1994. - Vol.33. - №3. - P.281

141. Shelly W., Brundage M. Cosmetic outcome with a storter fractionation chedule for post-lumpectomy breast cancer patients // Clin, and Jnvest. Med. 1999. - Vol. 22, № 4. - P. 40.

142. Shering S.G., Sherry F. et al. // Ibid. 1998. - Vol. 83, № 12. - P. 2521 -2527.

143. Stadler В., Kogelnik D. Local control and outcome of patients irradiated for isolated chest wall recurrence of the breast cancer // Radiother. Onkol. -1987.-Vol. 8.-P. 105-110.

144. Takahashi K., Higa J., Salto M. et al. // Breast Cancer Res. Treat. 2001.- Vol. 69, № 229. Abstract 151.

145. Thomas E., Buzdar A., Theriault R. et al. Role of paclitaxel in adjuvant therapy of operable breast cancer: preliminary randomized clinical trial // Ibid. 2000. - Vol. 19. - P. 74 a. - Abstr. 285.

146. Toonkel L., Fix I., Jakobson L. Wallach C. The significance of local recurrence of carcinoma of the breast // Int. J. Radiat. Onkol. Biol. Phys.- 1983.-Vol. 9.-P. 33-41.

147. Untch M., Sauer H., Stieber P. Tumor markers in breast cancer // Laboratoriumsmedizin. 2001. - 25, № 9-10. - P. 343 - 352.

148. Van der Schueren E. Factors in decision making in the treatment of the breast cancer // Radiother. Oncol. 2000. - Vol. 55. - P. 205-216.

149. Veronesi U., Marubini E., Del Vecchio M. et al. // J. Natl. Cancer Inst.1995.-Vol. 87.-P. 19-26.

150. Vizcarra E., Lluch A., Cibrian R. et al. // Breast Cancer Res. Treat.1996. Vol. 37, № 3. - P. 209 - 216.

151. Wazer D.E., Erban J.K., Robert N.J. et al. Breast conservation in elderly women for clinically negative axillaries lymph nodes without axillaries dissection//Cancer. 1994.-Vol. 74.-P. 875 - 883.

152. Whelan Т., Clark R., Roberts R. et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -1994.-Vol. 30.-P. 11 16.

153. Wojtacki J., Dziewulska-Hbtrimec A., Skokowski J., Ciesielski D. //Neoplasma. 1994. - Vol. 41, № 4.-P. 213 - 216.

154. Wojtacki J., Dziewulska-Bokiniec A., Kowalski D. M. et al. // Przegl. Lek. 1996. - Vol. 53, № 11. - P. 788 - 792.

155. Yujun He, Shuangwu He. Zhongguo xiandai yixue ziazhi // China J. Mod. Med. 2002. - 12, № 18 - P. 11 - 15.