Эффективность лечения подростков и лиц молодого возраста с лимфомой Ходжкина по протоколу DAL-HD-90 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Иванова, Елена Петровна

• Иванова, Елена Петровна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Иванова, Елена Петровна

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Основные эпидемиологические сведения о ЛХ

1.2. Этиология ЛХ

1.3. Современные представления о патогенезе ЛХ

1.4. Современные методы диагностики лимфомы Ходжкина

1.5. Дифференциальная диагностика ЛХ

1.6. Современные подходы к лечению ЛХ

Глава 2. Клинический материал и методы обследования и лечения

Глава 3. Результаты собственных исследований. Особенности клинико-лабораторных показателей больных с ЛХ

3.1. Инициальная клиническая характеристика больных

3.2. Инициальные лабораторные показатели

3.3. Возрастные особенности распределения стадий ЛХ

Глава 4. Оценка эффективности лечения ЛХ по протоколу

ОАЬ-Ш)

4.1. Дифференцированный анализ эффективности протокольного лечения в зависимости от возраста и терапевтической группы

4.2. Сравнительный анализ эффективности протокольного лечения в зависимости от возраста

4.3. Неудачи в программной терапии

4.4. Оценка показателей выживаемости

Глава 5. Оценка токсичности программной терапии (протокол БАЬ-Н0-90)

5.1. Оценка гематологической токсичности

5.2. Биохимическая токсичность

5.3. Динамическая оценка соматического статуса в ходе проведения протокольного лечения

5.4. Оценка дозоинтенсивности терапии

5.5. Анализ осложнений на лучевой терапии и поздних осложнений

Глава 6. Сравнительная оценка эффективности и токсичности программной (DAL-HD-90) и непрограммной терапии у подростков старшего возраста и лиц молодого возраста

6.1. Сравнительный анализ инициальных данных

6.2. Различия программной и непрограммной курации больных

6.3. Сравнительная оценка эффективности программной и непрограммной терапии

Глава 7. Обсуждение результатов исследования 146 Выводы 158 Практические рекомендации 160 Библиографический список использованной литературы 161 Приложения 177 Приложение 1. Схемы полихимиотерапии 177 Приложение 2. Регистрационная карта пациента 178 Список сокращений

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность лечения подростков и лиц молодого возраста с лимфомой Ходжкина по протоколу DAL-HD-90»

Актуальность.

Основой современных технологий лечения лимфомы Ходжкина (ЛХ) является риск-адаптированная терапия. Она позволяет обеспечить полную ремиссию более чем у 80% и безрецидивную пятилетнюю выживаемость у 7090% больных, при этом наиболее высокие результаты достигнуты в лечении детей с ЛХ [9, 25, 32, 68, 69, 75, 95, 102, 178]. Так, немецкий протокол ОАЬ-Н0-90, дифференцирующий химиолучевую терапию в зависимости от стадии заболевания, показал высокую эффективность и низкий процент отдаленных осложнений. Благодаря его применению, показатели 5-летней общей и бессобытийной выживаемости у детей составили соответственно 98% и 91% [152].

Основываясь на столь высоких результатах, НИИ ДГ стал инициатором и организатором широкого внедрения данного протокола в практическую детскую онкогематологию России [31, 32]. Унификация методов обследования и лечения ЛХ в рамках протокола ОАЬ-Ш)-90 и кооперированных исследований позволила впервые объективизировать отечественные результаты и констатировать значительное повышение эффективности лечения детей и подростков младшего возраста с ЛХ, социальную и экономическую рентабельность его использования [37].

Однако, эффективность лечения подростков старшего возраста с ЛХ ниже, чем. у детей. У них чаще констатируются генерализация опухолевого процесса, тяжелые поздние осложнения и выше риск развития вторичных опухолей после химиолучевой терапии [54, 163, 167]. По мнению ряда исследователей, это отчасти обусловлено отсутствием возраст-адаптированных терапевтических протоколов и преемственности в лечении данного контингента больных [5, 44, 71].

В практическом здравоохранении России до сих пор остаются нерешенными проблемы своевременной, адекватной диагностики ЛХ и лечения подростков старшего возраста, которое в основном проводится во взрослых стационарах по произвольным химиотерапевтическим схемам и тактике лучевой терапии.

Изложенное выше определяет актуальность изучения клинико-лабораторных особенностей течения ЛХ в юношеском и молодом возрасте, внедрения современных технологий лечения и оценки их эффективности. Выбор протокола ВАЬ-ЬГО-90 обусловлен принадлежностью подростков к детской популяции населения и его общепризнанной эффективностью, традициями преемственности научных исследований в подразделениях НИИ ДГ.

Цель исследования заключалась в оценке эффективности и токсичности лечения лимфомы Ходжкина у подростков и лиц молодого возраста на основании сравнительного анализа результатов программной (протокол ОАЬ-Н0-90) и непрограммной терапии.

Задачи исследования.

1. Создать компьютерную базу данных для учета сведений о пациентах, динамического контроля за клинико-лабораторными показателями, оценки результатов и сравнения разных терапевтических подходов.

2. Провести анализ инициального статуса больных для выявления возрастных особенностей течения ЛХ и факторов, влияющих на снижение эффективности лечения.

3. Оценить клиническую эффективность протокола ОАЬ-Н0-90 в различных возрастных и терапевтических группах по критериям скорости и объема регрессии опухолевого процесса, показателям выживаемости.

4. Провести сравнительный анализ результатов программной (ВАЬ-НБ-90) и непрограммной терапии для обоснования необходимости внедрения современных технологий лечения подростков с ЛХ.

5. Оценить частоту, структуру и степень побочных эффектов в различных возрастных группах в зависимости от терапевтических подходов.

Научная новизна.

Впервые оценена клиническая эффективность протокола ОАЬ-Н0-90 в лечении подростков и молодых больных с ЛХ. Обобщены особенности течения ЛХ и ответа на терапию данного контингента больных.

Дано научное обоснование целесообразности использования современных детских технологий в лечении подростков и лиц молодого возраста с ЛХ.

Практическая значимость.

Протокол ЭАЬ-Н0-90 внедрен в практику лечения подростков старшего возраста и молодых больных 6-го и 7-го гематологических отделений, гематологического центра ГКБ им. С.П. Боткина. Созданы реальные предпосылки для широкого использования протокола ОАЬ-Н0-90 в лечении всех пациентов данного возраста путем развертывания специализированного отделения с территориальной концентрацией амбуланса и стационара, четкого выполнения условий протокола, организацией преемственности всех этапов лечения и диспансерного наблюдения за больными.

Аргументирована необходимость проведения полнообъемного диагностического мониторинга, определяющего тактику терапии в зависимости от стадии заболевания и прогностических факторов.

Результаты диссертации включены в лекционный материал и используются для обучения врачей на рабочих местах.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Иванова, Елена Петровна

158 Выводы

1. Применение протокола ОАЬ-НБ-90 для лечения подростков старшего возраста и молодых больных с лимфомой Ходжкина с учетом стадии заболевания и факторов риска привело к увеличению показателей 5-летней выживаемости: общей (97%), бессобытийной (79%) и безрецидивной (90%) по сравнению с группой непрограммной терапии (85%, 62%, 73% соответственно).

2. При одинаковых терапевтических подходах у подростков старшего возраста и молодых больных с ЛХ было более длительное время достижения частичной ремиссии (в 1,3 раза по сравнению с пациентами из младшей группы) и ниже частота полной ремиссии (90,9% и 82,4% соответственно, у подростков младшего возраста - 97,6%).

3. Основными причинами медленной регрессии опухолевой массы в двух старших группах были:

- поздняя диагностика ЛХ, что привело к генерализации процесса с увеличением частоты продвинутых стадий болезни (25,9%);

- более частое, чем у младших подростков, наличие неблагоприятных прогностических факторов, таких как вовлечение в специфический процесс более трех областей лимфоузлов (р>0,05), поражение средостения (р>0,05), две и более экстранодальные опухоли (р>0,05), лейкоцитоз > 15 тыс/мкл (р>0,05);

- обострение хронических болезней, в ряде случаев вынуждающее снижать дозоинтенсивность (3,2%).

4. Больные из II терапевтической группы, с инициальным лейкоцитозом > 15 тыс/мкл и остаточными массами опухоли более 3,0 см, имеют высокий риск развития рецидива. Неполная регрессии опухолевой массы, документированная результатами обследования в протокольные сроки, требует интенсификации терапии в рамках DAL-HD-90 протокола за счет увеличения курсов ПХТ, предусмотренной для III терапевтической группы.

5. Комплексная оценка побочных эффектов по протоколу DAL-HD-90 у подростков старшего возраста и молодых лиц показала умеренную частоту развития III/IV степени гематологической токсичности: анемия (9,1%), нейтропения (40,0%, из них фебрильная - 18,2%), тромбоцитопения (1,8%). Низкая токсичность позволяет использовать протокол в амбулаторных условиях.

6. Большая чувствительность к химиотерапии у подростков младшего возраста подтверждена более высокой частотой и скоростью достижения полной ремиссии.

7. Частота достижения полных ремиссий у пациентов и? ГПТ и ГНПТ была практически идентичной (92,5%, 88,1% соответственно). В дальнейшем в ГНПТ достоверно чаще регистрировались рецидивы (21,4%) и связанные с ними и прогрессией JIX, летальные исходы (14,3%).

8. К наиболее значимым причинам неудач в лечении в ГНПТ отнесены:

- неадекватная химиолучевая терапия без учета прогностических факторов и особенностей клинического течения J1X у всех пациентов;

- несоблюдение дозовременных режимов лечения (88,1 %);

- бессистемный подход к сопроводительной терапии.

Практические рекомендации

1. Повысить эффективность лечения городских пациентов возможно путем внедрения риск-адаптированной терапии (в том числе и протокола ЭАЬ-Н0-90), для реализации которой необходимы реорганизация городских диагностических лабораторий с целью адекватного инициального и динамического обследования пациентов.

2. Для повышения юридической ответственности врача за качеством проведения диагностики, химио- и лучевой терапии необходимо официально утвердить протоколы лечения ЛХ на уровне городского комитета здравоохранения.

3. Улучшить качество жизни - важнейшего медико-социального аспекта реабилитации, снизить фармакоэкономические затраты возможно путем обеспечения амбулаторного ведения соматически сохранных пациентов с ЛХ при соблюдении всех условиях протокольной терапии.

4. Целесообразна интенсификация терапии в рамках протокола при наличии по окончании лечения резидуальных опухолевых масс более 3 см в диаметре.

5. Разработанная реляционная база данных может быть использована в городских гематологических стационарах для учета сведений о пациентах, контроля проводимого лечения и сравнения результатов терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Иванова, Елена Петровна, 2003 год

1. Балашов А.Т., Дукальтетенко Е.В., Мясников А.А и др. Диагностическое значение показателей В2-микроглобулина при болезни Ходжкина. // Болезнь Ходжкина: Материалы международной научно-прак. конф. 6-8 сентября 1999 г. -Петрозаводск, 1999.

2. Блинова H.H., Веснина А.Г, Пучкова Ю.Г. Диагностика злокачественных опухолей при диспансеризации населения. СПб., 1994. - 224 с.

3. Болезнь Ходжкина: Цикл лекций по детской онкологии. // Российский биомедицинский журнал. СПб., 2001. - С. 188-190.

4. Генкин A.A., Корытова Л.И., Степанова И.А. Лимфогранулематоз: системный анализ возрастных и половых особенностей гемопоэза и метаболизма. // Тер. архив. 1997. - №2. - С.37-45.

5. Гордина Г.А., Киселев A.B., Махонова Л.А и др. Клиническое течение болезни Ходжкина у детей пубертатного возраста. // Современная онкология. -2001. Т.З. - №1. - С.7-9.

6. Грачева Л.А. Цитокины в онкогематологии. М.: - Алтус, 1996. - 168 е.: ил.

7. Демина Е.А. Лимфогранулематоз. // Клиническая онкогематология: Руководство для врачей под. ред. М.А. Волковой. М.: Медицина, 2001. -С.314-336.

8. Демина Е.А. Современные подходы к лечению лимфогранулематоза (лимфомы Ходжкина). // Современная онкология. 2002. - Т.4, №1. - С.29-33.

9. Демина Е.А. Современное лечение лимфомы Ходжкина (лимфогранулетоза). // Р. М. Ж. 2002. - Т. 10, №24. - С. 1112-1115.

10. Дурнов Л.А., Голдобенко Г.В., Курмашов В.И. Детская онкология: Учебное издание, Курск: КГМУ. М.: Литера, 1997. - 400 е.: ил.

11. Жесткова Н.М., Рубцова Е.В., Тюкалова Н.Р. и др. Результаты лечения лимфогранулематоза у детей по модифицированному протоколу DAL-HD-90. // Гематология и трансфузиол гия. 1996. - Т.41, №3. - С.16-19.

12. Зарецкая Ю.М., Пивник A.B., Клинова H.A., и др. Факторы наследственной предрасположенности к лимфогранулематозу. // Тер. архив.1998. Т.69. - №7. - С.53-57.

13. Зборовская A.A., Алейникова О.В., Коломиец Н.Д и др. Выявление серологических маркеров вируса Эпштейна-Барр при злокачественных лимфомах. // Гематология и трансфузиология. 1998. - Т.43, №1. - С.36-39.

14. Злокачественные новообразования в России в 1999 г. (заболеваемость и смертность). // Под ред. В.И. Чиссова и В.В. Старинского. М.: 2000.

15. Кондратенко И.В. и др. ИЛ-2 и его роль в развитии иммунодефицитов и других иммунопатологических состояний. // Иммунология. 1992. - №1. - С.6-10.

16. Кочурова Н.В. Прогнозирование при лимфогранулематозе у детей в условиях современного комплексного лечения: Автореф. канд. мед. наук. -СПб., 2000.

17. Леенман Е.Е., Афанасьев Б.В., Пожарисский K.M. О роли вируса Эпштейн-Барр в патогенезе лимфогранулематоза. Иммуногистохимическое и молекулярно-биологическое (гибридизация in situ) исследование. // Архив патологии. 1999. - Т.61. - №1. - С. 15-22.

18. Лория С.С. Клинико-гематологические критерии оценки состояния здоровья детей, проживающих на загрязненных радионуклидами территориях: Дис. док. мед. наук: 14.00.29, 14.00.09 // НИИ ДГ. Москва. - 1995.

19. Меделеева Л.П., Савченко В.Г., Россиев В.А и др. Эффективность высокодозной имиотерапии и трансплантации аутологичных гемопоэтических клеток при лимфогранулематозе. // Тер. архив. 2000. - №7. - С.32-37.

20. Мясников A.A., Балашов А.Т., Иоффе Ю.Г. Гипотиреоз в отдаленные сроки после комплексного лечения болезни Ходжкина. // Болезнь Ходжкина: Материалы международной научно-прак. конф. 6-8 сентября 1999 г. -Петрозаводск, 1999.

21. Новик A.A. Классификация злокачественных лимфом (рекомендации ВОЗ). СПб.: ЭЛБИ, 2000. - 126 с.

22. Новик A.A., Цыган В.Н., Никитин В.Ю. и др. Особенности иммунитета у больных лимфогранулематозом в процессе химиотерапии. // Научноинформационный специализированный медицинский журнал «Гедеон Рихтер в СНГ». -2001. №1.

23. Пивник A.B. Лечение лимфогранулематоза. // Клиническая фармакология и терапия. 2001. - Т. 10. - №2. - С.56-59.

24. Поляков В.Е. Современные возможности диагностики и терапии лимфогранулематоза (болезни Ходжкина) у детей. // Клинический вестник. -1996, июль-сентябрь. С. 12-14.

25. Пробатова H.A. Морфологические критерии диагностики лимфомы Ходжкина. // Материалы VI Российской онкологической конференции 26-28 ноября 2002 г. Москва, 2002. - С.46-47.

26. Программированая клеточная гибель. / Под ред. проф. B.C. Новикова. -СПб.: Наука, 1996.-276 с.

27. Расстригин H.A., Пивник A.B. Лечение болезни Ходжкина достижения и проблемы. // Проблемы гематологии. - 1997. - №3. - С. 18-28.

28. Рогачева Е.Р. Медико-статистические характеристики гемобластозов у подростков г. Москвы. Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2002. - 30 с.

29. Румянцев А.Г., Владимирская Е.Б. Состояние детской онкогематологической службы в России. // Гематология и трансфузиология. -1996. №2. - С.3-7.

30. Самочатова Е.В., Владимирская Е.Б., Жесткова Н.М. и др. Болезнь Ходжкина у детей: Практическое руководство. М.: АЛТУС, 1997. - 96 с.

31. Симбирцева Л.П., Виноградов В.М. Лечение больных лимфогранулематозом по программам. // Лимфогранулематоз: Руководство под ред. Симбирцевой Л.П., Холсти Л. М.: Медицина, 1985. - С.249-272.

32. Степина В.Н., Мазуренко Н. // Злокачественные лимфомы и ассоциированные с ними лимфотропные вирусы: Тезисы Всесоюзного симпозиума. Сочи, 1986. - С.183-186.

33. Тумян Г.С., Тупицын H.H., Пробатова H.A. и соавт. Клиническая ииммуноморфологическая характеристика двух различных форм лимфомы Ходжкина. // Материалы VI Российской онкологической конференции 26-28 ноября 2002 г. Москва, 2002. - С.47-49.

34. Тюкалова Н.Р., Островская А.В., Рубцова Е.В., и др. Лечение рефрактерных и рецидивных форм болезни Ходжкина у детей: Пособие для врачей гематологов. - М.: ООО Макс Пресс, 2002. -53 с.

35. Тюкалова Н.Р. Программная терапия болезни Ходжкина у детей в условиях специализированного амбулаторного отделения: Дис. канд. мед. наук: 14.00.29, 14.00.09. // НИИ ДГ. Москва. - 2001.

36. Усс А.Л., Змачинский В.А. Лечение рецидивов и резистентных форм лимфомы Ходжкина. // Материалы VI Российской Онкологической конференции 6-28 ноября 2002 г. Москва, 2002. - С.55-57.

37. Харченко В.П., Галил-Оглы Г.А., Кузьмин И.В. и др. Злокачественные лимфопролиферативные поражения трахеи. // Архив патологии. 1998. - №6. -С.52.

38. Харченко В.П., Паньшин Г.А., Сотников В.М. Современная лучевая терапия лимфогранулематоза. // Материалы VI Российской онкологической конференции 26-28 ноября 2002 г. Москва, 2002. - С.52-55.

39. Харченко В.П., Паньшин Г.А., Сотников В.М. и др. Современые проблемы лучевого лечения лимфогранулематоза. // Злокачественные лимфомы: Материалы I Российской конференции по онкогематологии 14, 15 февраля 2002 г. - Москва, 2002.

40. Химиотерапия опухолевых заболеваний: Краткое руководство. / Под ред. Н.И. Переводчиковой. М.: 2000. - 391 с.

41. Шмаков Г.С., Комова Т.Д., Демина Е.А. Беременность и роды у женщин с лимфомой Ходжкина. // Материалы VI Российской Онкологической конференции 26-28 ноября 2002 г. Москва, 2002. - С.59-61.

42. Щербенко О.И., Зелинская Н.И., Ардатова Г.В. и др. Результаты комплексного лечения лимфогранулематоза у детей разных возрастных групп. // Гематология и трансфузиология. 1991. - Т.39, №2. - С.29-31.

43. Этиология и эпидемиология злокачественных опухолей у детей. // Новые подходы к скринингу, диагностике и лечению опухолей яичников: Материалы научно практической конф. 17-18 мая 2001г. - Великий Новгород, 2001. - С.71.

44. Allavena P. et al. IL-10 prevents the differentiation of monocytes to dendritic cells but promotes their maturation to macrophages. // Eur. J. Jmmunol. 1998. -Vol.28. - P.359-369.

45. Anderson J.E., Litzow M.R., Appelbaum F.R. et al. Allogeneic, syngeneic, and autologous marrow transplantation for Hodgkins disease: the 21-year Seattle experience. // J. Clin. Oncol. 1993. - Vol.11. - P.2342-2350.

46. Andriko J.A., Aguilera N.S., Nandedkar, et al. Childhood Hodgkin's disease in the United. States: an analysis of histologic subtypes and association with Epstein-Barr virus. // Mod. Pathol. 1997. - Vol.10, №4. - P.366-371.

47. Baillieres Clinical Hematology. International Practice and Research. Hodgkins Disease. // Guest ed. V. Diehl. London - Philadelphia - Sydney: Balleire Tindall, 1996.

48. Baker K.S., Gordon B.G., Gross T.G. et al. Autologous hematopoietic stem-cell transplantation for relapsed or refractory Hodgkin's disease in children and adolescents. // J. Clin. Oncol. 1999. - Vol.17, №3. - P.825-831.

49. Bendtzen K. Cytokines and natural regulators of cytokines. // Immunology letters. 1994. - Vol.43. - P.l 11-123.

50. Benharroch D., Brousset P., Goldstein J. et al. Association of the Epstein-Barr virus with Hodgkin's disease in Southern Israel. // Int. J. Cancer. 1997. - Vol.10, №71(2). - P.138-141.

51. Benharroch D., Levy A., Prinsloo I. et al. Apoptotic index as a prognostic factor in Hodgkin's disease. // Leuk. Lymphoma. 1999. - Vol.33 (3-4). - P.351-359.

52. Bhatia S., Leslie L. Robison., Oberlin O. Breast Cancer and Other Second Neoplasms after Childhood Hodgkin's Disease. // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol.334. - P.745-751.

53. Bonadonna G. Historical Review of Hodgkins disease. // British J. of Hematology. 2000. - Vol.110. - P.504-511.

54. Braun D.K., Dominguez G., Pellett P.E. Human herpesvirus 6. // Clin. Microbiol. Rev. 1997. - Vol.10, №3. - P.521-567.

55. Cabanillas F., Velasquez W.S., McLauphlin P. et al. Results of recent salvage chemotherapy regimes for lymphoma and Hodgkins disease. // Semin. Hematol. -1998. Vol.25 (suppl.2). - P.47-50.

56. Canellos G.P., Lister Т.A., Sklar J.L. The Lymphomas/Eds. - W. B. Saunders Company, Philadelphia. - 1998. - P.581.

57. Canellos G.P., Petroni G.R et al. Etoposide, vinblastine, and doxorubicin: an active regimen for the treatment of Hodgkin's disease in relapse following MOPP. // J. Clin. Oncol. 1995. - Vol.13. - P.2005-2011.

58. Carde P. «Stading» Hodgkin's lymphoma: why and how? // Haematologica. -2003. Vol.88 (suppl.10). - P.38-44.

59. Cartwright R.A., McKinney P. A., Barnes N. Epidemiology of the lymphomas in the United Kingdom: recent developments. // Bailliere's Clin. Haematol. 1987. -Vol.1.-P.59-76.

60. Chitra Subramanian., Murray A. Cotter ., Erie S. Robertson. Epstein-Barr virus nuclear protein EBNA-3C interacts with the human metastatic suppressor Nm23-Hl: A molecular link to cancer metastasis. // Nature Medicine. 2001. - Vol.7, № 3. -P.350-355.

61. Daniel Re. Biology of Hodgkin's Lymphoma. // Злокачественные лимфомы: Материалы I Российской конференции по онкогематологии 14,15 февраля 2002 г. Москва, 2002.

62. Davis М.К. Review of the evidence for an association between infant feeding and childhood cancer. // Int. J. Cancer. 1998. - Vol.11. - P.29-33.

63. De Vita V.T., Hellman S., Rosenberg S.A. // Cancer: Principles and Practice of Oncology. Vol.2. - 4th/Eds. - Philadelphia, Lippincott-Raven Publishers. - 1993. -P.l 819-1858.

64. Delabie J., Tierens A., Gavriil T. et al. Phenotype, genotype and clonality of Reed-Sternberg cells in nodular sclerosis Hodgkin's disease: results of a single-cell study. // Br. J. Haematol. 1996. - Vol.94, №1. - P.198-205.

65. Diehl V., Franklin J., Pfreundschuh M. Standard and Increased-Dose BEACOPP Chemotherapy Compared with COPP-ABVD for Advanced Hodgkin's Disease. // N. Engl. J. Med. 2003. - Vol.348, №24. - P.2386-2395.

66. Diehl V., Sieber M., Ruffer U. et al. Treatment of early-stage Hodgkin's disease: considerations in the use of chemotherapy. // A.S.C.O. Educational Book Spring. 1998.-P. 181-187.

67. Dimopoulos M.A., Cabanillas F., Lee J.J. et al. Prognostic role of serum microglobulin in Hodgkin's disease. // J. Clin. Oncol. 1993. - Vol.11. - P.1108-1111.

68. Donaldson S.S. Hodgkin,s Disease in Children. // Semin. Oncol. 1990. -Vol.17, №6.-P.736-748.

69. Douglas AS., Brown T., Reid D. Infectious mononucleosis and Hodgkin's disease a similar seasonality. // Leuk. Lymphoma. - 1996. - Vol.23 (3-4). - P.323-331.

70. Duggan D., Petroni G., Johnson J el al. MOPP/ABV versus ABVD for advanced Hodgkin's disease: a preliminary report of CALBG 8952 (with SWOG, ECOG, NCIC). // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1997. - Vol.16, №43 (Abstr).

71. E. de Harven. Viral etiology of human cancer: a historical perspective. // Haematologica. 1998. - Vol.84. - P.385-389.

72. Engert A., Wolf J., Diehl V. Treatment of advanced Hodgkins lymfoma: standart and experimental approaches. // Seminars in Hematology. 1999. - Vol 36, №3. - P.282-289.

73. Falzetti D., Crescenzi B., Matteucci C. Genomic instability and recurrent breakpoints are main cytogenetic findings in Hodgkin's disease. // Haematologica. -1999.-Vol.84.-P.298-305.

74. Ferraris A.M., Racchi O., Rapezzi D. Familial Hodgkin's disease: a disease of young adulthood? // Ann. Hematol. 1997. - Vol.74, №3. - P. 131-134.

75. Franchini G., Ambinder R.F., Barry M. Viral Disease in Hematology. // Hematology. 2000 (1). - P.409-423.

76. Franklin J., Tesch H., Hansmann M.L. et al. Lymphocyte predominant Hodgkin's disease: pathology and clinical implication. // Ann. Oncol. 1998. -Vol.9. - P.39-44.

77. Fritschi L., Siemiatycki J. Lymphoma, myeloma and occupation: results of a case-control study. // Int. J. Cancer. 1996. - Vol.67, №4. - P.498-503.

78. Gajewsky J.L., Phillips G.L., Sobocinski K.A. et al. Bone marrow transplants from HLA-identical siblings in advanced Hodgkins disease. // J. Clin. Oncol. 1996. - Vol.14.-P.572-578.

79. Glaser S.L., Lin R.J., Stewart S.L. et al. Epstein-Barr virus-associated Hodgkin's disease: epidemiologic characteristics in international data. // Int. J. Cancer. 1997. - Vol.70, №4. - P.375-382.

80. Goedert J.J. The epidemiology of acquired immunodeficiency syndrome malignancies. // Semin. Oncol. 2000. -Vol.27. - P.390-401.

81. Goldstone A.H., McMillan A.K. The place of high-dose therapy with haemopoietic stem cell transplantation in relapsed and refractory Hodgkin's disease. // Ann. Oncol. 1993. - Vol.4 (suppl.l). - P.21-27.

82. Gruss H.J., Kadin M.E. Pathophysiology of Hodgkin's disease: functional and molecular aspects. // Baillieres Clin. Haematol. 1996. - Vol.9, №3. - P.417-446.

83. Hansclever D., Diehl V. A prognostic score for advanced Hodgkins disease. // N. Engl. J. Med. // 1998. Vol.339. - P. 1506-1514.

84. Harris N.L. Hodgkin's Lymphomas: Classification, Diagnosis and Grading. // Semin. Hematol. 1999. - Vol.36, №3. - P.220-232.

85. Hartmann F., Renner C., Jung W. et al. Anti-CD16/CD30 Bispecific Antibody Treatment for Hodgkin's Disease. // Clin. Cancer Res. 2001. - Vol.7. - P.1873-1881.

86. Henderson S., Huen D., Rowe M. et al. Epstein-Barr virus-coded BHRF1 protein, a viral homolog of Bcl-2, protects human B cells from programmed cell death. // Proc. Natl. Acad. Sei., USA. 1993. - Vol.90. - P.8479-8483.

87. Herbst H. Epstein-Barr virus in Hodgkin's disease. // Semin. Cancer Biol. -1996.-Vol.7 (4).-P. 183-189.

88. Herbst H. et al. Frequent expression of IL-10 by EB V-harboring tumor cells of Hodgkins disease. // Blood. 1996. - Vol.87. - P.2918-2929.

89. Herbst H., Dallenbach F., Hummel M. et al. Epstein-Barr virus latent membrane protein expression in Hodgkin and Reed-Sternberg ceils. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1991. - Vol.88. - P.4766-4770.

90. Horning S.J., Rosenberg S.A., Hoppe R.T. Brief chemotherapy (Stanford V) and adjuvant radiotherapy for bulky or advanced Hodgkin's disease: an update. // Ann. Oncol. 1996. Vol.7 (Suppl.4). P.105-108.

91. Howard M., O'Garra A. Biological properties of interleukin 10. // Immunol Today. 1992. - Vol.13. - P.198-200.

92. Hudson M.M., Donaldson S.S. Treatment of Pediatric Hodgkin's Lymphoma. // Semin. Hematol. 1999. - Vol.36, №3. - P.313-323.

93. Hummel M., Marafioti T., Sten H. et al. Immunoglobulin V Genes in ReedSternberg Cells. // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol.334. - P.405-406.

94. Jansen M.P., Hopman A.H., Haesevoets A.M. et al. Chromosomal abnormalities in Hodgkin's disease are not restricted to Hodgkin/Reed-Sternberg cells. // J. Pathol. 1998. - Vol. 185, №2. - P. 145-152.

95. Jeffrey I. Cohen. Epstein-Barr Virus Infection. // N. Engl. J. Med. 2000. -Vol.343, №7.-P.481-492.

96. Jones R.J., Ambinder R.F. et al. Evidence of a graft-versus-lymphoma effect associated with allogeneic bone marrow transplantation. // Blood. 1991. - Vol.77. -P.649-653.

97. Josting A., Franklin J., May M. New Prognostic Score Based on Treatment Outcome of Patients With Relapsed Hodgkin's Lymphoma Registered in the Database of the German Hodgkin's Lymphoma Study Group. // J. Clin. Oncol. -2002. Vol.20, №1. - P.221-230.

98. Jox A., Kornacker M., Wolf J. et al. The biology of Hodgkin's disease. // European Journal Of Cancer 1995. - Vol.33 (suppl.8). - P.995 (Abstr).

99. Jox A., Sieber M., Wolf J. et al. Hodgkins disease new treatment strategies toward the cure of patients. // Cancer treatment reviews. - 1999. - Vol.25. - P. 169176.

100. Kamel O.W., Weiss L.M., van de Rijn M. Hodgkin's disease and lymphoproliferations resembling Hodgkin's disease in patients receiving long-term low-dose methotrexate therapy. // Am. J. Surg. Pathol. 1996. - Vol.20, №10. -P. 1279-1287.

101. Kanzler H., Kuppers R., Hansmann M.L. et al. Hodgkin and Reed-Sternberg cells in Hodgkin's disease represent the outgrowth of a dominant tumor clone derived from (crippled) germinal center B cells. // J. Exp. Med. 1996. - Vol.184. - P. 14951505.

102. Kennedy B.J., Locb V., PetersonV. et al. Survival in Hodgkin's disease by age and stage. // Med. Pediatr. Oncol. 1992. - Vol.20, №2. - P. 100-104.

103. Kirsch I.R. Trans-rearrangements and the risk of lymphoid malignancy. 11 Ann. Oncol. 1997. -Vol.8 (Suppl.2). - P.45-48.

104. Koblin B.A., Hessol N.A., Zauber A.G. et al. Increased incidence of cancer among homosexual men, New York City and San Francisco, 1978-1990. // Am. J. Epidemiol. 1996. - Vol.144, №10. - P.916-923.

105. Kulwichit W., Edwards R.H., Davenport E.M. et al. Expression of the Epstein-Barr virus latent membrane protein 1 induces B cell lymphoma in transgenic mice. // Proc. Natl. Acad. Sci., USA. 1998. - Vol.95. - P.l 1963-11968.

106. Lambe M., Hsieh C.C., Tsaih S.W. et al. Childbearing and the risk of Hodgkin's disease. // Cancer Epid. Biomarkers Prev. 1998. - Vol.7, №9. - P.831-834.

107. Lazarus H.M., Rowlings P.A., Zhlang M.J. et al. Autotransplants for Hodgkins disease in patients never achieving remission: a report from the Autologous Blood and Marrow Transplant Registry. // J. Clin. Oncol. 1999. - Vol.17. - P.534-545.

108. Levine A. Prognostic Factors in Lymphoma. // The American Society of Hematology 4th Annual Meeting and Exposition. - 1998, December.

109. Liaw K.L., Adami J., Gridley G. et al. Risk of Hodgkin's disease subsequent to tonsillectomy: a population-based cohort study in Sweden. // Int. J. Cancer. 1997. -Vol.72, №5.-P.711-713.

110. Lin A.Y., Kingma D.W., Lennette E.T. et al. Epstein-Barr Virus and Familial Hodgkin's Disease. // Blood. 1996. - Vol.88, №8. - P.3160-3165.

111. Linch D.C., Goldstone A.H. High dose therapy for Hodgkins disease. // British J. of Haematology. 1999. - Vol.107. - P.685-690.

112. Longo D.L., Duffey P.L., Young R.C. et al. Conventional dose salvage combination chemotherapy in patients relapsing with Hodgkins disease after combination Chemotherapy: the probability for cure. // J. Clin. Oncol. - 1992. -Vol.10.-P.210-218.

113. Lunch H.T. Anticipation in familial Hodgkin's Lymphoma. // Hum. Genet. -2000.-Vol.107.-P.290-293.

114. Mack T.M., Cozen W., Shibata D.K et al. Concordance for Hodgkin's disease in identical twins suggesting genetic susceptibility to the young adult form of the disease. //N. Engl. J. Med. 1995. - Vol.332. - P.413-418.

115. Mauch P.V., Armitage J.O., Diehl V. et al. // Hodgkin's disease. // Philadelphia. 1999.

116. McCunney R.J. Hodgkin's disease, work, and the environment. A review. // J. Occup. Environ. Med. 1999. - Vol.41, №1. - P.36-46.

117. Meadows A.T., Obringer A.C., Marrero O. et al. Second malignant neoplasms following childhood Hodgkins disease: treatment and splenectomy as rick factors. // Med. Pediatr. Oncol. 1989. - Vol.17. - P.477-484.

118. Milliken S. Report on the Inaugural National AIDS Malignancy Conference. // Australasian Society for HIV Medicine Inc. 1997. - Vol.8, №3.

119. Mori N., Watanabe K., Yamashita Y. et al. Hodgkin disease with subsequent transformation to CD30 positive non-hodgkin lymphoma in six patients. // Cancer. -1999. Vol.85, №4. - P.970-979.

120. Mueller N., Evans A., Harris N.L. et al. Hodgkin's disease and Epstein-Barr virus: altered antibody patterns before diagnosis. // N. Engl. J. Med. 1989. -Vol.320. - P.689-695.

121. Muller B.U. Cancers in Children Infected With the Human Immunodeficiency Virus. // The Oncologist. 1999. • Vol.4. - P.309-317.

122. Murray P.G., Young L.S. Themed issue: the biology and pathology of the Epstein-Barr virus. // J. Clin. Pathol: Mol. Pathol. 2000. - Vol.53. - P.219-221.

123. Nadali G., Tavecchia L., Zanolin E. et al. Serum level of the soluble form of the CD30 molecule identifies patients with Hodgkin's disease at high risk of unfavorable outcome. // Blood. 1998. - Vol.91. - P.3011-3016.

124. Nakagomi H., Dolcetti R., Bejarano M.T. et al. The Epstein-Barr virus latent membrane protein-1 (LMP1) induces production of interleukin-10 in Burkitt lymphoma lines. // Int. J. Cancer. 1994. - Vol.57. - P.240-244.

125. Nancy Y., Bartlet N.L., Rosenberg S.A. et al. Brief chemotherapy, Stanford V, and adjuvant radiotherapy for bulky or advanced-stage Hodgkin's disease: a preliminary report. // J. Clin. Oncol. 1995. - Vol.13, №5. - P.1080-1088.

126. North L.B., Fuller L.M., Sullivan-Halley J.A. et al. Regression of mediastinal Hodgkin disease after therapy: evaluation of time interval. // Radiology. 1987. -Vol.164.-P.599-602.

127. Oberlin O. Present and future strategies of treatment in childhood Hodgkin's lymphomas. // Ann. Oncol. 1996. - Vol.7 (Suppl.4). - P.73-78.

128. Orlandi E., Lazzarino M., Brussalino E. et al. Residual mediastinal widening following therapy in Hodgkin's disease. // Hematology Oncology. 1990. - Vol.8. -P.125-131.

129. Oudejans J.J., Jiwa N.M., Kummer J.A. et al. Activated cytotoxic T cells as prognostic marker in Hodgkin's disease. // Blood. 1997. - Vol.89, №4. - P. 13761382.

130. Oudejans J.J., Jiwa N.M., Meijer C.J. Epstein-Barr virus in Hodgkin's disease: more than just an innocent bystander. // J. Pathol. 1997. - Vol.181 (4). - P.353-356.

131. Parkin D.M., Muir C.S., Whelan S.L. et al. Cancer Incidence in Five Continents. // Lyon: International Agency for Research on Cancer. 1992. - Vol.6. -I.A.R.C. Scientific Publications №120.

132. Perkins C.I., Morris C.R., Wright W.E. et al. Cancer incidence and mortality in California by detailed race/ethnicity, 1988-1992. // Sacramento, CA: California Department of Health Services, Cancer Surveillance Section. April 1995.

133. Pieters R, den Boer M.L., Durian M. et al. Relation between age, immunophenotype and in vitro drug resistance in 395 children with acute lymphoblastic leukemia implications for treatment of infants. // Leukemia. - 1998. -Vol.12.-P.1344-1348.

134. Pileri S.A., Ascani S., Leoncini L. et al. Hodgkin's lymphoma: the pathologist's viewpoint. // J. Clin. Pathol. 2002. - Vol.55. - P. 162-176.

135. Porgador A., Snyder D., Gilboa E. Induction of antitumor immunity using bone marrow-generated dendritic cells. // J. Jmmunol. 1996. - Vol.156. - P.2918-2923.

136. Rajewsky K., Kanzler H., Hansmann M.L. et al. Normal and malignant B-cell development with special reference to Hodgkin's disease. // Ann. Oncol. 1997. -Vol.8 (Suppl.2). - P.79-81.

137. Razis D. Epidemiology of Hodgkin's disease. // Ann. Intern. Med. 1968. -Vol. 121. -P.67-70.

138. Reece D.E. Evidence-Based Management of Hodgkin's Disease: The Role of Autologous Stem Cell Transplantation. // Cancer Control. 2000. - J.M.M.C. - Vol.7, №3. - P.266-275.

139. Ries L.A.G., Miller B.A., Hankey B.F. et al. // SEER Cancer Statistics Review (eds). Betsheda: National Cancer Institute NIH Publication. 1994. - №94. - P.2789.

140. Roskrow M.A., Suzuki N., Gan Y. et al. Epstein-Barr Virus (EBV)-Specific Cytotoxic T Lymphocytes for the Treatment of Patients With EBV-Positive Relapsed Hodgkin's Disease. // Blood. 1998. - Vol.91, №8. - P.2925-2934.

141. Ruhl U., Albrecht M., Dieckman K. et al. Response-adapted radiotherapy in the treatment of pediatric Hodgkin's disease: an interim report at 5 years of the German GPOH HD 95 trial. // J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2001. - Vol.51, №5. -P. 1209-1218.

142. Sahin U., Kraft-Bauer S., Ohnesorge S. Interleukin-12 increases bispecific-antibody-mediated natural killer cell cytotoxicity against human tumors. // Cancer Im. Immunother. 1996. - Vol.42, №1. - P.9-14.

143. Sarris A.H., Kliche K.O., Nadali G. et al. // Leuk. Limphoma. 2001. - Vol.42 (Suppl.2).-P. lO(Abstr).

144. Sarris A.H., Kliche K.O., Pethambaram P. et al. Interleukin-10 levels are often elevated in serum of adults with Hodgkins disease and are associated with inferior failure-free survival. // Ann. Oncol. 1999. - Vol.10, №4. - P.433-440.

145. Schellong G., Potter R., Bramswig J. et al. High Cure Rates and Reduced Long-Term Toxicity in Pediatric Hodgkins Disease: The German -Austrian Multicenter Trial DAL-HD-90. // J. Clin. Oncol. 1999. - Vol.17, №12. - P.3736-3744.

146. Schlaifer D., Krajewski S., Rigal-Huguet F. et al. Bcl-x gene expression in Hodgkin's disease. // Leuk. Lymphoma. 1996. - Vol.23 (1-2). - P. 143-146.

147. Schmid C., Sargent C., Isaacson P.G. L and H cells of nodular lymphocyte predominant Hodgkin's disease show immunoglobulin light-chain restriction. // Amer. J. Path. 1991. - Vol. 139. - P. 1281 -1289.

148. Schnell R., Vitetta E., Schindler J. et al. Treatment of refractory Hodgkin's lymphoma patients with an anti-CD25 ricin A-chain immunotoxin. // Leukemia. -2000.- Vol.14, №1.-P.129-135.

149. Schwartz C.L. Long-term survivors of childhood cancer: the late effects of therapy. // The Oncologist. -1999. Vol.4. - P.45-54.

150. Seitz V., Hummel M., Marafioti T. et al. Detection of clonal T-cell receptor gamma-chain gene rearrangements in Reed-Sternberg cells of classic Hodgkin disease. // Blood. 2000. - Vol.95, №10. - P.3020-3024.

151. Shafford E.A, Kingston J.E., Healy J.C. et al. Thyroid nodular disease after radiotherapy to the neck for childhood Hodgkin's disease. // Br. J. Cancer. 1999. -Vol.80 (5-6). - P.808-814 (Abstr).

152. Smolewski P., Robak T., Krykowski E. et al. Prognostic Factors in Hodgkin's Disease: Multivariate Analysis of 327 Patients from a Single Institution. // Clin. Cancer Res. 2000. - Vol.6. - P.l 150-1160.

153. Swerdlow A.J., Barber J.A., Hudson G.V. et al. Risk of second malignancy after Hodgkin's disease in a collaborative British cohort: the relation to age at treatment. // J. Clin. Oncol. 2000. -Vol.18, №3. - P.498-509.

154. Valente G., Secchiero P., Lusso P. Human herpesvirus 6 and Epstein-Barr virus in Hodgkin's disease: a controlled study by polymerase chain reaction and in situ hybridization. // Am. J. Pathol. 1996. - Vol.149, №5. - P. 1501-1510.

155. Van Den Berg H., Verhulst L., Behrendt H. et al. Persistent mediastinal mass not indicative of recurrence after chemotherapy only in paediatric Hodgkin s disease. // British J. of Haematology. 2000. - Vol.109. - P. 104-108.

156. Van Leeuwen F.E., Klokman W.J., Hagenbeek A. et al. Second cancer following Hodgkin's disease: a 20-year follow-up study. // J. Clin. Oncol. 1994. -Vol.12.-P.312-325.

157. Vassilakopolos T.P., Nadali G., Angelopoulou M.K. et al. Serum interleukin-10 levels are an independent prognostic factor for patients with Hodgkin's lymphoma. // Haematologica. 2001. - Vol.86, №3. - P.274-281.

158. Viviani S., Notti P., Bonfante V. et al. Elevated pretreatment serum levels of IL-10 are associated with a poor prognosis in Hodgkin's disease, the Milan Cancer Institute experience. // Med. Oncol. 2000. - Vol.17. - P.59-63.

159. Warzocha K., Salles G., Bienvenu J. et al. Tumor necrosis factor ligand-receptor system can predict treatment outcome in lymphoma patients. // J. Clin. Oncol. 1997. - Vol.15, №2. - P.499-508.

160. Washburn T.C., Medearis D.N., Shilds B. Sex differences in susceptibility to infections. // Pediatrics. 1965. - Vol.35. - P.57-64.

161. Weiss L.M., Movahed L.A., Warnke R.A. et al. Detection of Epstein-Barr viral genomes in Reed-Sternberg cells of Hodgkin's disease. // N. Engl. J. Med. 1989. -Vol.320. - jp.502- 506.

162. Weiss L.M., Strickler J.G., Warnke R.A. et al. Epstein-Barr viral DNA in tissues of Hodgkin's disease. // Amcr. J. Pathol. 1987. - Vol.129. - P.86-91.

163. Wojtowicz-Praga S. Reversal of tumor-induced immunosupression: a new approach to cancer therapy. // J. Immunother. 1997. - vol.20. - P. 165-169.

164. Wolf J., Tesch H., Parsa-Parsi R. et al. Current clinical trials for the treatment of adult Hodgkins disease: common strategies and perspectives. // Ann. Oncol. -1998. Vol.9 (Suppl. 5). - P.79-82.

165. Zantinga A.R., Coppes M.J. Thomas Hodgkin (1798-1866): Pathologist, Social Scientist, and Philanthropist. // Medical and Pediatric Oncology. 1996. - Vol.27, №2.-P. 122-127.

166. Zarrabi M.H., Rosner F. Second neoplasms in Hodgkin's disease: current controversies. // Hematol. Oncol. Clin. North Am. 1989. - Vol.3. - P.303-318.

167. Zinzani P.L., Gherlinzoni F., Piovaccari G. et al. Cardiac injury as late toxicity of mediastinal radiation therapy for Hodgkin's disease patients. // Haematologica. -1996.-Vol.81, №2.-P.132-137.