Эффективность и безопасность метаболической фармакотерапии эректильной дисфункции у больных диабетической нейропатией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Зорина, Светлана Алексеевна

• Зорина, Светлана Алексеевна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Зорина, Светлана Алексеевна

Введение

Актуальность проблемы

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Практическая значимость работы

Личный вклад

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность и безопасность метаболической фармакотерапии эректильной дисфункции у больных диабетической нейропатией»

Апробация 9

Публикации 9

Структура и объем работы 10

Глава 1 Обзор литературы

1 .Эректильная дисфункция при сахарном диабете

1.1 .Эпидемиология и патофизиология ЭД 11

1.1.1 Эпидемиалогия ЭД 11

1.1.2 Этиология ЭД 12

1.1.3 Этиопатогенез ЭД при СД 13

1.2.1 Диагностика ЭД 17

1.2.2 Диагностика диабетической нейропатии 23 1.3 Лечение ЭД 29

1.3.1 Медикаментозное лечение ЭД 30

1.3.2 Патогенетическое лечение ЭД 32

1.3.3 Метаболическая терапия альфа-липоевой кислотой 36

1.3.4 Механизмы действия альфа-липоевой кислоты 37

1.3.5 Фармакокинетика тиогаммы 39

1.3.6 Клиническая эффективность тиогаммы 39

Глава 2 Характеристика исследования

2.1 Дизайн исследования

2.2 Протокол исследования

2.3 Характеристика больных, включенных в исследование

2.4 Методы исследования

2.5 Схема терапии альфа-липоевой кислотой

Глава 3 Результаты собственных исследований и их обсуждение

3.1 Изучение распространенности эректильной дисфункции и вегетативной нейропатии при сахарном диабете 1 и 2 типов

3.1.1 Изучение распространенности эректильной дисфункции в различных возрастных группах

3.1.2 Результаты клинико-неврологических обследований больных сахарным диабетом 1 и 2 типов

3.1.3 Результаты нейрофизиологического тестирования пациентов с ЭД и без ЭД

3.2 Оценка эффективности альфа-липоевой кислоты в комплексной терапии эректильной дисфункции и вегетативной нейропатии

3.2.1 Оценка эффективности альфа-липоевой кислоты в комплексной терапии эректильной дисфункции

3.2.2 Динамика субъективного состояния больных на фоне лечения альфа-липоевой кислотой

3.2.3 Оценка удовлетворённости терапией и переносимости препарата альфа-липоевой кислоты (тиогаммы)

3.2.4 Динамика сенсорных и моторных нарушений на фоне лечения альфа-липоевой кислотой

3.2.5 Динамика кардиоваскулярных тестов на фоне лечения альфа-липоевой кислотой

3.2.6 Динамика показателей вариабельности сердечного ритма 82 на фоне лечения альфа-липоевой кислотой

Заключение 88

Выводы 92

Практические рекомендации 93

Литература 94

Приложение 109

Принятые сокращения АГ - артериальная гипертензия ВНС - вегетативная нервная система ВРС - вариабельность ритма сердца ДАН - диабетическая автономная нейропатия ДПН - диабетическая периферическая нейропатия ИБС - ишемическая болезнь сердца ИМТ - индекс массы тела ИРИ - иммунореактивный инсулин КВТ - кардиоваскулярные тесты ЛГ - лютенизирующий гормон

МИЭФ - Международный индекс эректильной функции

НДСм (NISll) -Нейропатический Дисфункциональный счёт модифицированный

Neuvropathy Impairment Score)

ПД - потенциал действия

ПСА - простатоспецифический антиген

РЛ - резидуальная латентность

СД - сахарный диабет

ССС - сердечно-сосудистая система

СССГ - секссвязывающий стероиды гормон

СРВ - скорость распространения возбуждения

ТСП - таблетироцанные сахароснижающие препараты

ТТГ - тиреотропный гормон

УЗДГ - ультразвуковая допплерография

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЭД - эректильная дисфункция

ЭКГ - электрокардиографическое исследование

ЭНМГ - элекгронейромиография

HbAic- гликированный гемоглобин

TSSll- Total Symptom Score - Общий счёт симптомов нейропатии

Актуальность проблемы

Сахарный диабет (СД) - актуальная проблема современной медицины, что обусловлено его высокой распространенностью и тенденцией к резкому росту заболеваемости. При этом СД является частой причиной инвалидизации и летальности, что обусловлено его осложнениями [5]. Особое место среди них принадлежит диабетической автономной нейропатии (ДАН).

Эректильную дисфункцию (ЭД) считают сегодня таким же типичным осложнением сахарного диабета (СД), как и диабетические микро- и макроангио-патии, полинейропатию и др. По данным Вёрткина A.JL, Демидова Н.А. (2005), Guay А.Т. (2001), Vinik A., Richrdson D. (1998) ЭД встречается у половины больных СД, значительно ухудшает качество жизни, инициирует и поддерживает депрессивное состояние пациентов [Penson D.F. et al, 2003]. Это негативно отражается на компенсации углеводного обмена и способствует развитию и прогресси-рованию сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

Одной из основных причин ЭД у больных СД считают диабетическую нейропатию, представленную сенсомоторными и вегетативными нарушениями, распространенность, которой по данным различных авторов составляет от 10 до 80% [Saenz de Tejada I., Goldstein I., 1988, Veves A., Webster L., 1995, Галстян Г.Р., 2001]. Наиболее важная патогенетическая роль в развитии ЭД отводится поражению периферического отдела вегетативной нервной системы, оценка состояния которого стала возможным благодаря разработке кардиоваскулярных тестов и анализа вариабельности ритма сердца [Д. Жемайтите, 1977, P.M. Баев-ский, 1986, A.M. Зейн, 1991, Р.А. Low, 1983, D.J. Ewing, 1986, R. Bannister and С. Mathias, 1988, M. Pagani, 1989, M. Malik et al., 1996].

Развитие диабетической нейропатии связывают с эндоневральными изменениями и, в частности, снижением кровотока и кислородного напряжения и увеличением сосудистой сопротивляемости. Развитие этих нарушений обусловлено изменениями полиолового обмена, в основе которого лежит метаболизация глюкозы в сорбидол и фруктозу под воздействием ферментов альдозоредуктазы и сорбитолдегидрогеназы. Накопление сорбитола и фруктозы в нервных клетках вызывает осмотический дисбаланс и эндоневральный отёк, что ведёт к невральной дегенерации. Другие метаболические изменения и, в частности, снижение скорости нервного проведения, вследствие нарушения соотношения лак-тат/пируват, приводят к истощению содержание НАДФ и оксида азота, что ведёт к снижению скорости нервного проведения [Дедов И.И., Шестакова М.В., 2003].

Для медикаментозного лечения ЭД традиционно используют вазоактивные препараты: блокатор альфа 2-адренорецепторов йохимбин и ингибиторы фосфо-диэстеразы 5 типа. В то же время патогенетический подход к терапии ЭД у больных СД предполагает, прежде всего, лечение диабетической нейропатии. На протяжении последних 10 лет в лечении диабетической нейропатии (ДН) активно используют липофильный препарат - бенфотиамин. Кроме того, в результате широкомасштабных многоцентровых исследований ALADIN (Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy, 1995), ALADIN II (1997-1999), ALADIN III (1999) и DEKAN (Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie, 1997) была показана высокая эффективность альфа-липоевой кислоты в лечении диабетической нейропатии. Доказано, что применение альфа-липоевой кислоты приводит к редукции сенсорных и моторных расстройств, однако целенаправленных исследований о влияние этого препарата на эректильную функцию у больных СД не проводилось.

Цель исследования

Определить эффективность альфа-липоевой кислоты в коррекции эрек-тильной дисфункции и периферической вегетативной недостаточности у больных диабетической нейропатией.

Задачи исследования

1. Выявить распространенность и клиническую значимость эректильной дисфункции у больных диабетической нейропатией.

2. Определить степень выраженности сенсомоторных и вегетативных расстройств у данных больных и их связь с эректильной дисфункцией.

3. Определить терапевтический эффект бенфотиамина и альфа-липоевой кислоты на проявления сенсомоторных и вегетативных нарушений у данных больных.

4. Оценить терапевтический эффект бенфотиамина и альфа-липоевой кислоты на проявления эректильной дисфункции у больных с диабетической нейропатией.

Научная новизна

В ходе исследования показано, что у мужчин с сахарном диабетом 1 типа в возрасте 26 - 60 лет эректильная дисфункция встречается более чем в 30%, а при сахарном диабете 2 типа в возрасте от 39 до 65 лет - почти у 70% пациентов. Тяжесть эректильной дисфункции при сахарном диабете независимо от его типа коррелирует с длительностью заболевания и тяжестью диабетической нейропатии, а при сахарном диабете 2 типа так же и с возрастом пациентов. Установлено, что эректильная дисфункция связана с проявлениями преимущественно парасимпатической вегетативной недостаточности. Применение альфа-липоевой кислоты в комбинированной терапии больных СД улучшает показатели вегетативной регуляции и приводит к нарастанию парасимпатических влияний в сердечно-сосудистой системе. Выявлено, что терапия альфа-липоевой кислоты снижает клинические проявления эректильной дисфункции у больных сахарным диабетом обоих типов.

Практическая значимость

Назначение альфа-липоевой кислоты (Тиогаммы) приводит к повышению эректильной функции у больных сахарным диабетом и I и II типов и оптимизации симпатико-парасимпатического баланса в сердечно-сосудистой деятельности. Лечение альфа-липоевой кислотой - более эффективно при начальных проявлениях поражения вегетативных волокон, что требует выявления диабетической автономной нейропатии возможно на более ранних стадиях.

Личный вклад

Впервые проведена работа по изучению эффективности и безопастности применения препарата альфа-липоевой кислоты (Тиогаммы) в лечении эректильной дисфункции у больных с диабетической нейропатией в разных возрастных групп. Проведена работа по изучению отсроченной эффективности применения препарата альфа-липоевой кислоты, показана возможность курсового лечения эректильной функции. На большом клиническом материале исследовано влияние данной терапии на сенсомоторные и вегетативные нервные волокна.

Разработан баллированный опросник клинических проявлений вегетативной нейропатии у больных СД.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Тяжесть эректильной дисфункции у больных сахарным диабетом тесно связана с проявлениями вегетативной нейропатии преимущественно парасимпатического отдела вегетативной нервной системы.

2. Применение альфа-липоевой кислоты в комплексном лечении диабетической нейропатии существенно повышает эректильную функцию у больных сахарным диабетом I и II типов.

Внедрение

Результаты работы внедрены и используются в практической деятельности врачей-эндокринологов, врачей лаборатории по изучению нейропатии ГКБ №81 г. Москвы, а также в педагогическом процессе на кафедре клинической фармакологии и фармакотерапии МГМСУ.

Апробация работы

Проведена на совместной межклинической конференции сотрудников кафедр клинической фармакологии и фармакотерапии МГМСУ, неврологии и нейрохирургии РГМУ, эндокринологии и диабетологии РМАПО, отделения андро-логии и урологии ЭНЦ РАМН, врачей ГКБ №50 и ГКБ №81 Департамента здравоохранения Москвы, медицинского центра «Андреевские больницы. Неболит».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, из них - 1 в журнале, рекомендованном «Перечнем» ВАК Рособрнадзора:

Метаболическая фармакотерапия эректильной дисфункции у больных сахарным диабетом. Ремедиум. - 2007 - №3- с.24-25 (Зорина С.А., Хайбулина Э.Т., Моргунов Л.Ю., Кожушков А.И., Колосова Е.С., Кривцова Е.В., Кондрашкина О.В., Ермачек Е.А.).

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, глав с описанием материала и методов исследования, полученных результатов и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 116 страницах машинописного текста, иллюстрирована 26 таблицами и 11 рисунками. Библиография включает 51 отечественных и 107 зарубежных источников.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Зорина, Светлана Алексеевна

Выводы

1. Распространенность эректильной дисфункции у больных сахарным диабетом 1 и 2 типа составляет, соответственно, 28,3% и 71,7%. Тяжесть эректильной дисфункции, независимо от типа сахарного диабета коррелирует с длительностью основного заболевания и степенью выраженности неврологических расстройств, а при сахарном диабете 2 типа и с возрастом пациентов.

2. Тяжесть эректильной дисфункции не имеет четкой зависимости от выраженности сенсомоторных расстройств, но имеет корреляционную связь со снижением показателей вегетативной регуляции преимущественно в парасимпатическом отделе вегетативной нервной системы.

3. На фоне монотерапии бенфотиамином отмечалось улучшение клинических и нейрофизиологических показателей сенсорных и моторных систем без существенных изменений вегетативных параметров. При комбинированной терапии альфа-липоевой кислотой и бенфотиамином было выявлено значительное улучшение, как сенсомоторных показателей, так и параметров вегетативной регуляции, преимущественно в парасимпатическом отделе.

4. На фоне комбинированной терапии альфа-липоевой кислотой и бенфотиамином происходила значительная редукция проявлений эректильной дисфункции, что объясняется улучшением показателей вегетативной регуляции, преимущественно в парасимпатическом отделе вегетативной нервной системы.

5. Длительная комбинированной терапии альфа-липоевой кислотой и бенфотиамином является безопасной для больных сахарным диабетом, так как на ее фоне не было зарегистрировано ухудшения течения основного заболевания, частота встречаемости и степень выраженности побочных эффектов данных препаратов не превышала результатов предыдущих исследований.

Практические рекомендации '

1. Для выявления ранней субклинической стадии диабетической автономной нейропатии в качестве скринингового метода рекомендуется кардиоваскулярное тестирование (5 тестов по Ewing).

2. Все пациенты с сахарным диабетом, независимо от возраста и продолжительности заболевания, должны быть обследованы на предмет выявления эректильной дисфункции. Для этого необходимо более широкое внедрение в клиническую практику врачей кардиологов, эндокринологов, урологов и неврологов простого и эффективного опросника МИЭФ.

3. К факторам риска диабетической вегетативной нейропатии относятся возраст старше 30 лет для больных сахарным диабетом 1 типа и старше 50 лет для больных диабетом 2 типа, длительность сахарного диабета более 5 лет, артериальная гипертензия. Больным с этими факторами риска целесообразно проводить раннее обследование, позволяющее выявить наиболее перспективную в плане лечения субклиническую стадию диабетической автономной нейропатии.

4. Рекомендуется облигатно включать в комплексную терапию эректильной дисфункции, обусловленной диабетической вегетативной нейропатией альфа-липоевую кислоту. Целесообразно начинать лечение на субклинической стадии этого осложнения. Рекомендуемая минимальная продолжительность курса лечения - 3 месяца. Для достижения наилучшего результата следует проводить повторные трехмесячные курсы лечения с перерывом в 1 месяц. Общая продолжительность лечения должна составлять 1 год. Первый трехмесячный курс лечения рекомендуется начинать с 10 внутривенных капельных инфузий препарата в дозе 600 мг с последующим переходом на пероральный прием препарата в суточной дозе 600 мг. Последующие трехмесячные курсы лечения могут заключаться только в пероральном приеме препарата. Обязательным условием лечения должно являться компенсированное состояние углеводного обмена.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Зорина, Светлана Алексеевна, 2007 год

1. Агасаров Д., Привалов А. Нейромультивит при патологии периферической нервной системы. Врач.// -1998. -№8

2. Аметов А.С., Мамедова И.Н. Лечение а-липоевой кислотой (Берлитио-ном) периферической вегетативной недостаточности у пациентов с сахарным диабетом 2 типа //Клиническая фармакология и терапия.-2003,-№12 (2)

3. Бабунц И.В., Мираджанян Э.М., Машоих Ю.А. Азбука анализа вариабельности сердечного ритма. 2002 г.-с. 1-112

4. Балаболкин М.И. Диабетическая автономная нейропатия: диагностика, классификация, прогностическое значение, лечение (учебно-методическое пособие). Ижевск: Экспертиза, 2001. - с. 1-35.

5. Балаболкин М.И. Диабетология. М.: Медицина, 2000. -672 с.

6. Балаболкин М.И. Применение препарата Мильгамма в комплексной терапии диабетической нейропатии. Методические рекомендации. М., 2002. - 24с.

7. Балаболкин М.И. Роль гликирования белков, окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений при сахарном диабете. //Сахарный диабет. 2002. -№4. - с. 8-16.

8. Балаболкин М.И., Чернышова Т.Е., Трусов В.В., Гурьева И.В. Диабетическая нейропатия: патогенез, диагностика, классификация, прогностическое значение, лечение (учебно-методическое пособие). М.: Экспертиза, 2003. - с.3-105.

9. Балаболкин М.И. Эндокринология. М.: Универсум паблишинг, 1998. -582с.

10. Богданов Э.И. Диабетическая нейропатия (клиника, диагностика и лечение поражений периферической анимальной и вегетативной висцеральной нервной системы при сахарном диабете). Казань: Изд. АН РТ, 2000.-c.l-23.

11. Богданов Э.И., Талантов В.В., Мухаметзянов Р.З. Диабетическая нейропатия. Казань, 2000.- 23 с.

12. Вачугова А.А., Заруцкая Л.П., Уваров С.Б. Диабетическая полинейро-патия: Научно-методические рекомендации. Волгоград: ИПК "Царицын", 2000. - 56с.

13. Вегетативные расстройства. Под редакцией A.M. Вейна. М.: Медицинское информационное агентство, 2000.-е. 14-390.

14. Вейн A.M., Данилов А.Б. Диагностическое значение вызванных кожных симпатических потенциалов //Журнал невропатологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. -1992. Т.92, №5/12. -с.3-7.

15. Галстян Г.Р., Анциферов М.Б. Лечение дистальной диабетической по-линейропатии //Русский медицинский журнал. -2000.-Том 8, №4 (105). -с.201-203.

16. Густов А.В., Смирнов А.А., Стронгин М. Сахарный диабет и нервная система. Н.Новгород: Литера, 1999. - 48с.

17. Данилов А.Б., Алимова Е.Я., Голубев В.Л. Периферическая вегетативная недостаточность. (Обзор). //Журнал невропатологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. -1988. -Т.88, вып. 10. -с.121-128

18. Данилов А.Б. Вегетативные полиневропатии при сахарном диабете (вопросы клиники и лечения) //Журнал невропатологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. -1990. -Т.90, вып. 5. -с. 18-23.

19. Данилов А.Б. Клиника, диагностика и патогенез периферической вегетативной недостаточности у больных сахарным диабетом 1 типа //ДИСС канд. мед. наук. М., 1989. -161с.

20. Дедов И.И., Балаболкин М.И., Марова Е.И. и др. Болезни органов эндокринной системы: Руководство для врачей. -М.: Медицина, 2000. -568с.

21. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология: Учебник. -М.: Медицина, 2000. -с.494-500.

22. Жукова JI.A., Лебедев Т.Ю., Туламов А.А. Количественная оценка выраженности нейропатии у больных сахарным диабетом, ее профилактика и лечение. Москва, 2003 .-24с.

23. Калинченко С.Ю., Козлов Г.И. Эректильная дисфункция у больных с сахарным диабетом. Диагностика. Дифференциальная диагностика. Лечение.-М., 2003.

24. Козлов Г.И., Слонимский Б. Ю. Половые расстройства у мужчин при сахарном диабете. / Пробл. эндокринологии. 1995. 41. - № 5.-е. 25-27.

25. Котельников С.А., Михайленко А.А., Одинак М.М. и др. Механизмы формирования вызванных вегетативных потенциалов //VII Всероссийский съезд неврологов. Нижний Новгород, 1995. -№444

26. Котов С.В., Калинин А.П. Рудакова И.Г. Диабетическая нейропатия. -М.: Медицина, 2000.-c.45,139, 150.

27. Лечение диабетической полиневропатии и других дистрофическидеге-неративных и воспалительных заболеваний периферической нервной системы метаболическими препаратами. Методические рекомендации. -М.: ИД Медпрактика, 2002.-36с.

28. Михайленко А.А., Одинак М.М., Иванов Ю.С. и др. Закономерности изменения вызванного кожного вегетативного потенциала при заболеваниях нервной системы //Журнал неврологии и психиатрии. -1997. -Т.97, №4. -с.58-61.

29. Михайлов В.М. Вариабельность ритма сердца: опыт практического применения метода. Изд. второе, перераб. и доп. Иваново: Ивановская государственная медицинская академия, 2002.-290с.

30. Одинак М.М., Котельников С.А., Шустов Е.Б. Вызванные кожные симпатические потенциалы. (Методические указания). Санкт-Петербург, Иваново, 1999.-с.4,5, 7-10, 12-16, 17-21, 28.

31. Одинак М.М., Семин Г.Ф., Иванов Ю.С., Котельников С.А. Оценка функционального состояния структур вегетативной нервной системы методом вызванных потенциалов //Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения. -СПб, 1995. -с.542-543

32. Привалов А.Н. Нейромультивит новый эффективный препарат нейро-тропного действия. //Фарматека. -1998. -№2. -с.37-38.

33. Применение тиоктацида и циклоферона в лечении больных ишемиче-ским инсультом. Пособие для врачей. Под ред. Кондратьевой Л.И. -М.: АНО РИД "Российский писатель", 2002. -с.7, 8

34. Прихожан В.М. Классификация диабетической невропатии //Проблемы эндокринологии. 1987. -Т.ЗЗ, №3. - с.79-85.

35. Прихожан В.М. Поражение нервной системы при сахарном диабете. -М.: Медицина, 1981. -296с.

36. Роживанов Р.В., Калинченко С.Ю. Комплексная диагностика и дифференциальная диагностика эректильной дисфункции у больных сахарным диабетом // Сахарный диабет.-2004.-№ 1, с. 56-61.

37. Рунов Г.П., Занозина О.В. Диабетическая полинейропатия. Под ред. ВограликаВ.Г. Н.Новгород, 1996. -с.6-13, 17-19.

38. Садеков Р.А., Данилов А.Б., Вейн A.M. Лечение диабетической полиневропатии препаратом мильгамма-100 //Журнал неврологии и психиатрии. 1998. -Т.98, №9. -с.30-32.

39. Северина Т.И., Тарасов А.В., Трельская Н.Ю., Шилова О.Л., Дрометр А.В. Результаты применения тиоктацида в лечении диабетической нейропатии у больных СД 1 типа //Сахарный диабет. -2000. -№4. -с.33-35.

40. Сивоус Г.И. Лечение диабетической периферической полинейропатии у детей и подростков //Лечащий врач. -2002. -№5. -с. 12-16.

41. Стоилов Л., Балаболкин М. Клиника и диагностика диабетической автономной нейропатии //Врач. -2000. -№1. -с.23-24.

42. Строков И.А., Аметов С.А., Козлова Н.А., Галеев И.В. Клиника диабетической невропатии //Русский медицинский журнал. -1998. -Т.6, №12.--с.787-801.

43. Строков И.А., Козлова Н.А., Мозолевский Ю.В. и др. Эффективность внутривенного введения трометамоловой соли тиоктовой кислоты при диабетической невропатии //Журнал неврологии и психиатрии. -1999. -Т.99, №6. -с. 18-22.

44. Строков И.А., Новосадова М.В., Баринов А.Н. и соавт. Лечение диабетической полиневропатии //Русский медицинский журнал. -2001. -Т.9., №7-8. -с.314-317.

45. Строков И.А., Яхно Н.Н., Аметов А.С., Козлова Н.А. и др. Внутривенное введение трометамоловой соли тиоктовой (а-липоевой) кислоты: эффект при диабетической полинейропатии. //Новые лекарства и новости фармакотерапии. -1999.-№5.-с.37-40.

46. Физиология человека. Под ред. Шмидта Р. и Тевса Т. В 3-ех томах. Т.2 Перевод с английского. -М.: Мир, 1996. -с.343-361, 463-464.

47. Чернышева Т.Е., Жуплатов С.Б., Трусов В.В. Тиоктацид новые перспективы в лечении сахарного диабета //Диабетическая полинейропа-тия: Научно-методические рекомендации для врачей. - Волгоград, 2000. -с.36-45

48. Чернышева Т.Е. Патогенетические подходы к терапии диабетической автономной нейропатии. // ТОП Медицина, 10 (2001)3. -с.26-28.

49. Allawi J. Impotence in the diabetic patient. // Practitioner. 1997,-Vol. 241 .P. 265-270.

50. Androne L, Gavan N.A., Veresiu I.A., Orasan R. In vivo effect of lipoic acid on lipid peroxidation in patients with diabetic neuropathy. In vivo 2000; 14:327-30.

51. Arendrup K., Gregersen G., Hawley J., Hawthorne J.N. High dose dietary myo-inositol does not alter the ischaemia phenomenon in human diabetics. Acta Neurol Scand 1989;80:99-102.

52. Bannister R. Autonomic Failure: A. Textbook of Clinical Disorders of the Autonomic Nervous System -Oxford, 1983

53. Bellavere F., Balzani I., Masi G. de, Carraro M, Carenza P., Cobelli С et al. Power spectral analysis of heart-rate variations improves assessment of diabetic cardiac autonomic neuropathy. Diabetes 1992;41:633-40.

54. Belmin J., Valensi P. Diabetic neuropathy in elderly patients. What can be done. Drungs Aging 1996;8(6):416-429.

55. Bierhaus A., Chevion S., Hofmann M, Quehenherger P. et al. Advanced glycation end product-induced activation of NF-kB is supressed by a-lipoidc acidi in cultured endothelial cells. Diabetes 1997;46:1481-90.

56. Boel E., Selmer J., Flodgaard H.J., Jensen T. Diabetic late complications: Will aldose reductase inhibitors or inhibitors of advanced glycosylation end-product formation hold promise. J Diab Compi 1995;9:104-29.

57. Borovicka J., Lehmann R., Кит P., Fraser R., Kreiss C. et al. Evaluation of gastric emptying and motility in diabetic gastroparesis with magnetic resonance imaging: effects of cisapride. Am J Gastroenterol 1999;94:2866-73.

58. Boulton A. J., Scarpello J.H.B., Armsrtong W.D., Ward J.D. The natural history of painful diabetic neuropathy; a 4-year study. Postgrad. Med. J. 1996;59:556-559

59. Boyle P., Kempers S.F., О Connor A.M., Nagy R.J. Brain glucose uptake and unawareness of hypoglycemia in patients with insulin-dependent diabetes mellitus. N Engi JMed 1995;333:1726-31.

60. Cameron N.E., Cotter M. Metabolic and vascular factors in the pathogenesis of diabetic neuropathy. Diabetes 1997;46 (suppl.2):31-7

61. DCCT Research Group. The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy. Ann Jntern Med 1995;122:561-8.

62. Dertinger S.H., Ficker J.H., Siegfried W., Pern M., Sailer D., Altendorf-Hofmann A., Konig H.J., Hahn E.G. Obstruktives Schlafapnoe-Syndrom bei diabetischer autonomer Neuropathie. Diab Stoffw 1996;5:51-5.

63. Diederichs W. Erektile Impotenz des Diabetikers: Diagnostik und Therapie. Diab Stoffw 1995;4:422-6.

64. Didangelos T.P, Karamitsos D.T, Athyros KG, Kortoglou G.I. Effect of aldose reductase inhibition on cardiovascular reflex tests in patients with definite diabetic autonomic neuropathy. J Diab Compi 1998; 12:201-7.

65. Dowling C.J, Kumar S., Boulton A.J.M. Severe gastroparesis diabeticorum in a young patient with insulin dependent diabetes. Br Med J 1995;310:308-10.

66. Dutsch M., Hilz M., Neundorfer B. Diabetic autonomic neuropathy. Fortschr. Neurd. Psychiatr. 2001; 69(9): 423-438.

67. Elie В., Guiheneuc P. Sympathetic skin response: normal results in different experimental conditions Electroencephalogr.Clin .Neurophysiol. 1990; 76(3):258-267

68. Estrada D., Ewart H. et al. Stimulation of glucose uptake by the natural coenzyme Alfa lipoic acid thioic acid. Diabetes 1996; 45:1798-804.

69. Estrada D.E., Volchuk A., Ramlal T. et al. Stimulation of glucose uptake and translocation of glucose transporters in muscle cells by lipoic acid (thioctic acid) Diabetes und Stoffwechsel 1996; 5(Suppl 3): 41-45.

70. Ficker J.H, Dertinger S.H, Siegfried W., Konig H.J., Pentz M. et al. Obstructive sleep apnoea and diabetes mellitus: The role of cardiovascular autonomic neuropathy. Eur Respir J 1998;! 1:14-9.

71. Fruher Tup-II Diabetes erfordert besonders strenge Kontroll. Arzte Zei-tung, 06.03.1998.

72. Giugliano D., Acampora R., Marfella R., Maro G.D. et al Tolrestat in the primary prevention of diabetic neuropathy. Diabetes Care 1995;18:536-41.

73. Giugliano D., Ceriello A., Paolisso G. Diabetes mellitus, hypertension and cardiovascular pathology: the role of oxydatier stress. Metabolism 1995; 44:363-368

74. Giugliano D., Ceriello .A, Paolisso D. Oxidative stress and diabetic vascular complications. Diabetes Care 1996;19:257-67.

75. Gueye S.M., Diop S.N., Ba M., Dagadou E.K., Fall P.A., Sow M.A, Men-sahA. Erectile dysfunction in diabetics. Epidemiological profile in Senegal. Prog Urol 1998;8:377-81.

76. Halliwell B. Antioxidants in Diabetes Management //Eds. L. Packer et al.-New York, 2000.-p.33-52.

77. Halliwell B. Free radicals and the desingn of antioxidants.Implications for the use of lipoic acid (Thioctic acid) in diabetes treatment. Diabetes und Stoffwechsel 1996; 5(3):85-89.

78. Halliwell В., Gutteridge J.M.C. Free Radicals in Biology and Medicine.-3rd. ed.-Oxford, 1999.-p.23

79. Hofmann M., Bierhaus A., Sernau Т., Tritschler H.J., Ziegler R., Wahl P., Nawroth P.P. "AGE's" und ihr Rezeptor "RAGE." Bedeutung bei der Ent-stehung diabetischer Spatschaden. Diab Stoffw 1996; 5 (Suppl 3): 90-93.

80. Ikeda Т., Iwata К, Тапака Y. Long-term effect of epalrestat on cardiac autonomic neuropathy in subjects with non-insulin dependent diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract 1999;43:193-8.

81. Jacob J., Henriksen E. et al. Enhansment of glucose disposal in patients with type 2 diabetes by alpha lipoic acid. Arzeium Forsch 1995;45:872-4.

82. Jbrahim S., Harris N. Radatz M. et al. Microlighguide spectrophotometry measurement of oxygen saturation and blood flow in human sural nerve //Diabetologia.-1996.-vol.39-suppl. 1, A17, №59.

83. Jermendy G.y., Bachmann B. Left ventricular diastolic dysfunction in diabetic patients. Q. J. Med 1994;87:519-20.

84. Kahn J.K., Sisson J.C., Vinik A.T. QT interval prolongation and sudden cardiac death in diabetic autonomic neuropathy. J Clin Endocrinol Metab 1987;64:751-4.

85. Kempler P., Hermdnyi Z.s., Marton A., Buzdsi K, Keresztes K, Hermdnyi I. Autonom neuropathia es a QT-tavolsag megnyulasa frissen felfedezett inz-ulindependens diabetes mellitusban. M Belorv Arch 1999; 52:147-51.

86. Kempler P. Neuropathies /Pathomechanism, clinical presentation, diagnosis, therapy/Ed. by P. Kemple Springer, 2002.-208 p.

87. Kong M.F., Horowitz M., Jones K.L., Wishart J.M., Hording P.E. Natural history of diabetic gastroparesis. Diabetes Care 1999;22:503-7.

88. Kronert К Die diabetishen Neuropathie des autonomer Nervensystems aus internistlicher Sicht. Internist 1984; 25:607-12.

89. Kunt Т., Forst Т., Wilhelm A., Tritschler H. et al. Alpha-lipoic acid reduces expression of vascular cell adhesion molecule-I and endothelial adhesion of human monocytes after stimulation with advanced glycation endproducts. Clin Sci 1999;96:75-82.

90. Levy D.M.,Reid G. Rowley D.A Abraham R.R. Quantitative measures of sympathetic skin response in diabetes: relation to sudomotor and neurological function. J.Neurol. Neurosurg.Psychyatry. 1992; 55(10):902-908.

91. Liniger С., Favre L., Adamec R. et al. Profil nycthemeral de la pression arterielle et de la frequence cardiaquc dans la neuropathie diabetique autonome. Schweiz. Med. Wochen. 1987;117:1949-53

92. Low P.A., Nichander K.K., Tritschler H.J. The roles of oxidative stress and antioxidant treatment in experimental diabetic neuropathy. Diabetes 1997; 46(Suppl.2):38-42.

93. Malik R.A., Williamson S., Carrington A.L., Boulton A.J.M. Effect of angio-tensis — converting enzume (ACE) inhibitor trandolapril on human diabetic neuropathy: randomized double - blind controlled trial. Lancet 1998; 352:1978-1981.

94. Mayer J.H, Tomlinson D.R. Prevention of defects of axonal transport and nerve conduction velocity by oral administration of myo-inositol or an aldose reductase inhibitor in streptozotocin-diabetic rats. Diabetologia 1983;25:433-8.

95. Monteagudo P.Т., Moises V.A., Kohlmann O.J., Ribeiro A.B., Lima V.C., Zanella M. T. Influence of autonomic neuropathy upon left ventricular dysfunction in insulin-dependent diabetic patients. Clin Cardiol 2000; 23:371-5.

96. Monteagudo P.T, Nobrega J.C, Cezarini P.R, Ferreira S.R.G., Kohlmann O.J.r, Ribeiro A.B. Altered blood pressure profile, autonomic neuropathy and nephropathy in insulin-dependent diabetic patients. Eur J Endocrinal 1996;135:683-8.

97. Nagamatsu M., Nickander K. et al. Lipoic acid improves nerve blood flow, reduces oxidative stress, and improves distal nerve conduction in experimental diabetic neuropathy. Diabet Care 1995; 18:1160-7

98. Packer L. Antioxidants in Diabetes Management//Eds. L. Packer et al.-New York, 2000.-p.l-15.

99. Palatini P., Julius S. Heart rate and the cardiovascular risk. J Hypertens 1997;15:3-7.

100. Porcellatti F., Bottini P., Pampanelli S. et al. Hemodynamic effects of therapeutic post-prandial hyperinsulinemia in diabetic autonomic neuropathy //Diabetologia.-1998.-vol.39-Suppl. 1, A16, №56.

101. Pumprla J., Howorka K., Schagmann A. et al. Discrimination of different degrees of cardiac autonomic neuropathy in diabetes mellitus by spectral analysis of heart rate variability. Eur. Heart J. 1995; 16(Suppl.l):132.

102. Purewall T.S., Watkins P.J. Postural hypotension in diabetic autonomic neuropathy: review. Diabetic Med 1995; 2:192-200.

103. Rathmann W., Haastert B. und Giani G. Arzneimittelverordnungen und Kosten bei diabetischer Polyneuropathie. Deutsche Medizinische Wochenschrift. 1999; 124:681-686.

104. Rathman W., Ziegler D., Jahnke M., Haastart В., Gries F.A. Mortality in Diabetic Patients with Cardiovascular Autonomic Neuropathy in Diabetes. Diab. Med. 1993; 10:820-824.

105. Wl.Reichel G.: Der Einfluss der a-liponsaure auf die Kardioneuropathie. Jn: Diabetische Neuropathie: Bedeutung von Hyperglykamia und oxydativem Stress. Joint Spring Meeting. Abstract. Asta Medic AG. Munchen, 17-19 Marz, 1995.

106. Rendell M.S, Rajfer J., Wicker P.A., Smith M.D. Sildenafil for treatment of erectile dysfunction in men with diabetes: A randomized controlled trial. Sildenafil Diabetes Study Group. JAMA 1999;281:421 6.

107. Rosen P., Xueliang D.u, Guanh Zhi Sui. Antioxidants in Diabetes Man-agement//Eds. L. Packer et al.-New York, 2000.-p. 17-32.

108. Rtossing P., Breum L., Major-Peder sen A., Sato A., Winding H. et al. Prolonged QTc interval predicts mortality in patients with type 1 diabetes mellitus. Diabetic Med 2001;18:199-205

109. Santiago J. V., Sonksen P.H., Boulton A.J.M., MacleodA. et al The Tolrestat Study Group. Withdrawal of the aldose reductase inhibitor tolrestat in patients with diabetic neuropathy: effect on nerve function. J Diab Cornpl 1993;7:170-8.

110. Sawicki P.Т., Kiwitt S., Bender R., Berger M. The value of QT interval dispersion for identification of total mortality risk in non-insulin-dependent diabetes mellitus. J Intern Med 1998;243:49-56.

111. Schneider C.A., Baer F.M., Erdmann E. QT-dispersion analysis and prognostic implications. Dtsch Med Wschr 1999; 124:396-402.

112. SchondorfR The role of the sympathetic skin response in the assessment of autonomic function //Clinical autonomic disorders /Ed.P.A.Low .-Boston etc.: Little Brown and Co.,1993.-p.231-241.

113. Scognamiglio R., Fasoli G., Ferri M., Nistri S. et al. Myocardial dysfunction and abnormal left ventricular exercise response in autonomic diabetic patients. Clin Cardiol 1995; 18:276-82.

114. Shimabukuro M., Chihana Т., Yoshida H., Nagamine F., Komiya I., Ta-kasu N. Increased QT dispersion and cardiac adrenergic dysinnervation in diabetic patients with autonomic neuropathy. Am J Cardiol 1996; 78:1057-9.

115. Sima A.A.F., Sugimoto K. Experimental diabetic neuropathy: an update. Diabetologia 1999;42:773-88.

116. Sima A.A.F., Thomas P.K., Ischii D., VinikA. Diabetic neuropathies. Diabetologia 1997;40:74-7.

117. Sima A.A.F., Zhang W., Sugimoto K., Henry D., Li Z, Wahren J., Grunber-ger G. C-peptide prevents and improves chronic The I diabetic polyneuropathy in the BB/Wor rat. Diabetologia 2001;44.

118. Spallone V., Menzinger G. Diagnosis of cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes. Diabetes 1997; 46(Suppl.2):67-76.

119. Stary F., Jindal S. et al Oxidation of alpha lipoic acid. J. Organ. Chem. 1975; 40:58-62.

120. Stevens M.J., Lattimer S.A., Kamijo M., var Huysen C., Sima A.A.F., Greene D.A. Osmotically-induced nerve taurine depletion and compatible osmolyte hypothesis in experimental diabetic neuropathy in the rat. Diabetologia 1993;36:608-14.

121. Strodter D., Lehman E., Lehman U., Tritschler U., Bretzel R.G., Federlin K. The Influence of Thioctic Acid on Metabolism and Function of the Diabetic Heart. Diab. Res. Clin. Pract. 1995; 29:19-26.

122. Tamds Gy., Kerenyi Zs. Erektilis diszfunkcio diabetes mellitusban. DiabetolHung 1999;7:165-74.

123. Tranel D., Damasio H. Neuroanatomical correlates of electrodermal skin conductance responses. Psychophysiology 1994; 31(5):427-438.

124. Van Dan P.S., Bravenboer D. Oxidative stress and antioxydant treatment in diabetic neuropathy. Neuroscience Research Communications 1997; 21(l):41-48.

125. Veglio M., Borra M, Stevens L.K., Fuller J.H., Perm P.C. The relation between QTc internal prolongation and diabetic complications. The106

126. EURODIAB IDDM Complication Study Group. Diabetologia 1999;42:68-75.

127. Vinik A., Richardson D. Erectile dysfunction in diabetes. Diabetes Reviews 1998;6:16-22.

128. Virally-Monod M, Tielmans D, Kevorkian JF, Bounik Y et al. Chronic diar-hoea and diabetes mellitus: prevalence of small intestinal bacterial overgrowth. Diabetes Metab 1998;24:530-6.

129. Ward J.D., Boulton A.J.M., Simms J.M. et al. Venous distension in the diabetic neuropathic foot (physical sign of arteriovenosus shunting). J.R. Soc. Med. 1983;76:1011-4.

130. Watkins P.J., Thomas P.К Diabetes mellitus and the nervous system /J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr 1998; 65:620-633.

131. Whitsel E.A., Boyko E.J., Siscovick D.S. Reassessing the role of QTc in the diagnosis of autonomic failure among patients with diabetes: a metaanalysis. Diabetes Care 2000;23:241-7.

132. Wieling W., Smit A.A.J., Karamaker J.M. Diabetic autonomic neuropathy: cardiovascular laboratory testing and new developments. Neuroscience Reseach Communications 1997; 21(l):67-74.

133. Ziegler D., Conrad F., Ulrich H., Reichel G., Schatz H., Gries F.A. and the ALADIN Study Group: Effects of Treatment with Antioxydant a-lipoic acid on Cardiac Autonomic Neuropathy in NiDDM Patients. Diabetes Care 1995; 20(3):369-383.

134. Ziegler D. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy: Prognosis, diagnosis and treatment. Diabetes Metab Rev 1994;10:339-83.

135. Ziegler D., Hanefeld M. et al. Treatment of symptomatic Diabetic Polineu-ropathy with the antioxydant a-lipoic acid (ALADIN III Stydi). Diabetes Care 1999; 22(8): 1296-1301.

136. Ziegler D., Hanefeld M, Ruhnau K.J., Gries F.A. And the ALADIN Study Group. Treatment of symptomatic peripheral neuropathy with the antioxidant a-lipoic acid. Diabetologia 1995; 38:1425-1433.

137. Ziegler D., Mayer P. et al. Effecte einer Therapie mit alpha-liponsaiire ge-genuberg Vitamin B! bei der diabetischen Neuropathie. Diab. Stoffw. 1993;2:443-8.

138. Ziegler D., Mayer P., Rathmann W., Gries F.A. One-year treatment with the aldose reductase inhibitor ponalrestat, in diabetic neuropathy Diabetes Res Clin Pr 1991;14:63-74.

139. Ziegler D. Pathogenese der diabetischen Neuropathie. Diab Stoffw 1998;7:251-66.

140. Ziegler D., Reljanovic M., Mehnert H., Gries F.A. a-lipoic acid in the treatment of diabetic neuropathy in Germany: Current evidence from clinical trials. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 1999; 107:421-430.

141. Ziegler D., Schatz H., Conrad F., Gries F.A., Ulrich H., Reichel G. Effects of treatment with the antioxidant a-lipoic acid on cardiac autonomic neuropathy in NIDDM patients. Diabetes Care 1997; 20:369-373.

142. Zochodne D.W., Verge V.M., Cheng C., Hoke A., Jolley C., Thomson K, Rubin I., Laurizen M. Nitric oxide synthase activity and expression in experimental diabetic neuropathy. J Neuropathol Exp Neurol 2000;59:798-807.

143. Zola В., Khan J.К., JuniJ.E. etal. Abnormal cardiac function in diabetic patients with autonomic neuropathy in the absence of ischemic heart desease. J. Clin. Endocrinol. Metab 1986; 63:208-14.1. Протокол исследования

144. Организация, проводившая исследование Московский Государственный медико-стоматологический университет. Кафедра клинической фармакологии. Ответственный исследователь - Подпругина Н.Г. Цель программы

145. Целью программы является исследование распространенности диабетической автономной нейропатии и оценка эффективности а-липоевой кислоты в комплексной терапии ДАН. Субъект исследования

146. Пациенты, страдающие СД 1 и 2 типов в возрасте от 18 до 65 лет. Общее описание программы

147. Фаза 1 Исследование распространенности и выявления факторов риска ДАН при СД 1 типа и СД 2 типа

148. Фаза 2 Исследование эффективности а-липоевой кислоты (а-ЛК) в комплексной терапии ДАН Дизайн программы

149. ХОБЛ с дыхательной недостаточностью15. острые воспалительные заболевания16. тиреотоксикоз17. ожирение IV ст.

150. Дополнительные критерии исключения для 2 фазы:1. язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, хронический гастрит с повышенной секрецией2. период лактации3. непереносимость а-липоевой кислоты4. НЬАЮ не более 7,5%5. отступление от схемы лечения

151. Визит 1. Скрининговое исследование Сбор жалоб, анамнеза заболевания

152. Анкетирование для выявления субъективных симптомов ДН с оценкой симптомов в баллах (заполнение карты-опросника).

153. Исследование объективного статуса1. Измерение АД1. ЭКГ1. Осмотр невролога

154. АсАТ, АлАТ, билирубин, щелочная фосфатаза (ЩФ) общий анализ мочи (ОAM)при отсутствии протеинурии тест на микроальбуминурию проба Реберга Кардиоваскулярные тесты (КВТ) Осмотр глазного дна ФЛГ

155. Повторная оценка критериев включения / исключения.

156. Визит 2. Углубленное обследование. День 2-5 Измерение АД

157. Заполнение таблицы A.M. Вейна, А.Д. Соловьева (исследование вегетативного тонуса)

158. Вызванный кожный симпатический потенциал (ВКСП)

159. Вариабельность сердечного ритма (ВСР)1. ЭКГ мониторирование1. По показаниям: ЭХОКГ

160. УЗИ органов брюшной полости рентгеноскопия желудка, ФГДС ирригоскопия колоноскопия

161. Визит 3. Рандомизация. День 6 Распределение больных с ДАН на 2 группы.

162. Первая группа начинает получать терапию а-липоевой кислотой, вторая группа контрольная.

163. Фоном терапии в I группе являются сахароснижающие препараты, при наличии показаний ингибиторы АПФ, пациенты контрольной группы также принимают сахароснижающие препараты, при наличии показаний - ингибиторы АПФ.

164. Визит 4. Оценка эффективности и безопасности препарата. День 95 Заполнение карты-опросника. Измерение АД ЭКГ1. Осмотр невролога

165. Оценка тактильной, болевой, температурной, вибрационной чувствительности. Лабораторные исследования: OAKглюкоза крови натощак суточная глюкозурия НЬА,Слипиды сыворотки общий белок креатинин, мочевина

166. АсАТ, АпАТ, билирубин, щелочная фосфатаза ОАМпри отсутствии протеинурии тест на микроальбуминурию1. КВТ

167. Заполнение таблицы A.M. Вейна, А.Д. Соловьева1. ВКСП1. ВСР1. Визит 5. День 125

168. Назначение второго трехмесячного курса лечения a-JIK в дозе 600 мг/сут. перорально после 1-месячного перерыва.

169. Заполнение карты-опросника.1. Измерение АД1. ЭКГ

170. Сахар крови натощак Суточная глюкозурия HbAic

171. Визит 6. День 215 Оценка эффективности и безопасности препарата Заполнение карты-опросника. Измерение АД ЭКГ

172. Назначение 3-го трехмесячного курса лечения а-ЛК в дозе 600 мг/сут. перорально после 1-месячного перерыва.

173. Заполнение карты-опросника.1. Измерение АД1. ЭКГ

174. Сахар крови натощак Суточная глюкозурия HbAic

175. Визит 8. День 335 (11 месяцев от начала исследования'). Оценка эффективности и безопасности препарата.

176. Заполнение карты-опросника. Измерение АД1. ЭКГ

177. Заполнение таблицы A.M. Вейна, А.Д. Соловьева1. Осмотр глазного дна1. ФЛГ1. Визит 9. День 365

178. Назначение 4-го трехмесячного курса лечения а-ЛК в дозе 600 мг/сут. перорально после 1-месячного перерыва.

179. Заполнение карты-опросника.1. Измерение АД1. ЭКГ

180. Сахар крови натощак Суточная глюкозурия HbAic

181. Визит 10. День 455. Оценка эффективности и безопасности препарата. Заполнение карты-опросника. Измерение АД ЭКГ

182. Назначение 5-го трехмесячного курса лечения а-ЛК в дозе 600 мг/сут. перорально после 1-месячного перерыва.

183. Заполнение карты-опросника.1. Измерение АД1. ЭКГ

184. Сахар крови натощак Суточная глюкозурия НЬА1С

185. Визит 12. День 575. Оценка эффективности и безопасности препарата. Заполнение карты-опросника.1. Измерение АД ЭКГ

186. Назначение 6-го трехмесячного курса лечения а-ЛК в дозе 600 мг/сут. перорально после 1-месячного перерыва.

187. Заполнение карты-опросника.1. Измерение АД1. ЭКГ

188. Сахар крови натощак Суточная глюкозурия Гликозилированный гемоглобин (HbAic)

189. Визит 14. День 695 (23 месяца от начала исследования). Оценка эффективности и безопасности препарата.

190. Заполнение карты-опросника.1. Измерение АД1. ЭКГ

191. Заполнение таблицы A.M. Вейна, А.Д. Соловьева1. Осмотр глазного дна1. ФЛГ1. Визит 15. День 725

192. Назначение 7-го трехмесячного курса лечения а-ЛК в дозе 600 мг/сут. перорально после 1-месячного перерыва.

193. Заполнение карты-опросника.1. Измерение АД1. ЭКГ

194. Сахар крови натощак Суточная глюкозурия НЬА1С

195. Визит 16. День 815 Оценка эффективности и безопасности препарата Заполнение карты-опросника. Измерение АД ЭКГ

196. Назначение 8-го трехмесячного курса лечения а-ЛК в дозе 600 мг/сут. перорально после 1-месячного перерыва.

197. Заполнение карты-опросника.1. Измерение АД1. ЭКГ

198. Сахар крови натощак Суточная глюкозурия HbAic

199. Визит 18. День 935 Оценка эффективности и безопасности препарата Заполнение карты-опросника. Измерение АД ЭКГ

200. Назначение 9-го трехмесячного курса лечения а-ЛК в дозе 600 мг/сут. перорально после 1-месячного перерыва.

201. Заполнение карты-опросника.1. Измерение АД1. ЭКГ

202. Сахар крови натощак Суточная глюкозурия HbAic

203. Визит 20. День 1055 (35 месяцев от начала исследования). Оценка эффективности и безопасности препарата.

204. Заполнение карты-опросника. Измерение АД1. ЭКГ

205. Заполнение таблицы A.M. Вейна, А.Д. Соловьева1. Осмотр глазного дна1. ФЛГ

206. Результаты исследования заносятся в индивидуальную регистрационную карту пациента (протокол индивидуального обследования больного).