Особенности неврологических и микроциркуляторных расстройств в нижних конечностях у больных сахарным диабетом 2 типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат медицинских наук Алексеева, Екатерина Сергеевна

• Алексеева, Екатерина Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Алексеева, Екатерина Сергеевна

Введение.

Глава 1 Диабетическая полиневропатия нижних конечностей и нарушения микроциркуляции в нижних конечностях: обзор литературы.

1.1 Современные представления о патогенезе диабетической полиневропатии.

1.2 Автономная диабетическая нейропатия.

1.3 Диабетическая микроангиопатия нижних конечностей и роль нейрогенных механизмов в ее формировании.

1.4 Фармакотерапия диабетической полинейропатии и нарушений кожной микроциркуляции в нижних конечностях.

1.4.1 Фармакотерапия нейрональной дисфункции при сахарном диабете.

1.4.2 Фармакотерапия нарушений микроциркуляции в нижних конечностях

Глава 2. Методы исследования.

2.1 Оценка функционального состояния периферических нервов нижних конечностей.

2.1.1 Определение вибрационной чувствительности при помощи биотезиометра.

2.1.2 Определение степени тяжести сенсорного дефицита нижних конечностей.

2.1.3 Электрофизиологическое исследование состояния чувствительных и моторных нервов нижних конечностей.

2.1.4 Оценка интенсивности и качества невропатических ощущений.

2.2 Оценка вегетативной регуляции сердца при помощи анализа вариабельности сердечного ритма.

2.3 Оценка состояния магистрального кровотока методом ультразвуковой доплерографии артерий нижних конечностей.

2.4 Исследование микроциркуляции в нижних конечностях при помощи высокочастотной ультразвуковой допплерографии.

2.5 Дизайн исследования.

2.6 Статистическая обработка.

Глава 3. Результаты собственных исследований: особенности состояния. вегетативной и периферической нервной системы у больных с сахарным диабетом 2 типа.

3.1 Клиническая характеристика обследованных больных.

3.1.1 Характеристика качества и интенсивности невропатических ощущений.

3.2 Неврологическая характеристика объективного состояния нижних конечностей.

3.3 Электрофизиологическая характеристика функционального состояния соматических нервов нижних конечностей.

3.4 Характеристика состояния вегетативной нервной системы у больных сахарным диабетом.

Глава 4. Результаты собственных исследований: состояние микроциркуляции в нижних конечностях у больных сахарным диабетом 2 типа.

4.1 Общая характеристика кожного кровотока у больных сахарным диабетом 2 типа.

4.2 Характеристика состояния микроциркуляции в нижних конечностях у больных с диабетической сенсомоторной полинейропатией нижних конечностей.

4.3 Взаимосвязь между нарушениями микроциркуляции в нижних конечностях и состоянием вегетативной нервной системы.

Глава 5. Сравнительная оценка влияния длительной терапии альфа-липоевой кислотой и винпоцетином на нейрональную функцию и состояние микроциркуляции в нижних конечностях.

5.1 Результаты лечения альфа-липоевой кислотой.

5.1.1 Влияние альфа-липоевой кислоты на состояние периферических нервов нижних конечностей.

5.1.2 Состояние вегетативной нервной системы при терапии альфалипоевой кислотой.

5.1.3 Состояние микроциркуляции в нижних конечностях на фоне терапии альфа-липоевой кислотой.

5.2 Результаты лечения винпоцетином.

5.2.1 Влияние винпоцетина на состояние периферических нервов нижних конечностей.

5.2.2 Состояние вегетативной нервной системы при терапии винпоцетином

5.2.3 Состояние микроциркуляции в нижних конечностях на фоне терапии винпоцетином.

5.3 Сравнительная характеристика результатов лечения больных с диабетической полиневропатией винпоцетином и альфа-липоевой кислотой

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности неврологических и микроциркуляторных расстройств в нижних конечностях у больных сахарным диабетом 2 типа»

Актуальность проблемы

Диабетическая полиневропатия является одним из самых распространенных хронических осложнений сахарного диабета. По данным популяционных исследований она выявляется у 35 - 54% лиц с сахарным диабетом, при этом распространенность значительно колеблется в зависимости от методов диагностики и выбора исследуемой популяции (Veves А., 2007). Поражение соматической и вегетативной нервной системы приводит не только к снижению качества жизни, но и к инвалидизации больных вследствие тяжелых автономных расстройств и синдрома диабетической стопы, а также к преждевременной смерти (Vinik А. et al., 2003).

Несмотря на многочисленные исследования в области поражения нервной системы, многие вопросы далеки от разрешения. Так, в отличие от больных сахарным диабетом 1 типа, вопрос о развитии автономной невропатии у больных с 2 типом диабета по-прежнему не определен. В первую очередь, эта проблема связана, как правило, с отсутствием точных сведений о длительности заболевания, а также с частой сопутствующей патологией, влияющей на результаты тестирования вегетативной нервной системы.

Известна роль нарушений микроциркуляции нижних конечностей в развитии синдрома диабетической стопы. Современная концепция их развития значительное внимание уделяет не только проявлениям эндотелиальной дисфункции как одному из основных проявлений микроангиопатии, так и вкладу неврогенных механизмов в формирование этой патологии (Maser R. and Lenhard М., 2006; Veves А. et al., 2007). Вместе с тем, данные о взаимосвязях нарушений микроциркуляции в нижних конечностях с состоянием периферической и вегетативной нервной системы остаются противоречивыми и, в первую очередь, это относится к пациентам с

2 типом сахарного диабета (КаЬии8-Ргап85еп М. * а1., 2002; ОиаШтш С. * а!.,

2007; Боир1з с* а1., 2009).

Особое значение комплексное изучение состояния соматической и автономной нервной системы и микроциркуляции нижних конечностей имеет для выбора фармакотерапии этих нарушений и оценки ее эффективности. Поиск подобного рода фармпрепаратов продолжается, и в связи с этим актуальным представляется применение альфа-липоевой кислоты не только как нейротрофического препарата, но и как субстанции, потенциально воздействующей на эндотелиальную функцию. Кроме того, представляет интерес оценить влияние винпоцетина, как средства, потенциально влияющего в основном на сосудистый компонент полиневропатии.

Цель исследования

Разработать комплексный подход к коррекции неврологических и микроциркуляторных нарушений при сахарном диабете 2 типа для оптимизации терапии этой категории больных.

Задачи исследования

1. Провести сравнительную оценку данных, полученных при помощи шкал Ж>Б ВАШ с результатами электр онейромиографии и биотезиометрии.

2. Изучить состояние микроциркуляции в нижних конечностях у больных сахарным диабетом 2 типа и факторы, влияющие на кожный кровоток.

3. Сопоставить выраженность соматической полиневропатии и микроциркуляторных расстройств у больных сахарным диабетом 2 типа.

4. Оценить возможности метода высокочастотной ультразвуковой - -допплерографии для изучения расстройств микроциркуляции у больных сахарным диабетом 2 типа.

5. Оценить влияние альфа-липоевой кислоты и винпоцетина на состояние соматической и вегетативной нервной систем, а также на параметры микроциркуляции,в нижних конечностях.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

Степень нарушений вегетативной регуляции кровообращения у больных сахарным диабетом 2 типа нарастает с увеличением тяжести сенсорной полиневропатии нижних конечностей.

У больных сахарным диабетом 2 типа с диабетической полиневропатией отмечаются микроциркуляторные нарушения в нижних конечностях в виде снижения реактивной гиперемии, нарушения эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой вазодилатации. Указанные изменения взаимосвязаны с тяжестью сенсорных и автономных расстройств.

Альфа-липоевая кислота оказывает преимущественно нейротропное и, в меньшей степени, ангиопротективное действие, в то время как винпоцетин в основном улучшает эндотелиальную функцию при минимальном воздействии на периферическую и автономную нервную систему.

Научная новизна

Установлено, что легкая и умеренная интенсивность невропатических ощущений, а также отсутствие онемения являются предикторами наибольшей эффективности альфа-липоевой кислоты.

Выявлено, что альфа-липоевая кислота, помимо нейротропных эффектов, улучшает эндотелий-зависимую вазодилатацию у больных сахарным диабетом 2 типа.

Установлено, что терапия винпоцетином сопровождается увеличением реактивной гиперемии, эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой вазодилатации, при этом его влияние на вариабельность сердечного ритма и состояние соматических нервов практически отсутствует.

Теоретическая и практическая значимость

У больных сахарным диабетом 2 типа с полиневропатией нижних конечностей имеются нарушения микроциркуляции нижних конечностей, прогрессирующие с увеличением степени тяжести сенсорного дефицита и вегетативной невропатии.

Применение альфа-липоевой кислоты у больных сахарным диабетом 2 типа с проявлениями диабетической полиневропатии нижних конечностей целесообразно не только с целью лечения невропатии, но также и для коррекции нарушений микроциркуляции в нижних конечностях. Применение винпоцетина у этой категории больных целесообразно преимущественно для коррекции микроциркуляторных нарушений.

Личный вклад автора в проведенное исследование.

На основании результатов анализа отечественной и зарубежной литературы автором определено принципиальное направление настоящего исследования, сформулированы его цель и задачи, намечены пути их решения. Клиническое обследование, биотезиометрия, ультразвуковая доплерография и лечение всех больных, статистическая обработка материалов исследования и представление их в виде таблиц и иллюстраций выполнены автором лично.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены и доложены на конференциях «Методы исследования регионарного кровообращения и микроциркуляции в клинике» (Санкт-Петербург, 2002 и 2004 гг.), и научно-практической конференции неврологов Северо-Западного Федерального Округа Российской Федерации (Сыктывкар, 2010), а также на IV и V Всероссийских Диабетологических Конгрессах (Москва, 2008 и 2010 гг.).

Внедрение результатов исследования.

Результаты исследования используются в работе кабинета «Диабетическая стопа» СПб Территориального диабетологического центра в составе СПб ГУЗ «Городской консультативно-диагностический центр №1».

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 1 в изданиях, рекомендуемых ВАК для кандидатских диссертаций.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 112 страницах машинописного текста. Диссертация состоит из 6 глав: обзора научной литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, а также выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 15 работ отечественных авторов и 110 работ зарубежных авторов. Работа содержит 26 таблиц и 5 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Алексеева, Екатерина Сергеевна

Выводы

1. Интенсивность симптомов хронической болевой формы диабетической полиневропатии нижних конечностей коррелирует с уровнем НЬА1с, и не связана с состоянием чувствительности и электрофизиологическими параметрами функции чувствительных нервов.

2. Наличие онемения нижних конечностей у больных сахарным диабетом с полиневропатией ассоциировано с более тяжелым сенсорным дефицитом, и меньшей динамикой параметров функции нерва при терапии альфа-липоевой кислотой.

3. Для больных сахарным диабетом 2 типа с диабетической полиневропатией нижних конечностей характерны уменьшение реактивной гиперемии, а также эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой вазодилатации при отсутствии значимых изменений уровня базального кровотока. Нарушения микроциркуляции в нижних конечностях прогрессируют по мере увеличения тяжести сенсорной и автономной невропатии.

4. У больных сахарным диабетом 2 типа отмечается снижение вариабельности сердечного ритма на фоне преимущественного поражения парасимпатического отдела вегетативной нервной системы. Отмечается параллелизм между состоянием вегетативной и соматической нервной системы.

5. При терапии альфа-липоевой кислотой наибольшая динамика субъективных симптомов полиневропатии достигается у лиц с исходно легкой и умеренной их интенсивностью. Терапия альфа-липоевой кислотой сопровождается улучшением кожной микроциркуляции в нижних конечностях, причем эндотелий-зависимая вазодилатация усиливается в наибольшей степени по сравнению с эндотелий-независимой. Влияние препарата на нейрональную функцию превосходит его воздействие на микроциркуляцию.

6. Применение винпоцетина у больных с 2 типом сахарного диабета и сопутствующей полиневропатией сопровождается субклиническим улучшением состояния соматической нервной системы, отсутствием влияния на вегетативную нервную систему, и значительным улучшением эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой вазодилатации. Последний эффект более выражен в сравнении с альфа-липоевой кислотой.

Практические рекомендации

Применение альфа-липоевой кислоты у больных с диабетической полиневропатией нижних конечностей наиболее целесообразно при легкой и умеренной интенсивности невропатических ощущений. При изолированном симптоме онемения назначение препарата нецелесообразно.

При помощи спектрального анализа вариабельности сердечного ритма можно выявить признаки кардиоваскулярной невропатии на её доклинических стадиях. С учетом параллелизма в развитии автономной и сенсорной полиневропатии целесообразна ранняя терапия альфа-липоевой кислотой.

Больным сахарным диабетом с тяжелым сенсорным дефицитом, определяемым по шкале МЭБ, целесообразно назначение исследований, оценивающих вариабельность сердечного ритма (оценка ВСР спектральным методом или оценка стандартного отклонения ЯК-интервала при суточном кардиомониторировании) с целью ранней диагностики автономных расстройств.

Применение высокочастотной ультразвуковой допплерографии нижних конечностей целесообразно для исследования кожной микроциркуляции в нижних конечностях у больных сахарным диабетом.

Винпоцетин может применяться с целью коррекции микроциркуляторных нарушений в нижних конечностях у больных сахарным диабетом 2 типа.

Для комплексного воздействия на микрососудистые и метаболические аномалии при диабетической полиневропатии целесообразна сочетанная терапия альфа-липоевой кислотой и винпоцетином.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Алексеева, Екатерина Сергеевна, 2010 год

1. Аль-Замиль М.Х. Комбинированное применение дипиридамола (курантила) с препаратом альфа-липоевой кислоты при лечении диабетической невропатии с ретинопатией // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2008. - 17. - С. 23-26.

2. Ваизова O.E., Венгеровский А.И., Алифирова В.М. Влияние винпоцетина (Кавинтона) на эндотелиальную функцию у больных с хронической недостаточностью мозгового кровообращения // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2006. - 16. - С. 46-50.

3. Балаболкин М.И. Использование лазерного допплеровского расходомера в целях ранней диагностики диабетических микроангиопатий // Проблемы эндокринологии. 1994. - №6. - С. 19-22.

4. Баранцевич Е.Р., Алексеева Е.С. Оценка микроциркуляции у больных с диабетической полиневропатией // Методы исследования регионарного кровообращения и микроциркуляции в клинике. Труды научно-практической конференции. СПб. - 2004. - С. 10—11.

5. Бравенбер Б., Эркеленс Д.В. Методы скрининга диабетической нейропатии // Диабетография. 1996. - №1. - С. 13-14.

6. Гурьева И.В., Миронова И.В., Строков И.А. Влияние сенсо-моторной и вегетативной нейропатии на развитие клинических форм синдрома диабетической стопы//Ш Всероссийский съезд эндокринологов. Тезисы докладов. М. - 1996. - С.46.

7. Ю.Данилов А.Б., Давыдов О.С. Нейропатическая боль. М.: Боргес. - 2007.

8. П.Корпусова И.В., Шукшина Л.Д. Кардиоваскулярная нейропатия ранний маркер ишемического повреждения миокарда при сахарном диабете 2 типа // Тезисы докладов VI Российского Диабетологического конгресса. — М.-1998.-С. 339.

9. Токмакова А.Ю. Диабетическая нейропатия. Современные концепции клинической эндокринологии. М. - 1997. - С. 62-72.

10. Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия//"Осложнения сахарного диабета (клиника, диагностика, лечение, профилактика)"-М.-1995.-С.4-11.

11. Шмидт Р., Тевс Г. Физиология человека. М.: Мир. - 1996. - Т.2. - С. 520-524.

12. Ametov A., Barinov A., O'Brien P. et al. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with a-lipoic acid: the SYDNEY trial. Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26. - P. 770 - 776.

13. American Diabetes Association. Consensus statement: Peripheral arterial disease in people with diabetes // Clinical Diabetes. 2004. - Vol. 22. - P. 181 -189.

14. Anichini R., Lombardo F., Caravaggi C., et al. Diabetic foot disease and reduction of major amputations in Italy: results of an Italian 5-year study (2001-2005)//Diabetologia.-2009.-Vol. 52:-Suppl. l.-S. 95. (P218).

15. Aronson D. Pharmacologic modulation of autonomic tone: implications for the diabetic patient // Diabetologia. 1997. - Vol.40. - P.476-481.

16. Asbury A., Fields H. Pain due to peripheral nerve damage: a hypothesis // Neurology. 1984. - Vol. 34л- P. 1587 - 1590.

17. Aso Y., Inukai Т., Takemura Y. Evaluation of skin vasomotor reflexes in response to deep inspiration in diabetic patients by laser doppler flowmetry // Diab Care. 1997. - Vol. 20. - P. 1324-1328.

18. Bloom S., Till S., Sonkesen P. Use of a biothesiometer to measure individual vibration thresholds and their variation in 519 non-diabetic subjects // Br.MedJ. 1984. - Vol. 288. - P. 1793 - 1795.

19. Bonoczk P., Gulyas B., Adam-Vizi V. et al. Role of sodium channel inhibition in neuroprotection: effect of vinpocetine. // Brain Res Bull. 2000. - Vol. 53. — P. 245-254.

20. Boulton A., Connor H., Cavanagh P. The foot in diabetes. Wiley. — Chichester. - 1994.

21. Boulton A., Vinik A., Arezzo J. et al. Diabetic neuropathies. A statement by the American Diabetes Association // Diab Care. 2005. - Vol. 28. - P. 956 - 962.

22. Cameron N., Cotter M., Robertson S. Rapid reversal of a motor nerve conduction deficit in streptosotocin-diabetic rats by the angiotensin converting enzyme inhibitor lizinopril // Acta Diabetol. 1993. - Vol. 30. - P.46 - 48.

23. Csillik B., Mihaly A., Knyihar-Csillik E. Antinociceptive effect of vinpocetine -a comprehensive survey // Ideggyogy Sz. 2010. - Vol. 30. - P. 185-192.

24. Chiu P., Tetzloff G., Ahn H. et al. Comparative effects of vinpocetine and 8-bicyclic GMP on the contraction and 45Cafluxes in the rabbit aorta. // Am J Hypertens. 1988. - Vol. 1. - P. 262 - 268.

25. Coffmann J. Total and nutritional blood flow in the finger // Clin Sci. 1972. -Vol. 42.-P. 243-250.

26. Cronenwett J., Lindenauer S. Direct measurement of arteriovenous blood flow after lumbar simpathectomy // Surgery. 1977. - Vol. 82. - P. 82 - 89.

27. Damholt M., Melchior T., Toft J., et al. Time domain analysis of 24h heart rate variability in NIDDM patients compared with healthy controls // Abstracts of 32nd Annual Meeting of EASD. 1996. - N.691. - P.A180.

28. Davis T., Yeap B., Davis W., et al. Lipid-lowering therapy and peripheral sensory neuropathy in type 2 diabetes: The Freemantle Diabetes Study. -Diabetologia. 2008. - Vol. 51. - P. 562 - 566.

29. Dellera A., Cacciatori V., Bellavere F., et al. Assessment of skin blood flow and venoarteriolar response by laser doppler flowmetry in neuropathic diabetic patients // Abstracts of 30th Annual Meeting of EASD. 1994. - N.691. -P.A180.

30. Didangelos T., Athyros V., Kontopoulos A., et al. Effect of tolrestsat on heart rate variability in patients with diabetic autonomic neuropathy // Abstracts of 32nd EASD annual meeting. 1996. - N972. - P.A256.

31. Dinh T. and Veves A. Microvascular changes in the diabetic foot. In: The diabetic foot. 2 ed. 2006. - P. 131 - 147.

32. Dyck P. Norell J., Tritschler H. et al. Challenges in design of multicenter trials // Diabetes Care. 2007. - Vol. 30. - P.2619-2625.

33. Doupis J., Lyons T., Wu S., et al. Microvascular reactivity and inflammatory cytokines in painful and painless peripheral diabetic neuropathy J. Clin Endocrinol Metab. - 2009. - Vol. 94. - P. 2157-2163.

34. Ejskjaer N., Fleischer J. Severe sympthomatic diabetic gastroparesis and cardiovascular tests exhibit a close relationship // Diabetologia. 2009. - Vol. 52. - Suppl. 1.-S.442.

35. Ewing D., Borsey D., Bellavere F. Cardiac autonomic neuropathy in diabetes -comparision of measures of RR interval variation // Diabetologia. 1981. -Vol. 21. - P. 18-24.

36. Ewing D., Clarke B. Diabetic autonomic neuropathy: present insights and future prospects // Diabetes Care. 1986. - Vol. 9. - P.648 \-665.

37. Feher G., Koltai K., Kesmarky G. et al. Effect of parenteral or oral vinpocetine on the hemorheological parameters of patients with chronic cerebrovascular diseases // Phytomedicine. 2009. - Vol.16. - P.l 11-117.

38. Flynn M., Tooke J. Aetiology of diabetic foot ulceration: a role for the microcirculation? // Diabet Med. 1992. - Vol. 8. - P. 320 - 329.

39. Forst T., Pfutzer A., Kunt T., et al. Comparison of thermoregulatory av-shuntflow and nutritive capillary flow in the diabetic foot//Abstracts of 32nd EASD annual meeting. 1996. -N6. - P.A4.

40. Galicka-Latala G., Surdacki A., Dubiei J. Cardiovascular autonomic dysfunction in insulin dependent diabetic patients//Abstracts of 32nd EASD annual meeting.-1996.-N957.-P.A252.

41. Goldenberg S., Alex M., Joshi R. et al. Nonatheromatous peripheral vascular disease of the lower extremity in diabetes mellitus. // Diabetes. 1959. — Vol. 8.-P. 261 -273.

42. Gundersen H.J.G. Periferal blood flow and metabolic control in juvenile diabetes//Diabetologia-1974.-Vol. 10.-P.225-231.

43. Haak E., Haak T., Kusterer K., et at. Microvascular effects of Ramipril in patients with type-I-Diabetes mellitus // Abstracts of 31st EASD annual meeting. 1995. - P. A49.

44. Hassan A., Tooke J. Mechanism of the postural vasoconstrictor response in human foot // Clin. Sci. 1988. - Vol. 75. - P. 379 - 387.

45. Head K. Peripheral neuropathy: pathogenic mechanisms and alternative therapies // Alt Med Rew. 2006. - Vol. 11. - P. 294 - 302.

46. Heinisch B., Francesconi M., Mittermayer F. et al. Alpha-lipoic acid improves vascular endothelial function in patients with type 2 diabetes: a placebo-controlled randomized trial // Eur J Clin Invest. 2010. - Vol. 40. - P. 148154.

47. Horvath B., Vekasi J., Kesmarky G. In vitro antioxidant properties of pentoxifylline and vinpocetine in a rheological model // Clin Hemorheol Microcirc. 2008. - Vol. 40. - P. 165-166.

48. Huizinga M., and Peltier A. Painful diabetic neuropathy: a management-centered review // Clinical Diabetes. 2005. - Vol. 25. - P.6-15.

49. Jaap A., Tooke J. Is microvascular disease is important in diabetic foot? // The foot in diabetes-John Wiley & Sons-Chichester. 1994. - P.49-56.

50. Jin H., Joung S., Park J. et al. The effect of alpha-lipoic acid on symptoms and skin blood flow in diabetic neuropathy // Diabet Med. 2007. - Vol. 24. P. 1034-1038.

51. Jorneskog G., Brismar K., Fagrell B. Skin capillary circulation severely impaired in toes of patients with IDDM, with and without late diabetic complications // Diabetologia. 1995. - Vol. 38. - P. 474 - 480.

52. Krishnan S., Baker N., Carrington A., Rayman G. Comparative roles of microvascular and nerve function in foot ulceration in type 2 diabetes // Diab Care. 2004. - Vol. 27. - P. 1343 - 1348.

53. Krishnan S. and Rayman G. The axon-reflex flare assessed by the laser Doppler imaging demonstrates early neuropathy in the type 2 diabetes // III Joint Meeting of DFSG and NEURODIAB. Germany. - 2004. - P. 143.

54. LoGerfo F. Coffman J. Current concepts. Vascular and microvascular disease of the foot in diabetes. Implications for foot care. // N Engl J Med. 1984. -Vol. 311.-P. 1615-1619.

55. Liveson J., Dong M. Ma. Laboratory reference for clinical neurophysiology. -1992.

56. Malliani A.-, Pagani M., Lombardi F., et al. Cardiovascular neural regulation explored in the frequency domain // Circulation. 1991. - Vol.84. - P. 1482 -1492.

57. Malik R., Williamson S., Abbott C. et al. Effect of the angiotensin converting enzyme inhibitor trandalopril on human diabetic neuropathy: a randomised controlled trial. // Lancet. 1998. - Vol. 352. - P. 1978 - 1981.

58. Mancia G., Paleari F., Parati G. Early diagnosis of diabetic autonomic neuropathy: present and future approaches // Diabetologia. 1997. - Vol.40.-P.482-486.

59. Martin C., Albers J., Herman W. et al., DCCT/EDIC Research Group. Neuropathy among the diabetes control and complications trial cohort 8 years after trial completion // Diabetes Care. 2006. - Vol. 29. - P. 340 - 344.

60. Maser R. and Lenhard M. Review: cardiovascular autonomic neuropathy due to diabetes mellitus: clinical manifestations, consequences, and treatment // J Clin Endocrinol Metab. 2005. - Vol. 90. - P. 5896-5903.

61. Miyamoto M., Murphy T., Schnaar R. et al. Antioxidants protect against glutamateinduced cytotoxicity in a neuronal cell line. // J Pharmacol Exp Ther. 1989. - Vol. 250. - P. 1132 - 1140.

62. Nabuurs-Franssen M., Houben A., Tooke J. The effect of polyneuropathy on foot microcirculation in Type II diabetes. // Diabetologia. 2002. - Vol. 45. -P. 1164-1171.

63. Netten P., Wollersheim H., Thien Th. Foot skin microcirculation in IDDM patients with and without neuropathy and healthy controls//Abstracts of 30th Annual Meeting of EASD.-1994.- N85.-P.A24.

64. Parving H., Viberti G., Keen H. et al. Hemodynamic factors in the genesis of diabetic microangiopathy. // Methabolism. 1983. - Vol. 32. - P. 943 - 949.

65. Management. 2nd ed. Ed. Veves A. and Malik R. 2007. - Humana Press. — P. 321 -337.

66. Purewal T., Watkins P., Edmonds M. Capillary steal does not impair skin oxygenation in the diabetic neuropathic foot // Abstracts of 32nd EASD annual meeting. 1994. - P. A203 (№783).

67. Rajamani K., Colman P., Li L. et al. Effect of fenofibrate on amputation events in people with type 2 diabetes mellitus (FIELD study): a prespecified analysis of a randomised controlled trial. Lancet. - 2009. - Vol. 373. - P. 1780 -1788.

68. Rayman G., Hassan A., Tooke J. Blood flow in the skin of the foot related to the posture in diabetes mellitus // Br.MedJ. 1986. - Vol. 292. - P. 87 - 91.

69. Rayman G., Williams S., Spacer P. Impaied microvascular hyperaemic response to minor skin trauma in type I diabetes // Br.Med.J. 1986. — Vol. 292.-P. 1295- 1298.

70. Reja A., Tesfaye S., Ward J. Improvement in nerve conduction and quantitative sensory tests following treatment with lisinopril // Diabetes Med. 1993. — Vol. 10.-P. sl8-s20.

71. Reja A., Tesfaye S., Harris N. et al. Is ACE inhibition with lisinopril helpful in diabetic neuropathy? // Diabetic Med. 1995. - Vol. 12. - P. 307 - 309.

72. Salam A. Vinpocetine and piracetam exert antinociceptive effect in visceral pain model in mice // Pharmacol Rep. 2006. - Vol. 58. - P. 680 - 691.

73. Sandeman D., Shore A. Capillary pressure in insulin dependent diabetics: the influence of disease duration, complications and glycaemic control//New England Journal of Medicine. 1992. - Vol: 327. - P. 760-764.

74. Sima A., Sugimoto K. Experimental diabetic neuropathy: an update. // Diabetologia. 1999. - Vol. 42. - P. 773 - 788.

75. Shore A., Price K., Tripp J., et al. Impaired microvascular hyperaemic response in children with diabetes mellitus // Clin. Sci. 1989. - Vol. 76 (suppl. 20). -P.15.

76. Shotton H., Clarke S., Lincoln J. The effectiveness of treatments of diabetic autonomic neuropathy is not the same in an autonomic nerves supplying different organs // Diabetes. 22003. - Vol. 52. - 157 - 164.

77. Standards of medical care in diabetes 2010 // Diabetes Care. - 2010. - Vol. 33. - Suppl. 1.-S11-S61.

78. Pfeifer M., Schumer M. Clinical trials of diabetic neuropathy: past, present, and future // Diabetes. 1995. - Vol. 44. - P. 1355 - 1361.

79. Tankova T., Koev D., Dakovska L. Alpha-lipoic acid in the treatment of autonomic diabetic neuropathy (controlled, randomized open-label study) // Rom J Intern Med. 2004. - Vol. 42. - P. 457 - 464.

80. Tardif J-C. and Rhe'aume E. Lipoic acid supplementation and endothelial function // British Journal of Pharmacology. 2008. - Vol. 153. - P. 15871588.

81. Tarrnok K., Kiss E., Luiten P. et al. Effects of Vinpocetine on mitochondrial function and neuroprotection in primary cortical neurons // Neurochem Int. -2008.-Vol. 53. P. 289-295.

82. The DCCT Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus // N Engl J Med. 1993. - Vol. 329. - P.977 - 986.

83. Tymms D., Tooke J. The effect of continuous subcutaneous insulin infusion (CSII) on microvascular blood flow in diabetes mellitus // Int J Microcirc Clin Exp. 1988. - Vol. 7. - P. 347 - 356.

84. Tretijakovs P., Jurka A., Stifts A. et al. The effect of atorvastatin on cutaneous vasomotor responses in type 2 diabetes patients with LDL-hypercholesterolemia. // III Joint Meeting of DFSG and NEURODIAB. -Germany. 2004. - P.76. (P9).

85. Tooke J., Lins P., Ostergren J., et al. Skin microvascular autoregulatory response in Type I diabetes: the influense of duration and control // Int J Microcirc Clin Exp. 1985. - Vol.4. - P. 249-256.

86. Quattarini C., Harris N., Malik R. et al. Impaired skin microvascular reactivity in painful diabetic neuropathy // Diabetes Care. 2007. - Vol. 30. - P.655-659.

87. Zaccardi F., Pitocco D., Nerla R. et al. Relationship between continuous variations of glucose levels and heart rate variability in patients with type 2 diabetes mellitus // Diabetologia. 2009. - Vol. 52. - Suppl. 1. - S450.

88. Zhang W., Frei B. Alpha-lipoic acid inhibits TNF-induced and NF-kB activation and adhesion molecule expression in human aortic endothelial cells -2001. FASEB J. - Vol. 15. - P. 2423-2432.

89. Zimny S., Dessel F., Ehren M. et al. Early detection of microcirculatory impairment in diabetic patients with foot at risk. // Diabetes Care. — 2001. — Vol. 24.-P. 1810-1814.

90. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K.J., et al. Treatment of symptomatic diabetic periferal neuropathy with the anti-oxidant a-lipoic acid. A 3-week multicentral randomized controlled trial (ALADIN Study) // Diabetologia. -1995. Vol. 38. - P.1425-1433.

91. Ziegler D. et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the anti-oxidant a-lipoic acid. A 7-month^ multicenter randomized controlled trial (ALADIN III Study) // Diabetes Care. 1999. - Vol. 22. - P. 1296 - 1301.

92. Ziegler D., Laude D.3 Akila F. et al. Time- and frequency-domain estimation of early diabetic cardiovascular autonomic neuropathy // Clin Auton Res. -2001.- Vol. 11. P. 369-376.

93. Ziegler D. Diagnosis and treatment of diabetic autonomic neuropathy // Cur Diab Rep. 2001. -1. - P 216 - 227.

94. Ziegler D., Sohr C., Nourooz-Zadeh J. Oxidative stress and antioxidant defense in- relation to the severity of diabetes polyneuropathy andcardiovascular autonomic neuropathy // Diab Care. 2004. - Vol. 27. - P. 2178 -2183.

95. Ziegler D., Ametov A., Barinov A. et al. Oral Treatment With o-Lipoic Acid Improves Symptomatic Diabetic Polyneuropathy The SYDNEY 2 trial. — Diabetes Care. 2006. - Vol. 29. - P. 2365 - 2370.

96. Ziegler D., Nowak H., Kempler P., et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a meta-analysis // Diabetic Medicine. 2004. - Vol. 21. -P. 114 - 121.

97. Ziegler D. Treatment of diabetic neuropathy and neuropathic pain // Diabetes Care. 2008. - Vol. 31. - Suppl. 2. - S255-S261.

98. Ziegler D., Kuehne S., Sohr C. et al. Role of oxidative stress in predicting the progression of somatosensory and cardiac autonomic nerve dysfunction in diabetic patients. A 6-year prospective study // Diabetologia. 2009. - Vol. 52. -Suppl. 1.-S79.

99. Valensi P., VeuerMine O., Idriss S., et al. Changes in cardiac autonomic function tests and glycemic control// Abstracts of 32nd Annual Meeting of EASD.-1996.- N971.-P.A256.

100. Vamos E., Bottle A., Majeed A. Trends in lower extremity amputations in people with and without diabetes in England, 1995-2005 // Diabetologia. -2009. Vol. 52. - Suppl. 1. - S. 447. (P 1152).

101. Vervoot G., Wetzels J., Lutterman J., et al. Increased forearm flow in uncomplicated IDDM; normal basal and stimulated nitric oxide synthesis//Abstracts of 32nd Annual Meeting of EASD.-1996.- N73.-P.A21.

102. Veves A., Caselli A. Micro- and Macrovascular disease in diabetic neuropathy. In: Diabetic neuropathy. Clinical Management. 2nd ed. Ed. Veves A. and Malik R. 2007. - Humana Press. - P. 259 - 274.

103. Vinik A., Mitchell B., Maser R., Freeman R. Diabetic autonomic neuropathy // Diab Care. 2003. - Vol. 26. - P. 1553 - 1579.

104. Vincent A., Russell J., Low P., Feldman E. Oxidative stress in the pathogenesis of diabetic neuropathy // Endocr Rew. 2004. - Vol. 25. - P. 612 - 6281

105. Vinpocetine. Monograph. Thorn research. // Alt Med Rev. 2002. - Vol. 7. -P: 240 - 243:

106. Weston P., James M., Panerai R. et al. Early detection of autonomic dysfunction by spectral analysis of heart rate and blood pressure variability // Abstracts of 32nd EASD annual meeting. 1996. -N953. -P. A251.

107. Young M., Boulton A., Macleod A. A multicentre study of the prevalence of diabetic peripheral neuropathy in the United Kingdom hospital clinic population // Diabetologia. 1993. - Vol. 36. - P. 150-154.

108. Young M., Bennet J., Liderth S., et al. Rheological and microvascular parameters in diabetic peripheral neuropathy // Clinical Science. 1996. - Vol. 90. - P.183-187.

109. Xiang G., Sun H., Zhao L., et al. The antioxidant alpha-lipoic acid improves endothelial dysfunction induced by acute hyperglycaemia during OGTT in impaired glucose tolerance // Clin Endocrinol. 2008. - Vol. 68. - P. 716-723.