Нейтронная и нейтронно-фотонная терапия злокачественных новообразований слюнных и щитовидной желез тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Грибова, Ольга Вячеславовна

• Грибова, Ольга Вячеславовна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Грибова, Ольга Вячеславовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Комбинированное и лучевое лечение злокачественных новообразований слюнных и щитовидной желез с применением быстрых нейтронов 6,3 МэВ (обзор литературы)

1.1. Частота встречаемости, клинико-морфологические особенности злокачественных опухолей слюнных и щитовидной желез

1.2. Современные методы хирургического, комбинированного и лучевого лечения злокачественных новообразований слюнных и щитовидной желез

1.3. Обоснование применения быстрых нейтронов в онкологии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Характеристика клинического материала

2.2. Методика проведения нейтронной терапии

ГЛАВА 3. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Характеристика пространственного распределения и режимы фракционирования дозы быстрых нейтронов у больных ЗНО слюнных и щитовидной желез

3.2. Результаты лечения больных ЗНО слюнных желез с применением быстрых нейтронов 6,3 МэВ

3.3. Влияние нейтронного излучения на активность протеолитических ферментов слюны

3.4. Клиническая апробация метода лечения больных ЗНО щитовидной железы с применением быстрых нейтронов 6,3 МэВ

3.5. Общие и местные лучевые реакции, отдаленные повреждения нормальных тканей у больных ЗНО после проведения лучевой терапии

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нейтронная и нейтронно-фотонная терапия злокачественных новообразований слюнных и щитовидной желез»

Актуальность проблемы Злокачественные новообразования слюнных желез составляют около 3-4 % от всех опухолей области головы и шеи (Krull A. et al., 1998; Speight P.M. et al., 2002). Основным методом лечения является комбинированный, который в большинстве случаев предполагает использование послеоперационного курса фотонной терапии. Однако, вследствие резистентности злокачественных новообразований слюнных желез, к фотонной терапии, частота местных рецидивов, по некоторым литературным данным, достигает 50%. Исследования зарубежных авторов (Sur R.K. et al., 1997; Kokemuller H. et al., 2004) показали, что послеоперационная лучевая терапия высокоэнергетическими пучками фотонов не улучшает местный и региональный контроль, а также выживаемость больных аденокистозным раком слюнных желез. Поэтому, разработка новых методов лечения злокачественных опухолей слюнных желез остается на сегодняшний день актуальной задачей.

Рак щитовидной железы является самой распространенной опухолью эндокринной системы, и в структуре онкологической заболеваемости в России составляет 1,5-2,2 % всех злокачественных новообразований человека (Пачес А.И., Пропп P.M., 1995; Landis S.H., 1998). Заболеваемость данной патологией в стране на 1996 год составила 1,1 на 100 тыс. человек среди мужского населения и 3,8 на 100 тыс. человек среди женского населения. В 2004 году заболеваемость раком щитовидной железы в Российской Федерации увеличилась до 1,6 и 8,3 на 100.000 мужского и женского населения соответственно (Подвязников С.О., 2004).

Antonaci A. et al. (1992), Sanders L.E. (1998) выделили факторы, при наличии которых прогноз течения заболевания- РЩЖ значительно ухудшается. Среди них: распространение опухоли за пределы капсулы, инвазия в прилежащие ткани, наличие остаточной опухоли после оперативного вмешательства и неблагоприятные морфологические варианты анапластический, плоскоклеточный, медуллярный РЩЖ, низкодифференцированные формы РЩЖ. Анапластический РЩЖ составляет не более 15% всех ЗНО щитовидной железы и, наряду с плоскоклеточным РЩЖ, по праву считается одной из самых злокачественных опухолей человека. Согласно литературным данным, большинство больных погибают в течение первых 6 месяцев от прогрессирования местных проявлений или отдаленных метастазов (Misonou J et al., 1988; Sarda AK et al., 1988; Валдина E.A., 1993). Существующие методы лечения не обеспечивают удовлетворительных результатов данной категории больных вследствие высокой резистентности ЗНО щитовидной железы. Данное обстоятельство стимулирует поиск новых более результативных методов лечения.

Одним из путей повышения эффективности лучевого воздействия1 является использование излучений с высокой линейной передачей энергии, в частности быстрых нейтронов (Гулидов И.А., 2001).

В настоящее время в мире накоплен значительный клинический опыт нейтронной терапии в практике лечения онкологических больных. Базовые радиобиологические и экспериментальные исследования доказали перспективность нейтронной терапии в лечении радиорезистентных опухолей. На большом клиническом примере была показана высокая! эффективность применения быстрых нейтронов различной энергией при лечении неоперабельных и рецидивных опухолей слюнных желез (Catterall M. et al., 1979; Wang C.C. et al., 1991; Laramore G.E. et al., 1993; Krull A. et al., 1996).

Использование нейтронной терапии в комбинированном лечении не нашло широкого распространения. Применение быстрых нейтронов в послеоперационном периоде осложняется наличием измененных после оперативного вмешательства тканей, что может привести к возникновению значительных постлучевых повреждений нормальных тканей и прилежащих критических органов вследствие применения высоких суммарных доз быстрых нейтронов. Поэтому вопросы использования быстрых нейтронов в послеоперационном периоде требуют детального изучения.

Немногочисленный опыт нейтронной терапии неоперабельных опухолей щитовидной железы показал ее эффективность (Мусабаева Л.И., Чойнзонов E.JL, 1994; Дубский C.B., Кицманюк З.Д., 2004). Определение целесообразности применения быстрых нейтронов в комбинированном и лучевом лечении ЗНО щитовидной железы требует проведения клинической апробации метода.

В НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН с 1984 года по настоящее время накоплен большой клинический материал по лечению больных ЗНО слюнных и щитовидной желез с применением быстрых нейтронов 6,3 МэВ. Разработаны способы лучевого и комбинированного лечения ЗНО слюнных и щитовидной желез ■ с применением двух режимов фракционирования дозы быстрых нейтронов 6,3 МэВ и в сочетании с фотонной терапией, которые защищены патентами РФ.

Однако, многие вопросы в отношении нейтронной терапии ЗНО указанных локализаций остаются открытыми. Актуальной является проблема' дозиметрического планирования нейтронной и нейтронно-фотонной терапии, определение величин суммарных очаговых доз послеоперационного курса, нейтронной терапии, лучевой нагрузки на соседние критические органы и ткани. Отсутствуют данные об эффективной величине вклада быстрых нейтронов в курсовую дозу при смешанной нейтронно-фотонной1 терапии. Немногочисленны сведения по лучевым реакциям и отдаленным повреждениям нормальных тканей, не разработаны методы их профилактики и лечения. В литературе не представлены пяти- и десятилетние отдаленные результаты комбинированного и лучевого > лечения с применением быстрых нейтронов.

Все эти вопросы стоят в центре внимания и определяют актуальность ■ настоящего исследования.

Цель исследования

Изучить эффективность комбинированного и лучевого лечения злокачественных новообразований слюнных и щитовидной желез с применением быстрых нейтронов 6,3 МэВ.

Задачи исследования

1. Определить средние величины разовых, курсовых доз и вклада быстрых нейтронов при смешанном облучении больных ЗНО слюнных и щитовидной желез в условиях применения послеоперационных и радикальных курсов нейтронной и нейтронно-фотонной терапии;

2. Провести сравнительные дозиметрические исследования планов пространственного распределения дозы быстрых нейтронов с расчетом лучевой нагрузки на критические органы и ткани при нейтронной и смешанной нейтронно-фотонной терапии ЗНО указанных локализаций;

3. Изучить частоту возникновения местных рецидивов после комбинированного лечения с применением быстрых нейтронов в зависимости от объема оперативного вмешательства;

4. Изучить функциональную активность слюнных желез при воздействии нейтронной и смешанной нейтронно-фотонной терапии у больных ЗНО околоушной слюнной железы;

5. Изучить частоту местных лучевых реакций нормальных тканей и критических органов при нейтронной и нейтронно-фотонной терапии ЗНО указанных локализаций, разработать методы их предупреждения и лечения;

6. Изучить общую и безрецидивную выживаемость больных ЗНО слюнных и щитовидной желез после комбинированного и лучевого лечения с применением быстрых нейтронов.

Научная новизна ,

Впервые в сравнительном аспекте проведены дозиметрические исследования планов пространственного распределения быстрых нейтронов

6,3 МэВ с расчетом лучевой нагрузки на критические органы- и ткани, что позволило определить оптимальные схемы лечения при нейтронной и смешанной нейтронно-фотонной терапии ЗНО указанных локализаций.

Впервые установлены средние величины курсовых доз при нейтронной и смешанной нейтронно-фотонной лучевой терапии в комбинированном и лучевом лечении злокачественных новообразований слюнных и щитовидной желез, эффективность которых доказана непосредственными и отдаленными результатами лечения.

Дана оценка влияния плотноионизирующего излучения на активность ферментов слюны с целью предупреждения развития, постлучевых повреждении со стороны больших и малых слюнных желез и коррекции курса лучевой терапии.

Впервые в отечественной практике проведена оценка результатов; нейтронной и смешанной нейтронно-фотонной терапии злокачественных опухолей слюнных желез за пяти- и десятилетний период наблюдения.

Впервые изучена эффективность комбинированного и лучевого лечения с применением нейтронной и нейтронно-фотонной терапии больных анапластическим, плоскоклеточным раком щитовидной железы и другими неблагоприятными прогностическими факторами, в результате которого; получены обнадеживающие результаты.

Практическая значимость

Дана оценка применяемым в клинике НИИ онкологии методикам нейтронной и смешанной нейтронно-фотонной лучевой терапии при комбинированном и лучевом лечении больных злокачественными новообразованиями слюнных и щитовидной желез. Указанные методики используются в повседневной практике лечения больных в отделениях опухолей головы и шеи и радиологии НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН.

Проведена клиническая апробация комбинированного и лучевого методов лечения больных раком щитовидной железы, в результате которой определены показания к применению быстрых нейтронов 6,3 МэВ у больных с неблагоприятными факторами прогноза.

С целью предупреждения и лечения лучевых реакций кожи при нейтронной терапии рекомендовано использование отечественного геля "Тизоль", обладающего радиопротективными свойствами.

Материалы исследования могут быть использованы в лекционном материале для студентов кафедр онкологии, лучевой диагностики, лучевой терапии Сибирского Государственного Медицинского Университета.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Нейтронная и смешанная нейтронно-фотонная терапия при комбинированном и самостоятельном курсе лечения злокачественных новообразований слюнных желез является эффективным методом, так как достоверно увеличивает пятилетнюю общую и безрецидивную выживаемость больных в сравнении со стандартными методами лечения.

2. Клиническая апробация нейтронной и нейтронно-фотонной терапии при комбинированном и лучевом лечении больных раком щитовидной железы с прогностически неблагоприятными признаками течения заболевания показала перспективность ее применения у данной категории больных, т.к. приводит к увеличению продолжительности их жизни.

3. Нейтронная и нейтронно-фотонная терапия ЗНО указанных локализаций сопровождается острыми лучевыми реакциями кожи и слизистых оболочек 1-Ш степени, которые купируются лазером на парах меди, магнитолазерной терапией, гелем "Тизоль", не утяжеляют течения заболевания и не приводят к изменению плана лечения.

Апробация диссертации Основные положения диссертационной работы были доложены на заседаниях областного общества онкологов (2004, 2006 год); на конкурсах молодых ученых, Томск (2003, 2004, 2006 год); на П-ой научно-практической конференции молодых специалистов-онкологов УрФО «Лечение рака в XXI веке», Челябинск, 2006 год; на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Опухоли головы и шеи», Анапа, 2006 год; на III Всемирном конгрессе международной федерации онкологических обществ по опухолям головы и шеи, Прага, 2006 год; на IV международной научно-практической конференции, посвященной 50-летию образования филиала № 2 Государственного научного центра - институт биофизики «Медицинские и экологические эффекты ионизирующего излучения (МЕЕНМУ), Томск, 2007 год.

Публикации

Результаты исследования опубликованы в 21 печатной работе, отражающих основные положения диссертации, из них 2 статьи в центральной печати:

Объем и структура диссертации Диссертационная работа изложена на 133 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, списка литературы, включающего 153 источника, в том числе 34 отечественных и 119 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 38 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Грибова, Ольга Вячеславовна

ВЫВОДЫ

1. Применение разработанных режимов нейтронной и смешанной нейтронно-фотонной терапии при комбинированном и лучевом лечении ЗНО слюнных и щитовидной желез позволило определить величины разовых доз быстрых нейтронов, которые в среднем составляют 1,4-1,65 Гр, суммарные курсовые дозы при этом варьируют от 40 до 60 Гр по изоэффекту. Лучевая нагрузка на окружающие нормальные ткани и критические органы при использовании данных режимов лучевой терапии быстрыми нейтронами не превышает показателей толерантности нормальных тканей.

2. Частота местных рецидивов у больных ЗНО слюнных желез после комбинированного лечения с послеоперационными курсами быстрых нейтронов составила 22,5% без различий между группами больных с разными объемами оперативного вмешательства. В контрольной группе частота местных рецидивов составила 47%.

3. Клиническая апробация нейтронной и нейтронно-фотонной терапии при комбинированном и лучевом лечении больных раком щитовидной железы с прогностически неблагоприятными признаками течения заболевания (низко- и недифференцированные формы РЩЖ, неоперабельные метастазы в лимфатические узлы шеи и др.) показала вполне удовлетворительную переносимость метода при достижении СОД 50-55 Гр в послеоперационном периоде и 60-65 Гр по изоэффекту по радикальной программе.

4. Нейтронная терапия вызывает более выраженное, дозозависимое ■ снижение активности калликреина и калликреиногена слюны по сравнению со стандартным курсом дистанционной гамма-терапии, что у отдельных больных ЗНО слюнных желез выражалось симптомами ксеростомии в отдаленные сроки после проведения нейтронной терапии.

5. Острые лучевые реакции (ОЛР) кожи 1-Ш степени наблюдались у 81 % больных ЗНО слюнных желез после комбинированного лечения и у 89 % больных после радикального курса нейтронной или нейтронно-фотонной терапии, повреждения кожи и подкожной клетчатки в отдаленном периоде III степени - в 30,8% и 50 % соответственно. У больных ЗНО щитовидной железы OJIP кожи зафиксированы у 73 % больных после комбинированного лечения и у всех пациентов после радикального курса лучевой терапии быстрыми нейтронами, в отдаленном периоде - 31,8 % и 72,7 % соответственно. Ни в одном случае не было зарегистрировано развития лучевых язв кожи и слизистых оболочек. Острые лучевые реакции кожи, подкожной клетчатки успешно купируются лазером на парах меди, магнитолазерной терапией, отечественным гелем "Тизоль".

6. Общая пятилетняя выживаемость у больных раком слюнных желез с послеоперационным курсом нейтронной терапии составляла 70,4 ± 7,8%, безрецидивная - 72,4 ± 9,8%; в контрольной группе - 25,6 ± 19,1% и 42,4 ± 18,6%, соответственно (р<0,05). Показатели общей и безрецидивной выживаемости за трехлетний период наблюдения больных ЗНО околоушной слюнной железы после органосохраняющей операции с препаровкой лицевого нерва значимо превосходят результаты лечения у больных, которым.была выполнена паротидэктомия с резекцией лицевого нерва.

7. Трехлетняя общая выживаемость в группе больных с неоперабельными ЗНО слюнных желез после радикального курса JIT с применением быстрых нейтронов составила 60,6 ± 13,6%, пятилетняя - 48,5 ± 15,3%. В контрольной группе показатели общей выживаемости за трех- и пятилетний период наблюдения составили 30 ± 16,9% и 0 соответственно (р<0,05).

8. Общая пятилетняя выживаемость больных с анапластическим и плоскоклеточным РЩЖ при комбинированном лечении с послеоперационным курсом нейтронно-фотонной терапии составила 58,3 ± 14,2%, безрецидивная - 62,5 ± 19,8%. Общая выживаемость за пятилетний период наблюдения после радикального курса НФТ составила 40 ± 28,3%. 1 t

У >

119

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Почти семь десятилетий насчитывает история применения нейтронной терапии в онкологии с момента начала Робертом Стоуном клинических исследований. В 1979 году вышла монография СайегаН М. и Ве\у1у Б., обобщающая результаты пилотных исследований по применению нейтронной терапии у онкологических больных, что определило значительный интерес во всем мире к данному виду излучения.

К настоящему времени в мире накоплен большой клинический опыт по использованию быстрых нейтронов в онкологии. Однако, несмотря на значительный опыт, отношение к нейтронной терапии остается неоднозначным. Во всем мире существует более 20 радиологических центров, где проводится нейтронная терапия онкологическим больным, как правило, на технических ускорителях и генераторах, т.к. медицинской излучающей аппаратуры для данного вида лучевой терапии пока не создано. Поэтому многие авторы ставят результаты нейтронной' терапии в зависимость от неоптимальных условий облучения больных.

В России, в г. Томске, исследования по созданию терапевтического канала быстрых нейтронов для онкологических больных начались в 1980 году на базе циклотрона У-120 совместными усилиями ученых НИИ онкологии ТНЦ АМН СССР и НИИ ядерной физики при Томском политехническом университете. С 1984 года проводится регулярное облучение быстрыми нейтронами 6,3 МэВ онкологических больных с радиорезистентными формами злокачественных новообразований.

Вместе с тем, многие вопросы по применению быстрых нейтронов остаются открытыми. Отсутствует единое мнение о критериях отбора больных и показаниях к нейтронной терапии. Практически не освещены такие актуальные вопросы, как использование нейтронной и смешанной нейтронно-фотонной терапии в комбинированном лечении ЗНО различных локализаций, в т.ч. слюнных желез. Имеются единичные ссылки на использование быстрых нейтронов в терапии больных ЗНО щитовидной железы.

В отношении нейтронной терапии ЗНО слюнных желез и, в большей степени, щитовидной железы, отсутствуют данные об оптимальных разовых и суммарных дозах, величине вклада быстрых нейтронов в курсовую дозу при смешанной нейтронно-фотонной терапии. Немногочисленны данные по лучевым реакциям и отдаленным повреждениям нормальных тканей при ЗНО указанных локализаций, не разработаны методы их профилактики и лечения.

В' НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН с 1984 года проводится лечение больных ЗНО слюнных и щитовидной желез с применением быстрых нейтронов 6,3 МэВ циклотрона У-120. Для сеансов облучения онкологических больных выделяется два дня в неделю, что и обусловило применяемые режимы нейтронной терапии.

Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности комбинированного и лучевого лечения злокачественных новообразований слюнных и щитовидной желез с применением быстрых нейтронов 6,3 МэВ.

В настоящее исследование включено 139 больных ЗНО слюнных и щитовидной желез, которым с 1984 по 2006 год проводилось комбинированное и лучевое лечение. В основную группу включены 74 больных ЗНО слюнных желез, которым проведено лечение с применением быстрых нейтронов (комбинированное лечение получили 52 больных, лучевое - 22); 33 больных ЗНО щитовидной железы (из них комбинированное лечение получили 22 больных, лучевое - И). В группу контроля включены больные ЗНО слюнных желез, которым применялась фотонная терапия в плане комбинированного лечения (22 человек), а также по радикальной программе у неоперабельных больных (10 человек). Ввиду редкой встречаемости анапластического, плоскоклеточного, медуллярного рака щитовидной железы, а также отсутствия опыта применения быстрых нейтронов в лечении данной группы больных, набрать контрольные группы для сравнения с показателями основной группы не представилось возможным, поэтому исследование в отношении данной локализации имеет характер клинической апробации метода.

Средний возраст больных ЗНО слюнных желез составил 52 года (от 11 до 88 лет). Соотношение женщин и мужчин 1:1,2. По локализации опухолевого процесса преобладало поражение околоушной слюнной железы (77%). Среди гистологических вариантов наиболее часто встречались аденокарциномы (31%), мукоэпидермоидный (20%) и аденокистозный рак (20%). Местная распространенность опухолевого процесса у 54 (73%) больных соответствовала Т3 и Т4 стадиям, метастазы в региональные лимфатические узлы диагностированы у 34 больных (46%).

Группу больных ЗНО щитовидной железы составили пациенты, имеющие неблагоприятные факторы прогноза течения заболевания: анапластический, плоскоклеточный, медуллярный РЩЖ, низкодифференцированные формы РЩЖ, неоперабельные метастазы РЩЖ в лимфоузлы шеи, распространение опухоли за пределы капсулы, инвазия в прилежащие ткани, наличие остаточной опухоли после оперативного вмешательства (п=33). Средний возраст больных ЗНО щитовидной железы -55 лет (от 15 до 75 лет). Соотношение женщин и мужчин 1:1. Среди гистологических вариантов опухоли преобладал анапластический рак, который был диагностирован у 13 больных (43 %). У наблюдаемых больных данной группы полностью отсутствовали злокачественные новообразования, соответствующие по местной распространенности стадиям Т1 и Т2, регионарные метастазы диагностированы у 21 больного (64%). Ввиду неоднородности группы больных РЩЖ, для описания отдаленных результатов лечения пациенты с анапластическим и плоскоклеточным РЩЖ были выделены нами в отдельную подгруппу (1 подгруппа, п=17). Пациенты, имеющие другие прогностические факторы (низкодифференцированный РЩЖ, медуллярный РЩЖ, инвазия опухоли в окружающие органы и ткани), составили 2 подгруппу (п=16).

Больные, которым проводилось комбинированное лечение, на первом этапе подвергались оперативному вмешательству. С учетом радиорезистентности ЗНО указанных локализаций, а также условной радикальности хирургического этапа лечения, в послеоперационном периоде пациенты основных групп получали курс нейтронной или нейтронно-фотонной терапии. При невозможности проведения, наличии противопоказаний к оперативному вмешательству или отказе больного от выполнения последнего назначался курс лучевой терапии с применением быстрых нейтронов по радикальной программе.

Нейтронная терапия проводилась на циклотроне У-120 НИИ ядерной физики при Томском политехническом университете. Средняя энергия быстрых нейтронов - 6,3 МэВ. Расстояние источник-поверхность (РИП) - 110 см. Использовалось два основных режима фракционирования дозы быстрых нейтронов:

• I режим: РОД - 1,2 - 1,4 Гр, ОБЭ для кожи 3,2 - 3,1, фотон -эквивалентная доза - 5,3 - 4,6 Гр, СОД быстрых нейтронов 8-12 Гр, что по изоэффекту составляет 40-50 Гр стандартного курса лучевой терапии. Длительность лечения — 4-6 недель.

• II режим: 3-5 фракций быстрых нейтронов, которые проводили два раза в неделю, РОД - 1,8-2,4 Гр, ОБЭ 2,6-2,8, фотон - эквивалентная доза - 6,7 - 6,8 Гр. Величина СОД быстрых нейтронов составляла от 6,0 до 7,2 Гр, что соответствует 38 - 40 Гр стандартного курса фотонного облучения. Длительность лечения от 8 до 12 дней.

С целью снижения лучевой нагрузки на кожу полей облучения, а также окружающие ткани и органы, нейтронная терапия дополнялась стандартным курсом дистанционной гамма-терапии у 48% больных ЗНО слюнных желез и у 88% больных ЗНО щитовидной железы.

Отсутствие патологического очага после оперативного его удаления, а также близкое расположение таких критических органов, как головной мозг, крупные сосудисто-нервные пучки сделали поиск оптимальной дозы облучения у больных, получавших комбинированное лечение с послеоперационным курсом нейтронной терапии, весьма актуальной задачей. Погрешности в решении данной задачи могут привести к повторному рецидйвированию опухоли с одной стороны, и развитию значительных постлучевых изменений нормальных тканей с другой стороны.

С 1984 по 2000 год с целью клинической апробации нейтронной терапии применялся I режим фракционирования дозы быстрых нейтронов. Однако длительные курсы нейтронной терапии приводили к развитию у пациентов выраженных острых лучевых реакций кожи полей облучения. Этот факт стал стимулом к разработке второго режима облучения с укрупненными разовыми дозами быстрых нейтронов и сокращением сроков лечения. Поэтому столь важным является планирование нейтронной и нейтронно-фотонной терапии ЗНО указанных локализаций, изучение распределения поглощенной дозы и выбор оптимального плана лечения больных.

Дозиметрическое планирование нейтронной терапии осуществлялось медицинским физиком, д.т.н. Лисиным В.А., которым была разработана компьютерная программа, что позволяет провести расчет поглощенной дозы быстрых нейтронов в патологическом очаге и критических органах в соответствии с дозой стандартного курса фотонной терапии.

В настоящей работе был проведен анализ используемых режимов нейтронной терапии с расчетом медиан основных показателей курса облучения, а также представлением распределения больных по величине показателей разовых и суммарных очаговых доз на гистограммах.

У больных ЗНО слюнных желез практически в одинаковом соотношении использовались оба режима фракционирования быстрых нейтронов. При послеоперационном курсе средняя РОД быстрых нейтронов составила 1,4 Гр, радикальном - 1,65 Гр. Нейтронная терапия была дополнена дистанционной гамма-терапией у 40% больных, получивших-комбинированное лечение, у 73% больных, получивших радикальный курс лучевой терапии, при этом вклад быстрых нейтронов в курсовую СОД в среднем составлял 46-48%. Средняя курсовая суммарная доза при

1 послеоперационном курсе составила 40 Гр, при радикальном курсе - 60 Гр.

Больные ЗНО слюнных желез, составляющие контрольные группы, получали стандартный курс фотонной терапии как в плане комбинированного лечения, так и по радикальной программе.

При послеоперационном и радикальном курсах нейтронной терапии в лечении ЗНО щитовидной железы также использовались оба режима фракционирования быстрых нейтронов, однако чаще (в 73% случаев) применялся I режим фракционирования дозы. При послеоперационном курсе средняя РОД быстрых нейтронов составила 1,4 Гр, радикальном - 1,47 Гр. Нейтронная терапия практически у всех больных ЗНО щитовидной железы (88%) дополнялась дистанционной гамма-терапией, при этом вклад быстрых нейтронов в курсовую СОД в среднем составлял 46-48%. Средняя курсовая суммарная доза при послеоперационном курсе составила 52,5 Гр, при радикальном курсе - 61,0 Гр.

При анализе характеристик дозного распределения лучевой нагрузки I на критические органы и ткани больных ЗНО околоушной слюнной железы было выявлено, что значения процентной глубинной дозы максимальны при использовании однопольного облучения, поэтому оптимальными планами лучевой терапии ЗНО околоушной слюнной железы с применением быстрых нейтронов является двухпольное облучение либо использование смешанной нейтронно-фотонной терапии. При лечении больных ЗНО щитовидной железы наиболее целесообразным является применение нейтронно-фотонной терапии из-за близкого расположения критических органов.

Эффективность лечения больных ЗНО указанных локализаций с применением быстрых нейтронов 6,3 МэВ оценивалась по критериям общей и безрецидивной выживаемости, переносимости, уровню острых лучевых реакций и поздних повреждений нормальных тканей.

Нейтронная терапия, согласно литературным данным, обладает высокой эффективностью в лечении неоперабельных ЗНО слюнных желез, в частности околоушной слюнной железы, что и подтвердилось в настоящем исследовании. В группе больных ЗНО слюнных желез, которые получили радикальный курс лучевой терапии с применением быстрых нейтронов, полная регрессия опухолевого процесса наблюдалось в 58% случаев, частичная регрессия - в 37% случаев. Отсутствие эффекта от проводимого лечения с признаками прогрессирования заболевания зафиксировано в одном случае, что составило 5% от общего числа больных в группе. В контрольной группе больных, которым по радикальной программе был проведен курс стандартной фотонной терапии преобладал эффект частичной регрессии опухоли, который наблюдался в 62,5% наблюдений. Отсутствие эффекта от JIT зафиксировано в 25% случаев, полная регрессия - в 1 случае (12,5%).

При анализе отдаленных результатов лечения больных ЗНО слюнных желез с применением послеоперационного и радикального курсов нейтронной терапии были получены данные о значимом превосходстве нового метода лечения с использованием быстрых нейтронов в сравнении со стандартным по критериям общей и безрецидивной выживаемости.

Показатели трехлетней общей выживаемости у больных раком слюнных желез, получивших комбинированное лечение с послеоперационным курсом нейтронной терапии, составили 70,4 ± 7,8%, пятилетней - 64,5 ± 9,1%, десятилетней - 32,2 ± 16,8%. В контрольной группе трехлетняя общая выживаемость составила 51,1 ± 12,8%, пятилетняя -25,6 ± 19,1%.

Трехлетняя общая выживаемость в группе больных с неоперабельными ЗНО слюнных желез, которые получили радикальной курс JIT с применением быстрых нейтронов составила. 60,6 ± 13,6%, пятилетняя - 48,5 ± 15,3%. В контрольной группе эти же показатели составили 30 ± 16,9% и 0 соответственно.

Частота местных рецидивов у больных ЗНО слюнных желез после комбинированного лечения с послеоперационными курсами быстрых нейтронов составила 22,5 %. В контрольной группе частота местных рецидивов составила 47%.

Показатели трехлетней безрецидивной выживаемости у больных раком слюнных желез, получивших комбинированное лечение с послеоперационным курсом нейтронной терапии составили 80^4 ± 6;8%, пятилетней — 72,4 ± 9,8%. В контрольной группе трех- и пятилетняя; безрецидивная выживаемость составила 42,4 ± 18,6%.

Кроме того, между подгруппами больных, ЗНО околоушной слюнной железы с различными вариантами оперативного^ вмешательства была выявлена достоверная разница в показателях трехлетней безрецидивной выживаемости; а также трех- и пятилетней общей выживаемости.

При сравнении показателей общей выживаемости в подгруппах больных раком околоушной слюнной железы, которым выполняли два; вида оперативного вмешательства, было выявлено статистически значимое различие. Так, показатели трех- и пятилетней выживаемости больных, которым на этапе хирургического лечения была проведена паротидэктомия с резекцией лицевого нерва с последующей нейтронной терапией на "ложе" опухоли (подгруппа 1), составили 53,3 ± 13%. Показатели трех- и пятилетней выживаемости в подгруппе пациентов, которым было проведено органосохраняющее оперативное вмешательство с послеоперационным курсом терапии быстрыми нейтронами (подгруппа 2), составили 90,9 ± 6,1% и 77,9 ±13,1%, соответственно.

При сравнении показателей безрецидивной выживаемости в подгруппах больных раком околоушной слюнной железы, которым, выполняли два варианта^ оперативного вмешательства, статистически значимая разница была выявлена только за трехлетний промежуток наблюдения. Так, показатели трех- и пятилетней выживаемости больных, которым на этапе хирургического лечения была проведена паротидэктомия с резекцией лицевого нерва с последующей нейтронной терапией на "ложе" опухоли (подгруппа 1), составили 57,8 ± 24,3%. Показатели трех- и пятилетней выживаемости в подгруппе пациентов, которым было проведено органосохраняющее оперативное вмешательство с послеоперационным курсом терапии быстрыми нейтронами (подгруппа 2), составили 81,8 ± 8,2% и 68 ± 14,2%, соответственно.

Объяснить полученную разницу можно с нескольких позиций. Во-первых, средний возраст больных в подгруппе 1 на 7 лет больше такового у больных в подгруппе 2 и составляет 58 лет, что является одним из неблагоприятных факторов прогноза течения заболевания при ЗНО слюнных желез. Во-вторых, в подгруппе больных ЗНО околоушной слюнной железы, которым выполнялась паротидэктомия с резекцией лицевого нерва, преобладали больные с распространенностью опухолевого процесса, соответствующей Тз и Т4, которые составили 80% от всех больных подгруппы. В подгруппе больных, которым выполнялось органосохраняющее вмешательство в объеме паротидэктомии с сохранением лицевого нерва, указанная распространенность опухолевого процесса имела место в 50% случаев. В-третьих, у больных второй подгруппы в два раза чаще, чем у больных первой подгруппы применялся II режим фракционирования дозы с укрупненными разовыми дозами быстрых нейтронов. Таким образом, можно выдвинуть предположение о более высокой эффективности II режима фракционирования дозы быстрых нейтронов по сравнению с ранее разработанным первым режимом.

Как и упоминалось выше, при лечении ЗНО щитовидной железы быстрые нейтроны, по данным литературы, использовались лишь в единичных случаях. Проведение нейтронной терапии в данной анатомической области сопряжено с воздействием плотноионизирующего излучения — быстрых нейтронов - на такие критические органы, как спинной мозг, гортань, пищевод. Эта область богата подкожной жировой клетчаткой, в которой из-за высокого содержания в ней водорода в большей степени имеет место поглощение нейтронов, что мы можем наблюдать у отдельных больных в виде атрофии и склероза мягких тканей шеи. В этой связи большое значение имеет клиническая апробация данного вида излучения с целью определения оптимальных разовых и суммарных очаговых доз быстрых нейтронов.

Полная и частичная регрессия- опухолевого процесса у больных с неоперабельным ЗНО щитовидной железы в подгруппе 1 наблюдалось в 4 случаях (80%). Отсутствие эффекта от проводимого лечения с признаками прогрессирования заболевания зафиксировано в одном случае (20%). Во второй подгруппе эффект полной и частичной регрессии опухоли зафиксирован у всех больных (100%).

При анализе отдаленных результатов лечения больных РЩЖ, имеющих неблагоприятные факторы прогноза течения заболевания, получены обнадеживающие результаты.

Так, общая пятилетняя выживаемость больных с анапластическим и плоскоклеточным РЩЖ после комбинированного лечения составила 58,3 ± 14,2%, после радикального курса НФТ - 40 ± 28,3%. Полученные данные в значительной степени превосходят результаты лечения данной категории больных стандартными методами лечения, согласно литературным данным. Общая пятилетняя выживаемость в группе больных РЩЖ второй подгруппы, после комбинированного лечения, составила 100%, после радикального курса НФТ - 75 ± 21,7%.

Количество рецидивов после комбинированного лечения с послеоперационным курсом нейтронно-фотонной терапии было одинаково в обеих подгруппах - по 3 случая. Безрецидивная выживаемость больных РЩЖ в* первой подгруппе составила 62,5 ± 19,8% за трех- и пятилетний период наблюдения, больных второй подгруппы - 33,7 ± 26% за трех- и пятилетний, период наблюдения.

Анализ острых лучевых реакций и повреждений кожи и подкожной клетчатки в отдаленные сроки, показал значимое повышение их уровня в группах больных, получавших нейтронную и нейтронно-фотонную терапию. Это объясняется особенностями распределения быстрых нейтронов, максимум изодозы которых приходится на поверхностные слои кожи. Методы, применяемые для лечения и профилактики лучевых реакций (лазер на парах меди, магнитолазерная терапия, гель "Тизоль") предупреждают дальнейшее развитие лучевой реакции ускоряют эпителизацию и восстановление кожных покровов.

Отмечена разница в степени выраженности и сроках возникновения лучевых реакций кожи в зависимости от анатомической области облучения и методики облучения.

Так, у больных ЗНО слюнных желез' эритема кожи в области полей облучения при I режиме фракционирования появлялась при поглощенной дозе на кожу от 6 до 8 Гр. При проведении» смешанной нейтронно-фотонной терапии местные лучевые реакции появлялись раньше и быстро • нарастали, переходя в сухой или влажный эпидерматит. При проведении больным ЗНО слюнных желез трех сеансов нейтронной терапии по II режиму фракционирования дозы быстрых нейтронов в послеоперационном периоде местные лучевые реакции кожи не отмечены.

Наиболее выраженные лучевые реакции кожи полей облучения зафиксированы у больных ЗНО щитовидной железы, которые получили радикальный курс нейтронно-фотонной терапии. Сроки возникновения и выраженность местной лучевой реакции в данном случае зависели от площади облучения быстрыми нейтронами. Определенный вклад в развитие выраженных лучевых реакций также вносило облучение больных большими полями (22-24 см х 10-12 см) при проведении дистанционной гамма-терапии.

У пациентов, которые подвергались повторному курсу лучевой терапии с применением быстрых нейтронов, местные лучевые реакции развивались при более низких показателях суммарных изоэффективных доз.

Необходимо отметить, что ни у одного больного не было зафиксировано осложнений со стороны ЦНС.

При лучевой терапии опухолей области головы и шеи нередко наблюдаются радиационные повреждения слюнных желез, что приводит к нарушению их функций: уменьшению секреции и увеличение вязкости слюны, появлению симптомов ксеростомии, которые в значительной степени ухудшают качество жизни больных, а также приводит к функциональным нарушениям ЖКТ. В отдельных случаях, как описано в литературе, возможно возникновение язв на слизистой оболочке полости рта.

Проведенное нами исследование влияния нейтронного излучения на активность ферментов слюны показало, что нейтронная терапия вызывает более значительное, дозозависимое' снижение активности КК и КГ слюны по сравнению со стандартным курсом ДГТ.

Ни в одном случае при проведении нейтронной терапии больным раком слюнных желез не было выраженных острых лучевых реакций, а также повреждений слюнных желез слизистой оболочки полости рта и больших слюнных желез в отдаленные сроки, однако у отдельных больных ЗНО слюнных желез после проведения лучевой терапии отмечались явления ксеростомии.

Согласно литературным данным, нейтронная терапия повышает эффективность лечения ЗНО слюнных желез в сравнении со стандартной фотонной терапией, что и было доказано в настоящем исследовании. Статистически значимые различия были выявлены как в отношении показателей безрецидивной выживаемости, так и в отношении общей продолжительности жизни больных. Некоторыми авторами [49, 80, 94, 97] отмечается большее влияние плотноионизирующего излучения на повышение локального контроля при ЗНО слюнных желез и отсутствие влияния на общую продолжительность жизни.' Однако разница в результатах исследований может объясняться различными условиями облучения больных.

В мировой литературе отсутствуют ссылки на результаты комбинированного лечения ЗНО околоушной слюнной железы с применением нейтронной терапии. Ранее в НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН было проведено исследование по изучению эффективности указанного метода лечения ЗНО околоушной слюнной железы с послеоперационным курсом лучевой терапии быстрыми нейтронами [32]. Однако малочисленный контингент больных с ЗНО указанной локализации не позволил провести тщательный анализ радиологических аспектов, в работе не учитывались различные объемы оперативного вмешательства у больных ЗНО околоушной слюнной железы, режимы нейтронной терапии. В данном исследовании впервые дана оценка эффективности комбинированного лечения после органосохраняющих операций с сохранением лицевого нерва и послеоперационным курсом терапии быстрыми нейтронами.

Сравнить полученные данные по лечению больных с прогностически неблагоприятными формами РЩЖ с литературными не представляется возможным, т.к. ссылки на подобные исследования имеют единичный характер. В связи с этим мы имеем возможность сравнить результаты проведенного исследования только со стандартными методами. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что нейтронная терапия может быть методом выбора при комбинированном и лучевом лечении больных анапластическим, плоскоклеточным, медуллярным, низкодифференцированными формами РЩЖ, а также при неоперабельных метастазах РЩЖ в лимфатические узлы шеи. Как показали проводимые нами клинические исследования, впервые примененная нейтронная и нейтронно-фотонная терапия в комбинированном лечении анапластического и плоскоклеточного РЩЖ, позволили достичь вполне удовлетворительных результатов и продлить жизнь этому сложному контингенту больных.

Проведенная клиническая апробация разработанных режимов у больных злокачественными новообразованиями слюнных и щитовидной желез показала удовлетворительную их переносимость и высокую эффективность по критерию общей и безрецидивной выживаемости.

117

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Грибова, Ольга Вячеславовна, 2008 год

1. Антонаци А. Рак щитовидной железы / А. Антонаци, Дж. Брили, Дж. Бакки и др. // Факторы прогноза в онкологии / под ред. В.Е. Кратенка. -Минск: Белорусский центр научной медицинской инф-ии, 1999. С. 36-45.

2. Бржезовский В.Ж. Современное состояние проблемы диагностики и лечения медуллярного рака щитовидной железы / В.Ж. Бржезовский, В.В. Шенталь, В.Л. Любаев и др. // Российский онкологический журнал. — 2002. — Т. 04, № 3. С. 4-7.

3. Быстрые нейтроны в онкологии / под ред. Л.И. Мусабаевой. Томск: Изд-воНТЛ, 2000.- 188 с.

4. Валдина Е.А. Заболевания щитовидной железы / Е.А. Валдина. -Москва, 1993.-224 с.

5. Гранов A.M. Лучевая терапия в онкогинекологии и онкоурологии / A.M. Гранов, В.Л. Винокуров. СПб.: Фолиант, 2002. - 352 с.

6. Гулидов И.А. Адронная лучевая терапия злокачественных новообразований / И.А. Гулидов, Ю.С. Мардынский // Вместе против рака. — 2005. № 3. - С. 33-37.

7. Гулидов И.А. Нейтроны ядерных реакторов в лечении злокачественных новообразований / И.А. Гулидов, Ю.С. Мардынский, А.Ф. Цыб, A.C. Сысоев. Обнинск, 2001. - 32 с.

8. Дерижанова И.С. К вопросу о гистогенезе гигантских клеток типа остеокластов в анапластическом раке щитовидной железы / И.С. Дерижанова, С.И. Сидоренко, Э.А. Бардахчьян // Архив патологии. 1997. -Т. 59, № 6. - С. 53-56.

9. Дубский C.B. Современные подходы к лечению и реабилитации больных раком щитовидной железы: автореф. дис. . докт. мед. наук / C.B. Дубский. Томск, 2006. - 34 с.

10. Заболеваемость раком щитовидной железы в США Электронный ресурс. / Аптека. Электрон, журн. - 2004. - Режим доступа к журн.:htto://www.apteka.ua/archives/541/23451 .html

11. Зырянов Б.Н. Дистанционная нейтронная терапия / Б.Н. Зырянов, Л.И. Мусабаева, В.Н. Летов, В.А. Лисин. Томск: Изд-во Том. Ун-та, 1991. -300 с.

12. Калеаро К. Рак слюнных желез / К. Калеаро, А. Пастор // Факторы прогноза в онкологии / под ред. В.Е. Кратенка. Минск: Белорусский центр научной медицинской инф-ии, 1999. - С. 31-35.

13. Лисин В.А. Теоретическая оценка эффективности фракционирования облучения злокачественных опухолей быстрыми нейтронами / В.А. Лисин // Мед. радиология. 1986. - № Ю. - С. 13-18.

14. Лисин В.А. Модель ВДФ для дистанционной терапии злокачественных опухолей быстрыми нейтронами / В.А. Лисин // Мед. радиология. 1988. - № 9. - С. 9-12.

15. Лисин В.А. Дозиметрическое обеспечение терапии злокачественных опухолей пучком быстрых нейтронов циклотрона У-120 / В.А. Лисин, А.И. Горбатенко, А.И. Комов // Нейтроны и тяжелые заряженные частицы в биологии и медицине. Обнинск, 1989. - С. 115-118.

16. Мусабаева Л.И. Нейтронная терапия в онкологии / Л.И. Мусабаева'// Мед. радиология. 1985. - № 9. - С. 57-62.

17. Нейтронная терапия злокачественных опухолей в России / С. Таскаев

18. Энергия-импульс Электронный ресурс. Электрон, журн. - 2001. -Режим доступа к журн.:htto://www.inp.nsk.sii/bnct/publics/Energyimpuls2001/energvimpuls.m.html

19. Пачес А.И. Опухоли головы и шеи / А.И. Пачес- М.: Медицина, 1997.-480 с.

20. Пачес А.И., Пропп P.M. Рак щитовидной железы / А.И. Пачес, P.M. Пропп. М: Медицина, 1995. - 372 с.

21. Подвязников С.О. Рак щитовидной железы. Современные подходы в лечении данной патологии / С.О. Подвязников // Современная онкология. -2004. Т. 06, № 2. - С. 64-65.

22. Романчишен А.Ф. Рак щитовидной железы вопросы эпидемиологии, этиопатогенеза и лечения / А.Ф. Романчишен, В.А. Колосюк, Г.О. Багатурия. - СПб: Welcome, 2003. - 256 с.

23. Современные подходы к диагностике и лечению злокачественных опухолей щитовидной железы / Коваленко А.Е. // Здоровье Украины Электронный ресурс. Электрон, журнал. - Режим доступа к журн.:http://www.health-ua.com/articles/1240.html

24. Справочник по классификации злокачественных опухолей. СПб.: Медакадемия, 2007. - 432 с.

25. Тронько Н.Д., Богданова Т.И. Рак щитовидной железы у детей Украины (последствия чернобыльской катастрофы) / Н.Д. Тронько, Т.И. Богданова. К.: Чернобыльинтеринформ, 1997. - 200 с.

26. Факторы прогноза в онкологии: Пер. с англ. / под ред. В.Е. Кр'атенка. Минск: Белорусский центр научной медицинской инф-ии, 1999. - 332 с.

27. Холин В.В. Радиобиологические основы лучевой терапии злокачественных опухолей /В.В. Холин. Д.: Медицина, 1979. - 224 с.

28. Чижевская С.Ю. Эффективность нейтронной и нейтронно-фотонной терапии местнораспространенных злокачественных новообразований головы и шеи: автореф. дис. . канд. мед. наук / С.Ю. Чижевская. Томск, 2000. - 20 с.

29. Ярмоненко С.П. Радиобиология человека и животных / С.П. Ярмоненко. — М.: Высшая школа, 1977. 367 с.

30. Aldinger K. Anaplastic carcinoma of the thyroid: A review of 84 cases of. spindle and giant cell carcinoma of the thyroid / K. Aldinger, N. Samaan, M. Ibanez et. al. // Cancer. 1978. - Vol. 41, N 6. - P. 2267-2275.

31. Antonaci A. La ripresa di malattia nell'ambito della ricerca multicentrica SICO sul trattamento chirurgico del carcinoma della tiroide / A. Antonaci, C.

32. Amanti, C. Consoli et al. // Atti XVII Congr. Naz. SICO. Naples, Italy, 1992. - P. 38-39.

33. Are C. Anaplastic thyroid carcinoma: biology, pathogenesis, prognostic factors, and treatment approaches / C. Are, A.R. Shaha // Ann. Surg. Oncol. -2006. Vol. 13, N 4. - P. 453-464.

34. Armstrong J.G. The indications for elective treatment1 of the neck in cancer of the major salivary glands / J.G. Armstrong, L.B. Harrison, H.T. Thaler et al. // Cancer. 1992. - Vol. 69. - P. 615-619.

35. Batsakis J.G. The pathology of head and neck tumors: salivary glands, part 4 / J.G. Batsakis, J.A. Regezi // Head'Neck Surg. 1979. - Vol. 1, N 4. - P. 340-349.

36. Beach J.L. Clinical potential for the role of f (y=0) in combined neutron and photon therapy / J.L. Beach, J. Maruyama // Radiat. Protect. 8 Symp. Microdosim.-Luxemburg, 1982.-P. 897-906.

37. Besic N. Effect of primary treatment on survival in anaplastic thyroid carcinoma / N. Besic, M. Auersperg, M. Us-Krasovec et al. // Eur. J. Surg. Oncol. -2001. Vol. 27, N 3. - P. 260-264.

38. Bewley D.K. Neutron therapy / D.K. Bewley // Health Physics. 1980. -Vol. 38, N1.-P. 100.

39. Brackrock S. Neutron therapy, prognostic factors and dedifferentiation of adenoid cystic carcinomas (ACC) of salivary glands / S. Brackrock, A. Krull, K. Roser et al.// Anticancer Res. 2005. - Vol. 25, N 2B. - P. 1321-1326.

40. Brocheriou C. Anaplastic carcinoma of the thyroid / C. Brocheriou // Arch. Anat. Cytol. Pathol. 1998. - Vol. 46, N 1-2. - P. 87-93.

41. Busnardo B. A multimodality therapeutic approach in anaplastic thyroid carcinoma: study on 39 patients / B. Busnardo, O. Daniele, M.R. Pelizzo et al. //J.' Endocrinol. Invest. 2000. - Vol. 23, N 11. - P. 755-761.

42. Byar D.P. A prognostic index for thyroid carcinoma. A study of the E.O.R.T.C. Thyroid Cancer cooperative Group / D.P. Byar, S.B. Green, P. Dor et al. //Eur. J. Cancer. 1979. -N 15. - P. 1033-1041.

43. Cady B. An expanded view of risk-group definition in differenciated thyroid carcinoma / B. Cady, R. Rossi // Surgery. 1988. - N 104. - P.1 947-953.

44. Carvalho G.A. Anaplastic thyroid carcinoma / G.A. Carvalho, H. Graf // Arq. Bras. Endocrinol. Metabol. 2005. - Vol. 49, N 5. - P. 719-724.

45. Catterall M. Fast neutrons in the Treatment of Cancer / M. Catterall, D.K. Bewly. London: Academic press, New York, Grune and Stratto, 1979. - 394 p.

46. Chang H.S. Anaplastic thyroid carcinoma: a therapeutic dilemma / H.S. Chang, K.H. Nam, W.Y. Chung et al. // Yonsei Med. J. 2005. - Vol. 46, N 6. -P. 759-764.

47. Cheuk W. Salivary gland tumors / W. Cheuk // Diagnostic Histopathology of Tumors. 2nd ed. - London, UK: Churchill Livingstone, 2000. - P. 231-311.

48. Chris H.J. Terhaard. The role of radiotherapy in the treatment of ; malignant salivary gland tumors / Chris H.J. Terhaard, H. Lubsen, R.N. Coen et al.

49. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.- 2005. Vol. 61, N 1. - P. 103-111.

50. Cohen L. Tolerance of the human spinal cord to high energy P (66) Be (49) neutrons / L. Cohen, R. Ten Haken, J. Mansell et al. // Int. J. Radiol. Oncol. Biol. Phys. 1985. - Vol. 11, N 4. - P. 743-749.

51. Cohen L. Expanding options in radiation oncology: neutron beam therapy / L. Cohen// S. Royal Society of Medicine. 1982. - Vol. 75. - P. 394-398.

52. Cohen L. Late reactions and complications in patients treated with highenergy neutrons p (66 MeV) Be (49 MeV) / L. Cohen, F. Hendrickson, Jl Mansell // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1981. - Vol. 7, N 2 - P. 179-184.

53. Conley J. Prognosis of malignant tumours of the parotid gland with facial paralysis / J. Conley, R.D. Hamaker // Arch. Otolaryngol. 1975. - N 101. - P. 39-41.

54. Courdi A. Fractionation and therapeutic ratio with neutron therapy / A.I

55. Courdi // Bull. Cancer / Radiother. 1996. - Vol. 83, suppl. - P. 164-167.

56. Cunningham M.P. Survival discriminants for differentiated thyroid cancer / M.P. Cunningham, R.B. Duda, W. Recant et al. // Am. J. Surg. 1990. - N 160. -p. 344-347.

57. Demeter J.G. Anaplastic thyroid carcinoma: risk factors and outcome / J.G. Demeter, S.A. De Jong, A.M. Lawrence et al.// Surgery. 1991. - Vol. 110, N 6.-P. 956-961.

58. Di Paola M. I resultati della terapia chirurgica dei carcinoma della tiroide / ' M. Di Paola, A. Antonaci, C. Consoli et al. // Atti XVI Congr. Naz. SICO.1. Trieste, Italy, 1992.

59. Douglas J.G. Treatment of salivary gland neoplasms with fast neutron radiotherapy / J.G. Douglas, W.J. Koh, M. Austin-Seymour, G.E. Laramore // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2003. - Vol. 129, N 9. - P. 944-948.

60. Eisele D.W. Salivary Gland Neoplasms / D.W. Eisele, M.E. Johns // Head & Neck Surgery-Otolaryngology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001.-P. 1279-1297.

61. Eneroth C.M. Facial nerve paralysis: a criterion of malignancy in parotid tumours / C.M. Eneroth // Arch. Otolaryngol. 1972. - N 95. - P. 300-304.

62. Eneroth C.M. Preoperative facial paralysis in malignant parotid tumours / C.M. Eneroth, L. Andreasson, M. Beran et al. // ORL. 1977. - N 39. - P. 272277.

63. Ellis F. RBE and clinical response in radiotherapy with neutron beams / F. Ellis, H. Weatherburn // Brit. J. Radiol. 1984. - Vol. 57, N 682. - P. 817-822.

64. Ellis G.L. Surgical Pathology of the Salivary Glands / G.L. Ellis, P.L. Auclair, D.R. Gnepp. Philadelphia: WB Saunders, 1991.

65. Fowler J. Neutrons in radiotherapy / J. Fowler // Biol-effects of neutronand proton irradiation: Proc. symp. // IAEA. Vienna, 1964 - Vol. 2 - P. 185-214.

66. Franke H. Clinical results after therapy with fast neutrons (DT, 14 MeV) since 1976 in HamburgEppendorf / H. Franke, A. Hess, K. Schmidt // Strahlentherapie. 1985. - Vol. 161, N 12. - P. 776-783.

67. Frankenthaler R.A. Predicting occult lymph node metastasis in parotid cancer / R.A. Frankenthaler, R.M. Byers, M.A. Luna et al. // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 1993. - Vol. 119. - P. 517-520.

68. Field S.B. The Ellis formula for X-rays and fast neutrons / S.B. Field // Brit. J. Radiol. 1972. - Vol. 45, N 2. - P. 315-319.

69. Gal I. Anaplastic transformation of papillary carcinoma of the thyroid /1. Gal, L. Hathazi, Z. Nemes, T. Solymosi // Orv. Hetil. 1994. - Vol. 135, N 11. -P. 581-584.

70. Garden A.S. Postoperative radiotherapy for malignant tumors of the parotid gland / A.S. Garden, A.K. el-Naggar, W.H. Morrison et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1997. - Vol. 37, N 1. - P. 79-85.

71. Goode R.K. Mucoepidermoid carcinoma of the major salivary glands: clinical and histopathologic analysis of 234 cases with evaluation of grading criteria / R.K. Goode, P.L. Auclair, G.L. Ellis // Cancer. 1998. - Vol. 82, N 7. -P. 1217-1224.

72. Harmer C.L. Radiotherapy in the management of thyroid cancer / C.L. Harmer // Ann. Acad. Med. Singapore. 1996. - Vol. 25, N 3. - P. 413-419.

73. Hedinger Ch. E. Epidemiology at thyroid cancer / Ch. E. Hedinger // Thyroid cancer: Proc. 1st. Europ. Symp. Montpeller. Amsterdam etc., 1985. - P. 3-9.

74. Heron D.E. Anaplastic thyroid carcinoma: comparison of conventional radiotherapy and hyperfractionation chemoradiotherapy in two groups / D.E.

75. Heron, S. Karimpour // Am. J. Clin. Oncol. 2002. - Vol. 25, N 5. - P. 442-446.

76. Huber P.E. Radiotherapy for advanced adenoid cystic carcinoma: neutrons, photons or mixed beam? / P.E. Huber, J. Debus, D. Latz et al. // Radiother. Oncol. 2001. - Vol. 59, N 2. - P. 161-167.

77. Hunt J.L. Molecular evidence of anaplastic transformation in coexisting well-differentiated and anaplastic carcinomas of the thyroid / J.L. Hunt, M. Tometsko, V.A. LiVolsi et al. // Am. J. Surg. Pathol: 2003. - Vol. 27, N 12. - P. 1559-1564.

78. Hunter R.M. Primary malignant tumours of salivary gland origin / R.M. Hunter, B.W. Davis, G.F. Gray et al. // Am. Surg. 1983. - N 49. - P. 82-89.

79. Igase M. An autopsy case of anaplastic thyroid carcinoma that transformed from papillary carcinoma within 5 years from initial diagnosis / M. Igase, Y. Yamamoto, K. Kohara et al. // Nippon. Ronen. Igakkai Zasshi. 2000. -Vol. 37,N 10. -P. 819-822.

80. Jardine J. The effects of 50 MeV D-Be neutron irradiation on rhesus monkey cervical spinal cord / J. Jardine, D. Hussy, G. Raulstong et al. // Int. J. Radiol. Oncol. Biol. Phys. 1980. - Vol. 6, N 3. - P. 281-286.

81. Johns M. Salivary Gland Neoplasms / M. Johns // Электронный ресурс. Электрон, журн. - 2004. - Режим доступа к журн.: http://www.emedicine.com/ent/topic679.htm

82. Johns М.Е. Incidence, diagnosis, and classification of salivary gland tumors. Part 1 / M.E. Johns, M.M. Goldsmith // Oncology (Huntingt). 1989. -Vol. 3, N 2. - P. 47-56.

83. Joiner M. The RBE for mouse skin irradiated with 3 MeV neutrons single and fractionated doses / M. Joiner, R. Maudham, J. Fowler et al. // Radiat. Res. -1983. Vol. 95, N 1. - P. 130-141.

84. Kaplan M.J. Chemotherapy for salivary gland cancer / M.J. Kaplan, M.E. Johns, R.W. Cantrell // Otolaryngol. Head Neck Surg. 1986. - Vol. 95, N 2. - P. 165-170.

85. Kebebew E. Anaplastic thyroid carcinoma. Treatment outcome and I prognostic factors / E. Kebebew, F.S. Greenspan, O.H. Clark et al. // Cancer.2005.-Vol. 103, N 7. P. 1330-1335.

86. Kokemulier H. Malignant epithelial salivary gland tumors. Clinical review of 2 decades / H. Kokemuller, N. Bruggemann, P. Brachvogel et al. // Mund. Kiefer. Gesichtschir. 2004. - Vol. 8, N 3. - P. 191-201.

87. Krull A. European results in neutron therapy of malignant salivary gland tumors / A. Krull, R. Schwarz, R. Engenhart et al. // Bull. Cancer Radiother. -1996.-N83.-P. 125-129.

88. Krull A. Results of neutron therapy in recurrent malignant salivary gland tumors in the head and neck area / A. Krull, R. Schwarz, D. Heyer et al. // Strahlenther. Onkol. 1995. - Vol. 171, N 5. -P. 265-271.

89. Landis S.H. Cancer statistics / S.H. Landis, T. Murray, S. Bolden et al. // Cancer J. Clin. 1998. - Vol. 48, N 1. - P. 6-29.

90. Licitra L. Cisplatin, doxorubicin and cyclophosphamide in advanced salivary gland carcinoma. A phase II trial of 22 patients / L. Licitra, R. Cavina, C. Grandi et al. // Ann. Oncol. 1996. - Vol. 7, N 6. - P. 640-642.

91. Lu W.T. Does surgery improve the survival of patients with advanced anaplastic thyroid carcinoma? / W.T. Lu, J.D. Lin, H.S. Huang et al. // Otolaryngol. Head Neck Surg. 1998. - Vol. 118, N 5. - P. 728-731.

92. Maor M.H. Fast-neutron therapy in advanced head and neck cancer: a collaborative international randomized trial / M.H. Maor, R.D. Errington, R.J. Caplan et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1995. - Vol. 32, N 3. - P. 599

93. Matsuba H.M. High grade malignancies of the parotid gland: effective use of planned combined surgery and irradiation / H.M. Matsuba, S.E. Thawley, V.R. Devineni et al. // Laryngoscope. 1985. - N 95. - P. 1059-1063.

94. Mclver B. Anaplastic thyroid carcinoma: a 50-year experience at a single institution / B. Mclver, I.D. Hay, D.F. Giuffrida et al. // Surgery. 2001>. - Vol. 130, N6.-P. 1028-1034.

95. Medina J.E. Neck dissection in the treatment of cancer of major salivary glands / J.E. Medina // Otolaryngol. Clin. North. Am. 1998. - N 31. - P. 815822.

96. Meng G. Anaplastic carcinoma of the thyroid: an analysis of 33 cases / G. Meng, D.B. Ma, H.S. Wang // Zhonghua Wai Ke Za Zhi. 1994. - Vol. 32, N 1. -P. 46-48.

97. Misonou J. Pure squamous cell carcinoma of the thyroid gland report of an autopsy case and review of the literature / J. Misonou // Japanese Journal of Surgery. - 1988. - Vol. 18, N 4. - P. 459-474.

98. Morgan R. Fast neutron therapy / R. Morgan // 4-th Int. Conf. on cyclotron. Vancouver, Canada, 1972. - P. 562-577.

99. Musabaeva L.I. A case of successful treatment of resistant tumors with fast neutrons / L.I. Musabaeva, E.L. Choinzonov // Vestn. Otorinolaringol. 1994. -N3.-P. 29-31.

100. Nakamura J. Treatment planning method in the use of the TDF biological equivalent concept in fast neutron therapy / J. Nakamura // Nippon. Acta Radiol. -1978.-Vol. 38.-P. 950-960.

101. Nikiforov Y.E. Genetic alterations involved in the transition from well-differentiated to poorly differentiated and anaplastic thyroid carcinomas / Y.E. Nikiforov // Endocr. Pathol. 2004. - Vol. 15, N 4. - P. 319-327.

102. Noel G. Treatment with neutrons: hadrontherapy part II: physical basisand clinical experience / G. Noel, L. Feuvret, R. Ferrand et al. I I Cancer Radiother. 2003. - Vol. 7, N 5. - P. 340-352.

103. O'Neill J.P. Anaplastic (undifferentiated) thyroid cancer: improved insight and therapeutic strategy into a highly aggressive disease / J.P. O'Neill, B. O'Neill, C. Condron et al. // J. Laryngol. Otol. 2005. - Vol. 119, N 8. - P. 585-591.

104. Pasieka J.L. Anaplastic thyroid cancer / J.L. Pasieka // Curr. Opin. Oncol. -2003.-Vol. 15, N 1. P. 78-83.

105. Patel K.N. Poorly differentiated and anaplastic thyroid cancer / K.N. Patel, A.R. Shaha// Cancer Control. 2006. - Vol. 13, N 2. - P. 119-128.

106. Pfragner R. Medullary thyroid carcinoma: autologous tumor cell lines for dendritic cell vaccination / R. Pfragner, G. Skofitsch, H. Hoger et al. // Anticancer Res. 2005. - Vol. 25, N 6B. - P. 4225-4230.

107. Póllinger B. External radiotherapy of thyroid cancer / B. Póllinger, E. Dühmke // Onkologie. 2001. - Vol. 24, N 2. - P. 134-138.

108. Potter R. Results of fast neutron therapy of adenoid cystic carcinoma of the salivary glands / R. Potter, F J. Prott, O. Micke et al. // Strahlenther. Onkol. -1999. N 175. - Suppl. 2. - P. 65-68.

109. Prott F.J. Ten years of fast neutron therapy in Munster / F.J. Prott, U. Haverkamp, N. Willich et al. // Bull. Cancer Radiother. 1996. - N 83. - P. 115121.

110. Rice D.H. Malignant Salivary Gland Neoplasms / D.H. Rice // Otolaryngology Clinics of North America. 1999 - Vol. 35, N 5. - P. 875-886.

111. Rodriguez J.M. Clinical and histological differences in anaplastic thyroid carcinoma / J.M. Rodriguez, A. Pinero, S. Ortiz et al. // Eur. J. Surg. 2000. - Vol. 166, N 1. - P. 34-38.

112. Rodriguez-Cuevas S. Risk of nodal metastases from malignant salivary gland tumors related to tumor size and grade of malignancy / S. Rodriguez-Cuevas, S. Labastida, L. Baena et al. // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 1995. - N 252. - P. 139-142.

113. Rosen E. J. Salivary Gland Neoplasms / E. J. Rosen // Электронныйресурс. Режим доступа к журн.: http://www.utmb.edu/otoref7gnds/Salivarv-020626/Salivarv-020626.htm

114. Sanders L.E. Differentiated thyroid cancer: reexamination of risk groups and outcome of treatment / L.E. Sanders, B. Cady // Arch. Surg. 1998. - Vol. 133, N4.-P. 419-425.

115. Sarda A.K. Squamous cell carcinoma of the thyroid / A.K. Sarda // J. Surg. One.- 1988.-N39.-P. 175-178.

116. Seifert G. Diseases of the Salivary Glands / G. Seifert, A. Miehlke, J. Haubrich et al. New York: Thieme Inc, 1986.

117. Seifert G. The World Health Organization's histological classification of salivary gland tumors: a commentary on the Second Edition / G. Seifert, L.H. Sobin // Cancer. 1992. - Vol. 70, N 2. - P. 379-385.

118. Serrano M. The combined treatment of anaplastic thyroid carcinoma / M. Serrano, C. Monroy, J.L. Rodriguez-Garcia et al. // An. Med. Interna. 1994. -Vol. 11, N6.-P. 288-290.

119. Shidnia H. Carcinoma of major salivary glands / H. Shidnia, N.P. Hornbach, R. Hamaker et al. // Cancer. 1980. - N 45. - P. 693-697.

120. Simpson W.J. Papillary and follicular thyroid cancer. Prognostic factors in 1578 patients / W.J. Simpson, S.E. McKinney, J.S. Carruthers et al. // Am. J. Med. 1987.-N83.-P. 479-488.

121. Sniezek J.C. Rare tumors of the thyroid gland / J.C. Sniezek, M. Holtel // Otolaryngol. Clin. North Am. 2003. - Vol. 36, N 1. - P. 107-115.

122. Speight P.M. Salivary gland tumours / P.M. Speight, A.W. Barrett // Oral Dis. 2002. - Vol. 8, N 5. - P. 229-240.

123. Spiro RH. Management of malignant tumors of the salivary glands / R.H. Spiro // Oncology. 1998. - Vol. 12, N 5. - P. 671-680.

124. Spiro RH. Salivary neoplasms: overview of a 35-year experience with 2,807 patients / R.H. Spiro // Head Neck Surg. 1986. - Vol. 8, N 3. - P. 177-184.

125. Spiro RH. Mucoepidermoid carcinoma of salivary gland origin. A clinicopathologic study of 367 cases / R.H. Spiro, A.G. Huvos, R. Berk et al. //

126. Am. J. Surg. 1978. - Vol. 136, N 4. - P. 461-468.

127. Sugawara I. Expression of multidrug resistance-associated protein (MRP) in anaplastic carcinoma of the thyroid' /1. Sugawara, T. Arai, T. Yamashita et. al. // Cancer Lett. 1994. - Vol. 82, N 2. - P. 185-188.

128. Sugino K. The important role of operations in the management of anaplastic thyroid carcinoma / K. Sugino, K. Ito, T. Mimura et al. // Surgery. -2002. Vol. 131, N 3. - P. 245-248.

129. Sur R.K. Adenoid cystic carcinoma of the salivary glands: a review of 10 years / R.K. Sur //Laryngoscope. 1997. - Vol. 107, N 9. - P. 1276-1280.

130. Taguchi T. Therapeutic strategy for anaplastic carcinoma and malignant lymphoma of the thyroid / T. Taguchi, E. Shiba, M. Izukura // Gan To Kagaku Ryoho. 1994. - Vol. 21, N 10. - P. 1593-1599.

131. Tennvall J. Anaplastic thyroid carcinoma: three protocols combining doxorubicin, hyperfractionated radiotherapy and surgery / J. Tennvall, G. Lundell, P. Wahlberg et al. // Br. J. Cancer. 2002. - Vol. 86, N 12. - P. 1848-1853.

132. Tennvall J. Anaplastic thyroid carcinoma. Doxorubicin, hyperfractionated radiotherapy and surgery / J. Tennvall, E. Tallroth, A. el Hassan // Acta Oncol. -1990.-Vol. 29, N8.-P. 1025-1028.

133. Theriault C. Malignant parotid tumors: prognostic factors and optimum treatment/C. Theriault//Am. J. Clin. Oncol. 1986. - Vol. 9, N6.-P. 510-516.

134. Tsunemoto H. Present status of fast neutron therapy in Asian countries / H. Tsunemoto, S.Y. Yoo // Bull. Cancer Radiother. 1996. - Vol. 83. - P. 93-100.

135. Van der Kogel A. Chronic effects of neutrons and charged particles on spinal cord, lung, and rectum / A. Van der Kogel // Radiat. Res. 1985. - Vol. 104,N2.-P. 208-216.

136. Vander Poorten V.L. The development of a prognostic score for patients with parotid carcinoma / V.L. Vander Poorten, AJ. Balm, F.J. Hilgers et al. // Cancer. 1999. - Vol. 85, N 9. - P. 2057-2067.

137. Veness M.J. Anaplastic thyroid carcinoma: dismal outcome despite current treatment approach / M.J. Veness, G.S. Porter, G.J. Morgan // ANZ J. Surg.- 2004. Vol. 74, N 7. - N. 559-562.

138. Voutilainen P.E. Anaplastic thyroid carcinoma survival / P.E. Voutilainen, M. Multanen // World J. Surg. 1999. - Vol. 23, N 9. - P. 975-978.

139. Wallin G. Anaplastic giant cell thyroid carcinoma / G. Wallin, G. Lundell, J. Tennvall // Scand. J. Surg. 2004. - Vol. 93, N 4. - P. 272-277.

140. Wambersie A. The future of high-LET radiation in cancer therapy. Justification of the heavy-ion therapy programmes / A. Wambersie // Atomic and molecular data for radiotherapy/ IAEA Nuclear Data Section. 1989. - P. 15-40.

141. Wambersie A. Development of fast neutron therapy worldwide. Radiobiological, clinical and technical aspects / A. Wambersie, F. Richard, N. Breteau // Acta Oncol. 1994. - Vol. 33, N 3. - P. 261-274.

142. Wang C.C. Photon irradiation of unresectable carcinomas of salivary glands / C.C. Wang, M. Goodman // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1991. -Vol. 21, N3.-P. 569-576.

143. Williams E.D. Thyroid carcinoma after Chernobyl latent period, morphology and aggressiveness / E.D. Williams, A. Abrosimov, T. Bogdanova // Br. J. Cancer. -2004. Vol. 90, N 11. - P. 2219-2224.

144. Zhao W.C. Clinical analysis of 44 cases of recurrent thyroid carcinoma / W.C. Zhao // Ai Zheng. 2003. - Vol. 22, N 10. - P. 1102-1104.

145. Zivaljevic V. Anaplastic carcinoma of the thyroid gland / V. Zivaljevic, A. Diklic, I. Paunovic // Acta Chir. Iugosl. 2003. - Vol. 50, N 3. - P. 131-134.