Эффективность и безопасность базисной и симптоматической терапии будесонидом/формотеролом неконтролируемой бронхиальной астмы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.25, кандидат медицинских наук Бикмасова, Татьяна Анатольевна

• Бикмасова, Татьяна Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бикмасова, Татьяна Анатольевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ЗАБОЛЕВАНИИ И РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТАХ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Бронхиальная астма: основные положения (определение, классификации, патогенез)

1.2. Основные направления медикаментозной терапии бронхиальной астмы

1.2.1. Ингаляционные глюкокортикостероиды.

1.2.2. Длительно действующие (32-агонисты

1.2.3. Комбинированная терапия ингаляционными глюко-кортикостероидами и длительно действующими р2-агонистами

1.3. Новые концепции терапии бронхиальной астмы

1.3.1. Гибкое дозирование будесонида/формотерола.

1.3.2. Применение будесонида/формотерола для базисной терапии и устранения симптомов заболевания (режим одного ингалятора)

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Отбор пациентов.

2.1.1. Критерии включения/невключения в исследование

2.1.2. Критерии рандомизации.

2.1.3. Критерии прекращения участия в исследовании.

2.2. Общее описание исследования

2.2.1. Дизайн исследования

2.2.2. Распределение пациентов в группы сравнения.

2.2.3. Оценка клинической эффективности терапии

2.2.4. Оценка функции внешнего дыхания (ФВД).

2.2.5. Оценка пиковой скорости выдоха (ПСВ)

2.2.6. Проведение электрокардиографии (ЭКГ).

2.2.7. Проведение Теста по контролю над астмой (АСТ-теста).

2.2.8. Оценка обострений бронхиальной астмы.

2.2.9. Оценка безопасности исследуемой терапии

2.2.10. Статистическая обработка результатов исследования

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Клиническая характеристика обследованных пациентов

3.2. Результаты клинической эффективности терапии.

3.2.1. Динамика дневных симптомов астмы на фоне лечения

3.2.2. Динамика ночных симптомов астмы на фоне лечения

3.2.3. Динамика приема препаратов «по требованию» на фоне исследования

3.3. Динамика ОФВ1 на фоне исследования

3.4. Динамика утреннего значения ПСВ на фоне лечения.

3.5. Результаты проведения Теста по контролю над астмой (АСТ-теста).

3.6. Анализ обострений бронхиальной астмы

3.7. Анализ нежелательных явлений

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность и безопасность базисной и симптоматической терапии будесонидом/формотеролом неконтролируемой бронхиальной астмы»

Актуальность темы

Бронхиальная астма (БА) является глобальной- медицинской проблемой - в мире насчитывается более 300 млн. больных. Распространенность БА в разных странах мира" колеблется от 1 до 18% [78]. В России официально зарегистрировано около 1 млн. больных Б А, в то время как по данным выборочных эпидемиологических исследований их число может приближаться к 7 млн. [6, 29]. Несмотря на успехи, достигнутые в лечении БА, по-прежнему отмечается недостаточный контроль над течением заболевания у значительной части пациентов. По данным отдельных эпидемиологических исследований полностью контролируемое течение БА наблюдается менее чем у 5% больных [47].

Неконтролируемая БА представляет собой значительную медико-социальную проблему прежде всего ввиду высокой смертности среди этой категории больных [78, 102]. Актуальными являются социально-экономические аспекты неконтролируемой астмы, обусловленные как прямыми медицинскими затратами (стоимость госпитализаций и лекарственных препаратов), так и непрямыми немедицинскими затратами (дни нетрудоспособности, преждевременная смерть) [78]. Повышение эффективности терапии этого заболевания является одной из важнейших проблем современной медицины.

Современная концепция патогенеза БА основана на развитии аллергического воспаления в стенке бронхов. Исходя из этого основой терапии являются препараты, влияющие на воспалительный процесс, -ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) [78]. При недостаточном контроле БА монотерапией ИГКС комбинация «ингаляционный глюкокортикостероид+длительно действующий [32-агонист>> (ДДБА) более эффективна, чем удвоение дозы ИГКС, и приводит к более значимому улучшению функции легких и лучшему контролю над симптомами астмы, снижению количества обострений, повышению качества жизни пациентов [100, 102, 123].

Выработанные стандарты в отношении режимов дозирования противоастматических препаратов подразумевают лечение ИГКС или комбинацией ИГКС/ДДБА в режиме стабильного дозирования. Одним из факторов недостаточного контроля над течением БА, несомненно, является вариабельность самого заболевания. Под влиянием различных факторов (вирусов, аллергенов, поллютантов и др.) может наступать ухудшение течения БА, когда стабильные дозы противоастматических препаратов становятся недостаточными и примерно у трети больных в течение года развиваются обострения, несмотря на использование максимально возможных доз ИГКС и ДДБА [47]. В последние годы новым подходом к терапии БА является концепция базисной и симптоматической терапии с использованием будесонида/формотерола (БУД/ФОР) [77, 122], эффективность которой доказана в крупных рандомизированных клинических исследованиях [40, 57, 91, 113, 124, 128, 143]. Данная концепция предусматривает применение только одного ингалятора и в качестве средства базисной терапии, и для купирования симптомов, что обусловлено свойствами препаратов, входящих в его состав. Будесонид/формотерол содержит противовоспалительный препарат ИГКС и ДДБА с быстрым началом действия и продолжительной (до 12 ч) бронходилатацией. Использование данной концепции предполагает, что при ухудшении состояния больные будут использовать ингалятор БУД/ФОР для купирования симптомов «по требованию», заменяя КДБА, и получать более высокие дозы ИГКС. В результате усиливается противовоспалительное действие, что предотвращает начало обострения БА. При стабилизации состояния больные будут самостоятельно уменьшать количество ингаляций, что препятствует применению избыточных доз ИГКС [126].

На сегодняшний день проведено несколько сравнительных исследований БУД/ФОР в режиме базисной и симптоматической терапии и-флутиказона/сальметерола (ФЛУ/САЛ) в режиме стабильного дозирования [57, 91, 143]. Но многие вопросы, связанные с эффективностью стандартной терапии БА стабильными дозами ИГКС/ДДБА в виде отдельных ингаляторов и БУД/ФОР в режиме базисной и симптоматической терапии (одного ингалятора) остаются нерешенными. В связи с этим необходимость проведения сравнительных исследований, которые позволят оптимизировать выбор лекарственных препаратов и схем базисной терапии с позиции эффективности достижения и поддержания контроля БА и безопасности базисной терапии, является актуальной задачей.

Цель работы: сравнение эффективности и безопасности будесонида/формотерола в режиме одного ингалятора и стандартной терапии бронхиальной астмы в режиме стабильного дозирования.

Задачи исследования:

1. Сравнить клиническую эффективность препарата будесонид/фор-мотерол в режиме одного ингалятора и стандартной терапии неконтролируемой персистирующей бронхиальной астмы в режиме стабильного дозирования.

2. Оценить динамику основных спирометрических показателей на фоне лечения будесонидом/формотеролом в режиме одного ингалятора и в группе стандартной терапии бронхиальной астмы.

3. Оценить изменение уровня контроля над течением бронхиальной астмы у пациентов с помощью Теста по контролю над астмой.

4. Сравнить количество и тяжесть обострений в группах пациентов на протяжении исследования.

5. Провести исследование безопасности длительного курса терапии будесонидом/формотеролом в режиме одного ингалятора.

Научная новизна

1. Проведено сравнительное исследование клинической эффективности будесонида/формотерола в режиме одного ингалятора в двух различных поддерживающих дозах и стандартной терапии персисти-рующей БА.

2. Применение будесонида/формотерола в режиме одного ингалятора улучшает контроль над течением БА. В результате исследования выявлено, что статистически значимые отличия в безопасности двух сравниваемых режимов терапии отсутствовали.

3. Обосновано преимущество лечения препаратом будесонид/фор-мотерол в режиме одного ингалятора в двух различных поддерживающих дозировках в сравнении со стандартной терапией БА.

Практическая значимость

Назначение будесонида/формотерола в режиме одного ингалятора у пациентов с неконтролируемой БА позволяет больному осуществлять самоконтроль над заболеванием, не прибегая к помощи врача, для коррекции дозы при ухудшении течения заболевания.

Базисная и симптоматическая терапия будесонидом/формотеролом приводит к меньшей нагрузке ИГКС, а следовательно, к уменьшению риска нежелательных эффектов ИГКС.

Терапия будесонидом/формотеролом способствует снижению количества обострений* заболевания, которые являются главным показателем качества жизни пациентов с бронхиальной астмой и показателем уровня контроля над заболеванием.

Преимуществом терапии одним комбинированным ингалятором являются простота и удобство для больного, которые обеспечиваются необходимостью использования только одного ингалятора как для базисной терапии, так и для купирования симптомов заболевания, что является важным аргументом повышения приверженности больных к лечению.

Обосновано включение терапии комбинированным препаратом будесонид/формотерол в режиме одного ингалятора в базисную терапию персистирующей; бронхиальной астмы.

Реализация результатов исследования

Основные положения работы излагаются при проведении занятий со слушателями циклов усовершенствования врачей на кафедре пульмонологии и кафедре терапии ГИУВ МО РФ. Основные положения диссертации используются в работе пульмонологических отделений ГВКГ им. H.H. Бурденко.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

Характер течения БА определяется вариабельностью самого заболевания под влиянием внешних факторов, которая должна учитываться при назначении терапии.

Для достижения оптимального эффекта при назначении будесони-да/формотерола в режиме одного ингалятора необходимо выделить целевую группу из взрослых пациентов с БА, которые используют КДБА для купирования симптомов и имеют обострения заболевания.

Назначение будесонида/формотерола в режиме одного ингалятора улучшает контроль над течением БА.

Апробация диссертации

Основные материалы диссертации доложены на заседании кафедр терапии, пульмонологии, медицинской реабилитации и физических методов лечения'ГИУВ МО РФ (Москва, 2010); на всеармейской научно-практической конференции «Высокотехнологичная медицинская помощь в многопрофильном лечебно-профилактическом учреждении» (Москва, 2010).

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 4 научные работы, из них 2 - в изданиях, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Заключение диссертации по теме «Пульмонология», Бикмасова, Татьяна Анатольевна

ВЫВОДЫ

1. Терапия будееонидом/формотеролом в режиме одного ингалятора статистически значимо уменьшает частоту дневных и ночных симптомов астмы, сокращает частоту применения препарата для купирования симптомов по сравнению со стандартной терапией бронхиальной астмы. Применение будесонида/формотерола 160/4,5 мкг в более высокой поддерживающей дозе (2 ингаляции 2 раза в сутки) более эффективно улучшает клинические показатели эффективности терапии.

2. Применение будесонида/формотерола в режиме одного ингалятора в двух поддерживающих дозировках (по 1 и 2 ингаляции 2 раза в сутки) статистически значимо улучшает спирометрические показатели (ОФВь ПСВ).

3. Терапия будееонидом/формотеролом в режиме одного ингалятора приводит к статистически значимому увеличению бальной оценки уровня контроля над бронхиальной астмой по результатам использования АСТ-теста у пациентов с неконтролируемым течением заболевания по сравнению со стандартной терапией.

4. Базисная и симптоматическая терапия будееонидом/формотеролом способствует снижению количества и тяжести обострений бронхиальной астмы, а также частоту госпитализаций.

5. Применение будесонида/формотерола 160/4,5 мкг по 1 или 2 ингаляции 2 раза в сутки и для купирования симптомов «по требованию» в течение 24 недель у пациентов с бронхиальной астмой является безопасным. Спектр и выраженность нежелательных явлений при таком режиме дозирования не отличаются от стандартного режима дозирования.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется более широкое использование пациентами и врачами АСТ-теста для определения уровня контроля над бронхиальной астмой и оценки эффективности лечения, который соответствует данным клинического и функционального обследования, а также является? простым и удобным методом для использования в амбулаторных условиях, достаточно чувствительным к изменению состояния больного.

2. Пациентам, у которых контроль не достигнут при использовании ингаляционного глюкокортикостероида и длительно действующего р2-агониста в виде отдельных ингаляторов, может быть назначен препарат с фиксированной комбинацией этих препаратов - будесонид/формотерол 160/4,5 мкг в режиме одного ингалятора: по 1 или 2 ингаляции 2 раза в сутки в качестве базисной терапии и для купирования симптомов «по требованию» вместо ингаляций короткодействующего |32-агониста.

3. При повышении потребности в ингаляциях будесонида/формо-терола 160/4,5 мкг (до 10-12 ингаляций в сутки, включая ингаляции для базисной терапии) в течении 2 — 3 дней пациентам необходимо срочно обратиться к врачу, так как применение этого метода рекомендуется для предупреждения обострений бронхиальной астмы, но не для их лечения.

4. Терапия будесонидом/формотеролом в режиме одного ингалятора может быть рекомендована больным, которые не могут соблюдать сложный режим дозирования при использовании нескольких ингаляторов, как правило, с различными средствами доставки препаратов, что способствуют снижению приверженности больных к назначенному лечению.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бикмасова, Татьяна Анатольевна, 2010 год

1. Авдеев С.Н. Как добиться более эффективного контроля бронхиальной астмы с помощью нового подхода к назначению лекарственных средств? Преимущество гибкого дозирования // Consilium Medicum. 2005. Т. 7, №4. С. 316-321.

2. Белевский А.С. По следам публикации. Атмосфера // Пульмонол. и аллергол. 2005. № 2(17). С. 40.

3. Бердникова Н.Г., Цой А.Н., Архипов В.В. Могут ли р2-агонисты длительного действия быть полезными при обострении бронхиальной астмы? Атмосфера // Пульмонол. и аллергол. 2007. №4. С. 18-20.

4. Бронхиальная астма. Клинические рекомендации / Под ред. академика РАМН А.Г. Чучалина // Рос. респираторное общество. 2008.

5. Верткин А.Л., Тополянский А.В. SMART новая концепция лечения бронхиальной астмы // Рус. сед. журн. 2007. Т. 15, №18. С. 13171319.

6. Голевцова З.Ш., Багишева Н.В., Овсянников Н.В. Диагностическая ценность и информативность клинических и фенотипических признаков в ранней диагностике бронхиальной астмы // Пульмонология. 2005. №1. С. 48-52.

7. Емельянов А.В. Роль формотерола в лечении бронхиальной астмы//Пульмонология. 2006. № 4. С. 116-122.

8. Емельянов А.В., Знахуренко А.А. Терапия единым ингалятором как новый подход к лечению бронхиальной астмы // Прилож. к журн. Consilium Medicum-пульмонол. (прилож.). 2007. С. 41-45.

9. Ильина Н.И. Ингаляционные глюкокортикостероиды // Астма.га 0-2001.

10. Калманова E.H., Айсанов З.Р. Форадил и его место в терапии бронхиальной астмы // Пульмонология. 2001. № 1. С. 65-72.

11. Княжеская Н.П. Основные принципы диагностики, классификации и лечения бронхиальной астмы // Consilium Medicum. 2006. Т. 8, №3. С. 45-53.

12. Княжеская Н.П. Роль комбинированных ингаляционных препаратов в лечении бронхиальной астмы: особенности Фостера. Атмосфера // Пульмонол. и аллергол. 2010. № 2. С. 22-25.

13. Княжеская Н.П., Потапова М.О. Формотерол (Форадил) в комбинированной терапии среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы: вопросы эффективности и безопасности // Пульмонология. 2006. №1. С. 108-112.

14. Княжеская Н.П., Потапова М.О. Эффективность и безопасность формотерола в лечении бронхиальной астмы // Пульмонол. и аллергол. 2005. № 3, С. 49-57.

15. Княжеская Н.П., Мещерякова H.H., Потапова М.О. Оптимизация средств доставки ингаляционных глюкокортикостероидов при бронхиальной астме // Consilium Medicum. 2005. Т. 7, № 4.

16. Овчаренко С.И., Акулова М.Н. Фиксированные' комбинации ингаляционных глюкокортикостероидов и ß2~ar0HHCT0B длительного действия: результаты долговременного применения при бронхиальной астме. Атмосфера // Пульмонол. и аллергол. 2007. №2. С. 47-50.

17. Огородова JIM., Кобякова О.С. «ACT» новый инструмент для оценки контроля над бронхиальной астмой // Аллергология. № 2. С. 50-53.

18. Применение пикфлоуметрии для оптимизации лечения больных бронхиальной астмой: Пособие для врачей / Под ред. акад. РАМН А.Г. Чучалина. М., 2004.

19. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания: Рук. для практикующих врачей // Под- общ. ред. А.Г. Чучалина. М.: Литтера, 2004. 874 с.

20. Респираторная медицина. В 2-х т. / Под ред. А.Г. Чучалина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. Т. 1. 800 с.

21. Синопальников А.И., Белоцерковская Ю.Г. Стабильное или «гибкое» дозирование комбинированных противоастматических препаратов. Что предпочесть? Атмосфера // Пульмонология и аллергология. 2005. №3. С. 32-35.

22. Суточникова О.А., Черняк А.В., Дмитров Е.В., Чучалин А.Г. Противовоспалительная эффективность отечественного ингаляционного кортикостероида Будесонида. Пульмонология 1995; 3: 46 -49.

23. Цой А.Н. Фармакокинетика ингаляционных глюкокортикосте-роидов // Леч. врач. 2002. №10. С. 50-54.

24. Цой А.Н. Формотерол и обострение бронхиальной астмы // Consilium Medicum. 2006. Т. 8, №3. С. 58-62.

25. Цой А.Н., Архипов В.В. Бронхиальная астма: новые решения. М.: ООО «Мед. информац. агенство», 2007. 320 с.

26. Цой А.Н., Архипов В.В. Вопросы клинической фармакологии р2-адреностимуляторов//Рус. мед. журн. 2001. № 9(21; 140). С. 930-933.

27. Цой А.Н., Архипов В.В. Комбинированная терапия бронхиальной астмы: перспективы гибкого дозирования препарата // Consilium Medicum. 2004. № 6(10). С. 112-116.

28. Черняк Б.А. Сальметерол: механизмы действия, роль и место в лечении бронхиальной астмы // Актуальные вопросы пульмонологии / Под ред. акад. А.Г. Чучалина. М., 2000. С. 298-312.

29. Чучалин А.Г. Актуальные вопросы диагноза в пульмонологии //Пульмонология. 2001. №1. С. 6-11.

30. Чучалин А.Г. Пульмонология. Клинические рекомендации. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. С. 1-37.

31. Чучалин А.Г., Соколов А.С., Пашкова Т.Д. и др. Опыт применения пролонгированного (32-адреном и м егика сальметерола у больных бронхиальной астмой // Пульмонология. 1996. № 2. С. 79-83.

32. Aalbers R., Backer V., Kava Т.Т. et al. Adjustable maintenance dosing with budesonide/formoterol compared with fixed-dose salmeterol/fluticasone in moderate to severe asthma // Curr. Med. Res. Opin. 2004; 20(2):225-240.

33. Accordini S., Bugiani M., Arossa W. et al. Poor control increases the economic cost of asthma. A multicentre population-based study // Int. Arch. Allergy. Immunol. 2006;141(2):189-198. Epub 2006 Aug 4.

34. Agertoft L., Pedersen S. Bone mineral density in children with asthma receivinglong-term threatment with inhaled budesonide // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998; 157:178-183.

35. Agertoft L., Pedersen S. Efect of long-term treatment with inhaled budesonide on adult height in children with asthma // N. Engl. J. Med. 2000; 343: 1064-1069.

36. Anderson G.P. Long acting inhaled beta-adrenoceptor agonists: the comparative pharmacology of formoterol and salmeterol // Agents Actions Suppl. 1993;43:253-269.

37. Ankerst J., Persson G., Weibull E. Tolerability of a high dose of budesonide/formoterol in a single inhaler in patients with asthma // Pulm. Pharmacol. Ther. 2003; 16 (3): 147-151.

38. Arvidsson P., Larsson S., Lo.fdahl C.-G. et al. Inhaled formoterol during one year in asthma: a comparison with salbutamol // Eur. Respir. J. 1991; 4: 1168-1173.

39. Asher I. The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC)//NZ Med. J. 2008 Aug 8;121(1279):117-118.

40. Aubier M1. et al. Budesonide/formoterol' maintenance and reliever therapy at two different maintenance doses. Abstract presented during the European Respiratory Society Annual Congress. Vienna, Austria, 12-16 September, 2009.

41. Barnes P.J. Clinical outcome of adding long-acting ß2-agonists to inhaled corticosteroids // Respir. Med. 2001; 95 (suppl. B):S12-S16.

42. Barnes P.J., Chung K.F., Page C.P. Inflammatory mediators of asthma: an update // Pharmacol. Rev. 1998 Dec;50 (4):515-596.

43. Barnes P.J. Scientific rationale for using a singl inhaler for asthma control //Eur. Respir. J. 2007. V.29. P. 587-595.

44. Barnes P.J., Pedersen S., Busse W.W. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998; 157:51-53.

45. Barrios R.J., Kheradmand F., Batts L., Corry D.B. Asthma: pathology and pathophysiology // Arch. Pathol. Lab. Med. 2006 Apr; 130 (4):447-451

46. Bateman E.D., Boushey H.A., Bousquet J. et al. GOAL Investigators Group. Can guideline-defined asthma control be achieved? The gaining optimal asthma control study // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004; 170:836-844.

47. Bateman E.D., Bousquet J., Busse W.W., Clark T.J. et al. GOAL Steering Committee and Investigators. Stability of asthma control with regulartreatment: an analysis of the Gaining Optimal Asthma controL (GOAL) study // Allergy. 2008 Jul; 63(7):932-938.

48. Beach J.R., Bromly C.L., Avery A.J. et al. Speeds of action of single doses of formoterol and salbutamol compared with placebo in reversing methacholineinduced bronchoconstriction // Pulm. Pharmacol. 1996; 9: 245-249.

49. Beasley R. The Global Burden of Asthma Report, Global Initiative for Asthma (GINA). Available from http://ginaasthma.org; 2004.

50. Beato M. Gene regulation by steroid hormones // Cell. 1989; 56: 335-344.

51. Bento A.M., Hershenson M.B. Airway remodeling: potential contributions of subepithelial fibrosis and airway smooth muscle hypertrophy/hyperplasia to airway narrowing in asthma // Allergy Asthma Proc. 1998 Nov-Dec;19(6):353-358.

52. Berger W.E. The use of inhaled formoterol in the treatment of asthma // Ann Allergy Asthma Immunol. 2006 Jul; 97(l):24-33.

53. Boulet L.P. Perception of the role and potential side effects of inhaled corticosteroids among asthmatic patients // Chest. 1998; 113(3): 587592.

54. Boushey H.A., Sorkness C.A., King T.S. et al. Daily versus as-needed corticosteroids for mild persistent asthma // N. Engl. J. Med. 2005; 352:1519-1528.

55. Bousquet J., Aubier M., Sastre J. et al. Comparison of roflumilast, an oral anti-inflammatory, with beclomethasone dipropionate in the treatment of persistent asthma // Allergy. 2006 Jan;61(l):72-78.

56. Bousquet J., Boulet L.P., Peters M.J. et al. Budesonide/formoterol for maintenance and relief in uncontrolled asthma vs. high-dose salmeterol/fluticasone // Respir. Med. 2007 Dec;101(12):2437-2446. Epub 2007. Oct 1.

57. Brown P.H., Greening A.P., Crompton G.K. Large volume spacer devices and the influence of high dose beclomethasone dipropionate on hypothalamo pituitary adrenal axis function. Thorax. 1993;48(3):233-238.

58. Buhl R., Kardos P., Richter K. et al. The effect of adjustable dosing with budesonide/formoterol on health-related quality of life and asthma control compared with fixed dosing // Curr. Med. Res. Opin. 2004; 20 (8): 1209-1220.

59. Burney P.G., Luczynska C., Chinn S., Jarvis D. The European Community Respiratory Health Survey // Eur. Respir. J. 1994 May;7(5):954-960.

60. Busse W.W., Chervinsky P., Condemi J. et al. Budesonide delivered by Turbuhaler is effective in a dose-dependent fashion when used in the treatment of adult patients with chronic asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 1998; 101: 457-463.

61. Busse W.W., Coffman R.L., Gelfand E.W. et al. Mechanisms of persistent airway inflammation in asthma. A role for T cells and T-cell products //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995 Jul;152(l):388-393.

62. Chiappara G., Gagliardó R., Siena A. et al. Airway remodelling'in the pathogenesis of asthma // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2001 Feb;l(l):85-93.

63. Childhood Asthma Management Program Research Group. Long-term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma // N. Engl. J. Med. 2000; 343 (15): 1054-1063.

64. Cohn L., Elias J.A., Chupp G.L. Asthma: mechanisms of disease persistence and progression // Ann. Rev. Immunol. 2004;22:789-815.

65. Crishom S. et al. Once-daily budesonide in mild asthma // Respir. Med. 1998;92: 421-425.

66. Damera G., Tliba O., Panettieri R.A. Jr. Airway smooth muscle as an immunomodulatory cell // Pulm. Pharmacol. Ther. 2009 Oct;22(5):353-359. Epub 2008 Dec 24.

67. Demoly P., Louis R., Soes-Petersen U. et al. Budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy versus conventional best practice // Respir. Med. 2009 Nov; 103(11): 1623-1632. Epub 2009 Sep 16.

68. Denburg J.A. Basophils and mast cells in airway inflammation and asthma//Can. Respir. J. 1998 Jul-Aug;5 Suppl. A:41A-4A.

69. Dhillon S., Keating G.M. Beclometasone dipropionate/formoterol: in an HFA-propelled pressurised metered-dose inhaler // Drugs. 2006; 66: 14751483.

70. Enrst P., Baltzan M., Deschenes J., Suissa S. Low-dose inhaled and nasal corticosteroid use and the risk of cataracts // Eur. Reshir. J. 2006; 27(6): 1168-1174.

71. Garbe E., LeLorier J., Boivin J.F., Suissa S. Inhaled and nasal glucocorticoids and risks of ocular hypertension or openangle glaucoma // JAMA. 1997; 277(9):722-727.

72. Gibson P.G. Teaching old drugs new tricks: asthma therapy adjusted by patient perception or noninvasive markers // Eur. Respir. J. 2005; 25:397-399.

73. Global Initiative for Asthma (GINA). Available from http://ginaasthma.org; 2008.

74. Goldsmith D.R., Keating G.M. Budesonide/formoterol: a review of its use in asthma // Drugs. 2004;64(14):1597-1618.

75. Greening A.P., Ind P.W., Northfield M. and Shaw G. Added salmeterol versus higher-dose corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid. Allen & Hanburys Limited UK Study Group //Lancet. 1994; 344: 219-224.

76. Guhan A.R., Cooper S., Oborne J. et al. Systemic effects of formoterol and salmeterol: a dose-response comparison in healthy subjects // Thorax. 2000; 55 (8): 650-656.

77. Holgate S.T., Lackie P.M., Davies D.E. et al. The bronchial epithelium as a key regulator of airway inflammation and remodelling in asthma // Clin. Exp. Allergy. 1999 Jun;29 Suppl. 2:90-95.

78. Ind P.W., Haughney J., Price D. et al. Adjustable and fixed dosing with budesonide/ formoterol via a single inhaler in asthma patients: the ASSURE study // Respir. Med. 2004 May; 98(5):464-475.

79. Johnson M. The beta-adrenoeeptor // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998 Nov; 158(5 Pt 3):S146-153.

80. Kallen B., Rydhstroem IT., Aberg A. Congenital malformations after the use of inhaled budesonide' in early pregnancy // Obstet. Gynecol. 1999; 93:392-395.

81. Kelsen S.G., Church N.L., Gillman S.A. et al. Salmeterol added to inhaled corticosteroid therapy is superior to doubling the dose of inhaled corticosteroids: a randomized clinical trial // J. Asthma. 1999 Dec; 36(8):703-715.

82. King G.G., Paré P.D., Seow C.Y. The mechanics of exaggerated airway narrowing in asthma: the role of smooth muscle // Respir. Physiol. 1999 Oct 15; 118(1): 1-13.

83. Kips J. Managing a variable disease // Pulm. Pharmacol. Ther. 2002; 15 (6): 485-490.

84. Kips J.C., O,Connor B.J., Inman M.D. et al. A long-term study of the anti-inflammatory effects of low-dose budesonide plus formoterol versus high-dose budesonid in asthma // Am. J. Respir. Crit. Care. Crit. Care Med. 2000; 161: 996-1001.

85. Kuna P., Peters M.J., Buhl R. Budesonide/formoterol as maintenance and reliever therapy reduces asthma exacerbations versus a higher maintenance dose of budesonide/formoterol or salmeterol/fluticasone. Abstract presented at the ERS Congress, 2006.

86. Kuna P., Peters M.J., Manjra A.I. et al. Effect of budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy on asthma exacerbations // Int. J. Clin. Pract. 2007 May; 61(5):725-736.

87. Lai C.K., Beasley R., Crane J. International Study of Asthma and Allergies in Childhood Phase Three Study Group. Global variation in the prevalence and severity of asthma symptoms: phase three of the International

88. Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) // Thorax. 2009 Jun;64(6):476-483. Epub 2009 Feb 22.

89. Lalloo U. Symbicort: controlling asthma in adults // Respir. Med. 2002 Feb;96 Suppl. A:S16-22.

90. Lalloo U.G., Malolepszy J., Kozma D. et al. Budesonide and formoterol in a single inhaler improves asthma control compared with increasing the dose of corticosteroid in adults with mild-to-moderate asthma // Chest. 2003 May; 123(5):1480-1487.

91. Larivee P. Airway inflammation and remodelling in asthma: airway epithelial cells // Can. Respir. J. 1998 Jan-Feb;5(l):51-52.

92. Lazarus S.C., Boushey H.A., Fahy J.V. et al. Long-acting beta2-agonist monotherapy vs continued therapy with persistent asthma:a randomized controlled trial // JAMA. 2001; 285(20):2583-2593.

93. Lipworth B.J. Systemic adverse effects of inhaled corticosteroid therapy: A systematic review and meta analysis // Arch. Intern. Med. 1999; 159(9):941-955.

94. Lundback B., Price M.J., Thwaites R.N.A. et al. The cost-effectiveness of salmeterol/fluticasone propionate combination product and budesonide in asthma // Eur. Respir. J. 1999; 14 (30): 370.

95. Mak Y.H., Melchor R., Spiro S.G. Easy bruising as a side effect of inhaled corticosteroids // Eur. Respir. J. 1992; 5(9): 1068-1074.

96. Masoli M., Fabian D., Holt S., Beasley R. The global burden of asthma: executive summary of the GINA Dissemination Committee report // Allergy. 2004; 59(5):469-478.

97. McFadden E.R., Casale T.B., Edwards T.B. et al. Administration of budesonide once daily by means of Turbuhaler to subjects with stable asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 1999; 104: 46-52.

98. Midgren B., Melander B., Persson G. Formoterol, a new long-acting beta 2 agonist, inhaled twice daily, in stable asthmatic subjects // Chest. 1992 Apr; 101(4):1019-1022.

99. Miller-Larsson A., Janson P., Runstrom A. et al. Reversible fatty acid conjugation of budesonide results in a prolonged revention in airway tissue as compared to fluticasone propionate // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997.

100. Miller-Larson A., Mattsson H., Hjerberg E. et al. Reversible fatty acid conjugation of budesonide: novel mechanism foe prolonged retension of topically applied steroid in airway tissue // Drug Metab. Dispos. 1998; 26:623630.

101. Murdoch J.R., Lloyd C.M. Chronic inflammation and asthma // Mutat. Res. 2009 Sep 19 Mutat. Res. 2009 Sep 19 Epub ahead of print.

102. Murray J.J., Church N.L., Anderson W.H. et al. Concurrent use of salmeterol with inhaled corticosteroids is more effective than inhaled corticosteroid dose increases // Allergy Asthma Proc. 1999 May-Jun;20(3):173-180.

103. Nathan R. et al. Development of the Asthma Control Test: A survey for assessing asthma control // J. Allergy Clin. Immunol. 2004; 113(1): 59-65.

104. National Heart, Lung, Blood Institute (NHLBI); National Asthma Education and Prevention Program expert panel report. Guidelines for the diagnosis and management of asthma. Full Report. 2007, NHLBI publication no. 08-4051.

105. O'Byrne P.M., Barnes P.J., Rodriguez-Roisin R. Low dose inhaled budesonide and formoterol in mild persistent asthma: the OPTIMA randomized trial//Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001 Oct 15; 164(8 Pt 1):1392-1397.

106. O'Byrne P.M., Barnes P.J., Rodrigiez-Roisin R. et al. Low dose inhaled budesonide and formoterol in mild persistent asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001; 164: 1392-1397.

107. O'Byrne P.M., Bisgaard H., Godard P.P., et al. Budesonide/Formoterol Combination Therapy as Both Maintenance and Reliever Medication in Asthma // Am. J. Res. Critical. Care Med. 2005; 171:129-136.

108. Oppenheimer J., Nelson H.S. Safety of long-acting beta-agonists in asthma: a review // Curr. Opin. Pulm. Med. 2008 Jan;14(l):64-69.

109. Palmqvist M., Persson G., Lazer L. et al. Inhaled dry-powder formoterol and salmeterol in asthmatic patients: onset of action, duration of effect and potency // Eur. Respir. J. 1997 Nov; 10(11):2484-2489.

110. Partridge M.R., van Molen T., Myrseth S.-E., Busse W.W. Attitude and actions of asthma patients on regular maintenance therapy: the INSPIRE study // BMC Pulmonary Medicine. 2006; 6:13.

111. Pauwels R.A., Busse W.W., O'Byrne P.M. et al. The inhaled Steroid Treatment as Regular Therapy in early asthma (START) study: Rationale and design// Control. Clin. Trials. 2001; 22:405-419.

112. Pauwels R.A., Lofdahl C.G., Postma D.S. et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy (FACET) International Study Group // N. Engl. J. Med. 1997; 337:1405-1411.

113. Pauwels R.A., Sears M.R., Campbell M. et al. Formoterol as relief medication in asthma: a worldwide safety and effectiveness trial // Eur. Respir. J. 2003 Nov; 22(5):787-794.

114. Pauwels R.A., Yernault J.C., Demedts M.G., Geusens P. Safety and efficacy of fluticasone and beclomethasone in moderate to severe asthma. Belgian Multicenter Stud Group // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998; 157(3 Pt. l):827-832.

115. Pedersen S., O'Byme P. A comparison of the efficacy and safety of inhaled corticosteroids in asthma//Allergy. 1997; 52 (suppl.39): 1-34.

116. Peters M. Single-inhaler combination therapy for maintenance and relief of asthma: a new strategy in disease management // Drugs. 2009; 69(2):137-150.

117. Pieters W.R., Wilson K.K., Smoth H.S.E., Tammimga J.J. Cost-effectivness of fluticasone propionate/salmeterol combination product and fluticasone propionate/montelucast in asthma //Am. J. Respir. Crit. Care. 2001; 163(5):463.

118. Rabe K.F., Atienza T., Magyar P. et al. Effect of budesonide in combination with formoterol for reliever therapy in asthma exacerbations: a randomised controlled, double-blind study // Lancet. 2006 Aug 26; 368(9537):744-753.

119. Rabe K.F., Pizzichini E., Stallberg B. et al. Budesonide/formoterol in a single inhaler for maintenance and relief in mild-to-moderate asthma: a randomized, double-blind trial // Chest. 2006 Feb; 129(2):246-256.

120. Reddel H.K., Barnes D.J. Pharmacological strategies for self-management of asthma exacerbations // ERJ. 2006; 28(1): 182-199.

121. Scicchitano R., Aalbers R., Ukena D., et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol therapy versus a higher dose of budesonide in moderate to severe asthma// Curr. Med. Res. Opin. 2004; 20(9): 1403-1418.

122. Sears M.R., Radner F. Safety of budesonide/formoterol maintenance and" reliever therapy in asthma trials // Respir. Med. 2009" Dec; 103(12): 1960-1968.

123. Shrewsbury S., Pyke S., Britton M. Meta-analysis of increased dose of inhaled steroid or addition of salmeterol in symptomatic asthma (MIASMA) // BMJ. 2000;320:1368-1373.

124. Singhania N., Dhamija R., Lodha R., Kabra S.K. Salmeterol vs. formoterol: a comparison of rapid bronchodilator effect in a randomized controlled trial // Indian. Pediatr. 2008 Mar; 45(3):225-228.

125. Stallberg B., Olsson P., Jorgensen L.A. et al. Budesonide/formoterol- adjustable maintenance dosing reduces asthma exacerbations versus fixed dosing // Int. J. Clin. Pract. 2003; 57 (8): 656-661.

126. Stoloff S.W., Stempel D.A., Meyer J. et al. Improved refill persistence with fluticasone propionate and salmeterol in a single inhaler compared with other controller therapies // J. Allergy. Clin. Immunol. 2004; 113:245-251.

127. Suissa S., Ernst P., Benayoun S. et al. Low-dose inhaled corticosteroids and the prevention of death from asthma // N. Engl. J. Med. 2000; 343(5):332-336.

128. Sunyer J., Basagana X., Burney P., Anto J.M. International assessment of the internal consistency of respiratory symptoms. European Community Respiratory Health Study (ECRHS) // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000 Sep; 162(3 Pt. l):930-935.

129. Tattersfield A.E., Knox A.J., Britton J.R., Hall I.P. Asthma // Lancet 2002;360(9342): 1313-1322.

130. Tattersfield A.E., Postma D.S., Barnes PJ. et al. Exacebrations of asthma: a descriptive study of 425 severe exacerbations // Am. O. Respir. Crit. Care Med. 1999; 160:594-599.

131. Vervloet D., Ekstrôm T., Pela R. et al. A 6-inonth comparison between formoterol and salmeterol in patients with reversible obstructive airways disease //Respir. Med. 1998 Jun; 92(6):836-842.

132. Vogelmeier C., D'Urzo A., Pauwels R. et al. Budesonide/formo-terol maintenance and reliever therapy: an effective asthma treatment option? // Eur. Respir. J. 2005 Nov; 26(5):819-828.

133. Wallin A., Melander B., Rosenhall L. et al. Formoterol, a new long acting beta 2 agonist for inhalation twice daily, compared with salbutamol in the treatment of asthma // Thorax. 1990 Apr; 45(4):259-261.

134. Wallin A., Sandstrom T., Soderberg M. et al. The effects of regular inhaled formoterol, budesonide, and placebos on mucosal inflammation and clinical indices of mild asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998; 158:79-86.

135. Wegener T., Hedenström H., Melander B. Rapid onset of action of inhaled formoterol in asthmatic patients // Chest. 1992 Aug; 102(2):535-538.

136. Weinberger M., Hendeles L. Theophylline in asthma // N. Engl. J. Med. 1996;334(21): 1380-1388.

137. Weiss K.B., Gergen P.J., Hodgson T.A. An economic evaluation of asthma in the United States // N. Engl. J. Med. 1992; 326(13):862-866.

138. Wieslander E., Delaner E.L., Jarkelid L. et al. Pharmacologic impotance of the reversible fatty acid conjugation of budesonide studied in a rat cell line in vitro // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1998; 19(3): 477-484.

139. Woolcock A., Lundback B., Ringdal N., Jacques L.A. Comparison of addition of salmeterol to inhaled steroids with doubling of the dose of inhaled steroids // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996 May; 153(5): 1481-1488.101