Органосохраняющее лечение раннего ракамолочной железы с применением интраоперационной электронной и дистанционной гамма-терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Дорошенко, Артем Васильевич

• Дорошенко, Артем Васильевич
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Дорошенко, Артем Васильевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ.

3.1. Разработка способа органосохраняющего лечения больных операбельным раком молочной железы с использованием ИОЛТи ДГТ.

3.2. Анализ частоты и характера послеоперационных осложнений при органосохраняющих операциях у больных РМЖ в условиях применения ИОЛТ.

3.3. Особенности лучевых повреждений в ткани молочной железы, наблюдаемые при применении смешанной ИОЛТ и ДГТ, по сравнению с адъювантной гамма- и электронной терапией.

3.4. Оценка косметического эффекта органосохраняющего лечения больных РМЖ при использовании различных видов облучения.

3.5. Оценка отдаленных результатов органосохраняющего лечения больных РМЖ в зависимости от применяемых курсов лучевой терапии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Органосохраняющее лечение раннего ракамолочной железы с применением интраоперационной электронной и дистанционной гамма-терапии»

В структуре онкологической заболеваемости женского населения, как в мире, так и в России, рак молочной железы уже многие годы- устойчиво занимает лидирующие позиции. Аналогичная ситуация наблюдается и в отношении показателей смертности (Давыдов М. И., Аксель Е.М., 2007). При этом в России ежегодно отмечается- увеличение количества больных, у которых злокачественные новообразования в молочной железе выявляются на ранних стадиях заболевания. Так, в 1997 г. удельный вес пациенток с I — II стадиями РМЖ составил 56,8%, а в 2010 г. - 63,6% (Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2009, 2011). Увеличение числа больных с ранними формами привело к росту количества органосохраняющих операций; что позволило обеспечить, улучшение качества жизни этого контингента пациенток (Ohsumi S. et al., 2009).

Одной' из основных проблем органосохраняющего лечения является, более, высокий риск развития местных рецидивов опухоли (8-39 %), по сравнению- с радикальной мастэктомией- (1—12%) (Blichert-Toft M: et al., 1992; Fisher В. et al., 2002; Veronesi U. et.al, 2002). Рецидивы,рака молочной" железы< преимущественно диагностируются в. области послеоперационного« рубца в- 44-86% наблюдений и значительно реже в других квадрантах (Sanders М:Е. et al, 2007).

Известно, что проведение адъювантной лучевой« терапии позволяет существенно снизить. частоту рецидивирования после органосохраняющих операций, это подтверждено результатами рандомизированных исследований (Трофимова.О.П., 2010;.Портной С.М1, 2010; Ткачев С.И. и др, 2004; Чуприк-Малиновская Т.П. и др, 2004; Mai G.T. et al., 2007). По данным Fisher В. et al. (2002), проведение в послеоперационном периоде дистанционной лучевой терапии в 3* раза уменьшает" риск возникновения-местных рецидивов опухоли при органосохраняющих операциях по сравнению с пациентками, которым облучение не проводилось, и результаты лечения сопоставимы с выполнением радикальной мастэктомии.

Традиционно курс адъювантной лучевой терапии включает в себя проведение; дистанционной гамма-терапии на область оставшейся молочной железы разовой очаговой дозой 1,8 - 2 Гр, 5 раз в,неделю до СОД.50-55 Гр и курса электронной терапии: на ложе опухоли РОД 2-4 Гр, СОД 10—16 Гр (Елова Т.И;, 2002; Пирогова М.С, и др:, 2008; Veronesi U. et al.,2001,). Облучение зон регионарного лимфооттока выполняется по показаниям - при метастатическом поражении аксиллярных лимфоузлов.

Несмотря на доказанную эффективность, проведение адъювантной лучевой терапии в ряде: случаев может сопровождаться развитием осложнений со стороны здоровых органов и тканей (Должанский ОЯЗ:;, 2007; Лобанова Л.Н., 2005; Ozcinar В: et al, 2009; Powell S;, 2010; ReitsamerR. et аК, 2009; Schnur J: et al'., 20Г1). Так, наблюдается: гиперпигментация ж атрофия кожи,, нередко в.зоне облучения развивается; фиброз, что; bi последующем сопровождается- деформацией органа;, и; ухудшением: эстетических результатов^ лечения: Со стороны, легких возникают пульмониты, фиброз, приводящие к нарушению функции дыхания (Osako Т. et al., 2008; Recht A. et al., 2009). Рядом исследователей было отмечено; возрастание ; частоты рака легких после проведения, дистанционной лучевой терапии на область оставшейся?молочной железы (Spyropoulou D. et al., 2009; Kirova Y.M. et al. 2007). Имеются сообщения- о влиянии облучения на сердце, что приводит к повышению; смертности от. сердечно-сосудистых заболеваний (Bouillon К. et al., 2011; Valachis Ä. et al., 2011). Именно эти обстоятельства определяют целесообразность, поиска^ новых, более эффективных и безопасных методов локального воздействия; одним из которых, стала интраоперационная лучевая терапия (ИОЛТ).

Очевидным преимуществом ИОЛТ является то, что во время проведения хирургического вмешательства источник излучения можно более точно подвести непосредственно к «ложу» опухоли, вследствие чего удается избежать воздействия облучения на кожу, подкожную клетчатку и, соответственно, уменьшить риск развития фиброза, а также сохранить косметический результат (Gatzemeier W. et al, 2001; Lilla С. et al., 2007; Kimple R.J. et al., 2011; Luini A., et al., 2005; Orecchia R., et al., 2005; Veronesi U. et al., 2001). Кроме этого, ИОЛТ позволяет несколько сократить сроки проведения AJIT.

Для проведения ИОЛТ используют как энергию электронов, так и рентгеновское излучение в дозах 50-200 кВ; которое нередко, применяют в качестве единственного вида лучевой терапии у больных РМЖ после выполнения органосохраняющей операции (Baum M. et al., 2010; Vaidya J. et al, 2010; Ciocca M. et al, 2009; Keshtgar M.R. et al., 2005; Orecchia- R. et al., 2006; Paganelli G. et al., 2010; Veronesi U. et al, 2010). Считается, что доза облучения 21 Гр (фотонэквивалентная доза — 60 Гр) является, достаточной для осуществления местного контроля и не сопровождается», развитием серьезных послеоперационных осложнений. При этом сами исследователи отмечают, что частота развития фиброза в области послеоперационного рубца может достигать 20% (Intra ML et alv., 2005; Veronesi U. et al., 2005).

Значительный интерес представляют публикации, в которых есть указание на возможное снижение не только-уровня рецидивирования, но и метастазирования РМЖ у больных, которым- выполнялась ИОЛТ (Sedlmayer F. et al., 2007).

Однако, несмотря на накопленный в мире опыт по использованию этого метода и полученные результаты, единой точки зрения в отношении определения показаний, выбора вида и дозы интраоперационной лучевой терапии, возможности ее сочетания с ДЛТ, оценки характера осложнений до настоящего времени нет (de Lorenzi F., 2010; Dubois J.B. étal., 2009; Haviland J.S. et al., 2010; Keshtgar M.R. et al., 2005; Reitsamer R. et al., 2006; Smith B.D. et al., 2010; Van Limbergen E. et al., 2006; Veronesi U. et al., 2010; Wasser K. et al., 2011; Wenz F. et al., 2008; Welzel G. et al., 2007; Willett C.G. et al., 2007).

С представленных позиций разработка и внедрение нового способа органосохраняющего лечения больных РМЖ с использованием ИОЛТ и дистанционной гамма-терапии, направленного на улучшение результатов лечения у данного контингента больных, являются своевременными и актуальными.

Цель исследования

Оценить эффективность органосохраняющего лечения с применением смешанной интраоперационной электронной и дистанционной гамма-терапии у больных операбельным раком молочной железы.

Задачи исследования

1. Разработать и провести клиническую апробацию способа органосохраняющего лечения больных РМЖ с использованием ИОЛТ иДГТ.

2. Исследовать влияние ИОЛТ на особенности выполнения оперативного вмешательства, частоту и характер ближайших и отдаленных послеоперационных осложнений.

3. Изучить частоту и выраженность лучевых изменений в ткани молочной железы при применении смешанной интраоперационной электронной и дистанционной гамма-терапии в сравнении с адъювантной гамма- и электронной терапией.

4. Оценить косметический эффект у пациенток, перенесших органосохраняющее лечение с применением ИОЛТ и ДГТ, в сравнении с больными, получившими в адъювантном режиме гамма-электронную терапию.

5. Провести сравнительный анализ 5-летней безрецидивной, безметастатической и общей выживаемости больных РМЖ после выполнения комбинированного лечения в зависимости от используемого вида лучевой терапии.

Научная новизна

Разработан новый способ, органосохраняющего лечения больных операбельным раком молочной железы с применением смешанной интраоперационной электронной и дистанционной гамма-терапии (патент № 23728558).

Впервые показано, что ИОЛТ пучком быстрых электронов 6 МэВ малогабаритного бетатрона однократной дозой 10 Гр- на ложе удаленной опухоли не оказывает отрицательного влияния на ход оперативного вмешательства, характер послеоперационных осложнений и не увеличивает их частоту.

Впервые показана принципиальная возможность выполнения реконструктивно-пластического замещения дефекта молочной' железы в сочетании с ИОЛТ при органосохраняющих операциях (патент № 2349264).

Впервые отмечено, что использование ИОЛТ и ДГТ позволяет значимо уменьшить частоту и выраженность ранних и поздних лучевых реакций по сравнению с адъювантной гамма- и электронной терапией.

Впервые показано;, что выполнение органосохраняющих операций с применением ИОЛТ и ДГТ позволяет у достоверно большего количества пациенток достигнуть хороших и отличных косметических результатов, чем при проведении ДГТ и ЭТ.

Доказано значимое снижение частоты возникновения местных рецидивов опухоли, а также увеличение 5-летней безрецидивной выживаемости у больных РМЖ, перенесших органосохраняющее лечение с применением смешанной интраоперационной электронной и дистанционной гамма-терапии, по сравнению с больными, получавшими в послеоперационном периоде ДГТ+ЭТ или ДГТ по стандартной методике.

Выявлено, что использование ИОЛТ и ДГТ у больных РМЖ сопряжено с меньшим количеством летальных исходов и более высокими показателями общей 5-летней выживаемости, чем у пациенток, получавших только дистанционную гамма-терапию на оставшуюся молочную железу.

Практическая значимость

Разработан и внедрен в клиническую практику новый способ • органосохраняющего лечения больных раком молочной железы I—II стадий с применением смешанной интраоперационной электронной и дистанционной гамма-терапии, который существенно не увеличивает время выполнения операции, не ухудшает ее течение и позволяет добиваться адекватных эстетических результатов.

Возможность выполнения реконструктивно-пластических вмешательств в условиях проведения ИОЛТ позволяет увеличить контингент пациенток, для которых могут быть определены показания к органосохраняющим операциям.

По результатам выполненного исследования создана новая медицинская технология (ФС № 2010/386 от 26.10.2010).

Материалы выполненной работы могут быть использованы для чтения лекционного курса и проведения практических занятий на кафедрах онкологии, лучевой диагностики и лучевой терапии вузов медицинского профиля.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Применение ИОЛТ в органосохраняющем лечении больных РМЖ Ti2N(>iMo хорошо переносится, не оказывает отрицательного влияния на ход оперативного вмешательства и течение послеоперационного периода.

2. Использование смешанной интраоперационной электронной: и дистанционной; гамма-терапии; позволяет, уменьшить частоту развития' раннихш поздних местных лучевых реакций и повреждений и у большинства- больных получить отличные и хорошие косметические результаты.

3. Органосохраняющее лечение больных РМЖ с применением ИОЛТ и ДГТ достоверно снижает частоту возникновения местных'рецидивов опухоли, увеличивает показатели безрецидивной, выживаемости по сравнению с пациентками; которым: проводилась, гамма- и/ электронная терапия или облучение молочной железы по ¡стандартной ? методике, а также общей 5-летней выживаемости по сравнению; с ДГТ. : V ' .

Апробация диссертации

Основные положения:: диссертации^ были доложены на конференциях молодых: ученых «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» 2006 - 2009 гг.,. Томск; на*III, V, VII международных ежегодных конференциях «Проблемы: диагностики и лечения рака молочной железы», «Белые ночи Санкт-Петербурга», в 2006, 2008, 2011 гг.; на XI Российском онкологическом конгрессе в рамках сателитного- симпозиума (Москва) в

2007 г.; на конференции «European Breast Cancer Conference» (Берлин) в

2008 г.

Публикации

Результаты исследования опубликованы в 27 печатных работах, отражающих основные положения диссертации, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 96 страницах машинописного текста, состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, списка литературы, включающего 152 источника, в том числе 13 отечественных и 139 зарубежных публикаций. Работа иллюстрирована 14 таблицами и 16 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Дорошенко, Артем Васильевич

выводы

1. Разработан новый способ органосохраняющего лечения операбельного рака молочной железы с применением смешанной интраоперационной электронной и дистанционной гамма7терапии. Показана принципиальная возможность одномоментного выполнения реконструктивно-пластических операций в условиях ИОЛТ.

2. Проведение ИОЛТ в дозе 10 Гр на бетатроне МиБ-бЭ на ложе удаленной опухоли не оказывает отрицательного влияния на ход оперативного вмешательства, частоту и характер ранних послеоперационных осложнений.

3. Использование интраоперационной электронной и дистанционной гамма-терапии способствует снижению частоты и выраженности лучевых реакций^ по сравнению с адъювантной дистанционной' гамма-и электронной терапией. Реже проявляются ранние лучевые повреждения II степени^ (умеренный отек, островковый, влажный-эпидермит) в 10,3 и, 27%* (р=0;0002), поздние лучевые изменения со стороны кожш (пигментация) — в* 7,2 и 14,5% (р=0,03), подкожной клетчатки II* степени- (умеренный фиброз) - в- 12,6 и 21,3% (р=0,04) наблюдений соответственно.

4. Проведение органосохраняющего лечения больных РМЖ с использованием* ИОЛТ и ДГТ позволило получить отличные и хорошие косметические результаты в 78,6% наблюдений, тогда как в группе сравнения этот показатель составил 46,3% (р=0,02). Уменьшение объема молочной железы более чем на 15% чаще наблюдалось у больных, получивших в. адъювантном режиме гамма- и электронную терапию, - в 53,7 и 21,4% соответственно (р=0,001).

5. Применение интраоперационной электронной лучевой терапии в дозе 10 Гр и дистанционной гамма-терапии при проведении органосохраняющего лечения у больных РМЖ значимо уменьшило частоту развития местных рецидивов опухоли по сравнению с адъювантной дистанционной гамма- и электронной терапией - 2,4 и 8,2% (р=0,01) и дистанционной гамма-терапией по стандартной методике - 11%. При этом отмечено увеличение показателей 5-летней безрецидивной выживаемости - 97,3 ± 1,08%, 88,96 ± 2,8% и 86,7±3,5% соответственно (р=0,02).

6. Органосохраняющее лечение больных РМЖ с использованием дополнительного лучевого воздействия (ИОЛТ + ДГТ или ДГТ + ЭТ) обеспечивает снижение количества летальных исходов и увеличение общей 5-летней выживаемости по сравнению с пациентками, получавшими ДГТ по стандартной методике - 97,8±0,9%, 94,2±2,1% и 89,7±2,7% соответственно (р=0,03).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДА]

IIШ

1. С целью сокращения местного рецидивирования при выполнении органосохраняющих операций у больных операбельным раком молочной железы I—II стадии рекомендуется проведение интраоперационной лучевой терапии в дозе 10 Гр на ложе удаленной опухоли с последующей дистанционной гамма-терапией. Определение необходимого числа сеансов ДГТ и курсовой дозы смешанного облучения следует проводить с учетом длительности интервала между ИОЛТ и ДЛТ.

2. В случае формирования больших дефектов после выполнения секторальных резекций молочной железы и проведения сеанса ИОЛТ возможно выполнение одномоментной реконструкции молочной железы свободными либо перемещенными кожно-жировыми лоскутами. Это позволяет получить хорошие косметические результаты.

3. При выполнении органосохраняющих операций у больных РМЖ независимо от локализации опухоли оперативное вмешательство на молочной железе и зонах регионарного лимфооттока следует выполнять из двух раздельных доступов, что позволяет сократить объем и продолжительность лимфореи.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Дорошенко, Артем Васильевич, 2011 год

1. Давыдов М. И., Аксель Е.М. Смертность населения России и стран СНГ от злокачественных новообразований в 2007 г. // Вестник Московского онкологического общества. 2009. - Т. 20, №3, прил. 1. -С. 91-122.

2. Должанский О.В. Дефекты оказания медицинской помощи при лучевой терапии больных с онкологическими заболеваниями легких и молочных желез // Судебно-медицинская экспертиза. 2007. - Т. 50, №4.-С. 21-24.

3. Елова Т.И., Магарилл Ю:А., Митедьман Л.Ю. Роль лучевой терапии после органосохраняющих операций при раке молочной железы // Сибирский онкологический-журнал. 20021 - Т.3-4", - С. 43-44:

4. Лобанова Л.Н. Дистанционная-лучевая терапия рака молочной железы и ее влияние на состояние сердечно-сосудистой системы // Вестник Оренбургского государственного университета. 2005. - Т. 12, -С. 123-127.

5. Пирогова М.С., Летягин В.П., Петерсон С.Б. Органосохраняющие операции в комплексном лечении ранних форм рака молочной железы // Опухоли женской репродуктивной системы. 2008. - Т.4. - С. 23-27.

6. Портной" С.М. Современные принципы лечения больных первично-операбельным раком молочной железы // Вестник Московского онкологического общества. 2010. - Т.4. - С. 2-4.

7. Ткачев С.И., Михина З.П., Трофимова О.П. и др. Лучевая терапия при раннем, местнораспространенном и метастатическом раке молочной железы // Вестник Московского онкологического общества. 2004. -Т.5. - С. 4-7.

8. Ю.Трофимова О.П. Лучевая терапия обязательный компонент лечения после органосохраняющих операций по поводу рака молочной железы // Вестник Московского онкологического общества. - 2010. - Т.4, - С. 5.

9. И.Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2007 году (заболеваемость и смертность). -Москва: 2009.-241 С.

10. Чиссов В.И. Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2010 году. Москва: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России, 2011. — 188 С.

11. Чуприк-Малиновская Т.П., Матякин Г.Г. Современная лучевая терапия рака молочной железы Г-П стадий // Вестник Московского онкологического общества. 2004. - Т.5. - С. 3-4.

12. Anigbogu С., Ajekigbe A., Odiaka I. et al. Cardiovascular function in breast cancer patients receiving radiotherapy // 2008.- Nig. Q. J. Hosp. Med. -Vol.18, №1.-P. 21-24.

13. Arriagada R., Le M.G., Guinebretiere J.M. et al. Late local recurrences in a randomised trial comparing conservative treatment with total mastectomy in early breast cancer patients // Ann. One. 2003. - Vol.14, №11. -P. 617-1622.

14. Baglan K.L., Sharpe M.B., Jaffray D. et al. Accelerated partial breast irradiation using 3D conformal radiation therapy (3D-CRT) // Int. J. Radiat. Onco.l Biol. Phys. 2003. - Vol.55, №2. - P. 302-311.

15. Bartelink H. Progress in radiotherapy for early breast cancer // Ann. One. -2008. Vol.19, № 5. - P. vl 17-121.

16. Beitsch P.Dl, Shaitelman S.F., Vicini F.A. Accelerated» partial breast irradiation5// 201'1. - J. Surg. Oncol. - Vol.103, №4. - P. 362-368:

17. Biagioli M:C., Harris E.E. Accelerated partial breast irradiation: potential roles following breast-conserving' surgery // Cancer Control. 2010. -Vol.17, №3:-P. 191-204:

18. Bouchardy C., Rapiti E., Usel M. et al. Excess of cardiovascular mortality among node-negative breast cancer patients irradiated for inner-quadrant tumors // Ann. One.- 2010.- Vol.21, №3. P. 459-465.

19. Bouillon K., Haddy N., Delaloge S. et al. Long-Term Cardiovascular Mortality After Radiotherapy for Breast Cancer // J. Am. Coll. Cardiol. -2011. Vol.57, №4. - P. 445-452.

20. Ciocca M., Pedroli G., Orecchia R. et al. Radiation survey around a Liac mobile electron linear accelerator for intraoperative radiation therapy // J. Appl. Clin. Med. Phys. 2009. - Vol.10, №2. - P. 2950.

21. Dickler A., Patel R.R., Wazer D. Breast brachytherapy devices // Expert Rev. Med. Devices. 2009. - Vol.6, №3. - P. 325-333.

22. Dobelbower R.R., Jr., elTaki A., Bagne F. et al. Intraoperative electron beam therapy for unresectable cancer of the pancreas // Int. J. Pancreatol. 1989. -Vol.4, №1,-P. 73-90.

23. Dubois J.B. Intraoperative radiotherapy: back to the future? // Cancer Radiother. 2009: - Vol.13, №5. - P. 423-427.

24. Dubois J.B., Hay M., Gely S. et al. IORT in breast carcinomas // Front. Radiat. Ther. Oncol. 1997. - Vol.31. - P. 131-137.

25. Dzhugashvili M., Tournay E., Pichenot C. et al. 3D-conformal accelerated partial breast irradiation1 treatment planning: the value of surgical clips in the delineation of the lumpectomy cavity // Radiat. Oncol. 2009. - Vol.4. -P. 70.

26. Edwards M:J. Breast conserving surgery for early cancer: who, when, where, and how? // J. Ky. Med. Assoc. 1994. - Vol.92, №5. - P. 176-182.

27. Ewertz M., Jensen A.B. Late effects of breast cancer treatment and potentials for rehabilitation // Acta Oncol. 2011. - Vol.50, №2. -P. 187-193.

28. Faverly D., Holland R., Burgers L. An original stereomicroscopic analysis of the mammary glandular tree // Virchows Arch. A. Pathol. Anat. Histopathol. 1992. - Vol.421, №2. - P. 115-119.

29. Faverly D.R., Burgers L., Bult P. ct al. Three dimensional imaging of mammary ductal carcinoma, in situ: clinical implications // Semin. Diagn. Pathol. 1994. - Vol.11, №3. - P. 193-198.

30. Feng M., Moran J.M., Koelling T. et al. Development and validation of a heart atlas to study cardiac exposure to radiation following treatment for breast cancer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2011. - Vol.79, №1. -P. 10-18.

31. Fisher B., Anderson S. Conservative surgery for the management of invasive . and noninvasive carcinoma of the breast: NSABP trials. National Surgical

32. Adjuvant Breast and Bowel Project // World J. Surg. 1994. - Vol: 18; №1. -P. 63-69.

33. Fisher E.R., Anderson S., Tan-Chiu E. et al. Fifteen-year prognostic discriminants for invasive breast carcinoma: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol-06 // Cancer. 2001: - Vol.91, №81 -P. 1679-1687.

34. Fodor J., Mozsa E., Zaka Z. et. al. Local relapse- in young women: with breast cancer after mastectomy or breast conserving surgery: 15-year results //Magy Onkol. 2005. - Vol.49, №3. - P. 203, 205-208.

35. Freedman L.M., Buchholz T.A., Thames II.D. et al: Local-regional control in breast cancer patients with a possible genetic predisposition //Int Ji Radiat Oncol. Biol. Phys. 2000. - Vol.48, №4. - P. 951-957.

36. Goyal S.,. Kearney T., Haffty BlG. Current application and; research directions for partial-breast irradiation // Oncology (Williston Park). 2007. - Vol.21, №4.-P. 449-461.

37. Goyal S., Rao M., Khan A. et al. Evaluation of acute locoregional; toxicity in patients with: breast cancer , treated with adjuvant radiotherapy in combination with bevacizumab // Int. J; Radiat; Oncol; BioliPhys; 2011. -Vol.79, №2. - P. 408-413:

38. Haviland J.S., A'Hern R., Bliss J^Mi Intraoperative; radiotherapy for early breast cancer//Lancet. 2010. - Vol.376, №9747. - P. 1142-1144.

39. Hepel J.T., Tokita M., MacAusland S.G. et al. I'oxicity of three-dimensional conformal radiotherapy for accelerated partial breast irradiation // Int. J. Radiat: Oncoli Biol. Phys. 2009i - Vol;75; №5. - P. 1290-1296:

40. Holland R., Veling S.I I., Mravunac M. et al.Histologic multifocality of Tis, T1 -2 breast carcinomas. Implications for clinical trials of breast-conserving surgery // Cancer. 1985. - Vol.56, №5. - P. 979-990.

41. Jatoi I., Proschan M.A. Randomized trials of breast-conserving therapy versus mastectomy for primary breast cancer: a pooled analysis of updated results // Am. J. Clin. Oncol. 2005. - Vol.28, №3. - P. 289-294.

42. Kami T., Pappo I., Sandbank J. et al. A device for real-time, intraoperative margin assessment in breast-conservation surgery // Am. J. Surg. 2007. -Vol.194, №4. - P. 467-473.

43. Keshtgar M.R., Chicken D.W., Tobias J.S. New approaches in breast cancer management: sentinel node biopsy and intraoperative radiotherapy // Int. J. Fertil. Womens Med. 2005. - Vol.50, №5. - P. 218-226.

44. Keshtgar M.R., Vaidya J.S., Tobias J.S. et al. Targeted intraoperative radiotherapy for breast cancer in patients in whom external beam radiation is not possible // Int. J. Radiat. Onco.l Biol. Phys. 2011. - Vol.80, №1. -P. 31-38.

45. Komoike Y., Motomura K., Inaji H. et al. Long-term results of breast conserving surgery for stages I and II breast cancer: experiences at Osaka Medical' Center for Cancer and Cardiovascular Diseases // Breast Cancer. -2002. Vol:9, №3. - P. 248-253.

46. Koning C.C., Bijker N., van Tienhoven G. Partial breast irradiation (PBI): the therapy of the future? // Ned. Tijdsch.r Geneeskd. 2010. - Vol.154. -P. A2593.

47. Korreman S.S., Pedersen A.N., Aarup L.R. et al. Reduction* of cardiac and pulmonary complication probabilities after breathing adapted radiotherapy for breast cancer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2006. - Vol.65, №5. -P. 1375-1380.

48. Kraus-Tiefenbacher U., Scheda A., Steil V. et al. Intraoperative radiotherapy (IORT) for breast cancer using the Intrabeam system // Tumori. 2005. -Vol.91, №4.-P. 339-345.

49. Lilla C., Ambrosone C., Kropp S. et al. Predictive factors for late normal tissue complications following radiotherapy for breast cancer // Breast Cancer Res. Treat. 2007. - Vol.106, №1. - P. 143-150.

50. Luini A., Gatti G., Galimberti V. et al. Conservative treatment of breast cancer: its evolution // Breast Cancer Res. Treat. 2005. - Vol.94, №3. -P. 195-198.

51. Luini A., Orecchia R., Gatti G. et al. The pilot trial on intraoperative radiotherapy with electrons (ELIOT): update on the results // Breast Cancer Res. Treat. 2005. - Vol.93, №1. - P. 55-59.

52. Mai G.T., Choo E., Yang J.L. et al. Regional Radiotherapy may Improve Outcomes in Patients with Early Stage Breast Cancer Undergoing Breast Conservation Therapy // Anticancer Res. 2007. - Voll.27, №1B. -P. 647-652.

53. Merrick H.W., Hager E., Dobelbower R.R. Intraopertive radiation therapy for breast cancer // Surg. Oncol. Clin. N. Am. 2003. - Vol.12, №4. -P. 1065-1078.

54. Niehoff P., Polgar C., Ostertag H. et al. Clinical experience with the MammoSite radiation therapy system for brachytherapy of breast cancer: results from an international phase II trial // Radiother. Oncol. 2006. -Vol.79, №3.-P. 316-320.

55. Njeh C.F., Saunders M.W., Langton C.M. Accelerated Partial Breast Irradiation (APBI): A review of available techniques // Radiation Oncology. 2010. - Vol.5, №1. - P. 90-118.

56. Poggi M.M., Danforth D.N:, Sciuto L.C. et al. Eighteen-year results in the treatment of early breast carcinoma with; mastectomy versus breast conservation therapy // Cancer. 2003* - Vol.98; №4. - P. 697-702.

57. Polgar C., Major T., Fodor J. et al. Accelerated partial-breast irradiation using- high-dose-rate interstitial brachytherapy: 12-year update: of a prospective; clinical; study // Radiother. Oncol: 2010. - Vol.94, №3. -P; 274-279.

58. Powell S. Radiotherapy for; breast cancer in the 21st Century // Breast J.2010.-Vol.16, №1,-P. S34-38.

59. Proulx G.M;, Stomper P:C., Hurd T. et all Breast-conserving-therapy (BCT): radiating the entire breast may not be necessary // Breast J. 2001. - Vol.7, №4.-P. 275. .

60. Rack B.K., Janni W., , Strobl B. et al: Long-term analysis of breast-conserving therapy (BCT) vs. mastectomy in early operable breast cancer // ASCO Meeting Abstracts. 2005. - Vol.23, №16. - P. 9612.

61. Rechtine G.R., 2nd, Frawley W., Castellvi A. et al. Effect of the spine practitioner on patient smoking status // Spine (Phila Pa 1976). 2000. -Vol.25, №17. - P. 2229-2233.

62. Reitsamer R., Fastner G., Kopp M. et al. Intraoperative radiotherapy for early breast cancer // Lancet. 2010. - Vol. 376, №9747. -P. 1143-1144.

63. Reitsamer R., Peintinger F., Sedlmayer F. et al. Intraoperative radiotherapy given as a boost after breast-conserving surgery in breast cancer patients // Eur. J. Cancer. 2002. - Vol.38, №12. - P. 1607-1610.

64. Reitsamer R:, Sedlmayer F., Kopp M. et al. Concepts and'techniques of intraoperative radiotherapy (IORT) for breast cancer // Breast Cancer. -2008. Vol.15, №1. - P. 40-46.

65. Reitsamer R., Sedlmayer F., Kopp M. et al. The Salzburg concept of intraoperative radiotherapy for breast cancer: results and considerations // Int. J. Cancer. 2006. - Vol.118, №11. - P. 2882-2887.

66. Roychoudhuri R., Robinson D., Putcha V. et al. Increased cardiovascular mortality more than fifteen years after radiotherapy for breast cancer: a population-based study // BMC Cancer. 2007. - Vol.7. -P. 9.

67. Rucinska M., Langkjer S.T. Acute radiotherapy toxicity in breast cancer patients // ASCO Meeting Abstracts. 2008. - Vol.26, №15. -P. 20592.

68. Sanchez-Nieto B., Goset K.C., Caviedes I. et al. Predictive Models for Pulmonary Function Changes After Radiotherapy for Breast Cancer and Lymphoma // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2011. - Vol. 80.-P. 458-463.

69. Sanders M.E., Scroggins T., Ampil F.L. et al. Accelerated Partial Breast Irradiation in Early-Stage Breast Cancer // J. Clin. Oncol. 2007. -Vol.25, №8. - P. 996-1002.

70. Sanghani M., Balk E., Cady B. et al. Predicting the risk of local recurrence in patients with breast cancer: an approach to a new computer-based predictive tool // Am. J. Clin. Oncol. 2007. - Vol.30, №5. -P. 473-480.

71. Sautter-Bihl M.L., Sedlmayer F., Budach W. et al. Intraoperative radiotherapy as accelerated partial breast irradiation for early breast cancer : beware of one-stop shops? // Strahlenther Onkol. 2010. - Vol.186, №12. -P. 651-657.

72. Schnur J., Ouellette S., Dilorenzo T. et al. A qualitative analysis of acute skin toxicity among breast cancer radiotherapy patients // Psychooncology. 2011. - Vol.20, №3. - P. 260-268.

73. Sedlmayer F., Fastner G., Merz F. et al. IORT with electrons as boost strategy during breast conserving therapy in limited stage breast cancer: results of an ISIORT pooled analysis // Strahlenther Onkol. 2007. -Vol.183, №2,-P. 32-34.

74. Shimauchi A., Nemoto K., Ogawa Y. et al. Long-term outcome of breast-conserving therapy for breast cancer // Radia.t Med. 2005. -Vol.23, №7.-P. 485-490.

75. Smith B.D., Arthur D.W., Buchholz T.A. et al. Accelerated partial breast irradiation consensus statement from the American Society for Radiation Oncology (ASTRO)//J. Am. Coll. Surg. 2009. - Vol.209, №2. -P. 269-277.

76. Smith B.D., Buchholz T.A., Kuerer Il.M. Intraoperative radiotherapy for early breast cancer//Lancet. -2010. Vol.376, №9747. - P. 1141-1144.

77. Taylor M.E., Haffty B.G., Shank B.M. et al: Postmastectomy radiotherapy. American College of Radiology. ACR Appropriateness Criteria//Radiology. 2000. - Vol. 215 - P. 1153-1170.

78. Theberge V., Whelan T.,.Shaitelman S.F. et al. Altered fractionation: rationale and; justification; for, whole and partial breast* hypofractionated radiotherapy // Semin. Radia.t Oncol. 2011. - Vol.21, №1.- P. 55-65.

79. Toma C.L., Ciprut T., Bugarin S. et al. Radiation induced lung injuries secondary to radiotherapy for breast cancer // Pneumologia. 2011. -Vol.60, №1. - P. 40-46.

80. Touboul E., Buffat L., Belkacemi Y. et al. Local recurrences and distant metastases after breast-conserving surgery and radiation therapy for early breast cancer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1999. - Vol.43, №1. - P. 25-38.

81. Vaidya J., Baldassarre G., Massarut S. Beneficial effects of intraoperative radiotherapy on tumor microenvironment could improve outcomes // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2009. - Vol.74, №3. -P. 976-977.

82. Vaidya J1., Baum M., Tobias J. et al. Long-term Results of Targeted Intraoperative Radiotherapy (Targit) Boost during Breast-conserving Surgery // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2010. - Vol. 82.- P446-452.

83. Vaidya J., BaunvM., Tobias J. et al. The novel technique of delivering targeted intraoperative radiotherapy (Targit) for early breast cancer // Eur. J. Surg. Oncol. 2002. - Vol.28, №4. - P. 447-454.

84. Vaidya J., Tobias J., Baum M. et ah Intraoperative radiotherapy for breast cancer // Lancet Oncol. 2004. - Vol.5, №3. - P. 165-173.

85. Vaidya J., Tobias J., Baum- M. et al. TARGeted Intraoperative radiotherapy (TARGIT): an innovative approach» to partial-breast irradiation // Semin. Radiat. Oncol. 2005. - Vol.15, №2. - P. 84-91.

86. Van Limbergen E., Weltens C. New trends; in' radiotherapy for breast cancer // Curr. Opin. Oncol. 2006. - Vol.18, №6. - P. 555-562.

87. Veronesi U., Cascinelli; N., Mariani L. et al; Twenty-Year Follow-up of a Randomized Study Comparing Breast-Conserving Surgery with Radical Mastectomy for Early Breast Cancer // New England Journal of Medicine. 2002. - Vol.347, №16. - P. 1227-1232.

88. Veronesi U., Del Vecchio M;, Greco-M: et al. Conservative treatment for breast cancer of limited extent. Results of a randomized trial // Isr. J. Med. Sei. 1981. - Vol.17, №9-10. - P. 928-931.

89. Veronesi U., Orecchiai R., Luini A. et al. Full-dose intraoperative radiotherapy with electrons, during breast-conserving surgery: experience with 590 cases //Ann. Surg. 2005. - Vol.242, №1.-P. 101-106.

90. Veronesi U., Orecchia R., Luini A. et al. Intraoperative radiotherapy during, breast conserving surgery:: a study/ on 1,822 cases; treated with, electrons //Breast Cancer Res. Treat. 2010. - Vol.124, №1. - P. 141-151.

91. Veronesi U., Zurrida S. Breast conservation: current results and future perspectives at the European Institute of Oncology // In.t J. Cancer. 2007. - Volt 120^7;- P! 1381-1386145. Voduc K.D., Cheang M.C.U., Tyldesley S. et al. Breast Cancer

92. Subtypes and the Risk of Local and Regional Relapse // L Clin. Oncol. -2010L- VoH28, №101 -P: 1684-1691.;

93. Von Briel C. Radiotherapy for breast cancer: Can the heart be protected with respiratory gating in patients with left-sided breast cancer? // ASCO Meeting Abstracts. 2009. - Vol.27, №15S. -P. el 1572.

94. Watanabe K., Sugawara A., Ishida T. et al. Three cases of second primary lung cancer after radiotherapy for breast cancer // Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi. 2009. - Vol.47, №1. - P. 23-26.

95. Welzel G., Blank E., Kraus-Tiefenbacher U. et al. The influence of the interval between IORT during breast-conserving surgery and external beam radiotherapy (EBRT) on late toxicity // ASCO Meeting Abstracts. 2008. -Vol.26, №15.-P. 630.

96. Willett C.G., Czito B.G., Tyler D.S. Intraoperative Radiation Therapy // J. Clin. Oncol. 2007. - Vol.25, №8. - P. 971-977.r