Дисбаланс цитокинов при синдроме диабетической стопы и подходы к его коррекции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат медицинских наук Бакотина, Анна Евгеньевна

• Бакотина, Анна Евгеньевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бакотина, Анна Евгеньевна

Введение.

Глава 1. Литературный обзор.

1.1. Современные представления об эпидемиологии и классификации синдрома диабетической стопы.

1.2. Роль различных патогенетических факторов в развитии синдрома диабетической стопы.

1.3. Особенности раневого процесса при синдроме диабетической стопы.

1.4. Современные подходы к иммунокоррекции синдрома диабетической стопы.

Глава 2. Общая клиническая характеристика больных и методы исследования.

2.1. Клиническая характеристика больных.

2.2. Методы исследования.

2.3. Методы лечения и критерии оценки их эффективности.

2.4. Методы статистической обработки данных.

Глава 3. Результаты собственных исследований.

3.1. Результаты клинического и лабораторноинструментального обследования.

3.2. Анализ содержания цитокинов (ИЛ-8 и ТФР-{3) в сыворотке крови и экссудате раневого отделяемого у больных с СДС.

3.3. Оценка эффективности Суперлимфа у больных с СДС при СД 2 типа.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дисбаланс цитокинов при синдроме диабетической стопы и подходы к его коррекции»

Актуальность, проблемы

По данным Всемирной Организации Здравоохранения-в настоящее-время в мире насчитывается около 180 миллионов больных сахарным диабетом (СД). Расчеты показали, что, в случае увеличения средней продолжительности жизни до 80 лет, количество больных СД может достигнуть 17% от численности всего населения. В развитых промышленных странах заболеваемость СД колеблется от 1% до 6% от общего количества населения, а среди лиц старше 65 лет около 10%. Россия входит в пятерку стран с наибольшей заболеваемостью СД. Учитывая хроническое неизлечимое течение заболевания и увеличивающуюся среднюю продолжительность жизни пациентов, все большую актуальность проибретают исследования, направленные на разработку методов, диагностики-, профилактики и лечения поздних осложнений СД. Одним из осложнений СД, наиболее часто приводящим к инвалидизации и снижению качества жизни пациентов, является синдром диабетической стопы (СДС).

Синдром диабетической стопы- наблюдается у 10-30% больных СД. Ампутации нижних конечностей у данной группы пациентов, производятся в 2040 раз чаще, чем у остального населения. Число больших ампутаций при гнойно-некротических осложнениях диабетической' стопы снижается медленно и составляет 30 - 35% из всех больных СД. Прогноз еще более удручает, если учесть, что почти у каждого второго больного после ампутации через 3-4 года приходится ампутировать и другую^ конечность. 85% высоких ампутаций при СДС возможно было бы-предотвратить.

В последние годы появились новые данные о патогенезе диабетической микро- и макроангиопатии, нейропатии. Если традиционно считали пусковым механизмом и .основным фактором данных процессов нарушения углеводного обмена, то с современных позиций, в патогенезе СДС существенную роль стали отводить иммунным механизмам. По немногочисленным данным, для СДС характерны разноплановые по точкам приложения и глубине изменения в иммунной системе - снижение количества и функциональной активности Тлимфоцитов, нарушение фагоцитарного звена, дисиммуноглобулинемия, а также дисбаланс цитокинов: повышение провоспалительных и снижение противовоспалительных цитокинов. Цитокины, являясь универсальными регуляторами клеточных функций, секретируются всеми типами клеток: лимфоцитами, моноцитами, макрофагами, нейтрофилами, клетками эпителия, эндотелия, фибробластами, их высокоспецифические рецепторы на связывающих клетках образуют единую клеточно-медиаторную цепь, участвующую в развитии иммунного ответа, а1 также процессов воспаления и регенерации.

Развитие методов иммунодиагностики и появление новых иммуномодуляторов позволяет на сегодняшний день не только выявить уровень дефекта в иммунной системе, но и провести направленую иммунокоррекцию.

Большой интерес в последние годы вызывает использование цитокинов и различных факторов роста в лечении-хронических ран у больных СД. Факторы л роста регулируют синтез коллагена- и компонентов соединительнотканного матрикса, рост сосудов и реэпителизацию.

На. кафедре иммунологии РГМУ разработан новый иммуномодулятор Суперлимф*(регистрационный № 000516/01 - 2001), который представляет собой! стандартизированный комплекс цитокинов,. среди которых определена активность ИЛ - 1, 2, 6, фактора* некроза, опухоли-а (ФНО-а), фактора, ингибирующего миграцию фагоцитов (МИФ), ТФР-|3.

Все вышеизложенное обосновывает актуальность проблемы* и целесообразность выполнения исследования с целью изучения возможности применения цитокинов и факторов.роста у больных с СДС.

Цель, исследования: оптимизация лечебной тактики больных с синдромом диабетической стопы путем локальной цитокинотерапии иммунотропным препаратом Суперлимф.

Задачи исследования: А

1. Провести исследование уровней про- и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-8 и ТФР-Р) в сыворотке крови и экссудате раневого отделяемого больных с синдромом диабетической стопы. Изучить взаимосвязь уровней данных цитокинов с длительность сахарного диабета, уровнем гликированного гемоглобина (HbAlc).

2. Оценить влияние выявленных нарушений цитокинового статуса на течение и исход различных форм диабетической стопы.

3. Сравнить эффективность лечения больных с синдромом диабетической стопы при использовании традиционной терапии и комплексной терапии с применением природного комплекса цитокинов (Суперлимфа).

4. Исследовать влияние локальной цитокинотерапии на заживление язвенных дефектов у больных с синдромом диабетической стопы.

Научная новизна: г

Впервые исследован системный и локальный цитокиновый статус у больных с разными формами диабетической стопы и показана более высокая г клиническая значимость показателей цитокинов в экссудате раневого отделяемого.

Впервые определены уровни про- и противовоспалительных цитокинов в экссудате раневого отделяемого из трофических язв больных с синдромом диабетической стопы и выявлен дисбаланс с преобладанием провоспалительного цитокина:

Впервые показана эффективность применения иммунотропного препарата Суперлимф в комплексном лечении больных с синдромом диабетической стопы, коррелирующая с повышением концентрации ТФР-Р и снижением концентрации ИЛ-8 в раневом отделяемом.

Практическая значимость

Выявленные нарушения цитокинного дисбаланса (повышение провоспалительных и снижение противовоспалительных цитокинов) у больных с различными формами синдрома диабетической стопы обосновывают необходимость применения методов иммунокоррекции в комплексной терапии при СДС.

Получено улучшение результатов лечения больных с трофическими язвами стоп при СД 2 типа с помощью иммунотропного препарата Суперлимф. У больных, леченных Суперлимфом наблюдалась положительная динамика субъективной симптоматики, быстрое купирование признаков эндогенной интоксикации, быстрая компенсация СД, наиболее полная эрадикацией микроорганизмов из очага воспаления, интенсивная положительная динамика раневого процесса и нормализация баланса про- и противовоспалительных цитокинов.

Заключение диссертации по теме «Клиническая иммунология, аллергология», Бакотина, Анна Евгеньевна

Выводы:

1. У больных сахарным диабетом с СДС изменения локального цитокинового статуса в экссудате раневого отделяемого представлены в виде повышения провоспалительного цитокина ИЛ-8 и снижения противовоспалительного цитокина ТФР-р. Установлены положительные корреляционные связи между длительностью СД, уровнем гликированного гемоглобина (HbAlc) и исходным'уровнем ИЛ-8 и отрицательные корреляции между длительностью СД, HbAlc и исходным уровнем ТФР-Р

2. Анализ данных по содержанию исследуемых цитокинов в экссудате раневого отделяемого не выявлено статистически достоверных различий уровней цитокинов при нейропатической и нейро-ишемической формах СДС.

3. Топическая терапия Суперлимфом способствует повышению уровня противовоспалительных (ТФР-Р) и снижению уровня провоспалительных (ИЛ-8) цитокинов в экссудате раневого отделяемого больных с СДС. В связи с чем, после лечения в группе пациентов получавших Супер лимф - выявлена отрицательная корреляционная зависимость между уровнями ИЛ-8 и-ТФР-р.

4. Локальная терапия Суперлимфом способствует более быстрой нормализации параметров интоксикации, интенсивной положительной динамике раневого процесса, сокращает сроки пребывания в стационаре в среднем с 26 до 20 дней, способствует эрадикации бактериальной флоры из очага воспаления, является особенно эффективным в отношении Staphylococcus aureus.

5.Коррекция цитокинового статуса (повышение ТФР-Р и снижение ИЛ-8) Суперлимфом способствует более эффективному заживлению язвенных дефектов стоп у больных СД.

Практические рекомендации

1. В комплексное обследование больных с различными формами СДС при СД 2 типа необходимо включать исследования уровня провоспалительных (ИЛ-8) и противовоспалительных (ТФР-Р) цитокинов, играющих особую роль в патогенезе и развитии язвенных дефектов стоп.

2. Определение уровня цитокинов в сыворотке малоинформативно. Наиболее достоверное определение нарушения цитокинного баланса должно осуществляться на локальном уровне (экссудат раневого отделяемого из трофической язвы).

3. В комплексное лечение больных с СДС, при наличии цитокинного дисбаланса, рекомендовано включить местные аппликации с раствором иммуномодулятора Суперлимф по схеме: 1 ампулу, содержащую 100 мкг сухого вещества препарата, разводили в 2 мл 0,9% стерильного физиологического раствора и применяли локально на рану в виде аппликаций 1 раз в сутки течение 7 дней.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бакотина, Анна Евгеньевна, 2010 год

1. Бреговский, В.Б. Поражение нижних конечностей при сахарном диабете / В.Б. Бреговский, А.А. Зайцев, А.Г. Залевская. Спб.: Диля, 2004. - 544с.

2. Брискин, Б.С. Лечение осложнений диабетической стопы / Б.С. Брискин, Е.А. Тартаковский, Н.А. Гвоздев, Я.И. Якобишвили, С.Н. Магомедов // Хирургия. 1999. - №10. - С.53-56.

3. Бобровников, А. Э. Состояние иммунитета у больных сахарным диабетом с гнойно-некротическим поражением нижних конечностей /A3. Бобровников // Хирургия.- 2002.- №1.- С. 34-35.

4. Васильев; А.Л. Комплексное лечение при синдроме диабетической стопы с применением лазерных технологий / А.Л. Васильев // Здравоохр.- 2000.- №10.- С. 2-6.

5. Варюшина, Е.А. Местное лечение трофических язв у больных сахарным диабетом мазью, содержащей интерлейкин-ip / Е.А. Варюшина, В.В. Москаленко, Т.П. Лебедева М // Мед. иммунология.-1999.- Т.1, №3-4.

6. Галенок, В. А. Иммунологические аспекты патогенеза диабетических ангиопатий / В.А. Галенок // Терапевт, арх. 1998.- Т.70, №10.- С. 5-10.

7. Галстян, Г.Р. Синдром диабетической стопы / Г.Р. Галстян // Новый медицинский журнал. 1998. - №3. - с.2-6.

8. Галстян, Г.Р. Хронические осложнения сахарного диабета: этиопатогенез, клиника; лечение / Г.Р. Галстян // Русский Медицинский Журнал. 2002; 10 (27): 1266-71.

9. Ганковская, JI. В. Применение суперлимфа при лечении гнойных ран в эксперименте и клинике / JI.B. Ганковская // Раневой процесс в хирургии и военно-полевой хирургии. 1996.- №2.- С. 151-154.

10. Глянцев, С.П. Хроническая рана: от Мечникова до наших дней / С.П. Глянцев//Врач. 1997.-№8.-с.34-36.

11. Гурьева, И.В. Особенности диагностики и лечения диабетических поражений стоп / И.В. Гурьева, И.В. Кузина, А.В. Воронин, Е.Ю. Мамонтова, С.В. Иванов // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. —1999. №10. - с.39-43.

12. Гурьева, И.В. Профилактика, лечение, медико-социальная реабилитация и организация междисциплинарной помощи больным с синдромом диабетической стопы: автореф. дис. докт. мед. наук / Гурьева Ирина Владимировна. М., 2001. — с.48.

13. Гурьева, И.В. Синдром диабетической стопы с точки зрения стандартов мультидисциплинарной помощи / И.В. Гурьева. Стандарты диагностики и лечения в гнойной хирургии. Материалы научно-практической конференции, Москва, 23-24 октября 2001. -с.58.

14. Гурьева, И.В. Диабетическая стопа. Возможно ли эффективное предотвращение? / И.В. Гурьева, Я.И. Котухова, Т.А. Мелешкевич // Русский Медицинский Журнал . 2001; 9 (24): 1122-5.

15. Гурьева, И.В. Синдром диабетической стопы / И.В. Гурьева, И:В! Кузина, А.В. Воронин.»- М. 2000. - 40 с.

16. Давлетнурова, О. Н. Иммунологические критерии в оптимизации диагностики осложнений сахарного диабета: автореф. дис. канд. мед. наук / Давлетнурова Олеся Николаевна М., 2002. — с.25.

17. Дедов, И. И. Сахарный диабет- проблема XXI / И.И. Дедов // Врач.2000. -№1.- с.4-5.

18. Дедов, И.И. Диабетическая стопа / И.И. Дедов, О.В.Удовиченко, Г.Р. Галстян. М.: Практическая медицина; 2005. - 154 с.

19. Демьянов, А.В. Диагностическая ценность исследования; уровней цитокинов в клинической практике / А.В; Демьянов, А.Ю. Котов, А.С. Симбирцев // Цитокины ивоспаление.- 2003;- Т.2, №3.- с.34-38.

20. Егоренков,, М.В. Иммунокоррекция при* хирургическом лечении осложненных форм синдрома диабетической стопы::, автореф; дис. канд. мед. наук. / Егоренков Михаил Витальевич. — М.,- 2002. 21с.

21. Жданов; А.В. Гравитационный^ плазмаферез и иммунокоррекция полиоксидонием в комплексном.: лечении гнойно-некротических поражений нижних конечностей при: сахарном диабете: автореф. дис. канд. мед. наук. / Жданов Александр Викторович. М., 1999. - 24 с.

22. Зеньков; А.А. .Особенности клеточного иммунитета у больных с синдромом диабетической стопы / А.А. Зеньков:// Иммунопатология; аллергология, инфектология. 2004.- №2.- с. 25-28.

23. Иванов; В.В. Оптимизация тактиьси комплексного; хирургического лечения, у больных с гнойно-некротическими1 поражениями нижних конечностей: автореф. дис. канд. . мед. наук. / Иванов Владимир Викторович. М;, 2000. - 22 с.

24. Иванюшко, Т.П. Роль иммунных механизмов в патогенезе пародонтита и обоснование методов локальной иммунотерапии: автореф. дис. докт. мед. наук. М. - 2002. — 44 с.

25. Канорский, И.Д. Иммунокорригирующая терапия у больных с сахарным диабетом с гнойно-некротическими осложнениями! / И-.Д.• Канорский // Анналы хирургии.- 1999- №6.- С. 140-144.

26. Ким, А.Ю. Особенности течения раневого процесса при 1 и 2" типах сахарного диабета / А.Ю. Ким, О.А.Голдберг, Ю.И. Морозов // Хирургия.- 1998. №5. - с. 35-38.

27. Ковальчук, JI.B. Цитокиновый профиль биологических жидкостей' организма человека / Л.В. Ковальчук, Е.Н.Долгина, JI.B. Ганковская // Аллергология и иммунология. 2005.- Т.6- №4. - с. 460-465.

28. Ковальчук, JI.B. Природная композиция цитокинов (суперлимф) в топической иммунокоррекции / JI.B. Ковальчук, JI.B. Ганковская // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2000. - №7, с. 25-28.

29. Ковальчук, JI.B. Иммунокоррекция цитокинами / JI.B. Ковальчук, Л.В.Ганковская, В.А. Левченко // Вестник РГМУ. 2002*. - №3- с.6-11.

30. Ковальчук, Л.В. Иммуномодулятор с прямым противомикробным действием / Л.В: Ковальчук, Л.В. Ганковская, А.Ф. Мороз // Вестник РГМУ. 2003. - №4, с. 28-33.

31. Ковальчук, Л.В. Противостафилококковое действие комплекса природных цитокинов / Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганковская, А.Ф. Мороз // Журнал микробиология. 2004. - №1, с. 55-59.

32. Ковальчук, Л.В: Влияние комплекса цитокинов на раневой процесс в эксперименте / Л.В. Ковальчук, А.П. Чадаев // БЭБИМ. 1997. - №6 -с.680-689.

33. Ковальчук, Л.В. Система цитокинов, комплемента и современные, методы иммунного анализа;/ Л.В. Ковальчук, Л.В'. Ганковская, М.В. Хорева. М.: РГМУ, 2001. - 158с.

34. Козлов, В.И. Некоторые аспекты проблемы цитокинов / В.И. Козлов // Цитокины и воспаление.- 2002.- Т.1, №1.- с.5-8.

35. Комелягина, Е.Ю. Алгоритм выявления пациентов с риском развития синдрома диабетической стопы: автореф. дис. канд. мед. наук. — М. — 1998.-c.22.

36. Кулешов, Е.В. Сахарный диабет и хирургические заболевания / Е.В. Кулешов, С.Е. Кулешов. М.: Медицина, 1996. - 214с.

37. Леонович, С.И. Синдром диабетической стопы актуальность проблемы сохраняется / С.И. Леонович, Г.Г. Кондратенко, А.А. Безводицкая, Д.А. Таганович // Белорусский медицинский журнал. -2003.-№1.-С. 8-11.

38. Маламуд, М. Я. Состояние клеточного иммунитета у больных с диабетической гнойной остеоартропатией на фоне лечения т-активином / М.Я. Маламуд // Иммунопатология и аллергия. 1991. -№ 3 - С. 126-130.

39. Манзаев, Ч.И. Применение суперлимфа в комплексном, лечении вялотекущих раневых процессов у больных с иммунодефицитными состояниями: автореф. дис. канд. мед. наук. М. - 1998. - с.23!.

40. Маянский, Д.Н. Хроническое воспаление / Д.Н. Маянскии. М., 1991.271 с.

41. Международное соглашение по диабетической стопе. Составлено Международной рабочей группой по диабетической стопе. М.: Берег. - 2000. - 96с.

42. Митрейшин, В.Ф. Цитокины и их роль в развитии типовых патологических процессов / В.Ф. Митрейшин, Н.Н. Калинина, С.В. Фабричников. Сп-б.: Питер, 2000.- 64с.

43. Морозов, В.В. Комплексный способ лечения диабетической стопы с применением методов клинической лимфологии /В.В. Морозов // Проблемы экспериментальной, клинической и профилактической лимфологии. 2000. -№ 6 - С. 185.

44. Москаленко, В:В. Прогнозирование и лечение гнойно-некротических поражений нижних конечностей' у больных сахарным диабетом: автореф. дис. канд. мед. наук. Сп-б., 1999. — с.23.

45. Нимаев, В.В. Синдром- диабетической стопы. Патогенетические подходы к лечению / В.В. Нимаев // Рус. мед. журнал. 2001.- Т.9.-№24.- С. 1112-1115.

46. Павлова, М.Г. Синдром диабетической стопы / М.Г. Павлова, Т.В. Гусов, Н.В. Лаврищева // Трудный пациент. 2006.- №1. - с. 15-21.

47. Пересадин, Н. А. Аутоиммунная и иммунокомплексная патология у больных инсулинзависимым сахарным диабетом / Н.А. Пересадин // Пробл. эндокринологии. -1991.- Т.37.- №5.- С. 22-24.

48. Расовский, Б.Л. Иммуногенетическая характеристика диабетических микроангиопатий / Б.Л. Расовский // Пробл. эндокринологии. 1999-Т.45.- №4.- С. 8-9.

49. Сакунова, Т.П. Основные направления в комплексной терапии больных с осложненными формами стопы диабетика / Т.П. Сакунова // Междунар. медицинский журнал. 2001.- Т.7.- № 2.- С. 49-52.

50. Салтыков, Б.Б. Иммуноморфологическое изучение диабетической микроангиопатии / Б.Б. Салтыков // Архив патологии. 2000.- Т:62 №2. - С.5-9.

51. Сепиашвили, Р.И. Современная стратегия и тактика иммуномодулирующей терапии / Р.И. Сепиашвили // Аллергология и иммунология.- 2004. Т.5, №1, - с.25-31.

52. Синдром диабетической стопы / И.И. Дедов, М.Б. Анциферов, Г.Р. Галстян, А.Ю. Токмакова; М.: Федеральный диабетологический центр МЗ РФ, 1998.-128 с.

53. Синдром диабетической стопы / И.И. Дедов, Г.Р. Галстян, А.Ю. Токмакова, О.В. Удовиченко. Пособие для врачей.- М., 2003. 112с.

54. Симбирцев, А.С. Цитокины: классификация и биологические функции / А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2004.- Т.З, №2. - с.38-46.

55. Токмакова, А.Ю. Эффективность различных методов-консервативной терапии у больных с синдромом диабетической стопы: автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1992. — с.22.

56. Токмакова, А.Ю. Принципы местного лечения трофичечких язв стоп у больных сахарным диабетом / А.Ю. Токмакова // Сахарный диабет. 2001. - №2 — с.40-48.

57. Токмакова, А.Ю. Современные методы ранней диагностики диабетической' микроангиопатии / А.Ю. Токмакова // Проблемы эндокринологии. -2005.- Т.51, №3.- с.39-44.

58. Токмакова, А.Ю1 Современная концепция ведения больных с хроническими*ранами и сахарным диабетом / А.Ю. Токмакова, Г.Ю. Страхова, Г.Р. Галстян // Сахарный диабет. — 2005. № 1, с. 17-20.

59. Удовиченко, О.В. Клинико-морфологические особенности, течения* остеоартропатии у больных сахарным диабетом 1 и 2"типа: автореф. дис. канд. мед. наук. М. - 2001. - с.24.

60. Удовиченко, О.В. Диабетическая микроангиопатия в генезе синдрома диабетической стопы / О.В. Удовиченко, А.Ю. Токмакова // Сахарный диабет. 2001. - № 2, с. 24-29.

61. Удовиченко, О.В. Иммобилизирующая разгрузочная повязка- (Total Contact Cast) в лечении трофических язв у больных сахарным диабетом / О.В. Удовиченко, Г.Р. Галстян // Сахарный диабет. — 2003. №4. — с.29-34.

62. Фролова, А.И. Количественные изменения иммуноглобулинов сыворотки крови больных сахарным диабетом I и II типа с микроангиопатией, выявленной при морфологическом исследовании. / А.И. Фролова // Терапевт, арх.- 1990.- Т.62.- №4.- С. 111-114.

63. Хаев, А.В. Иммунокоррекции полиоксидонием в комплексном лечении гнойно-некротических осложнений синдрома, диабетической стопы / А.В. Хаев // Иммунология.- 2000.- №5.- С. 32-34.

64. Хаев, А.В. Иммунокоррекция и детоксикация в комплексном лечении больных с поражением нижних конечностей при* сахарном диабете: автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2000. — с.22.

65. Чур, Н.Н. Изменения в иммунной системе у больных с синдромом диабетической стопы / Первый Белорусский международный конгресс хирургов.- Витебск. 1996.- С. 477-478.

66. Шатохин, А.В. О первично хроническом воспалении при диабетической стопе и отторжении трансплантата / Материалы юбилейной научной конференции, посвященной 90-летию со дня рождения профессора М. С. Макарова. М., 1998.- С. 25-26.

67. Юшков, П.В. Морфогенез микроангиопатий при сахарном диабете / П.В. Юшков, К.В. Опаленов // Сахарный диабет. — 2001. № 1, с. 3135.

68. Ярилин, А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии / А.А. Ярилин // Иммунология. 1997. - №5, с.7-14.

69. Ярыгин, Н.В. Энзимо- и иммунотерапия в комплексном лечении больных с посттравматическим остеомиелитом: автореф. дис. докт. мед. наук. М., 2003. - с.44.

70. Amery, СМ. Growth factors and the management of the diabetic foot / CM Amery //DiabetMed. 2005 Jan; 22 Suppl 1:12-4.

71. Andersen, CA. The diabetic foot / CA Andersen, TS Roukis //Surg Clin North Am. 2007 Oct; 87(5): 1149-77.

72. Armstrong, DG. It's not what you put on, but what you take off: techniques for debriding and off-loading the diabetic foot wound / DG Armstrong, LA Lavery, A Boulton // Clin Infect Dis. 2004 Aug 1; 39 Suppl 2:S92-9.

73. Bakker, K. New developments in the treatment of diabetic foot ulcers / К Bakker, N.C. Schaper // Ned. Tijdschr Geneeskd 2000 Fed; 144 (9): 40913.

74. Benett, S.P. Growth factors in the treatment of diabetic foot ulcers / S.P. Benett, G.D. Griffiths, A.M. Schor, G.P Leese // Br. J. Surg. 2003 Feb; 90 (2): 133-46.

75. Bjarnsholt, T. Why chronic wounds will not heal: a novel hypothesis / Bjarnsholt T, K. Kirketerp-Mjaller, PO Jensen, G Madsen, R Phipps, К Krogfelt // Wound Repair Regen. 2008 Jan-Feb; 16(1):2-10.

76. Boulton, A. The foot in diabetes / A. Boulton. Mosby, 1991.

77. Boulton, A. The pathogenesis of diabetic foot problems: an overview/ A.Boulton //DiabeticMedicine 1996; 13.Suppl.l: S12-S16.

78. Boulton, A. The foot in diabetes / A Boulton, H. Connor, P. Cavanagh. Third edition, 2002.

79. Boyko, EJ. Infection and diabetes / EJ. Boyko, B.A. Lipsky. In: Harris Diabetes in America, 2nd Ed. Bethesda, Md., National Institutes of Health Publication 1995:95 -1468.

80. Brem, H. Protocol for treatment of diabetic foot ulcers / H Brem, P Sheehan, A Boutlon // Am. J. Surg. 2004 May; 187 (5A): 1S-10S.

81. Brem, H. Evidence-based protocol for diabetic foot ulcers /Н Brem, P Sheehan, J Rosenberg, JS Schneider, A Bolton // Plast Reconstr Surg. 2006 Jun; 117(7 Suppl):193S-209S.

82. Brem, H. Clinical efficacy and mechanism of bilayered living human skin equivalent (HSE) in treatment of diabetic foot ulcers / H Brem, X Young, M Tomic-Canic, С Isaacs, HP Ehrlich // Surg Technol lnt. 2003; 11:23-31.

83. Chantelau, E. Amputation? Nein, Danke / E. Chantelau. — Dusseldorf: Yerlag Neuer Merkur, 1999.

84. Chantelau, E. Zur pathogenese der diabetishen Podopathie / E. Chantelau // Internist 1999; 40: 994-100.

85. Chantelau, E. Diabetic feet are broader than normal foot-wear / E.r/1

86. Chantelau,. A Gede. Materials of 3 International Symposium on- the diabetic foot. Noordwijkerhout, Netherlands, May 5-9, 1999.- p.33.

87. Cruciani, M. Are Granulocyte Colony-Stimulating Factors Beneficial in Treating Diabetic Foot Infections / M Cruciani, B.A. Lipsky, C. Mengoli // Diabetes Care 2005. 28: 454-460,

88. Dinh, TL. The efficacy of Apligraf in the treatment of diabetic foot ulcers / TL Dinh, A Veves•// Plast Reconstr Surg. 2006 Jun; 117(7 Suppl):152S-157S.

89. Dinh, TL. Treatment of diabetic ulcers / TL Dinh, A Veves // Dermatol Ther. 2006 Nov-Dec; 19(6):348-55.

90. Edmonds, M. New treatments in ulcer healing and wound infection / M Edmonds, M Bates, M Doxford, A Gough, A Foster // Diabetes Metab Res Rev. 2000 Sep-Oct; 16 Suppl l:S51-4.

91. Efion, P.A. Cytokines- and wound, healing: the role of cytokine and anticytokine therapy in the repair- response / P.A. Efton, L.L. Moldawer // J. Burn. Care Rehabil. 2004 Mar Apr; 25 (2): 149-60.

92. Eldor, R. New and experimental approaches to treatment of diabetic, foot ulcers: a comprehensive review of emerging treatment strategies / R Eldor, I Raz, A Ben Yehuda, AJ Boulton // Diabet Med. 2004 Nov; 21(11):1161-73.

93. Falanga, V. Wound healing and its impairment in the diabetic foot / V. Falanga//Lancet. 2005 Nov 12; 366 (9498): 1736-43:

94. Fu, XB. Transforming growth factor beta 1 and interleukin 6 mRNA expression in wound tissues of patients with diabetic ulcers / XB Fu, YH Yang, TZ Sun // Zhongguo Xiu Fu Chong Jian Wai Ke Za Zhi. 1999 Sep; 13(5):259-62.

95. Galkowska, H. Expression of apoptosis- and cell cycle-related proteins in epidermis of venous leg and diabetic foot ulcers / H Galkowska, WL Olszewsk, U Wojewodzka, J Mijal, E Filipiuk // Surgery. 2003 Aug; 134(2):213-20.

96. Geerlings, S.E. Immune dysfunction in patients with diabetes mellitus / S.E. Geerlings, A.Hoepelman.// FEMS Immunol. Med. Microbiol. 1999 Dec; 26 (3-4): 259-65.

97. Greenhalgh, D.G. Wound healing and diabetes mellitus / D.G. Greenhalgh // Clin. Plast. Surg. 2003 Jan; 30 (1): 37-45.

98. Gross, MD. Imaging of human infection with (131) I-labeled recombinant human interleukin-8 / MD' Gross; В > Shapiro, LM Fig, R Steventon, RW Skinner, RY Hay // J Nucl Med. 2001 Nov; 42(11):1656-9.

99. Hanft, JR. Phase I trial on the safety of topical' rhVEGF on chronic neuropathic diabetic foot ulcers / Ж Hanft, RA Pollak, A Barbul, С van Gils // J Wound Care. 2008 Jan; 17(l):30-2, 34-7.

100. Harbarchuk, OI. Cytokine profile and fibrinogen level in blood plasma in diabetic foot under the action of heparin / OI. Harbarchuk // Ukr Biokhim Zh. 2000 May-Jun; 72(3): 118-9.

101. Henderson, EA. Role of diabetic microvascular disease in the development of foot wounds / EA Henderson // J Wound Care. 2007 Jun; 16(6):275-8.

102. Hieronymus, L. Diabetic peripheral'neuropathy / L Hieronymus, J. Borders' // Diabetes Self Manag. 2007 Sep-Oct; 24(5):90-3.

103. Hogge, J. The potential benefits of advanced therapeutic modalities in the treatment of diabetic foot wounds / J Hogge, D Krasner, DG Armstrong // J Am Podiatr Med Assoc. 2000 Feb; 90(2):57-65.

104. Holstein, P. Decreasing incidence of major amputations in people with diabetes / P. Holstein, N. Ellitsgaard, B.B. Olsen, V. Ellitsgaard // Diabetologia.- 2000.- Vol. 43,№7: p. 844-847.

105. Huang, P. Autologous transplantation of granulocyte colony-stimulating factor-mobilized peripheral blood mononuclear cellslmproves critical limb ischemia in diabetes / P Huang, Li S, M Han, Z Xiao // Diabetes Care. 2005 Sep; 28(9):2155-60.

106. Huijberts, MS. Advanced glycation end products and diabetic foot disease / MS Huijberts, NC Schaper, CG Schalkwijk // Diabetes, Metab Res Rev. 2008 Apr 29;24(S1):S19-S24.

107. International Working Group on the Diabetic Foot. International Consensus on the Diabetic Foot with supplements. Edition on CD; -Amsterdam, 2003.

108. Jeffcoate, WJ. The role of proinflammatory cytokines in the cause of neuropathic osteoarthropathy (acute Charcot foot) in diabetes / WJ Jeffcoate, F Game, PR Cavanagh // Lancet. 2005 Dec 10; 366(9502):2058-61.

109. Jeffcoate, WJ. Wound healing and treatments for people with diabetic foot ulcers / WJ Jeffcoate, P Price, KG Harding // Diabetes Metab Res Rev. 2004 May-Jun; 20 Suppl l:S78-89.

110. Jude, ЕВ. Transforming growths factor-beta 1, 2, 3 and receptor type I and II in diabetic foot ulcers / EB Jude, R Blakytny, AJ Boulton, MW Ferguson // Diabet Med. 2002 Jun; 19(6):440-7.

111. Kastenbauer, T. Evaluation of granulocyte-colony stimulating factor (Filgrastim) in infected diabetic foot ulcers / T. Kastenbauer, B. Hornlein, G Sokol, К Irsigler // Diabetologia. 2003 Jan; 46(l):27-30.

112. Kiziltan, ME. Peripheral neuropathy in patients with diabetic foot ulcers: clinical and nerve conduction study / ME Kiziltan, A. Gunduz, G Kiziltan, MA Akalin // J Neurol Sci. 2007 Jul 15; 258(l-2):75-9.

113. Knighton, DR. Growth factors and comprehensive surgical care of diabetic wounds / DR Knighton, VD Fiegel // Curr Opin Gen Surg. 1993; 32-9.

114. Koveker, GB. Growth factors in clinical practice / GB Koveker // Int J Clin Pract. 2000 Nov; 54(9):590-3.

115. Krasner, D. Diabetic ulcers of the lower extremity: a review of comprehensive management / D. Krasner // Ostomy Wound Manage. 1998 Apr; 44(4):56-8, 60-2, 64 passim.

116. Kunimoto, B.T. Growth factors in wound healing: the next great innovation / B.T. Kunimoto // Ostomy Wound Manage. 1999 Aug; 45 (8): 56-64; quiz 65-6.

117. La Fontaine, J.< Current concepts in diabetic microvascular dysfunction / J La Fontaine, LB Harkless, CE Davis, MA Allen, PK Shireman // J Am Podiatr Med Assoc. 2006 May-Jun; 96(3):245-52.

118. Leung, PC. Diabetic foot ulcers—a comprehensive review / PC Leung // Surgeon. 2007 Aug; 5(4):219-31.

119. Lipsky, B.A. A-report from the international'consensus on diagnosing and treating the infected diabetic foot / B.A. Lipsky // Diabetes Metab. Review. 20 (Suppl. 1): S68-S77, 2004.

120. Lobmann, R. Strategies for control of diabetic foot syndrome. Amputation rate can be reduced / R. Lobmann, H. Lehnert // MMW Fortschr Med. 2002 May 2; 144(18):40-4.

121. Lobmann, R. Molecular fundamentals of wound healing in diabetic foot syndrome / R. Lobmann, H. Lehnert // Med Klin (Munich). 2003 Apr 25; 98(5):292-301.

122. Loosemore, T.M. A meta-analysis of randomized placebo control trials in: Fontaine stages III and IV peripheral occlusive arterial disease / T.M: Loosemore, T.C. Chamers, J.A. Domandy // Int. Angiol. 1994. Vol. 13. P. 133-142.

123. Lorenzen, HP. The diabetic foot syndrome—therapy / HP Lorenzen, H. Schunkert // Dtsch Med Wochenschr. 2004 Apr 2; 129(14):751-4.

124. Mansbridge, J. Three-dimensional fibroblast culture implant for the treatment of diabetic foot ulcers: metabolic activity and therapeutic range / J Mansbridge, К Liu, R Patch, К Symons, E Pinney // Tissue Eng. 1998 Winter; 4(4):40344.

125. Mansbridge, JN. Growth factors secreted by fibroblasts: role in healing diabetic foot ulcers / JN Mansbridge, K. Liu, RE Pinney, R Patch, A. Ratcliffe //Diabetes Obes Metab. 1999 Sep; l(5):265-79.

126. Man-, W.T. Human Epidermal Growth Factor Enhances Healing of Diabetic Foot ulcers / W.T." Man, S.H. Chi // Diabetes Care 26: 18561861,2003.

127. Margolis, DJ. Clinical protocol: Phase I trial to evaluate the safety of H5.020CMV.PDGF-B for the treatment of a diabetic insensate foot ulcer / DJ* Margolis, T Grombleholme, M Herlyn // Wound Repair Regen. 2000 Nov-Dec; 8(6):480-93.

128. Marston, WA. Dermagraft, a bioengineered human dermal equivalent for the treatment of chronic nonhealing- diabetic foot ulcer / WA. Marston // Expert Rev Med Devices. 2004 Sep; 1(1):21-31.

129. Medina, A. Pathophysiology of chronic nonhealing wounds / A. Medina, PG Scott, A Ghahary, EE Tredget // J Burn Care Rehabil. 2005 Jul-Aug; 26(4):3 06-19.

130. Meier, K. Emerging new drugs for wound repair / К Meier, LB Nanney// Expert Opin Emerg Drugs. 2006 Mar; 1 l(l):23-37.

131. Miller, MS. Pharmacotherapy as adjunctive treatment for serious foot wounds in the patient with diabetes: a case study / MS. Miller // Ostomy Wound Manage. 2003 Apr; 49(4):52-5.

132. Mohan, VK. Recombinant human epidermal growth' factor (REGEN-D 150): effect on healing of diabetic foot ulcers / VK. Mohan // Diabetes Res Clin Pract. 2007 Dec; 78(3):405-ll.

133. Mousley, M. Understanding diabetic foot ulcers. 1: Pathophysiology / M. Mousley//Nurs Times. 2007 Jul 31-Aug 6; 103(31):28-9.

134. Nath C. Role of cytokines in healing chronic skin wounds / C. Nath, SC. Gulati//Acta Haematol. 1998; 99(3):175-9.

135. Nwomeh, ВС. Physiology of the chronic wound / ВС. Nwomeh, DR Yager, IK. Cohen // Clin Plast Surg. 1998 Jul; 25(3):341~56.

136. Papanas, N. Growth factors in the treatment of diabetic foot ulcers: new technologies, any promises? / N. Papanas, E. Maltezos // Int J Low Extrem Wounds. 2007 Mar; 6(l):37-53.

137. Probal; K. Amputation' and mortality in new-onset diabetic foot- ulcers stratified by etiology / K. Probal, Moulik, R. Mtonga, GV. Gill* // Diabetes Care 26: 491-494,2003.

138. Proceedings of the 3rd International Symposium on the Diabetic Foot. 5-8 May 1999, Noordwijkerhout, The Netherlands. //Diabetes Metab Res Rev. 2000 Sep-Oct; 16 SuppM:Sl-92.

139. Rao, N. Optimising antimicrobial therapy in diabetic foot infections / N. Rao, BA. Lipsky //Drugs. 2007; 67(2): 195-214.

140. Rathur, HM. The diabetic foot / HM Rathur, AJ Boulton //Clin Dermatol. 2007 Jan-Feb; 25(l):109-20.

141. Reed, KS. Adjunctive granulocyte colony-stimulating factor therapy for diabetic foot infections / KS. Reed, MP. Pai // Ann Pharmacother. 2004 Dec; 38(12):2150-3.

142. Reiber, G.E. Epidemiology of foot ulcers and amputations in diabetic foot / G.E. Reiber. The Diabetic Foot. 6-th edition. Mosby, 2000.

143. Robson, MC. The future of recombinant growth factors in wound healing / MC. Robson, ТА Mustoe, TK Hunt // Am J Surg. 1998 Aug; 176(2A Suppl):80S-82S.

144. Shaw, K.M. Diabetic complications / K.M. Shaw. Wiley, 1996.

145. Stadelmann, WK. Physiology and healing dynamics of chronic cutaneous wounds / WK. Stadelmann, AG. Digenis, GR. Tobin // Am J Surg. 1998 Aug; 176(2 A Suppl):26S-38S.

146. Steed, DL. Foundations of good ulcer care / DL. Steed // Am J Surg. 1998 Aug; 176(2A Suppl):20S-25S.

147. Trengove, NJ. Analysis of the acute and chronic wound environments: the role of proteases and their inhibitors / NJ. Trengove, MC. Stacey, S MacAuley, N Bennett, J Gibson, F. Burslem // Wound-Repair Regen. 1999 Nov-Dec; 7(6):442-52.

148. Van Damme, H. The diabetic foot / H. Van Damme, R. Limet // Rev. Med. Liege. 2005 May-Jun; 60.

149. Werner, S. Regulation of wound healing by growth factors and cytokines / S. Werner, R. Grose // Physiological Reviews, July 1, 2003; 83 (3): 835870.

150. Xie, T. Diabetic foot infection in the world: We need ways forward / T. Xie, S. Lu, R. Mani // Int J Low Extrem Wounds. 2010 Mar;9(l):3-5.

151. Yonem, A. Effects of granulocyte-colony stimulating factor in the treatment of diabetic foot infection / A. Yonem, B. Cakir, S. Guler, OO. Azal, A. Corakci // Diabetes Obes Metab. 2001 Oct; 3(5):332-7.

152. Younes, NA. Diabetic foot disease / NA. Younes, AT. Ahmad // Endocr. Pract.2006Sep-Oct;12(5):583-92.