Совершенствование терапии лимфобластных неходжкинских лимфом у подростков и молодых взрослых". тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат медицинских наук Куликова, Станислава Станиславовна

• Куликова, Станислава Станиславовна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Куликова, Станислава Станиславовна

Условные обозначения и сокращения - 4 Введение

Глава I. Обзор литературы

1.1 Эпидемиология —

1.2 Клиническая картина

1.3 Диагностика лимфобластных лимфом

1.3.1 Иммунологическая характеристика Т-ЛБJI

1.3.2 Иммунологическая характеристика В-ЛБЛ

1.3.3 Молекулярно-генетическая характеристика Т-ЛБJI

1.3.4 Цитогенетическая диагностика Т-ЛБ Л

1.4 Патогенез опухолей из Т-клеток предшественников —

1.5 Принципы терапии лимфобластных лимфом

1.5.1 Доказанность эффективности отдельных препаратов —

1.5.2 Высокодозная терапия и ТГСК

1.5.3 Профилактическое краниальное облучение —

1.5.4 Облучение медиастинальных л/узлов

Глава II. Пациенты и методы исследования

2.1 Пациенты

2.2 Диагностика и определение событий

2.3 Описание протоколов NHL-BFM 90 и 95 для не В-НХЛ

2.4 Описание протоколов ALL-MB

2.5 Статистическая обработка полученных результатов

Глава III. Результаты лечения детей и подростков по протоколам ]\НЬ-ВКМ 90 и

3.1 Инициальная характеристика больных

3.2 Эффективность терапии

3.3 Клинико-иммунологические варианты Т-ЛБЛ —

Раздел IV. Результаты лечения подростков и молодых взрослых по протоколам ALL-MB 91/2002 и LBL-MB

4.1 Инициальная характеристика больных

4.2 Эффективность терапии

4.3 Анализ терапевтических неудач -61 Клинический случай

4.4 Токсичность терапии

Раздел V. Сравнительные аспекты клинической эффективности лечения Т-клеточных лимфобластной лимфомы и острого лимфобластного лейкоза

5.1 Инициальная характеристика больных

5.2 Результаты лечения

5.3 Анализ факторов прогноза - 75 Клинический случай

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Совершенствование терапии лимфобластных неходжкинских лимфом у подростков и молодых взрослых".»

Лимфобластная лимфома (ЛБЛ) - относительно редкий вариант неходжкинских лимфом (НХЛ) высокой степени злокачественности с характерными цитологическими, гистологическими и клиническими признаками. Первое морфологическое описание «медиастинального лейкосаркоматоза», завершившегося развитием острого лейкоза, было представлено Штенбергом в 1916 г. [138]. Позднее, в 1932 г. Куки опубликовал критический обзор литературы и детальный клинический анализ4 74 собственных наблюдений ЛБЛ, получивших к этому времени эпонимическое название саркомы Штенберга [37].

ЛБЛ - опухоль тесно связанная с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ). Деление на две нозологии носит весьма условный характер ввиду единого морфологического- субстрата' обоих процессов, позволяющего классификации ВОЗ1 определять, его единым термином - лимфома/лейкоз из клеток-предшественников [7, 28]. В ситуациях преимущественно-экстрамедуллярного характера опухолевого процесса, без или с минимальным« вовлечением костного мозга (менее 25% лимфобластов) принято использовать термин лимфомы, а с большим бластозом — лейкоза [56]. В отличие от острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), для ЛБЛ/ОЛЛ не столь очевидна диагностическая ценность количественной границы числа бластных клеток в ¡костном мозге. В частности в ряде работ, посвященных иммунофенотипированию Т-клеточной ЛБЛ (Т-ЛБЛ), показано, что истинная инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками существенно1 превышает таковую, выявляемую на оптическом уровне [38].

ЛБЛ — это редкий вариант неоплазий человека, представляющий собой переходную форму между лимфомами- и лейкозом и в разной степени сочетающий в себе их признаки. Предполагается, что принципиальные механизмы патогенеза ЛБЛ сходны с таковыми ОЛЛ, хотя наличие очевидных различий, возникающих на уровне хоминга опухолевых клеток и соответствующих межклеточных взаимодействий, не вызывает сомнения [25].

Стандартом лечение ЛБЛ на сегодняшний день считаются протоколы для ОЛЛ с соответствующими модификациями алгоритмов инициальных диагностических процедур, методов визуализации и оценки ответа на терапию [9, 12, 116]. В известной степени; текущие терапевтические возможности' достигли своего предела, что диктует необходимость поиска альтернативных режимов лечения и методов таргетной терапии, [10]. Кроме того, большинство завершенных исследований выполнены на ограниченном количестве пациентов, поэтому сведения^ о значении отдельных препаратов, терапевтических элементов и факторах прогноза крайне ограниченны, что подчеркивает актуальность данной работы.

Цель: оптимизация терапии лимфобластных лимфом у подростков, и молодых взрослых на основе опыта педиатрических исследований.

Задачи исследования:

1. Оценить результаты лечения' детей ¡ишодростков^ с ЛБЛ по протоколам NHL-BFM-90" и, 95 для не В-НХЛ (ОЛЛ-подобная терапия) и В-НХЛ (НХЛ-подобная терапия) с позиции - их клинической эффективности, и токсической безопасности.

2. Идентифицировать> клинические,- биологические и лабораторные признаки, влияющие на выживаемость больных с Т-ЛБЛ, пролеченных по протоколам NHL-BFM-90 и 95 для не В-НХЛ. 1

3'. Оценить клиническую эффективность и токсичность протоколов ALL-MB в первой и последующих линиях лечения подростков и взрослых пациентов с ЛБЛ. На- основе проведенных исследований разработать специализированный протокол лечения указанной популяции больных.

4. Провести анализ неудач в лечении больных с ЛБЛ по протоколам NHL-BFM-90 и 95 и ALL-MB. .

5. Выполнить сравнительный анализ клинико-биологических характеристик Т-ЛБЛ и Т-ОЛЛ, эффективности лечения и значимости известных факторов прогноза для данных заболеваний.

Научная новизна

Впервые в нашей стране представлен системный анализ - отечественных результатов лечения? Т- и B-клеточных ЛБЛ» во всех возрастных популяциях больных. Подтверждена высокая. эффективность и воспроизводимость немецких протоколов» NHL-BFM 90 и 95 для не В-НХЛ (ОЛЛ-подобная терапия) обеспечивающий частоту - 93%/.5-летнюю БЄВ'и:©В"- 79 и 85% соответственно. Наиболее высокие результаты^лечения; были получены у детей и подростков- с Т-ЛБЛ и преимущественно медиастинальным поражением: 5

• • ' • і ■ летняя БСВ - 90%. Впервые для лечения взрослых пациентов с первичными и рефрактерными/рецидивными! ЛБЛ; были апробированы педиатрические протоколы Москва-Берлин для ОЛЛ. Доказана возможность успешного лечения по данным протоколам даже: пациентов- имевших неудачи после нескольких линий терапии і для В-НХЛ: частота. ПР- 94%, 5-летняя БСВ и; OB 58 и 68% соответственно. Впервые выполнен системный, сравнительный анализ лечения

Т-ЛБЛ. по протоколам NIIL-BFM 90 и 95 для не В-НХЛ и ALL-MB с.таковыми для Т-клеточного ОЛЛ.

Практическая значимость

По результатам настоящей^ диссертационной работьгразработаны. научно-практические рекомендации по использованию протоколов NHL-BFM 90 и 95 для не В-НХЛ для лечения детей и. подростков; с ЛБЛ- В работе^ доказано отсутствие потери терапевтической эффективности протоколов BFM вследствие вынужденной редукции высокодозного метотрексата: 5-летняя БЄВ 89% против 100% (р > 0,05) для режима. 1г/м2/36ч против 5г/м2/24ч. По результатам работы идентифицирована группа пациентов Т-ЛБЛ без вовлечения средостения, как группа неблагоприятного прогноза при лечении по протоколам NHL-BFM. В работе выделена как особая клиническая форма вариант Т-клеточного OJIJT, имевшего исходные признаки Т-ЛБЛ ' с последующим прогрессированием, как имеющая относительно, неблагоприятный прогноз при лечении по текущим терапевтическим протоколам для ОЛЛ. По результатам- раздела представленной' работы, касающейся- оценки клинической' эффективности и< токсичности протоколов г ALL-MB для лечения. ЛБЛ*у взрослых, был сформулирован дизайн пилотного исследованиж для- лечения1 подростков и молодых взрослых с данной-патологией.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты работы внедрены в клиническую практику гематологических отделений и городского гематологического центра ГКБ им. С.П. Боткина. Основные положения« диссертации используются в клинических лекциях на, кафедре онкологии, и гематологии РГМУ при подготовке студентов старших курсов, циклах усовершенствования для врачей гематологов и онкологов:

Публикации,

По материалам диссертации опубликована 21 работа в отечественных и зарубежных изданиях, в том числе 4 - в журналах,.утвержденных в перечне ВАК Министерства образования и- науки. РФ для публикаций материалов диссертаций.

Апробация диссертации

Материалы диссертации, апробированы на заседании» объединенной научно-практической конференции отделения подростковой и возрастной гематологии ФНКЦ ДГОИ, кафедры онкологии и гематологии ПФ РГМУ, гематологических отделений и городского гематологического центра ГКБ им. С.П.Боткина.

Результаты работы доложены в виде устных докладов на II научно-практической конференции «Современная гематология. Проблемы и решения», Москва, Россия, 2008 г., Всероссийской научно-практической конференции с международным участием: «Современные алгоритмы диагностики и стандарты лечения в клинической медицине», Москва, Россия, 2008 г., III международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и внутренних болезней», Караганда, Казахстан, 2009 г., III научно - практической конференции «Современная, гематология. Проблемы и решения», Москва, Россия, 2009 г., 4-м совещании по трансплантации гемопоэтических стволовых клеток посвященном памяти Р.М1 Горбачевой, Санкт-Петербург, Россия, 2010 г.

Основные результаты диссертации были представлены в виде стендовых докладов на 14-м конгрессе Европейской гематологической ассоциации, Берлин, Германия, 2009 г., на 3-м международном симпозиуме по НХЛ у детей, подростков и молодых взрослых, Франкфурт, Германия, 2009 г., Мультидисциплинарном конгрессе ЕССО 15 - 34л ЕБМО, Берлин, Германия, 2009 г., конференции.между народного общества'детских онкологов (8ЮР), Сан Пауло, Бразилия, 2009 г., XXXIII конгрессе международного общества гематологов, Иерусалим, Израиль, 20 Ю г., ХХХХП конгрессе международного г общества детских онкологов, Бостон, США, 2010 г., 16-м конгрессе Европейской гематологической ассоциации, Лондон, Англия, 2011 г.

Структура и объем диссертации

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Куликова, Станислава Станиславовна

Выводы:

1. Протоколы NHL-BFM 90 и 95 для не B-HXJI (ОЛЛ-терапия) являются эффективным методом лечения детей и подростков с ЛБЛ, обеспечивающим частоту ПР на уровне 93%, показателей 5-летней БСВ и OB 0,79 ± 0,06 и 0,85 ± 0,05 соответственно. Результаты лечения Т- и В-иммунологического варианта ЛБЛ на терапии по протоколам для ОЛЛ не различались: 5-летняя БСВ 0,82 ± 0,06 против 0,75 ± 0,22 соответственно (р > 0,05).

2. Для- Т-ТБЛ, пролеченным по протоколам NHL-BFM 90 и 95 (ОЛЛ-терапия) единственным неблагоприятным прогностическим фактором оказалось отсутствие поражения средостения: 5-летняя БСВ 0,56 ± 0,17 против 0,90 ± 0,05 (р = 0,036). Случаи без поражения средостения были в основном представлены ранними (про-Т/пре-Т) вариантами (100% против 36%,/? = 0,041). Сам по себе субвариант иммунофенотипа не сказывался на показателях выживаемости.

3. Протоколы ALL-MB являются эффективными схемами для лечения подростков и молодых взрослых (медиана возраста 25,6 года) с первичной и рецидивной/рефрактерной ЛБЛ, обеспечивающим частоту ПР 94%, показатели 5-летней БСВ 0,58 ± 0,14 и OB - 0,68 ±0,12. По результатам исследования разработан протокол лечения подростков и молодых взрослых с ЛБЛ - LBL-MB 2009.

4. Предшествующая неэффективная терапия ЛБЛ по коротким интенсивным схемам лечения принятым для В-НХЛ не является абсолютным неблагоприятным- прогностическим фактором для последующего лечения по протоколам ALL-MB: частота ПР 100% против 86% для первичной и рецидивной/рефрактерной ЛБЛ соответственно; показатели 5-летней БСВ 0,65 ±0,17 против 0,57 ± 0,19 (р > 0,05); OB 0,65 ±0,17 против 0,71 ± 0,17 (р > 0,05). Терапия предлеченных пациентов сопровождалась более высокой гематологической токсичностью по сравнению с первичными: нейтропения 3-4 степени 43% против 0% (р < 0,05).

5. Основными причинами терапевтических неудач при лечении взрослых пациентов с ЛБЛ по протоколам ALL-MB были токсические осложнения: 2 (11,2%) - острый вирусный гепатит В, 1 (5,6%) - тотальный панкреонекроз после введения L-аспарагиназы E.coli, 1 (5,6%) — бактериальный сепсис.

6. Т-ЛБЛ, в клинической картине которого доминирует поражение средостения, представляет собой относительно благоприятную клиническую ситуацию (5-летняя БСВ 0,90 ± 0,06), которая принципиально отличается от Т-ОЛЛ с медиастинальным поражением и неблагоприятным прогнозом (5-летняя БСВ 0,43 ± 0,10), что связано с разным патогенезом этих заболеваний, объединяемых единым термином опухоли из клеток-предшественников.

Практические рекомендации

1. Подросткам и молодым взрослым как с первичной, так и рецидивной/ рефрактерной (после схем лечения для B-HXJI) Т- и В-ЛБЛ, целесообразно проводить лечение по протоколам MB без применения высокодозного метотрексата, включая пилотный проект LBL-MB 2009. Педиатрические протоколы выполнимы в рутинной практике многопрофильной городской больницы и рекомендуются для подростков и молодых взрослых до 39 лет включительно. о о

2. Редукцировать режим введения метотрексата (1 г/м вместо 5 г/м ) в протоколах NHL-BFM 90 и 95 для ОЛЛ допустимо, так как не оказывает критического влияния на конечную эффективность лечения Т-ЛБЛ.

3. Объективный риск развития фульминантного вирусного гепатита В при проведении протоколов ALL-MB у подростков и молодых взрослых - 2 (11%) из 18 случаев, требуют тщательного вирусологического мониторинга статуса пациента на протяжении всего периода проведения протокольного лечения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Куликова, Станислава Станиславовна, 2011 год

1. Алексеева Ю.А., Зарицкий А.Ю., Медведева Н.В. и др. Применение дексаметазона при неходжкинских лимфомах высокой и низкой степени злокачественности. Вопросы онкологии. 2004;50(6):726-728.

2. Виноградова Ю.Е., Луценко И.Н., Кременецкая A.M. и др. Нозологические формы и выживаемость больных T/NK-клеточными лимфатическими опухолями. Гематология и трансфузиология. 2009;4:3-9.

3. Езерский Д.В., Канин B.C., Молоствова В.З. Случай развития острой почечной недостаточности при лимфобластной лимфосаркоме. Проблемы гематологии и переливания крови. 1997;3:39-42.

4. Карачунский А. И. Стратегия терапии острого лимфобластного лейкоза у детей. Автореф. дисс. .докт. мед. наук. М., 1999.

5. Карачунский А.И., Румянцева Ю.В., Румянцев А.Г. Эволюция лечения острого лимфобластного лейкоза у детей: критическое использование мирового опыта в России. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 201.1; 10(2): 15-31.

6. Ковынев И.Б., Лосева М.И., Поспелова Т.И. и др. Иммуноморфологические варианты лимфобластных неходжкинских лимфом у взрослых и детей. Вестник гематологии 2006;2(3): 16-21.

7. Криволапое Ю. А. Морфологическая дифференциальная диагностика лимфом из клеток-предшественников. Гематология и трансфузиология. 2007;5:32-38.

8. Маякова С.А., Попа A.B., Морозова О.В. и др. Современные подходы к диагностике и терапии лимфоидных опухолей у детей. Педиатрия. 2009;4:15-19.

9. Поддубная И. В. Обоснование лечебной тактики при неходжкинских лимфомах. Современная онкология 2002;1:23-27.

10. Ю.Румянцев А.Г., Масчан A.A., Самочатова Е.В., Чернов В.М. Детская гематология в России: достижения и перспективы развития. Педиатрия. 2009;4:9-14.

11. Самочатова Е.В., Алейникова О.В., Беликова Л.Ю. и др. Неходжкинские лимфомы у детей: клиническая характеристика, возможности диагностики и терапии по данным клиник России и Беларуси. Проблемы гематологии и переливания крови 2001 ; 1:3-10.

12. Самочатова Е.В. Неходжкинские лимофмы. В книге «Гематология/онкология детского возраста», под. ред. Румянцева А.Г. Самочатовой E.B. М.: Медпрактика: 2004. - 780 с.

13. Самочатова Е.В., Островская A.B., Карачунский А.И. и др. Значение верификации варианта неходжкинских лимфом у детей для эффективности лечения по современным протоколам. Гематология и трансфузиология. 2000;45(6):9-14.

14. Семочкин C.B., Лория С.С., Румянцев А.Г. и др. Опыт терапии подростков и взрослых больных с неходжкинскими лимфомами по педиатрическому протоколу NHL-BFM-90m. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2007;6(4): 18-26.

15. Семочкин C.B., Оптимизация технологий лечения лимфопролиферативных заболеваний у подростков и лиц молодого возраста. Автореферат на соискание ученой степени доктора медицинских наук. М., 2008.

16. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях. М. Гэотар-медицина, 2001. - 256 с.

17. Щербакова Е.О., Ватазин А.В., Столяревич Е.С. и др. Острая почечная недостаточность как первое проявление первичной лимфомьі почек. Терапевтический архив. 2008;6:73-76.

18. Ярилин А.А., Кветной И.М., Пальцев М.А., Полякова В.О. Молекулярная нейроиммунозндокринология тимуса. Молекулярная медицина.2006;4:3-13.

19. Adélaïde J., Pérot C., Gelsi-Boyer V., et al. A t(8;9) translocation with PCM1-JAK2 fusion in a patient with T-cell lymphoma. Leukemia. 2006;20(3):536-537.

20. Arima N., Matsushita K., Obata H., et al. NF-kappaB involvement in the activation of primary adult T-cell leukemia cells and its clinical implications. Exp Hematol. 1999;27(7):1168-1175.

21. Aster J.C., Pear W.S., Blacklow S.C. Notch signaling in leukemia. Annu Rev Pathol. 2008;3:587-613.

22. Avellino R., Romano S., Parasole R.,et al. Rapamycin stimulates apoptosis of childhood acute lymphoblastic leukemia cells. Blood. 2005;106(4):1400-1406.

23. Baleydier F., Decouvelaere A.V., Bergeron J., et al. T cell receptor genotyping and HOXA/TLX1 expression define three T lymphoblastic lymphoma subsets which might affect clinical outcome. Clin Cancer Res. 2008;14(3):692-700.

24. Berg S.L., Blaney S.M., Devidas M., et al. Phase II study of nelarabine (compound 506U78) in children and young adults with refractory T-cell malignancies: a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol. 2005;23:3376-3382.

25. Bohlander S.K., Muschinsky V., Schrader K., et al. Molecular analysis of the * CALM/AF10 fusion: identical rearrangements in acute myeloid leukemia, acute lymphoblastic leukemia and malignant lymphoma patients. Leukemia. 2000;14:93-99.

26. Borowitz M.J., Chan J.K.C. Precursor Lymphoid Neoplasms Book Section. // WHO classificatin of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. / book auth. Swerdlow S.H. Campo E., Harris N.L. et al. (Eds.). Lyon : IARC, 2008, p.167-178.

27. Brown V.I., Seif A.E., Reid G.S., et al. Novel molecular and cellular therapeutic targets in acute lymphoblastic leukemia and lymphoproliferative disease. Immunol Res. 2008;42:84-105.

28. Burkhardt B., Bruch J., Zimmermann M., et al. Loss of heterozygosity on chromosome 6q 14-24 is associated with poor outcome in children and adolescents with T-cell lymphoblastic lymphoma. Leukemia. 2006;20:1422-1429.

29. Cheng J.T., Cobb M.H., Baer R. Phosphorylation of the TALI oncoprotein by the extracellular-signal-regulated protein kinase ERK1. Mol Cell Biol. 1993;13(2):801-808.

30. Chiarini F., Fala F., Tazzari P.L., et al. Dual inhibition of class IA phosphatidylinositol 3-kinase and mammalian target of rapamycin as a new therapeutic option for T-cell acute lymphoblastic leukemia. Cancer Res. 2009;69(8):3520-3528.

31. Conrad D.M., Robichaud M.R., Mader J.S., et al. 2-Chloro-2'-deoxyadenosine-induced apoptosis in T leukemia cells is mediated via a caspase-3-dependent mitochondrial feedback amplification loop. Int J Oncol. 2008;32(6): 1325-1333.

32. Constantinescu S.N., Girardot M., Pecquet C. Mining for JAK-STAT mutations in cancer. Trends Biochem Sci. 2008;33(3): 122-131.

33. Cooke J.V. Mediastinal tumor in acute leukemia: a clinical and roentgenologic study. Am J Dis Child. 1932;44:1153-1177.

34. Coustan-Smith E., Sandlund J.T., Perkins S.L., et al. Minimal disseminated disease in childhood T-cell lymphoblastic lymphoma: a report from the children's oncology group. Hematology Meeting Reports. 2009; 3(5): 11.

35. Cox D.R. Regression models and life tables. Journal of the Royal Statistical Society 1972;Series B(34): 187-220.

36. Cullion K., Draheim K.M., Hermance N., et al. Targeting the Notch 1 and mTOR pathways in a mouse T-ALL model. Blood. 2009; 113(24):6172-6181.

37. Dabaja B.S., Ha C.S., Thomas D.A., et al. The role of local radiation therapy for mediastinal disease in adults with T-cell lymphoblastic lymphoma Cancer. 2002;94(10):2738-2744.

38. Dudley E.C., Petrie H.T., Shah L.M., et al. T cell receptor beta chain gene rearrangement and selection during thymocyte development in adult mice. Immunity. 1994; 1(2):83-93.

39. Ellisen L.W., Bird J., West D.C., et al. TAN-1, the human homolog of the Drosophila notch gene, is broken by chromosomal translocations in T lymphoblastic neoplasms. Cell. 1991;66(4):649-661.

40. Ellison D.A., Parham D.M., Sawyer J.R. Cytogenetic findings in pediatric T-lymphoblastic lymphomas: one institution's experience and a review of the literature. Pediatr Dev Pathol. 2005;8:550-556.

41. Fan Q.W., Knight Z.A., Goldenberg D.D., et al. A dual PI3 kinase/mTOR inhibitor reveals emergent efficacy in glioma. Cancer Cell. 2006;9(5):341-349.

42. Flex E., Petrangeli V., Stella L., et al. Somatically acquired JAK1 mutations in adult acute lymphoblastic leukemia. J Exp Med. 2008;205(4):751-758.

43. Fukuda R.I., Tsuchiya K., Suzuki K., et al. Human T-cell leukemia virus type I tax down-regulates the expression of phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate inositol phosphatases via the NF-kappaB pathway. J Biol Chem. 2009;284(5):2680-2689.

44. González-García S., García-Peydró M., Martín-Gayo E., et al. CSL-MAML-dependent Notch 1 signaling controls T lineage-specific IL-7R{alpha} gene expression in early human thymopoiesis and leukemia. J Exp Med. 2009;206(4):779-791.

45. Graux C., Cools J., Michaux L., et al. Cytogenetics and molecular genetics of T-cell acute lymphoblastic leukemia: from thymocyte to lymphoblast. Leukemia. 2006;20:1496-1510.

46. Han X., Bueso-Ramos C.E. Precursor T-cell acute lymphoblastic leukemia/lymphoblastic lymphoma and acute biphenotypic leukemias. Am J Clin Pathol. 2007;127:528-544.

47. Hashimoto M., Yamashita Y., Mori N. Immunohistochemical detection of CD79a expression in precursor T cell lymphoblastic lymphoma/leukaemias. J Pathol. 2002;197:341-347.

48. Hochberg J., Waxman I.M., Kelly K.M., et al. Adolescent non-Hodgkin lymphoma and Hodgkin lymphoma: state of the science. Br J Haematol. 2009;144(l):24-40.

49. Hoelzer D., Gokbuget N. T-cell lymphoblastic lymphoma and T-cell acute lymphoblastic leukemia: a separate entity? Clin Lymphoma Myeloma 2009; 9(Suppl 3): S214-221.

50. Hoelzer D., Gokbuget N., Digel W., et al. Outcome of adult patients with T-lymphoblastic lymphoma treated according to protocols for acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2002;99(12):4379-4385.

51. Hunault M., Truchan-Graczyk M., Caillot D., et al. Outcome of adult T-lymphoblastic lymphoma after acute lymphoblastic leukemia-type treatment: a GOELAMS trial. Haematologica. 2007;92(12): 1623-1630.

52. Jabbour E., Koscielny S., Sebban C., et al. High survival rate with the LMT-89 regimen in lymphoblastic lymphoma (LL), but not in T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL). Leukemia. 2006;20(5):814-819.

53. Janssen J.W., Ludwig W.D., Sterry W., Bartam C.R. SIL-TAL1 deletion T-cell acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 1993;7;1204-1210.

54. Jeon Y.K., Park C.H., Kim K.Y., et al. The heat-shock protein 90 inhibitor, geldanamycin, induces apoptotic cell death in Epstein-Barr virus-positive NK/T-cell lymphoma by Akt down-regulation. J Pathol. 2007;213(2): 170-179.

55. Joshi I., Minter L.M., Telfer J., et al. Notch signaling mediates Gl/S cell-cycle progression in T cells via cyclin D3 and its dependent kinases. Blood. 2009;113(8):1689-1698.

56. Juntilla M.M., Koretzky G.A. Critical roles of the PI3K/Akt signaling pathway in T cell development. Immunol Lett. 2008; 116(2): 104-110.

57. Kahwash S.B., Qualman S.J. Cutaneous lymphoblastic lymphoma in children: report of six cases with precursor B-cell lineage. Pediatr. Dev Pathol. 2002;5(l):45-53.

58. Kaneko Y., Frizzera G., Maseki N., et al. A novel translocation, t(9;17)(q34;q23), in aggressive childhood lymphoblastic lymphoma. Leukemia 1988;2:745-748.

59. Kaneko Y., Frizzera G., Shikano T., et al. Chromosomal and immunophenotypic patterns in T cell acute lymphoblastic leukemia (T ALL) and lymphoblastic lymphoma (LBL). Leukemia 1989;3:886-892.

60. Kaplan E.L., Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. Journal of the American Statistical Association 1958;53:457-481.

61. Karin M., Cao Y., Greten F.R., Li Z.W. NF-kappaB in cancer: from innocent bystander to major culprit. Nat Rev Cancer. 2002;2(4):301-310.

62. Kim S.W., Tanimoto T.E., Hirabayashi N.,et al. Myeloablative allogeneic stem cell transplantation for non-Hodgkin lymphoma: a nationwide survey in Japan. Blood. 2006;108:382-389.

63. Kordes U., Krappmann D., Heissmeyer V., et al. Transcription factor NF-kappaB is constitutively activated in acute lymphoblastic leukemia cells. Leukemia. 2000;14(3):399-402.

64. Labar B., Suciu S., Willemze R., et al. Dexamethasone versus prednisolone for adult acute lymphoblastic leukemia(ALL) and lymphoblastic lymphoma (LBL) patients final results of the ALL-4 randomized, Phase III. Haematologica. 2010;95(9): 1489-1495.

65. Lacronique V., Boureux A., Valle V.D., et al. A TEL-JAK2 fusion protein with constitutive kinase activity in human leukemia. Science. 1997;278(5341):1309-1312.

66. Lambe C.U., Averett D.R., Paff M.T., et al. 2-Amino-6-methoxypurine arabinoside: an agent for T-cell malignancies. Cancer Res. 1995;55:3353-3356.

67. Le Gouill S., Lepretre S., Briere J., et al. Adult lymphoblastic lymphoma: a retrospective analysis of 92 patients under 61 years included in the LNH87/93 trials. Leukemia. 2003;17(ll):2220-2224.

68. Lee J., Suh C., Kang H.J., et al. Phase I study of proteasome inhibitor bortezomib plus CHOP in patients with advanced, aggressive T-cell or NK/T-cell lymphoma. Ann Oncol. 2008;19(12):2079-2083.

69. Levine J., Harris R., Loberiza F., et al. A comparison of allogenic and autologous bone marrow transplantation for lymphoblastic lymphoma. Blood. 2003;101:2476-2482.

70. Lin P. Jones D., Dorfman D.M., Medeiros L.J. Precursor B-cell lymphoblastic lymphoma: a predominantly extranodal tumor with low propensity for leukemic involvement. Am J Surg Pathol. 2000;24(11): 1480-1490.

71. Link M.P., Donaldson S.S., Berard C.W. et al. Results of treatment of childhood localized non-Hodgkin's lymphoma with combination chemotherapy with or without radiotherapy. N Engl J Med. 1990;322:1169-1174.

72. Link M.P., Shuster J J., Donaldson S.S., at al. Treatment of children and young adults with early-stage non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med. 1997;337(18): 1259-1266.

73. Lister T.A., Crowther D., Sutcliffe S.B., et al. Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin's disease: Cotswolds meeting. J Clin Oncol. 1989;7:1630-1636.

74. López-Nieva P., Santos J., Fernández-Piqueras J. Defective expression of Notch 1 and Notch2 in connection to alterations of c-Myc and Ikaros in gamma-radiation-induced mouse thymic lymphomas. Carcinogenesis. 2004;25(7): 1299-1304.

75. Luo C., Burgeon E., Rao A. Mechanisms of transactivation by nuclear factor of activated T cells-1. J Exp Med. 1996;184(1):141-147.

76. Macintype E Biology of T-cell lymphoblastic lymphoma. Hematology Meeting Reports. 2009; 3(5):32.

77. Marafioti T., Pozzobon M., Hansmann M.L., et al. The NFATcl transcription factor is widely expressed in white cells and translocates from the cytoplasm to the nucleus in a subset of human lymphomas. Br J Haematol. 2005;128(3):333-342.

78. Marzec M., Kasprzycka M., Ptasznik A., et al. Inhibition of ALK enzymatic activity in T-cell lymphoma cells induces apoptosis and suppresses proliferation and STAT3 phosphorylation independently of Jak3. Lab Invest. 2005;85(12): 1544-1554.

79. Marzec M.3 Liu X., Kasprzycka M., et al. IL-2- and IL-15-induced activation of the rapamycin-sensitive mTORCl pathway in malignant CD4+ T lymphocytes. Blood. 2008; 111 (4):2181-2189.

80. McCubrey J.A., Steelman L.S., Abrams S.L., et al. Targeting survival cascades induced by activation of Ras/Raf/MEK/ERK, PI3 K/PTEN/Akt/mTOR and Jak/STAT pathways for effective leukemia therapy. Leukemia 2008;22:708-722.

81. McNeil L.K., Starr T.K., Hogquist K.A. A requirement for sustained ERK signaling during thymocyte positive selection in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005; 102(38): 13574-13579.

82. Medyouf H., Alcalde H., Berthier C., et al. Targeting calcineurin activation as a therapeutic strategy for T-cell acute lymphoblastic leukemia. Nat Med. 2007; 13(6):736-741.

83. Medyouf H., Ghysdael J. The calcineurin/NFAT signaling pathway: a novel therapeutic target in leukemia and solid tumors. Cell Cycle. 2008;7(3):297-303.

84. Meier C., Hoeller S., Bourgau C., et al. Recurrent numerical aberrations of JAK2 and deregulation of the JAK2-STAT cascade in lymphomas. Mod Pathol. 2009;22(3):476-487.

85. Milpied N., Ifrah N., Kuentz M., et al. Bone marrow transplantation for adult poor prognosis lymphoblastic lymphoma in first complete remission. Br J Haemat. 1989;73:82-87.

86. Mitchell T.J., Whittaker S.J., John S. Dysregulated expression of COOH-terminally truncated Stat5 and loss of IL2-inducible Stat5-dependent gene expression in Sezary Syndrome. Cancer Res. 2003;63(24):9048-9054.

87. Mora A.L., Stanley S., Armistead W., et al. Inefficient ZAP-70 phosphorylation and decreased thymic selection in vivo result from inhibition of NF-kappaB/Rel. J Immunol. 2001;167(10):5628-5635.

88. Mora J., Filippa D.A., Qin J., Wollner N. Lymphoblastic lymphoma of childhood and the LSA2-L2 protocol: the 30-year experience at Memorial-Sloan-Kettering Cancer Center. Cancer. 2003;98(6):1283-1291.

89. Moricke A., Zimmermann M., Reiter A., et al. Long-term results of five consecutive trials in childhood acute lymphoblastic leukemia performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 2000. Leukemia. 2010;24(2):265-284.

90. Murphy S.B. Classification, staging and end results of treatment of childhood non-Hodgkin's lymphomas: dissimilarities from lymphomas in adults. Semin Oncol. 1980;7(3):332-339.

91. Nachman J.B., Sather H.N., Sensel M.G., et al. Augmented postinduction therapy for children with high-risk acute lymphoblastic leukemia and a slow response to initial therapy. N Engl J Med. 1998;33 8:1663-1671.

92. Naeem R., Singer S., Fletcher J.A. Translocation t(8;13)(pl l;ql 1-12) in stem cell leukemia/lymphoma of T-cell and myeloid lineages. Genes Chromosomes Cancer. 1995;12:148-151.

93. Nasr R., El-Sabban M.E., Karam J.A., et al. Efficacy and mechanism of action of the proteasome inhibitor PS-341 in T-cell lymphomas and HTLV-I associated adult T-cell leukemia/lymphoma. Oncogene. 2005;24(3):419-430.

94. Navid F., Mosijczuk A.D., Head D.R., et al. Acute lymphoblastic leukemia with the (8;14)(q24;q32) translocation and FAB L3 morphology associated with a B-precursor immunophenotype: the Pediatric Oncology Group experience. Leukemia. 1999;13:135-141.

95. Neilson J.R., Winslow M.M., Hur E.M., Crabtree G.R. Calcineurin B1 is essential for positive but not negative selection during thymocyte development. Immunity. 2004;20(3):255-266.

96. Neth O., Seidemann K., Jansen P., et al. Precursor B-cell lymphoblastic lymphoma in childhood and adolescence: clinical features, treatment, and results in trials NHL-BFM 86 and 90. Med Pediatr Oncol. 2000;35(l):20-27.

97. O'Neil J., Shank J., Cuson N., et al. TAL1/SCL induces leukemia by inhibiting the transcriptional activity of E47/HEB. Cancer Cell. 2004;5:587-596.

98. Palomero T., Dominguez M., Ferrando A. A. The role of the PTEN/AKT Pathway in NOTCH 1-induced leukemia. Cell Cycle. 2008;7(8):965-970.

99. Palomero T., Sulis M.L., Cortina M., et al. Mutational loss of PTEN induces resistance to NOTCH1 inhibition in T-cell leukemia. Nat Med. 2007; 13(10): 1203-1210.

100. Pear W.S., Aster J.C., Scott M.L., et al. Exclusive development of T cell neoplasms in mice transplanted with bone marrow expressing activated Notch alleles. J Exp Med. 1996; 183(5):2283-2291.

101. Peto R., Peto J. Asymptotically efficient rank invariant procedures. Journal of the Royal Statistical Society 1972;135(Serial A):185-207.

102. Petrie H. T-cell migration and the control of post-natal T-cell lymphopoiesis in the thymus. Nat Rev Immunol. 2003;3(11):859-866.

103. Pilozzi E., Muller-Hermelink H.K., Falini B., et al. Gene rearrangements in T-cell lymphoblastic lymphoma. J Pathol. 1999;188:267-270.

104. Pilozzi E. Pulford K., Jones M. et al. Co-expression of CD79a (JCB117) and CD3 by lymphoblastic lymphoma. J Pathol. 1998;186:140-143.

105. Radtke F., Wilson A., Mancini S.J., MacDonald H.R. Notch regulation of lymphocyte development and function. Nat Immunol. 2004;5(3):247-253.

106. Recine M., Castellano-Sanchez A.A., Sheldon J., et al. Precursor B-cell lymphoblastic lymphoma/leukemia presenting as osteoblastic bone lesions. Ann Diagn Pathol. 2002;6(4):236-243.

107. Reiter A. Current management of lymphoblastic lymphoma. Hematology Meeting Reports. 2009;3(5):32-33.

108. Reiter A., Schrappe M., Ludwig W.D., et al. Intensive ALL-type therapy without local radiotherapy provides a 90% event-free survival for children with T-cell lymphoblastic lymphoma: a BFM group report. Blood. 2000;95(2):416-421.

109. Reiter A., Schrappe M., Tiemann M., et al. Improved treatment results in childhood B-cell neoplasms with tailored intensification of therapy: A report of the Berlin-Frankfurt-Munster Group Trial NHL-BFM 90. Blood. 1999;94(10):3294-3306.

110. Robertson P.B., Neiman R.S., Worapongpaiboon S., et al. 013 (CD99) positivity in hematological proliferations correlates with TdT positivity. Mod Pathol. 1997; 10:277-282.

111. Rodriguez C.O., Stellrecht C.M., Gandhi V. Mechanisms for T-cell selective cytotoxicity of arabinosylguanine. Blood. 2003; 102(5): 1842-1848.

112. Sabapathy K., Kallunki T., David J.P., et al. c-Jun NH2-terminal kinase (JNK)1 and JNK2 have similar and stage-dependent roles in regulating T cell apoptosis and proliferation. Exp Med. 2001; 193(3):317-328.

113. Sandlund J.T., Pui C.H., Zhou Y., et al.: Effective treatment of advanced-stage childhood lymphoblastic lymphoma without prophylactic cranial irradiation: results of St Jude NHL 13 study. Leukemia 2009;23(6): 1127-1130.

114. Schade A.E., Wlodarski M.W., Maciejewski J.P. Pathophysiology defined by altered signal transduction pathways: the role of JAK-STAT and PI3K signaling in leukemic large granular lymphocytes. Cell Cycle. 2006;5(22):2571-2574.

115. Schaeffer H.J., Weber M.J. Mitogen-activated protein kinases: specific messages from ubiquitous messengers. Mol Cell Biol. 1999;19(4):2435-2444.

116. Schindler C., Levy D.E., Decker T. JAK-STAT signaling: from interferons to cytokines. J Biol Chem. 2007;282(28):20059-20063.

117. Schmidt-Supprian M., Tian J., Grant E.P., et al. Differential dependence of CD4+CD25+ regulatory and natural killer-like T cells on signals leading to NF-kappaB activation. ProcNatl Acad Sci USA. 2004;101(13):4566-4571.109

118. Sen J., Venkataraman L., Shinkai Y., et al. Expression and induction of nuclear factor-kappa B-related proteins in thymocytes. J Immunol. 1995; 154(7) :3213-3221.

119. Serwold T., Hochedlinger K., Inlay M.A., et al. Early TCR expression and aberrant T cell development in mice with endogenous prerearranged T cell receptor genes. J Immunol. 2007;179(2):928-938.

120. Silva A., Yunes J.A., Cardoso B.A., et al. PTEN posttranslational inactivation and hyperactivation of the РІЗК/Akt pathway sustain primary T cell leukemia viability. J Clin Invest. 2008; 118(11):3762-3774.

121. Sommer V.H., Clemmensen O.J., Nielsen O., et al. In vivo activation of STAT3 in cutaneous T-cell lymphoma. Evidence for an antiapoptotic function, of STAT3. Leukemia. 2004;18(7):1288-1295.

122. Song K.W., Barnett M.J., Gascoyne R.D., et al. Primary therapy for adult with T-cell lymphoblastic lymphoma with hematopoietic stem-cell transplantation results in favorable outcome. Ann Oncol. 2007;18:535-540.

123. Soslow R.A., Baergen R.N., Warnke R.A. B-lineage lymphoblastic lymphoma is a clinicopathologic entity distinct from other histologically similar aggressive lymphomas with blastic morphology. Cancer. 1999;85(12):2648-2654.

124. Stankunas K., Graef I.A., Neilson J.R., et al. Signaling through calcium, calcineurin, and NF-AT in lymphocyte activation and development. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1999;64:505-516.

125. Steelman L.S., Abrams S.L., Whelan J., et al. Contributions of the Raf/MEK/ERK, PI3K/PTEN/Akt/mTOR and Jak/STAT pathways to leukemia. Leukemia 2008;22:686-707.

126. Sternberg C. Leukosarkomatose und Myeloblastenleukämie. Beitr z Path Anatuzallg Path 1916;61:75-100.

127. Sugawara T., Moriguchi T., Nishida E., Takahama Y. Differential roles of ERK and p38 MAP kinase pathways in positive and negative selection of T lymphocytes. Immunity. 1998;9(4):565-574.

128. Thomas D.A., O'Brien S., Cortes J., et al. Outcome with the hyper-CVAD regimens in lymphoblastic lymphoma. Blood. 2004; 104(6): 1624-1630.

129. Torlakovic E., Torlakovic G., Nguyen P.L., et al. The value of anti-pax-5 immunostaining in routinely fixed and paraffin-embedded sections: a novel pan pre-B and B-cell marker. Am J Surg Pathol. 2002;26:1343-1350.

130. Tubergen D.G., Krailo M.D., Meadows A.T., et al. Comparison of treatment regimens for pediatric lymphoblastic non-Hodgkin's lymphoma: A Childrens Cancer Group Study. J Clin Oncol. 1995;13:1368-1376.

131. Turella P., Cerella C., Filomeni G., et al. Proapoptotic activity of new glutathione S-transferase inhibitors. Cancer Res. 2005;65(9):3751-3761.

132. Vega F., Medeiros L.J., Leventaki V., et al. Activation of mammalian target of rapamycin signaling pathway contributes to tumor cell survival in anaplastic lymphoma kinase-positive anaplastic large cell lymphoma. Cancer Res. 2006;66(13):6589-6597.

133. Vivanco I., Sawyers C.L. The phosphatidylinositol 3-kinase AKT pathway in human cancer. Nat Rev Cancer 2002;2:489-501.

134. Voakes J.B., Jones S.E., McKelvey E.M. The chemotherapy of lymphoblastic lymphoma. Blood. 1981;57:186-188.

135. Wadman I.A., Hsu H.L., Cobb M.H., Baer R. The MAP kinase phosphorylation site of TALI occurs within a transcriptional activation domain. Oncogene. 1994;9(12):3713-3716.

136. Wei G., Twomey D., Lamb J., et al. Gene expression-based chemical genomics identifies rapamycin as a modulator of MCL1 and glucocorticoid resistance. Cancer Cell;2006;10(4):331-342.

137. Wei L., Laurence A., O'Shea J.J. New insights into the roles of Stat5a/b and Stat3 in T cell development and differentiation. Semin Cell Dev Biol. 2008;19(4):394-400.

138. Weng A.P., Ferrando A.A., Lee W., et al. Activating mutations of NOTCH1 in human T cell acute lymphoblastic leukemia. Science. 2004;306(5694):269-271.

139. Yap T.A., Garrett M.D., Walton M.I., et al. Targeting the PI3K-AKT-mTOR pathway: progress, pitfalls, and promises. Curr Opin Pharmacol. 2008;8(4):393-412.

140. Zhao Y.M., Zhou Q., Xu Y., et al. Antiproliferative effect of rapamycin on human T-cell leukemia cell line Jurkat by cell cycle arrest and telomerase inhibition. Acta Pharmacol Sin. 2008;29(4):481-488.

141. Zhu Y.M., Zhao W.L., Fu J.F., et al. NOTCH1 mutations in T-cell acute lymphoblastic leukemia: prognostic significance and implication in multifactorial leukemogenesis. Clin Cancer Res. 2006;12:3043-3049.

142. Zinzani P.L., Musuraca G., Tani M., et al. Phase II trial of proteasome inhibitor bortezomib in patients with relapsed or refractory cutaneous T-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2007;25(27):4293-4297.