Кинетические закономерности ферментативного гидролиза хитозана под действием гиалуронидазы в присутствии некоторых антибиотиков – низкомолекулярных электролитов\n тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.04, кандидат наук Туктарова Ирина Фанисовна

• Туктарова Ирина Фанисовна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Туктарова Ирина Фанисовна

ВВЕДЕНИЕ

1. Литературный обзор

Введение

1.1. Физико-химические аспекты применения полимеров в медицине

1.1.1. Биостабильные полимеры

1.1.2.Биодеструктируемые полимеры

1.1.3.Важнейший представитель класса биодеструктируемых полимеров -хитозан

1.2. Деструкция полимеров

1.2.1. Гидролитическая деструкция полимеров

1.2.4. Общие закономерности деструкции некоторых полимеров медицинского назначения

1.2.5. Основные закономерности деструкции хитозана

1.3. Описание кинетики ферментативных реакций

1.3.1. Ранние исследования описания кинетики ферментативных реакций

1.3.2. Модель Михаэлиса-Ментен

1.3.3. Кинетические параметры ферментативного гидролиза хитозана

1.3.4. Влияние различных физико-химических факторов на кинетические

параметры ферментативной реакции

Заключение по литературному обзору

2. Экспериментальная часть

2.1. Характеристика исходных веществ и реагентов

2.2. Методика эксперимента

2.2.1. Приготовление растворов хитозана

2.2.2. Приготовление пленок хитозана

2.2.3. Определение плотности хитозановых пленок

2.2.4. Методика фракционирования хитозана

2.2.5. Определение молекулярной массы фракций хитозана методом скоростной седиментации

2.2.6. Определение характеристической вязкости хитозана в растворе

2.2.7. Определение констант в уравнении Марка-Куна-Хаувинка

2.2.9. Определение скорости ферментативного гидролиза хитозана в растворе

2.2.10. Проведение ферментативного гидролиза хитозана в пленках

2.2.11. Определение параметров Кт и Утах в уравнении Михаэлиса-Ментен для процесса ферментативного гидролиза хитозана

2.2.12. Определение Р-гликозидазной активности гиалуронидазы феррицианидным методом

2.2.13. Изучение УФ-спектров растворов хитозана

2.2.14. Обработка результатов измерений

3. Обсуждение результатов

3.1. Ферментативный гидролиз хитозана в растворе

3.1.1. Ферментативный гидролиз хитозана в растворе уксусной кислоты

3.1.2. Ферментативный гидролиз хитозана в растворе уксусной кислоты в присутствии лекарственного препарата - сульфата амикацина

3.2. Ферментативный гидролиз хитозана в пленках, полученных из раствора в уксусной кислоте

3.2.1. Ферментативный гидролиз хитозана в пленках. Системы: ХТЗ-раствор фермента в 1% уксусной кислоте и ХТЗ-АМ(Б04)2-раствор фермента в 1% уксусной кислоте

3.2.2. Ферментативный гидролиз хитозана в пленках, полученных из раствора в уксусной кислоте. Изучаемые системы - ХТЗ-раствор фермента в воде и растворе Рингера-Локка и ХТЗ-АМ(Б04)2-раствор фермента в воде и растворе Рингера-Локка

3.2.3. Ферментативный гидролиз хитозана в пленках. Изучаемые системы -ХТЗ-ГМ(Б04)2-раствор фермента в растворе Рингера-Локка, ХТЗ-ЫаЦФЗ-

3

раствор фермента в растворе Рингера-Локка, ХТЗ-ЫаЦФТ-раствор

фермента в растворе Рингера-Локка

Заключение

Выводы

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Кинетические закономерности ферментативного гидролиза хитозана под действием гиалуронидазы в присутствии некоторых антибиотиков – низкомолекулярных электролитов\n»

Актуальность проблемы

В настоящее время для решения медико-биологических задач востребованы самые разнообразные полимерные материалы. Например, биоинертные, биостабильные материалы, не изменяющие своих характеристик в процессе эксплуатации. С другой стороны, необходимы биоассимилируемые полимеры, которые, напротив, должны растворяться или под действием ферментов организма человека с образованием нетоксичных продуктов. Такие полимеры могут быть использованы для создания полимерных лекарственных форм с контролируемым выходом препаратов и регулируемой скоростью биодеструкции, специализированных материалов для адресной доставки в орган-мишень, создания временных заместителей тканей в реконструктивной хирургии и др. Скорость биодеструкции полимерного материала играет при этом ключевую роль, поскольку не только предопределяет срок службы материала, но и контролирует скорость высвобождения лекарственного препарата в случае использования полимерных лекарственных форм.

Синтетические полимерные материалы, например,

полиметилметакрилат, полиэтилентерефталат и др., разрушаются в организме человека крайне медленно. Природные полимеры животного происхождения, такие как коллаген или гиалуроновая кислота, напротив, разрушаются в организме слишком быстро, поскольку в организме человека присутствуют ферменты, специфически расщепляющие эти полимеры.

Решением данной проблемы может стать использование таких природных полимеров, например, на основе хитозана, для биодеструкции которых в организме человека нет специфических ферментов, и, следовательно, скорость деструкции материалов на основе этого полимера

в организме млекопитающих будет ниже, чем биополимеров животного происхождения.

Работ, посвященных процессам ферментативного превращения хитозана достаточно много. Однако в подавляющем большинстве работ, процесс ферментативного гидролиза хитозана рассмотрен на качественном уровне. Работ по определению количественных характеристик процесса ферментативного гидролиза хитозана под действием неспецифических ферментов, тем более в виде конкретного материала, фактически нет. Равно нет и работ, в которых было бы рассмотрено влияние лекарственных соединений на процесс ферментативного превращения хитозана.

В связи с этим, изучение кинетических особенностей процесса ферментативного гидролиза хитозана, в том числе и в присутствии лекарственного соединения, под действием неспецифического ферментного препарата, присутствующего в организме человека, например, гиалуронидазы, способной вызвать распад Р-гликозидной связи в хитозане, представляется важной задачей, как с научной, так и с практической точек зрения.

Работа выполнена при поддержке государственного задания Минобрнауки России «Научные основы создания биодеградируемых пленочных систем на основе хитозана для регулируемого транспорта лекарственных препаратов» № 107.13; гранта РФФИ и республики Башкортостан (грант р_поволжье_а № 11-03-97016); Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» (проект по госконтракту № 02.740.11.0648 на 2010-2012 гг. и проект по заявке 2012-1.1-12-000-1015-027 (соглашение 8444, утв. 31.08.2012 г.) на 2012-2012 гг.), государственного задания Минобрнауки России по научно-исследовательской работе № 2687 в рамках базовой части государственного задания в сфере научной деятельности по заданию № 2014/7.

Целью работы является установление кинетических закономерностей процесса ферментативного гидролиза хитозана в растворе уксусной кислоты и в пленках, сформированных из уксуснокислых растворов в отсутствие и в присутствии некоторых антибиотиков аминогликозидного ряда (амикацина и гентамицина) и цефалоспоринового ряда (цефазолина и цефатоксима), являющихся низкомолекулярными электролитами.

Задачи работы:

- определение кинетических параметров процесса ферментативного гидролиза хитозана в растворе под действием фермента гиалуронидазы;

- установление влияния некоторых электролитов (в том числе антибиотиков), на кинетические параметры процесса ферментативного гидролиза хитозана;

- изучение кинетических закономерностей ферментативного гидролиза пленочных хитозановых материалов, полученных из раствора;

- установление физико-химических способов регулирования скорости биоразложения полимерной матрицы-носителя лекарственного соединения.

Научная значимость работы. В ходе диссертационного исследования впервые:

- описан процесс ферментативного гидролиза хитозана в растворе под действием неспецифического фермента гиалуронидазы в отсутствии и в присуствии некоторых антибиотиков аминогликозидного и цефалоспоринового ряда в рамках схемы Михаэлиса-Ментен и рассчитаны кинетические параметры процесса - значения константы Михаэлиса Кт, максимальной скорости гидролиза Утах и отношения Утах/Кт, представляющего собой константу скорости ферментативного гидролиза при малых концентрациях субстрата;

- показано, что влияние низкомолекулярных электролитов, в том числе лекарственных соединений (антибиотиков), представляющих собой низкомолекулярные электролиты, на процесс ферментативного гидролиза хитозана состоит в снижении Утах и увеличении Кт, что указывает на возможность замедленного каталитического превращения субстрата в тройном комплексе ХТЗ-фермент-низкомолекулярный электролит;

- доказано, что количественные закономерности ферментативного гидролиза пленочного материала на основе хитозана, моделируются закономерностями ферментативного гидролиза хитозана в растворе.

Практическая значимость работы. Установлено, что в качестве физико-химического способа направленного уменьшения скорости ферментативного гидролиза хитозана, с целью потенциального увеличения срока службы пленочного материала на раневой поверхности, может быть использовано введение в пленочный материал низкомолекулярных электролитов, в том числе и лекарственных соединений, вызывающих сжатие макромолекулярного клубка и соответственное уменьшение доступности звеньев хитозана для взаимодействия с ферментом. Найденные в работе закономерности ферментативного гидролиза хитозана и влияния на скорость этого процесса некоторых лекарственных соединений-антибиотиков могут быть востребованы при создании лекарственных покрытий для защиты раневых поверхностей различной этиологии.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на

XXII Международной конференции «Современные перспективы в

исследовании хитина и хитозана» (РосХит-2014), Пермь, 2014; XX

Международном научном форуме «Ломоносов-2013», Москва, 2013; XXI

Международном научном форуме «Ломоносов-2014», Москва, 2014; XXII

Международном научном форуме «Ломоносов-2015», Москва, 2015; VI

Международной школе-конференции для студентов, аспирантов и

8

молодых ученых «Фундаментальная математика и ее приложения в естествознании», Уфа, 2013; VII Международной школе-конференции для студентов, аспирантов и молодых ученых «Фундаментальная математика и ее приложения в естествознании», Уфа, 2014; IX Всероссийской конференции «Химия и медицина» с молодежной научной школой по органической химии, Уфа-Абзаково, 2013; X Всероссийской конференции «Химия и медицина» с молодежной научной школой по органической химии, Уфа-Абзаково, 2015; Всероссийской молодежной научно -практической конференции «Актуальные вопросы науки и образования», Уфа, 2013; Всероссийской научной конференции «Теоретические и экспериментальные исследования процессов синтеза, модификации и переработки полимеров», Уфа, 2013.

Публикации. По материалам работы опубликовано 6 статей в рецензируемых журналах, 11 тезисов докладов на международных и всероссийских конференциях.

Авторский вклад. Автор принимал непосредственное участие во всех этапах исследования. Все приведенные в диссертации экспериментальные результаты получены автором лично либо при его участии.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста, состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов и списка литературы, включающего 240 источников. Работа включает 17 таблиц и 40 рисунков.

1. Литературный обзор Введение

Современная медицина представляет собой постоянно развивающуюся отрасль, где находят применение самые различные материалы, такие как металлы, керамика, композиты, стекло. Полимеры, занимают среди материалов медицинского назначения особое место [1-3]. Применение полимеров в медицине связано с их уникальным комплексом физико-химических и физико-механических характеристик, возможностью их модификации и получении композитов, управления их надмолекулярной структуры и пр. Все это является основой для получения многочисленных новых, перспективных материалов биомедицинского назначения на основе полимеров.

Круг областей, где используются полимеры медицинского назначения очень широк - начиная от изделий медико-технического назначения (изготовление деталей медицинских приборов, аппаратов и инструментов, предметов ухода за больными, лабораторного оборудования) до замены функций органов и тканей, замещения костных и суставных элементов, устранения поражений сердечно-сосудистой системы, протезирование мягких тканей, связок и сухожилий, лечения повреждений кожного покрова [4-6].

Полимеры, используемые в медицине, крайне разнообразны. Это полиакрилаты, полиамиды, полиэфиры, кремнийорганические соединения, полиуретаны, полиолефины, полилактиды и полигликолиды, полисахариды - альгинаты, пектины, целлюлоза, гиалуроновая кислота, и т.д. Требования, предъявляемые к полимерам медицинского назначения, определяются условиями его применения, но в любом случае включают такие свойства, как:

- отсутствие токсичности;

- отсутствие канцерогенности;

- отсутствие аллергогенности;

- минимальное раздражающее действие на окружающие ткани [7]. Широкий спектр использования полимеров в медицине

предопределяет востребованность как биостабильных, не способных к биоразложению полимеров, так и биорезорбируемых, которые деструктируют при контакте с биологическими средами организмом человека.

1.1. Физико-химические аспекты применения полимеров в

медицине 1.1.1. Биостабильные полимеры

Биостабильные полимеры предназначены в основном для длительного обеспечения функционирования органов и тканей. Такие полимеры должны обладать целым комплексом физико-химических характеристик, среди которых:

- высокая устойчивость к воздействию биологических сред организма;

- способность поддерживать постоянными свои физико-химические и механические свойства;

- возможность выдерживать тепловую, радиационную и химическую стерилизующую обработку [8,9].

Среди основных биоинертных полимеров, в наибольшей степени удовлетворяющих физико-химическим задачам их применения -полиолефины (полиэтилен, полипропилен, поли-4-метилпентен-1), полиметилметакрилат, кремнийорганические полимеры и некоторые

др[7].

Например, полиэтилен и полипропилен очень часто используютв

качестве основы хирургических имплантов и материалов

фармацевтических композиций [10-16]. Полиметилметакрилат - при

11

создании зубных протезов [17,18], офтальмологических [19] и грудных имплантов [20]. Поликарбонат используют в качестве материала для изготовления корпуса деталей искусственных желудочков в кардиологии [21]. Изделия из кремнийорганических соединений (силиконы, полисилоксаны) применяются для контурной пластики [21], полистирол и его сополимеры - в медико-технических целях для изготовления конструкционных элементов медицинских инструментов [22].

Биостабильные полимеры на основе синтетических полимеров имеют массу достоинств. Как правило, их стоимость ниже стоимости полимеров природного происхождения, они легко перерабатываются, для них не возникает трудностей с производством материалов с воспроизводимыми и контролируемыми свойствами. Однако большим недостатком синтетических материалов является их, иногда непредсказуемое, взаимодействие с клетками и компонентами иммунной системы пациента, проявление негативных реакций (воспалительная и аллергическая реакции) организма на возможные продукты взаимодействия сред человеческого организма и полимеров, а также возможное проявление канцерогенных свойств.

1.1.2.Биодеструктируемые полимеры

Главные направления использования биодеструктируемых полимеров включают в себя создание рассасывающихся шовных материалов [7,22], имплантов для временного замещения сосудов, суставов, костей и т.д. [23,24], использование в терапии дефектов мягких тканей [25-28], в качестве основы для создания новых лекарственных форм [29,30], в том числе - с пролонгированной доставкой лекарственного вещества.

Основными физико-химическими характеристиками, которыми должны обладать такие полимеры, являются:

- сочетание строения и структуры, обеспечивающих возможность протекания процесса деструкции;

- способность к сорбции воды и интенсивность диффузии в их объем окружающей водной среды [9];

- способность образовывать при деструкции под влиянием сред организма нетоксичные продукты, ассимилируемые тканями;

- соответствие скорости деструкции полимера и скорости регенерации тканей организма, которая может составлять от нескольких недель (при протезировании мягких тканей) до нескольких месяцев (при протезировании костных тканей).

Среди биодеструктируемых полимеров можно отметить несколько наиболее перспективных. Это синтетические полимеры, например поликапроамид и полиэтилентерефталат, полимеры гидроксикарбоновых кислот - полигликолиды, полилактиды и их сополимеры, которые входят в группу алифатических сложных полиэфиров [31], а также полимеры животного и растительного происхождения, такие как коллаген, фибрин, гиалуроновая кислота, целлюлоза, пектин и др.

Полилактиды применяются в качестве материала для подкожных имплантов [32], входят в состав биологически совместимых полимерных композиций [33], композиций для контролируемой доставки лекарственных веществ [34-38]. Известны случаи применения полигликолидов в качестве шовных волокон [9]. Главные причины осложнений при использовании синтетических биодеструктируемых материалов из полилактидов и полигликолидов - закисление тканей, возможные воспалительная и аллергическая реакции организма на продукты деструкции таких полимеров [21].

Коллаген используют качестве остеокондуктивного материала [39], в композиции для терапии дефектов мягких тканей [40,41]; для реконструирования хрящевой ткани [42]; материал для биотрансплантатов

13

для коррекции дефектов мягких тканей [43]. Кроме того, известны композиции для лечения ожоговых и хирургических ран [44].

Гиалуроновая кислота используется в медицине при офтальмологических операциях, в ортопедии и в косметологии, входит в состав композиций для профилактики образования послеоперационных шрамов, спаек и келоидов [45-48]. Фибрин - в виде материалов различной формы: в виде порошка - в качестве гемостатического агента для обработки ран, в составе пломбирующих композиций - для заполнения дефектов костей; в виде фибриновой пены - в качестве гемостатического и пломбирующего средства; в виде пленки - в качестве покрытий для кожных поражений [9].

Пектин может быть использован в составе пролонгированных лекарственных форм [49-51]. Алъгинаты примеряются для лечения пародонтита и воспалительных заболеваний слизистой оболочки полости рта [52], для получения композитной смеси при лечении рака прямой кишки [53], при получении микрокапсул, содержащих живые клетки для алло- или ксенотрансплантации [54], также в составе антимикробной гемостатической губки [55]. Целлюлоза используется для получения многослойного материала для местного лечения ран и ожогов [56], субмикронной суспензии для офтальмологического и назального применения [57], в составе энтеросорбента [58], в эндоскопической хирургии [59], в качестве материала матрицы для биосовместимого композита для содействия регенерации и/или восстановлению тканей или костей [60], в качестве компонента фармацевтической композиции для пероральной доставки противоопухолевых препаратов [61] и т.д.

Крайне перспективными полимерами для медицины является и полимер природного происхождения - хитин, и особенно его простейшее деацетилированное производное - хитозан (ХТЗ).

1.1.3.Важнейший представитель класса биодеструктируемых

полимеров - хитозан

Молекула хитозана представляет собой сополимер, состоящий из N ацетил-d-глюкозамина и D-глюкозамина. Это поликатионный полимер, который имеет одну амино- и две гидроксигруппы (рис. 1).

снюн с^он

N»1-. НЫ

>0

Н;С

Рисунок 1. Строение хитозана

Хитозан обладает целым рядом уникальных свойств, среди которых: биоинертность и отсутствие токсичности, способность к биодеструкции, противовирусная и противоопухолевая активность [62-66] , химическая активность, выражающаяся в возможности получения различных модификаций полимера [67-70], остеокондуктивные свойства, а также выраженная антибактериальной и фунгицидная активность [71-74].

Важным положительным качеством хитозана является возможность регулирования свойств материалов, полученных на его основе. Так отмечается [75,76], что пленки хитозана, сформированные из растворов испарением растворителя, отличаются деформационно-прочностными характеристиками, вследствие различий в организации структуры пленок на надмолекулярном уровне. Варьирование свойств может достигаться варьированием природы соли, в виде которой используется хитозан. [77,78].

Хитозановые материалы характеризуются значительно большей

сорбционной активностью, чем целлюлозные материалы [79]. Можно

также отметить более высокую пролиферативную активность

15

фибробластов на пленке аскорбата хитозана, по сравнению с широко известным материалом подложки «Коллахит» [80]. В работах [81, 82] подчеркивают, что хитозан при использовании в тканевой инженерии кожи ускоряет лечение ран кожи, влияя на гомеостаз, стимулируя синтез белков внеклеточного матрикса, ускоряет заживление ран, стимулируя образование грануляционной ткани и реэпителизацию [83,84].

Такое многообразие свойств, присущих хитозану, обеспечивает ему практическое применение в самых различных областях хозяйства и промышленности, и главным образом - в биотехнологии и медицине.

Огромным достоинством хитозана является то, что он остается биологически активным при его использовании в самых различных фармацевтических формах, таких как: растворы, пленки, капсулы, таблетки, гранулы, гели, волокна, композиционные материалы и др. [85]. Это позволяет использовать его в качестве материала для создания покрытий, имплантов, матрикса-носителя лекарственных веществ пролонгированного действия.

Например, известно использование хитозана для трансдермальной доставки лекарственных веществ [29], для доставки белков и пептидов, факторов роста, противовоспалительных средств, антибиотиков, анальгетиков, неселективных бета-адреноблокаторов, а также, в генной терапии[86-91].

Одно из наиболее перспективных направлений практического

применения хитозана в медицине связано с созданием пленок для

временной защиты кожного покрова, например при лечении ожоговых и

хирургических ран [92-99]. Ранозаживляюшие свойства хитозана

отмечаются во многих работах [100-112], особенно в случае использования

его композиций. Например, авторы [100, 112] предложили на всех фазах

раневого процесса использовать губчатое раневое покрытие, в состав

которого кроме хитозана, входит коллаген. В [101] повысили качество

16

лечения ран с помощью двухслойной мембраны, содержащей смесь геля хитозана с сульфадиазином и серебром. Авторы [102] определили, что под влиянием лекарственных композиционных гелей ХТЗ повышается регенерационная и антибактериальная активность культур E. Coli и St. Aureus, полученных из ран. Повышенная способность кожи к регенерации была отмечена в [113] для композиции коллаген-хондроитин-сульфат-хитозан.

Одной из причин, способствующих активному продвижению хитозана в качестве полимера биомедицинского назначения, является тот факт, что хитозан способен к процессу деструкции [114], которая может осуществляться как под действием химических и физических факторов, так и под действием биологически активных сред организма человека.

1.2. Деструкция полимеров

Хорошо известно, что деструкция полимеров может протекать под действием химических агентов (воды, кислот, спиртов, кислорода и т. д.), под влиянием физических воздействий (тепла, света, ионизирующего излучения, механической энергии и т. д.), а также под действием биологически активных сред.

При описании особенностей деструкции полимеров и изделий из них можно отметить существование двух возможных режима деструкции полимера:

1. Протекание деструкции в объеме полимера - внутренней кинетической области (деструкция по V-типу).

2. Деструкция полимера преимущественно в поверхностном слое - внешней дифузионно-кинетической области, т.е. в слое, диффузионно доступном для жидкой окружающей среды (деструкция по S-типу).

Первый режим биодеструкции встречается редко и применим к

хорошо набухающим в биологических жидкостях полимерным системам,

17

когда скорость их проникновения в полимер превышает скорость распада. Второй режим биодеструкции встречается более часто, причем в этом случае кроме химического строения полимера, имеют значение такие факторы, как форма полимерного изделия, его размер, наличие перфорации, степень пористости и т.д. При каталитическом влиянии ферментов на процесс деструкции полимеров - это единственно возможный режим деструкции. Это особенно важно, учитывая тот факт, что в случае полимерных материалов, изготовленных из природных полимеров, либо при наличии в полимере фрагментов, моделирующих естественный для фермента субстрат, именно ферментативный гидролиз играет самую заметную роль [115-117].

Анализ литературы показал, что в плане каталитической активности целесообразно рассмотреть следующие вещества: воду, соли и ферменты, в связи с их большой распространенностью и несомненной каталитической активностью.

1.2.1. Гидролитическая деструкция полимеров Находясь в любой части организма, полимеры обязательно будут контактировать с водой и сорбировать некоторое ее количество. Если полимер является аморфно-кристаллическим, то сорбированная вода будет сосредоточена в основном в аморфных областях полимера. В гидрофобных полимерах при температурах ниже температуры стеклования имеет место двойная сорбция - сначала происходит объемное заполнение микропор, а затем уже растворение в матрице полимера [118,119].

Только карбоцепные полимеры, не содержащие гетероатомов в боковой цепи, проявляют устойчивость по отношению к воде. Большинство же полимеров, в том числе гетероцепные и некоторые карбоцепные полимеры с гетероатомами в боковых радикалах неустойчивы по отношению к воде.

Например, установлено, что гидролитическая деструкция карбонилсодержащих полимеров протекает по закону случая:

При этом вода диффундирует в полимере с достаточно большой скоростью и сорбируется в сравнительно больших количествах. Таким образом, если полимер эксплуатируется в виде нитей или тонких пленок можно ожидать, что процесс деструкции будет происходить в объеме полимера.

В табл. 1 приведены значения эффективной константы и энергии активации гидролиза некоторых полимеров биомедицинского назначения.

Можно отметить, что для ряда полимеров, например, полигликолида, полиглактина (сополимера гликолевой и молочной кислот) и полидиметилсилоксана, деструкция в воде проходит с достаточно высокой скоростью, и этот факт необходимо учитывать при рассмотрении общей кинетики рассасывания этих полимеров в биологических средах.

Таблица 1.

Значения к^ при Т=37°С и энергии активации гидролиза различных

гетероцепных полимеров

Полимер кв& мин-1 г- -1 Е, ккалмоль

Полидодеканамид 4,0-10-11 -

Полигликолид 9,010-4 -

Поликапроамид 1,0-10-10 -

Поликарбонат 3,3-10-6 23±1

Полиглактин 1,5-10-3 -

Полиэтилентерефталат

1,0-10

лг

25±2

Кроме воды, в биологических активных средах в больших количествах содержатся различные соли, которые также могут оказать влиять на деструктивные процессы, протекающие в полимерах. Известно, что в составе жидкостей организма человека (плазме, тканевой жидкости, внутриклеточной жидкости) в большом количестве содержатся ионы №+, С1- и в меньших количествах - ионы К+, Са2+, НСО3 Р043-, Б042- [120].

Следует учитывать, что диффузия и сорбция ионов солей в различных полимерах имеет свои особенности. Например, при диффузии электролитов в гидрогелях (поли-2-гидроксиметилакрилат, поливиниловый спирт и др.) параметры процесса (например, коэффициент диффузии D) близки к соответствующим параметрам в растворах. В гидрофильных полимерах, ограниченно растворяющих воду, сорбированная вода не образует сплошного водного пространства в матрице полимера, поэтому диффузия ионов происходит в результате активированных скачков между полярными группами. Это приводит к значительному уменьшению величин диффузионных параметров электролита по сравнению с этими же параметрами в растворе.

Диффузия электролитов в гидрофобных полимерах происходит по механизму, аналогичному переносу газов и паров. Поэтому, для электролитов с высоким давлением паров (например, соляной кислоты), значения коэффициентов диффузии D близки к соответствующим значениям для воды в этих полимерах. Для электролитов с низким давлением паров (например, соли соляной и фосфорной кислот) характерны крайне низкие значения D, т.е. такие электролиты практически не сорбируются гидрофобными полимерами. Таким образом, все полимеры можно условно разделить на две группы: растворяющие и не растворяющие соли.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Туктарова Ирина Фанисовна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Hench, L.L. Third-generation biomedical materials / L.L. Hench, J.M. Polak // Science. - 2002. -Vol. 295. - P. 1014-1017.

2. Kronenthal, R.L. Biodegradable polymers in medicine and surgery / R.L. Kronenthal // Polymer Sci. Technol. - 1975. Vol. 8. - P. 119-137.

3. Seal, B.L.Polymeric biomaterials for tissue and organ regeneration / B.L. Seal, T.C. Otero, A. Panitch // Materials Science and Engineering: R: Reports. - 2001. Vol. 34. - P. 147-230.

4. Patrick, T.C. Bioinert Biomaterials: Are Their Properties Irreplaceable / T.C. Patrick // Tissue Engineering of Prosthetic Vascular Grafts; ed. by Peter Zilla and Howard P. Greisler. Austin: R G Landes Company Inc, 1999.P. 463-467.

5. Joao, F.M. Bioinert, biodegradable and injectable polymeric matrix composites for hard tissue replacement: state of the art and recent developments / F.M. Joao, R.A. Sousa, L.F. Boesel [et al.]// Composites Science and Technology. - 2004. - Vol.64. - P. 789-817.

6. Zuwei, M. Surface modification and property analysis of biomedical polymers used for tissue engineering / M. Zuwei, M. Zhengwei, G. Changyou // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. - 2007. - Vol. 60. - P. 137-157.

7. Канюков, В.Н. Материалы для современной медицины: учебное пособие / В.Н. Канюков, А.Д. Стрекаловская, В.И. Килькинов [и др.] - Оренбург: ГОУ ОГУ, 2004. - 113с.

8. Кабанов, В.А. Энциклопедия полимеров. Т. 2 Л-Полинозные волокна / В.А.Кабанов - Москва: Сов. Энц., 1974. - 1032 с.

9. Штильман, М.И. Полимеры медико-биологического назначения / М.И. Штильман - Москва: Академкнига, 2006. - 399 с.

10. Заявка на пат. 2013102417 Хирургические системы и способы имплантирования имплантов изменяемой формы / Сигаль Тзони, Лоэбль Одэд, Тубия Дидье (Израиль) - A 61 F 2/44; опубл. 20.08.2014.

11. Пат. 2525272 Полимерный каркас для внутриматочного устройства / Вильдемеерш Дирк (Бельгия) - A 61 F 6/14; опубл. 10.08.2014

12. Пат. 2512757 Антибактериальное и регенерирующее средство, выполненное в форме маслянистого геля для наружного применения / О.Ю. Клыгина, Е.Е. Полунина, Т.В. Ловкова, Н.А. Гречкина - A 61 K 9/10; опубл. 10.04.2014

13. Пат. 2526194 Адгезивный пластырь, содержащий бисопролол / Ивао Йосихиро, Мацуока Кенсуке, Аояги Казухиро, Харима Дзун, Конно Масакацу - A 61 K 31/138; опубл. 20.08.2014

14. Пат. 2399371 Стойкие к разрушению лекарственные формы с замедленным высвобождением физиологически активного вещества / Д. Ашуорт, Э. Аркенау-Мариц, И. Бартоломойс, Г. Кугельманн (Германия) -A 61 K 9/22; опубл. 20.09.2010

15. Пат. 2524796 Медицинский шланг в сборе со средством фиксации трубки / Ю. Поповски, Э. Бергер (Швейцария) - A 61 M 25/00; опубл. 10.08.2014

16. Заявка на пат.2012155117 Фармацевтические композиции для сублингвальной доставки опиоидов / К.Д. Росс, М.Д. Сэмс, В.Д. Хай, П.Э. Джеймисон (Великобритания) - A 61 K 31/137; опубл. 10.08.2014

17. Заявка на пат. 2012131580 Гидрофильное полимерное соединение, имеющее антикоагулянтный эффект / Сакагути Хироказу, Сакагути Юка, Танахаси Кадзухиро (Япония) - C 08 G 81/00; опубл. 27.01.2014

18. Заявка на пат. 2010138895 Зубные шины и способ их применения / П. Адусумилли, С.Дж Леч, З.Дж. Леви (США) - A 61 C 3/00; опубл. 27.03.2012

19. Пат. 2232002 Офтальмологический полимерный эластичный магнитный имплантат / Ю.А. Белый, А.В. Терещенко, С.В. Новиков - A 61 F 9/007; опубл. 10.07.2004.

20. Заявка на пат. 2012132949 Легкий материал грудного имплантата / Двир Хаим, Говрин-Сегаль Даэль (Израиль) - A 61 L 27/42; опубл. 27.02.2014

21. Волова, Т.Г. Материалы для медицины, клеточной и тканевой инженерии / Т.Г. Волова, Е.И. Шишацкая, П.В. Миронов. - Красноярск: ИПК СФУ, 2009. - 262 с.

22. Марычев, С.Н. Полимеры в медицине: учебное пособие / С.Н. Марычев, Б.А.Калинин. - Владимир: Владим. гос. ун-т, 2001. - 68 с.

23. Freed, L.E. Neocartilage formation in vitro and in vivo using cell cultures on synthetic biodegradable polymers / L.E Freed, J.C. Marquis, L.E. Nohria [et al.] //J. Biomed. Mater. Res. - 1993. - Vol. 27. - P. 11-23.

24. Hutmacher, D.W. State of the art and future directions of scaffold-based bone engineering from a biomaterials perspective / D.W. Hutmacher, J.T. Schantz, C.X.F. Lam [et al.] // J. Tissue Eng. Regen. Med. - 2007. - Vol.1. - P. 245-260.

25. Suzuki, S. Long-term follow-up study of artificial dermis composed of outer silicone layer and inner collagen sponge / S. Suzuki, K. Kawai, F. Ashoori [et al.] // Br. J. Plastic Surg. - 2000. - Vol. 53. - P. 659-666.

26. El Ghalbzouri, A. The use of PEGT/PBT as a dermal scaffold for skin tissue engineering / A. El Ghalbzouri, E.N. Lamme, C. van Blitterswijk [et al.] // Biomaterials. -2004. - Vol. 25. - P. 2987-2996.

27. Dantzer, E. Reconstructive surgery using an artificial dermis (Integra): results with 39 grafts / E. Dantzer, F.M. Braye // Br. J. Plast. Surg. -2001. - Vol. 54. - P. 659-664.

28. Mansbridge, J. Skin tissue engineering / J. Mansbridge //J. Biomater. Sci. Polymer Edn. -2008. - Vol. 19. - P. 955-968.

123

29. Ravi Kumar, M.N.V. Chitosan Chemistry and Pharmaceutical Perspectives / M.N.V. Ravi Kumar, R.A.A. Muzzarelli, C. Muzzarelli [et al.] // Chem. Rev. - 2004. Vol. 104. - P. 6017-6084.

30. Patel, M.P.Chitosan Mediated Targeted Drug Delivery System: A Review / M.P. Patel, R.R. Patel, J.K. Patel // J Pharm Pharmaceut Sci. - 2010. -Vol. 13. - N. 3. - P. 536 - 557.

31. Athanasiou, K.A. Sterilization, toxicity, biocompatibility and clinical applications of polylactic acid polyglycolic acid copolymers / K.A. Athanasiou, G.G. Niederauer, C.M. Agrawal // Biomaterials. - 1996. - Vol. 17. - P. 93-102.

32. Пат. 2451519 Подкожные имплантанты, содержащие устойчивый к деградации полимер полилактид / А. Зендл-Ланг, К.-Т. Крамер, Г. Шютц (Германия) - A 61 K 38/09; опубл. 27.05.2012

33. Пат. 2486907 Имидированный биополимерный адгезив и гидрогель / Д.Х. Елиссеефф, И.А. Стрехин (США) - A 61 А 2/00; опубл.

10.07.2013

34. Пат. 2521395 Медицинские устройства и способы, включающие полимеры, содержащие биологические активные вещества / Ф.Э. Мкдоналд - A 61 L 27/14; опубл. 27.06.2014

35. Пат. 2524649 Способ получения микросфер для приготовления инъецируемой лекарственной формы диклофенака, композиция и лекарственная форма / С.А. Кедик, Е.А. Петрова, А.В. Панов, В.В. Суслов, М.Д. Сапельников, Т.Т.Т Нгуен (Россия) - A 61 K 31/196; опубл.

27.07.2014

36. Пат. 2464972 Композиции с замедленным высвобождением, включающие октреотид и два или более сополимера полилактида и гликолида / Х. Петерсен, М. Альхайм - A 61 K 9/16; опубл. 27.10.2012

37. Пат. 2463040 Композиция и микросфера с контролируемым высвобождением экзендина и способ получения микросферы / Хи-Ён Ли,

124

Ын-Ён Сол, Чун-Сик Ким, Ми-Чин Бэк, Чжон-Су Ким, Чжу-Хан Ли, Ён-Чин Чхэ, Чхэ-Чин Лим, Ми-Ён Бэк, Хо-Иль Чхве (Корея) - А 61 К 9/52; опубл. 10.10.2012

38. Пат. 2059405 Материал для остеосинтеза / Пертти Термяля, Таито Микконен, Юха Лаихо, Маркку Тамминмяки, Пентти Рокканен, Сеппо Ваинионпя (Финляндия) - А 61 Б 2/00; опубл. 10.05.1996

39. Пат. 2516921 Композиция для костной пластики (Варианты) / Е.В. Ларионов, С.Ю. Иванов, А.А Мураев, С.И. Анисимов - А 61 К 35/32; опубл. 20.05.2014

40. Пат. 2522816 Композиция для клеточно-заместительной терапии дефектов мягких тканей / В.В Терских, А.В Васильев, Е.А. Воротеляк, А.Л. Риппа, Д.А. Давыдова, М.А. Калинкина- А 61 К 35/50; опубл. 20.07.2014

41. Пат. 2524618 Комбинированный костный аллотрансплантат и способ его получения / А.Ю. Ваза, И.Ю. Клюквин, Н.В. Боровкова, В.Б. Хватов, А.С. Миронов, В.В. Сластинин, В.Д. Каулен, Е.С. Земченкова, Ю.В. Андреев, О.И. Конюшко- А 61 К 35/32; опубл. 27.07.2014

42. Пат. 2323011 Содержащий коллаген I и коллаген II способный к рассасыванию внеклеточный матрикс, предназначенный для реконструирования хряща / П. Гайстлих (Чехия),Л. Шлёссер (Германия) -А 61 Ь 27/00; опубл. 27.04.2008

43. Пат. 2428996 Биотрансплантат для коррекции дефектов мягких тканей (варианты), способ получения биотрансплантата (варианты) и способ коррекции дефектов мягких тканей / В.Л. Зорин, А.И. Зорина - А 61 К 35/36; опубл. 20.09.2011

44. Пат. 2467767 Композиция для лечения ран и изделия на ее основе / ЛИ. Аванесова, В.В. Бояринцев, С.В. Добыш, А.В. Дружков, А.В. Костин, В.Б. Назаров, А.С. Самойлов, Э.В. Фрончек, В.В. - А 61 К 47/42; опубл. 27.11.2012

45. Пат. 2509554 Раствор для получения покрытия на имплантатах и биоматериалах / Е.В. Ларионов, С.И. Анисимов, Г. Мейе(Франция), С.Ю. Иванов, А.А. Мураев- A 61 K 9/08; опубл. 20.03.2014

46. Пат. 2501566 Новые фармацевтические композиции / М. Махлапуу, М. Мюнник, В. Шестранд (Швеция) - A 61 K 38/40; опубл.

20.12.2013

47. Пат. 2496474 Гели на основе гиалуроновой кислоты, включающие обезболивающие агенты / П. Лебретон (Франция) - A 61 K 8/73; опубл. 27.10.2013

48. Пат. 2486921 Гемостатическая композиция, включающая гиалуроновую кислоту / Л. Меллер, К. Девантиер, Т. Вулфф, М.К. Сабра (Дания) - A 61 L 15/28; опубл. 10.07.2013

49. Пат. 2519723 Композиция для приготовления обладающей пролонгированным действием лекарственной формы / Н.Д. Олтаржевская Наталия, М.А. Коровина, М.И., А.А. Фенин - A 61 K 31/732; опубл.

20.06.2014

50. Пат. 2503455 Комплекс пектинового биополимера с ацетилсалициловой кислотой / С.Т. Минзанова, А.Б. Выштакалюк, О.В. Цепаева, Л.Г. Миронова, В.Ф. Миронов, В.В. Зобов - A 61 K 31/60; опубл. 10.01.2014

51. Пат. 2525915 Антибактериальные соединения / Ф.К. Уилсон, П.Д Джонсон, Р. Викерс, Р. Сторер, Г.М. Уинне, А.Д Роуч, О. Де Мур, К.Р. Дорген, П.Д. Дейвис - C 07 D 401/14; опубл. 20.08.2014

52. Пат. 2482859 Способ лечения пародонтита и воспалительных заболеваний слизистой оболочки полости рта / Л.Н. Плотников, М.А. Губин, М.С. Свирина, Е.А. Суховой - A 61 K 36/00; опубл. 27.05.2013

53. Пат. 2477641 Способ лечения рака прямой кишки / Ю.А. Барсуков, С.И. Ткачев, Д.В. Кузьмичев, В.А. Алиев, З.З. Мамедли- A 61 N 5/02; опубл. 20.03.2013

54. Пат. 2429864 Система инкапсуляции / А. Васконселлос (США), Д. Эмерих (США), К. Танос (США), Б. БИНЦ (США), М.С. Джини (Новая Зеландия), С.Д.М. Скинер (Новая Зеландия), П.Л.Д. Тан (Новая Зеландия)

- А 61 К 35/407; опубл. 27.09.2011

55. Пат. 2396984 Антимикробная гемостатическая губка / Л.П. Истранов, Р.К. Абоянц, Е.В. Истранова- А 61 Ь 15/32; опубл. 20.08.2010

56. Пат. 2522216 Многослойный материал с хитозановым слоем из нано- и ультратонких волокон / Т.Н. Юданова, И.М. Афанасов, Д.В. Перминов - А 61 К 9/70; опубл. 10.07.2014

57. Пат. 2521258 Стабилизированные фармацевтические субмикронные суспензии и способы их получения / Э.Дж. Кастилло, Б. Асгхариан, М.А. Човхан (США) - А 61 К 9/00; опубл. 27.06.2014

58. Пат. 2519659 Комплексный препарат для профилактики и лечения кишечных инфекций / В.А. Бурмистров (Россия), А.Н. Пестряков (Россия), Г.В. Олегова (Россия), И.В. Бурмистров (Россия), А.В. Бурмистров (Россия), Н.Е. Богданчикова (Мексика) - А 61 К 33/38; опубл. 20.06.2014

59. Пат. 2515532 Межорганная прокладка для применения в эндоскопической хирургии / Й. Накамура, С. Мацумото, Т. Иноуе (Япония)

- А 61 Б 13/26; опубл. 10.05.2014

60. Пат. 2527340 Биосовместимый композит и его применение / Т. Лехтонен, Ю. Туоминен (Финляндия) - А 61 Ь 27/44; опубл. 27.08.2014

61. Пат. 2494733 Фармацевтическая композиция на основе фитонутриентов с повышенной биодоступностью, обладающая противоопухолевой активностью, и способ ее получения (варианты) / В.И. Киселев- А 61 К 31/047; опубл. 10.10.2013

62. Ильина, А.В. Влияние степени ацетилирования на ферментативный гидролиз хитозана препаратом Целловиридин Г20х / А.В.

Ильина, В.П. Варламов // Прикладная биохимия и микробиология. - 2003.

- Т. 39, № 3. - С. 273-277.

63. Пат. 4701444. США // РЖХим. 1988. №18. О 251П

64. Qin, C.Q. Enzymic preparation of watersoluble chitosan and their antitumor activity / C.Q.Qin, Y.M. Du, L. Xiao [et al.] // Int. J. Biol. Macromol.

- 2002. - Vol. 31. - P. 111-117.

65. Jeon, Y.-J. Antitumor Activity of Chitosan Oligosaccharides Produced In Ultrafiltration Membrane Reactor System / Y.-J. Jeon, S.-K. Kim //J. Microbiol. Biotechnol. - 2002. Vol. 12. - P. 503-507.

66. Maeda, Y. Antitumor Effects of Various Low-Molecular-Weight Chitosans Are Due to Increased Natural Killer Activity of Intestinal Intraepithelial Lymphocytes in Sarcoma 180-Bearing Mice / Y. Maeda, Y. Kimura. // J. Nutr. - 2004. - Vol. 134. - P. 945-950.

67. Biagini, G. Morphological study of the capsular organization around tissue expanders coated with N-carboxybutyl chitosan / G. Biagini, A. Pugnaloni, A. Damadei [et al.] // Biomaterials. - 1991. - Vol. 12, № 3. - P. 287-291.

68. Chen, J.P. Preparation and characterization of biomimetic silk fibroin/chitosan composite nanofibers by electrospinning for osteoblasts culture / J.P. Chen, S.H. Chen, G.J. Lai // Nanoscale Research Letters. - 2012. - Vol. 7, № 1. - P. 170-178.

69. Swetha, M. Biocomposites containing natural polymers and hydroxyapatite for bone tissue engineering / M. Swetha, K. Sahithi, A. Moorthi [et al.] // Int. J. Biol. Macromol. - 2010. - Vol. 47, №1. - P. 1-4.

70. Venkatesan, J. Chitosan composites for bone tissue engineering-an overview / J. Venkatesan, S. K. Kim // Mar. Drugs. - 2010. - Vol. 8, № 8. - P. 2252-2266.

71. Калита, В.И. Модификация поверхностей внутрикостных

имплантатов: современные исследования и нанотехнологии / В.И. Калита

128

Д.А.Маланин, Ю.А.Ланцов [и др.] // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2009. - Т. 32, № 4. - С. 17-22.

72. Di Martino, A. Chitosan: a versatile biopolymer for orthopaedic tissue-engineering / A. Di Martino, M. Sittinger, M.V. Risbud // Biomaterials -2005. - Vol. 26, № 30. - P. 5983-5990.;

73. Muzzarelli, R.A.A. Biochemistry, histology and clinical uses of chitins and chitosans in wound healing / R.A.A. Muzzarelli, M. Mattioli-Belmonte, A. Pugnaloni [et al.] // Chitin and Chitinases; P. Jolles and R.A.A. Muzzarelli (eds.). - Basel: Birkhauser verlag, 1999. - P. 251-264.

74. Yang, T.L. Chitin-based Materials in Tissue Engineering: Applications in Soft Tissue and Epithelial Organ / T.L. Yang // Int. J. Mol. Sci.

- 2011. - Vol. 12, №3. - P. 1936-1963.

75. Агеев, Е.П., Вихорева Г.А., Матушкина Н.Н. и др. Зависимость некоторых структурных и транспортных свойств хитозановых пленок от условий их формования и характеристик полимера / Е.П. Агеев, Г.А. Вихорева, Н.Н. Матушкина [и др.]// Высокомолекулярные соединения. Серия А. - 2000. - Т. 42, № 2. С. 333-339.

76. Федосеева, Е.Н. Механические свойства пленок хитозана различной молекулярной массы / Е.Н. Федосеева, М.Ф. Алексеева, Л.А. Смирнова // Вестник Нижегородского университета им. Н.И. Лобачевского

- 2008, № 5. - С. 58-62.

77. Peh, K. Mechanical, bioadhesive strength and biological evaluations of chitosan films for wound dressing / K. Peh, T. Khan, H. Ch'ng // J. Pharm. Pharm. Sci. - 2000. - Vol. 3, N.3. - P.303-311.

78. Ismarul, I.N. Characterization of collagen-chitosan films for skin regeneration scaffold / I.N. Ismarul, Y. Ishak, Z. Ismail [et al.] // Med. J. Malaysia. - 2004. - Vol.59. - Suppl B. - P.57-58.

79. Писаренко, Л.В. О некоторых медико-биологических свойствах хитозана. / Л.В. Писаренко, Г.Г. Игнатов, В.В. Анфалов //Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана. Материалы VII международной конференции. - СПб-Репино. - 2003.- С.187-189.

80. Большаков, И.Н. Исследование пролиферативной активности фибробластов мыши, культивируемых на коллаген-хитозановых подложках / И.Н. Большаков, А.В. Еремеев, Е.В. Рожнова [и др.]//Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана. Материалы VII международной конференции. - СПб-Репино. - 2003. - С. 140-143.

81. King,I-Y.Chitosan and its derivatives for tissue engineering applications / I-Y. King, S-J. Seo, H-S. Moon [et al.] // Biotechnology Advances. - 2008. - Vol.26. - P. 1-21.

82. Mizuno,K. Effect of chitosan film containing basic fibroblast growth factor on wound healing in genetically diabetic mice / K. Mizuno, K. Yamamura, K. Yano [et al.] // J. Biomed. Mater. Res. - 2003. - Vol. 64. - P. 177-181.

83. Ishihara, M. Photocrosslinkable chitosan as a dressing for wound occlusion and accelerator in healing process / M. Ishihara, K. Nakanishi, K. Ono [et al.] // Biomaterails. - 2002. - Vol. 23. - P. 833-840.

84. Chung, L.Y. Biocompatibility of potential wound management products: hydrogen peroxide generation by fungal chitin/chitosans and their effects on the proliferation of murine L929 fibroblasts in culture / L.Y. Chung, R.J. Schmidt, P.F. Hamlyn [et al.] // J. Biomed. Mater. Res. - 1998. - Vol. 39. -N 2. - P. 300-307.

85. Галиаскарова, Г.Г. Применение в медицине хитина и его модифицированных производных / Г.Г. Галиаскарова, И.Р. Муллагалиев, Ю.Б. Монаков // Башкирский химический журнал - 1996. - Т. 3, вып. 5-6. -С. 3-12.

86. de la Fuente, M. Chitosan-based nanostructures: a delivery platform for ocular therapeutics / M. de la Fuente, M. Ravina, P. Paolicelli [et al.] // Adv. Drug. Deliv. Rev. - 2010. - Vol. 62. - P. 100-117.

87. Saber, A. Use of the biodegradable polymer chitosan as a vehicle for applying drugs to the inner ear / A. Saber, S.P. Strand, M. Ulfendahl // Eur. J. Pharm. Sci. - 2010. - Vol. 39. - P. 110-115.

88. Cerchiara, T. Physically cross-linked chitosan hydrogels as topical vehicles for hydrophilic drugs / T. Cerchiara, B.; Luppi, F.Bigucci // J. Pharm. Pharmacol. - 2002. - Vol. 54. - P. 1453-1459.

89. Fang, J. The effects of iontophoresis and electroporation on transdermal delivery of buprenorphine from solutions and hydrogels / J. Fang, K. Sung, J. Wang[et al.] // J. Pharm. Pharmacol. - 2002. - Vol. 54. - P. 13291337.

90. Fang, J. In vitro topical applications and in vivo pharmacodynamic evaluation of nonivamide hydrogels using Wistar rat as an animal model / J. Fang, Y. Leu, Y. Wang [et al.] // Eur. J. Pharm. Sci. - 2002. -Vol. 15. - P. 417423

91. Wang, Y. In vitro and in vivo evaluations of topically applied capsaicin and nonivamide from hydrogels / Y. Wang, C. Hong, W. Chiu [et al.] //Int. J. Pharm. - 2001. - Vol.224. - P. 89-104.

92. Пат. 2363451 Композиция для приготовления обладающей пролонгированным действием лекарственной формы и способ получения этой формы / В.И. Лозинский, Р.В. Иванов, Д.В. Кравченко, А.А. Иващенко - A 61 K 9/22; опубл. 10.08.2009

93. Пат. 2370270 Композиция для лечения ран / И.Н. Большаков, А.Н. Сапожников, С.Н. Клавдеев - A 61 K 31/722; опубл. 20.10.2009

94. Пат. 2519224 Способ получения биоадгезивных

компактированных матриц, которые могут быть использованы как таковые

или для замедленного высвобождения активных веществ, и

131

компактированные матрицы, полученные таким способом / Г. Кавиглиоли, Б. Пароди, Э. Руссо, С. Кафаджи, Г. Бигнарди, П. Кирринсьон Паола (Италия) - A 61 K 9/20; опубл. 10.06.2014

95. Пат. 2372922 Способ лечения глубокого ожога кожи / А.А. Власов, А.В. Еремеев, И.Н. Большаков, А.К. Кириченко - A 61 K 31/722; опубл. 20.11.2009

96. Пат. 2461575 Способ получения пленочного покрытия на основе хитозана и пленочное покрытие на основе хитозана / В.И. Фомина,

A.Б. Шиповская, К.А. Юсупова, Д.А. Бузинова - C 08 B 37/08; опубл. 20.09.2012

97. Пат. 2521231 Лекарственная форма замедленного высвобождения глюкозамина / Ботхра Пукхрадж Чханданмал, Нсв Раджу, Кандарапу Рагхупатхи, Самбасива Рао Марам, Т Махеш Кумар, Сринивасан Р (Индия) - A 61 K 31/7028; опубл. 27.06.2014

98. Khor, E. Implantable applications of chitin and chitosan / E. Khor, L.Y. Lim // Biomaterials. - 2003. -Vol. 24. - P. 2339-2349.

99. Быкова, В.М. Применение хитозана в лечебной косметике /

B.М. Быкова, Л.И. Кривошина, О.И. Глазунов [и др.] //Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана. Материалы VII конференции. СПб-Репино. - 2003. - С.241-242.

100. Большаков, И.Н. Раневые покрытия на основе коллахита этап получения и использования дермально-эпидермального эквивалента кожи человека / И.Н. Большаков, Н.С. Горбунов, С.М. Насибов [и др.] // Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана. Материалы VII конференции. СПб-Репино. - 2003. - С. 136-139

101. Mi, F.L. Control of wound infections using a bilayer chitosan wound dressing with sustainable antibiotic delivery / F.L. Mi, Y.B. Wu, S.S. Shyu [et al.] // J. Biomed. Mater. Res. - 2002. - Vol.59, №3. - P.438-449.

102. Байтукалов, Т.А. Регенеративная активность и антибактериальный эффект низкомолекулярного хитозана / Т.А. Байтукалов, О.А. Богословская, И.П. Ольховской [и др.] // Известия Российской Академии Наук, Серия биология. - 2005. - № 6. - С.659-666.

103. Шеремет, А.С. Ранозаживляющие свойства низкомолекулярного хитозана / А.С. Шеремет, Т.А. Байтукалов, О.А. Богословская [и др.] // Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана. Материалы VIII международнойконференции. Казань. - 2006. -С. 262-264.

104. Obara, K. Photocrosslinkable chitosan hydrogel containing fibroblast growth factor-2 stimulates wound healing in healing-impared db-db mice / K.Obara, M. Ishihara, T. Ishizuka [et al.] // Biomaterials. - 2003. - Vol. 24, №20. - P.3437-3444.

105. Alemdaroglu, С. An investigation on burn wound healing in rats with chitosan gel formulation containing epidermal growth factor / С. Alemdaroglu, Z. Degim, N. Celebi [et al.] // Burns- 2006. - Vol.32, N 3. - P. 319-327.

106. Бузинова, Д.А. Сорбционные и бактерицидные свойства пленок хитозана / Д.А. Бузинова, А.Б. Шиповская // Известия Саратовского университета. - 2008. - Т. 8, № 2. - С. 42-46.

107. Ueno, H. Accelerating effects of chitosan for healing at early phase of experimental open wound in dogs / H. Ueno, H. Yamada, I. Tanaka [et al.] // Biomaterials - 1999. - Vol. 20, N 15. - P. 1070-1414.

108. Kojima, K. Effects of chitin and chitosan on collagen synthesis in wound healing / K. Kojima, Y. Okamoto, К. Kojima [et al.] // J. Vet. Med. Sci. -2004. - Vol. 66, N 12. - P. 1595- 1598.

109. Loke, W.K. Wound dressing with sustained antimicrobial capability / W.K. Loke, S.K. Lau, L.L. Yong [et al.] // J. Biomed. Mater. Res. - 2000. -Vol. 53, N 1. - P. 8-17.

110. Винник, Ю.С. Аскорбат хитозана в мембраном диализе гнойных ран / Ю.С. Винник, И.Н. Большаков, Г.Э. Карапетян [и др.]// Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана. Материалы VII международной конференции. СПб-Репино. - 2003. - С.157-160.

111. Карапетян, Г.Э. Мембранный диализ гнойных ран с использованием аскорбата хитозана / Г.Э. Карапетян, Ю.С. Винник, И.Н. Большаков [и др.] // Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана. Материалы VII международной конференции. СПб-Репино. -2003. - С. 206-209.

112. Norazril, S.A. Comparison of chitosan scaffold and chitosan-collagen scaffold- a preliminary study / S.A. Norazril, B.S. Aminuddin, M.M. Norhayati [et al.] // Med. J. Malaysia. - 2004. - Vol.59. - Suppl. B. - P.186-187.

113. Berthod, F. Optimization of thickness, pore size and mechanical properties of a biomaterial designed for deep burn coverage / F. Berthod, G. Saintigny, F. Chretien [et al.] // Clin. Mater. - 1994. - Vol.15, N4. - P.259-265.

114. Berger, J. Structure and interactions in chitosan hydrogels formed by complexation or aggregation for biomedical applications / J. Berger, M. Reist, J.M. Mayer [et al.] // J. Pharm. Biopharm. - 2004. - Vol. 57. - P. 35-52.

115. Moiseev, Yu.V.The specificity of polymer degradation in the living body / Yu.V.Moiseev, T.T.Daurova, O.S. Voronkova[et al.] // J. Polym. Sci., Polym. Symp. - 1979. - Vol. 66. - P. 269-276.

116. Севастьянов, В.И. Биосовместимость // Под ред. В.И. Севастьянова. Москва, 1999. - 368 с.

117. Athanasiou, K.A. The effects of porosity on in vitro degradation of polylactic acid. Polyglycolic acid implants used in repair of articular cartilage / K.A.Athanasiou, J.P. Shmitz, C.M.Agarwal // Tissue Eng. - 1998. - Vol. 4, № 1. - P.53-63.

118. Vieth, W.R. A model for diffusion in a glassy polymer / W.R. Vieth, K.J. Sladek // J. Colloid Sci. - 1965. - Vol. 20, P. 1014-1033.

119. Vieth, W.R. Kinetics of sorption of methane in glassy polystyrene / W.R. Vieth, K.J. Frangoulis, J.A. Rionda // Colloid Sci. - 1966. Vol. 22. -P.454-461.

120. Лайфут, Э. Явление переноса в живых системах / Э. Лайфут. -Москва: Мир, 1977. - 520 c.

121. Moiseev, Yu.V. Summaries of Lectures and Contributions of 17th PragueMicrosvmposium Medical Polymers: Chemical Problems / Yu.V. Moiseev, T.T. Daurova, O.S. Voronkova, K.Z. Gumargalieva, L.G. Privalova. -Prague, 1977. - P. 27.

122. Моисеев Ю.В. Химическая стойкость полимеров в агрессивных средах / Ю.В. Моисеев, Г.Е. Заиков. Москва: Химия, 1979 -288 с.

123. Gumargalieva K.Z. Polycaproamide Degradation in Rabbits and in Several Model Media / K.Z. Gumargalieva, Yu.V. Moiseev, T.T. Daurova [et al.] // Biomaterials. - 1980. - Vol. 1, N 10. - P. 214-216.

124. Salthouse, T.N. Cellular enzyme activity at the polymer-tissue interface: A review / T.N Salthouse // J. Biomed. Mater. Res. - 1976. Vol. 10. -P. 197-229.

125. Гумаргалиева, К.З. Макрокинетические аспекты биосовместимости и биодеградируемости полимеров / К.З. Гумаргалиева, Г.Е. Заиков, Ю.В. Моисеев // Успехи химии. - 1994. - Т. 63, № 10. - С. 905921.

126. Воронкова, О.С. дис. канд. хим. наук / О.С. Воронкова. -Москва. - 1971.

127. Моисеев, Ю.В. Химическая деструкция полимеров в агрессивных жидких средах / Ю.В. Моисеев, В.С. Маркин, Г.Е. Заиков // Успехихимии - 1976. - Т. 45, № 3. - C. 510-547.

135

128. Роговин, З. Исследования в области полимеризации неустойчивых циклов / З. Роговин, Э. Хайт, И. Кнунянц [и др.] // Журнал общей химии. - 1974. Т. 17. - С. 1316-1326.

129. Даурова, Т.Т. Кинетические закономерности деструкции полиэтилентерефталата в тканях организма / Т.Т. Даурова, О.С. Воронкова, С.Д. Андреев [и др.] // Доклады АН СССР. - 1976. - №4. - С. 151-152.

130. Rudakova, T.E. The kinetic specificity of polyethylene tereph-thalate degradation in the living body / T.E. Rudakova, G.E. Zaikov, O.S. Voronkova [et al.] // J. Polym. Sci., Polym. Symp. - 1979. - Vol. 66. - P. 277282.

131. Воронкова, О.С. Деструкция полиэтилентерефталата в условиях сопутствующей инфекции / О.С. Воронкова, Т.Т. Даурова, Ю.В. Моисеев [и др.] // Высокомолекулярные соединения, Серия А. - 1982. - Т. 24. - С. 1412-1417.

132. Ravens, D.A. The Chemical Reactivity of Poly(ethylene terephthalate): Heterogeneous Hydrolysis by Hydrochloric Acid / D.A. Ravens // Polymer. - 1960. - Vol. 1. - P. 375-383.

133. Карпухина, С.Я. Ферментативная деструкция полигликолида / С.Я. Карпухина, Е.З. Гумаргалиева, Т.Т. Даурова [и др.] // Высокомолекулярные соединения, Серия Б. - 1983. - Т. 25. - С. 209-211.

134. Williams, D.F. The effects of cellular enzymes on polymers / D.F. Williams // Proceedings of Conference "Plastics in Medicine and Surgery". -London, 1979.

135. Снегирева, Н.С. В кн. Старение и стабилизация полимеров / Н.С. Снегирева, К.З. Гумаргалиева, Л.Г. Привалова // Тезисы докладов IV конференции. - Ташкент, 1976. С. 64.

136. Разумова, Л.Л. Рентгенодифракционные исследования деструкции шовных нитей на основе полигликолида в живом организме и

модельных средах / Л.Л. Разумова, Т.Т. Даурова, А.А. Веретенникова // Полимеры в медицине. - 1979. - Т. 9, № 2. - С. 119-124.

137. Привалова, Л.Г. Макрокинетика деструкции нитей полигликолида в водных растворах электролитов / Л.Г. Привалова, К.З. Гумаргалиева, О.С. Воронкова // Высокомолекулярные соединения, Серия А. - 1980. Т. 22. - С. 1891-1899.

138. Hermann, J. Polyglycolic acid sutures / J.B. Hermann, R.J. Kelly, G.A.Higgins [et al.] // Arch. Surg. - 1970. - Vol. 100. - P. 486-490.

139. Острецова, Н.И. Старение силиконового каучука в живом организме / Н.И. Острецова, А.Н. Неверов // Высокомолекулярные соединения, Серия Б. - 1974. - Т. 16. - С. 55-57.

140. Даурова, Т.Т.Силиконы для объёмной пластики мягких тканей, их свойства после имплантации / Т.Т. Даурова, Н.И. Острецова, А.Н.Неверов // Полимеры в медицине. - 1976. - Т. 6, № 3. - С. 123-133.

141. Воронков, М.Г. Гетероциклические реакции расщепления силоксановых связей / М.Г. Воронков. - Москва: Изд. АН СССР, 1961. -262 с.

142. Thomas, D.K. Filler reinforcement in silicone polymers / D.K. Thomas, B.B. Moor // Polymer. - 1972. - Vol. 13. - P. 109-114.

143. Меткин, И.Ф. / И.Ф. Меткин, К.К. Пиотровский, Ю.А. Южелевский // Журнал прикладной химии. - Т. 48. - С. 1108.

144. Тростенюк, Н.В. / Н.В. Тростенюк, Б.А. Жубанов, А.А. Адамян [и др.] // Вестник АН КазССР. - 1989. № (1). - С. 27.

145. Kabal'nova, N.N. Oxidative Destruction of Chitosan Under the Effect of Ozone and Hydrogen Peroxide / N.N. Kabal'nova, K.Yu. Murinov, I.R. Mullagaliev // Journal of Applied Polymer Science. - 2001. - Vol. 81. - P. 875-881.

146. Галлиаскарова, Г.Г. Закономерности деструкции хитозана под действием перекиси водорода и озона: автореф. дис. канд. хим. наук. / Г.Г. Галиаскарова. - Уфа. - 1997.

147. Hsu, S.-C. Free radical degradation of chitosan with potassium persulfate, Polymer Degradation and Stability / S.-C. Hsu, T.-M. Don, W.-Y. Chiu // Polym. Degrad. Stab. - 2002. - № 75. - P. 73-83.

148. Чурсин, В.И. Свойства и применение окисленного хитозана / В.И. Чурсин // Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана: Материалы Девятой Международной конференции. - М.: Изд-во ВНИРО. - 2008. - С. 132-134.

149. Муринов, К.Ю. Р.А. Окисление хитозана гипохлоритом и хлоритом натрия / К.Ю. Муринов, А.Р. Курамшина, Р.А. Хисамутдинов [и др.] // Башкирский химический журнал. - 2003. - Т. 10, №1. - С. 44-46.

150. Czechowska-Biskupa, R. Degradation of chitosan and starch by 360-kHz ultrasound / R. Czechowska-Biskupa, B. Rokitaa, S. Lotfyb [et al.] // Carbohydrate Polymers. - 2005. - Vol. 60, N 2. - P. 175-184.

151. Gryczkaa, U. The mechanism of chitosan degradation by gamma and e-beam irradiation / U. Gryczkaa, D. Dondib, A.G. Chmielewskia // Radiation Physics and Chemistry. - 2009. - Vol. 78, N 7-8. - P. 543-548.

152. Wasikiewicza, J.M. Degradation of chitosan and sodium alginate by gamma radiation, sonochemical and ultraviolet methods / J.M. Wasikiewicza, F. Yoshiib, N. Nagasawab // Radiation Physics and Chemistry. - 2005. - Vol. 73, N 5. - P. 287-295.

153. Kang, B. Synergetic degradation of chitosan with gamma radiation and hydrogen peroxide / B. Kang, Y.-D. Dai, H.-Q. Zhang // Polymer Degradation and Stability. - 2007. - Vol. 92, N 3. - P. 359-362.

154. Wang, S.-M. Study on the synergetic degradation of chitosan with ultraviolet light and hydrogen peroxide / S.-M. Wang, Q.-Z. Huang, Q.-S. Wang // Carbohydrate Research. - 2005. - Vol. 340, N 6. - P. 1143-1147.

138

155. Varum, K.M. Acid hydrolysis of chitosans / K.M. Varum, M.H. Ottoy, O. Smidsrod // Carbohydr. Polym. - 2001. - Vol. 46, N 1. - P. 89-98.

156. Рогожин, С.В. Частичный кислотный гидролиз хитозана / С.В. Рогожин, Ф.И. Гамзазаде, М.А. Членов [и др.] // Высокомолекулярные соединения, Серия А. - 1988. - Т. 30, № 3. - С. 610-616.

157. Brown, A.J. Influence of oxygen and concentration on alcohol fermentation / Brown A.J. // J. Chem. Soc. - 1892. Vol. 61. - P. 369-385.

158. Henri, V. Theorie generale de laction de quelques diastases / V. Henri // C.R. Hebd. Acad. Sci. - 1902. - Vol. 135. - P. 916-919.

159. Henri, V. Lois Generales de l'Action des Diastases / V. Henri -Paris: Hermann, 1903.

160. Briggs, G.E. A note on the kinetics of enzyme action / G.E. Briggs, J.B. Haldane // J. Biochem. - 1925. - Vol. 19. - P.338-339.

161. ^рниш-Боуден, Э. Основы ферментативной кинетики / Э. ^рниш-Боуден - М.: Мир, 1979. - 280 с.

162. Pelletier, A. Purification and Characterization of Three Chitosanase Activities from Bacillus megaterium P1 / A. Pelletier, J. Sygusch // Applied and environmental microbiology. - 1990. - Vol. 56, N 4. - P. 844-848.

163. Yao D.-R. Depolymerization of chitosan by enzymes from the digestive tract of sea cucumber Stichopus japonicas / D.-R. Yao, M.-Q. Zhou, S.-J. Wu [et al.] // African Journal of Biotechnology. - 2012. - Vol. 11. - P. 423-428.

164. Aiba, S. Studies on chitosan: Lysozymic hydrolysis of partially N-acetylated chitosans / S. Aiba // International Journal of Biological Macromolecules. - 1992. - Vol. 14. - P. 225-228.

165. Nordtveit, R.J. Degradation of fully water-soluble, partially N-acetylated chitosan with lysozyme / R.J. Nordtveit, K.M. Varum, and O. Smidsord // Carbohydrate Polymer. - 1994. - Vol. 23. - P. 253-260.

166. Дормидонтова, О.В. Особенности деструкции микромицетами полимерных композиций на основе хитозана / О.В. Дормидонтова, В.Ф. Смирнов, Л.А. Смирнова [и др.] // Вестник Нижегородского университета им. Н.И. Лобачевского. Серия химия. - 2000. - № 1. - С. 55-59.

167. Park, J.K. Purification and Characterization of the Chitinase (ChiA) from Enterobacter sp. G-l / J.K. Park, K. Morita, I. Fukumoto // Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry. - 2007. - Vol. 61. - P. 684-689.

168. Mitsutomi, M. The Action of Bacillus circulans WL-12 Chitinases on Partially N-Acetylated Chitosan / M. Mitsutomi, H. Kidoh, H. Tomita [et al.] // Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry. - 1995. - Vol. 59. - P. 529531.

169. Inui, H. Effects of a 6-O-Hydroxyethyl Group on the Hydrolysis of 6-O-Hydroxyethylchitin (Glycolchitin) by Chitinase / H. Inui, M. Yoshida, S. Hirano // Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry. - 1996. - Vol. 60. - P. 1886-1887.

170. Mitsutomi, M. Action Pattern of Aeromonas hydrophila Chitinase on Partially N-Acetylated Chitosan / M. Mitsutomi, A. Ohtakara, T. Fukamizo [et al.] // Agricultural and Biological Chemistry. - 1990. - Vol. 54. - Р. - 871877.

171. Xia, W.S. Advance in chitosan hydrolysis by non-specific cellulases / W.S. Xia, P. Liu, J. Liu // Bioresour. Technol. - 2008. - Vol. 99. -P. 6751-6762.

172. Liu, Y.J. Study on the chitosan hydrolysis catalyzed by special cellulase and preparation of chitooligosaccharide / Y.J. Liu, Y. Jiang, Y.F. Feng [et al.] // J. Func. Polym. - 2005. Vol. 18. - P. 325-329.

173. Lin, Q. Study of catalytic hydrolysis of chitosan by cellulose / Q. Lin, K.L. Ma // China Surfact. Deterg. Cosmet. - 2003. - Vol. 33. - P. 22-25.

174. Sardar, M. (2003) A smart bioconjugate of alginate and pectinase with unusual biological activity toward chitosan / M. Sardar, I. Roy, M.N. Gupta // Biotechnol. Prog. - 2003. - Vol. 19. - P. 1654-1658.

175. Kittur, F.S. Low molecular weight chitosans-preparation by depolymerization with A. niger pectinase, and characterization / F.S. Kittur, A.B.V. Kumar, R.N. Tharanathan // Carbohydr. Res. - 2003. - Vol. 338. - P. 1283 -1290.

176. Roncal, T. High yield production of monomer-free chitosan oligosaccharides by pepsin catalyzed hydrolysis of a high deacetylation degree chitosan / T. Roncal, A. Oviedo, I.L.D. Armentia [et al.] // Carbohydr. Res. -2007. - Vol. 342. - P. 2750-2756.

177. Lin, H. Preparation of chitosan oligomers by immobilized papain / H. Lin, H.Y. Wang, C.H. Xue [et al.] // Enzyme Microb. Tech. - 2002. - Vol. 31. - P. 588-592.

178. Huang, Y.C. Characteristics of chitosan degradation by papain / Y.C. Huang, L. Li, S.Y. Guo [et al.] // J. South China Univer. Technol. (Nat. Sci.) - 2003. - Vol. 31. - P. 71-75.

179. Li, J. Preparation and characterization of low molecular weight chitosan and chito-oligomers by a commercial enzyme / Li J., Du Y.M., Yang J.H. [et al.] // Polym. Degrad. Stabil. - 2005. - Vol. 87. - P. 441-448.

180. Yu, H.Y. Study on enzymatic production of low-molecular weight chitosan / H.Y. Yu, S. Wang // Food. Sci. - 2008. - Vol. 29. - P. 464-466.

181. Lee, D.X. Enzymatic preparation of chitooligosaccharides by commercial lipase / D.X. Lee, W.S. Xia, J.L. Zhang // Food Chem. - 2008. -Vol. 111. - P. 291-295.

182. Zhou, G. Enzyme kinetics of amylase and cellulose on hydrolying chitosan / G. Zhou, Z.P. He, G.H. Dun [et al.] // Mar. Sci. - 2003. - Vol. 27. - P. 59-62.

183. Huang, Y.C. (2006) Study on the hydrolysis of chitosan with a-amylase under the ultrasonic / Y.C. Huang, Q.R. Xie, Y.P. Rong [et al.] // Food Sci. Technol. - 2006. - Vol. 10. - P. 74-77.

184. Wu, S.J. Preparation of water soluble chitosan by hydrolysis with commercial a-amylase containing chitosanase activity / S.J. Wu // Food Chem. -2011. - Vol. 128. - P. 769-772.

185. Kittura, F.S. Chitosanolysis by a pectinase isozyme of Aspergillus niger - A non-specific activity / F.S. Kittura, A.B.V. Kumara, L.R. Gowdab [et al.] // Carbohydrate Polymers. - 2003. - Vol. 53. - P. 191-196.

186. Xie, H. Preparation of Low Molecular Weight Chitosan by Complex Enzymes Hydrolysis / H. Xie // International Journal of Chemistry. -2011. Vol. 3, N. 2. - P. 180-186.

187. Pan, S.-K. Preparation of glucosamine by hydrolysis of chitosan with commercial a-amylase and glucoamylase / S.-K. Pan, S.-J. Wu, J.-M. Kim // J. Zhejiang Univ.-Sci. B (Biomed & Biotechnol). - 2011. - Vol. 12. - P. 931934.

188. Чернова, В.В. Деструкция хитозана под действием некоторых ферментных препаратов медицинского назначения: дис. канд. хим. наук / В.В. Чернова. - Уфа. - 2011.

189. Kumar, A.B.V. Non-specific depolymerization of chitosan by pronase and characterization of the resultant products / A.B.V. Kumar, L.R. Gowda, R.N. Tharanathan // Eur. J. Biochem. - 2004. - Vol. 271. - P. 713-723.

190. Ильина, А.В. Влияние степени ацетилирования на ферментативный гидролиз хитозана препаратом Целловиридин Г20х / А.В. Ильина, В.П. Варламов // Прикладная биохимия и микробиология. - 2003. - Т. 39, № 3. - С. 273-277.

191. Ильина, А.В. Ацетилирование низкомолекулярного водорастворимого хитозана / А.В. Ильина, В.П. Варламов // Новые

достижения в исследовании хитина и хитозана: материалы VI Международной конференции. - М.: ВНИРО, 2001. - С. 280-283.

192. Черкасова, Е.И. Гидролитическое расщепление хитозана папаином: эффект молекулярной массы и степени деацетилирования / Е.И. Черкасова, З.Г. Душкова, В.Г. Фролов // Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана: Материалы VIII Международной конференции. - М.: ВНИРО, 2006. - С. 318-320.

193. Заинкова Н.В. Получение и сравнительный анализ свойств гиалуронидаз из различных источников.автореферат на соискание ученой степени кандидата биологических наук С-петербург.1998

194. Северин, Е.С. Биохимия: Учебник / Под ред. Е.С. Северина. -2-е изд., испр. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 784 с.

195. Kobayashi, M. Inhibition of a-Amylase and Phosphorylases by Cyclodextrin-Dialdehyde / M. Kobayashi, S. Takagi, K. Matsuda [et al.] // Agricultural and Biological Chemistry. - 1998. - Vol. 52. - P. 2703-2708.

196. Kobashi, M. Some Properties of GTP Cyclohydrolase from Serratia indica and the Pterin Product by Its Enzymatic Reactiont / M. Kobashi, H. Hariu, K. Iwai // Agr. BioI. Chem. - 1976. - Vol. 40. - P. 1597-1603.

197. Ikura, K. Inhibition of Transglutaminase by Synthetic Tyrosine Melanin / K. Ikura, C. Otomo, S. Natsuka [et al.] // Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry. - 2002. - Vol. 66. - P. 1412-1414.

198. Alijanianzadeh, M. Inhibition of mushroom tyrosinase by a newly synthesized ligand: inhibition kinetics and computational simulations / M. Alijanianzadeh, A.A. Saboury , M.R. Ganjali // Journal of Biomolecular Structure and Dynamics. - 2012. - Vol. 30. - P. 448-459.

199. Karasuda, S. Kinetic Analysis of a Chitinase from Red Sea Bream, Pagrus major / S. Karasuda, K. Yamamoto, M. Kono [et al.] // Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry. - 2004. - Vol. 68. - P. 1338-1344.

200. Flatch, J. What's new in chitinase research? / Flatch J., Pilet P.E., Jolles P. / J. Flatch, P.E. Pilet, P. Jolles // Experimentia. - 1992. - Vol. 48, N 2. - P. 701-716.

201. Koga, D. Specific Inhibition of Bombyx mori Chitinase by Allosamidin / D. Koga, A. Isogai, S. Sakuda // Agricultural and Biological Chemistry. - 1987. - Vol. 51. - P. 471-476.

202. Sasaki, C. Comparative study of the reaction mechanism of family 18 chitinases from plants and microbes / C. Sasaki, A. Yokoyama, Y. Itoh [et al.] // J. Biochem. - 2002. - Vol. 131, N 1. - P. 557-564.

203. Dengbo, M. Kinetic Analysis of the Noncompetitive Inhibition of the Lignin-Peroxidase-catalyzed Reaction by Oxalic Acid / M. Dengbo, T. Hattori, Y. Akamatsu // Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry. - 1992. -Vol. 56. - P. 1378-1381.

204. Guyot, S. Inhibition of P-Glucosidase (Amygdalae dulces) by (+)-Catechin Oxidation Products and Procyanidin Dimers / S. Guyot, P. Pellerin, J.-M. Brillouet [et al.] // Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry. - 1996. -Vol. 60. - P. 1131-1135.

205. Hirano, M. Kinetic Analysis of the Inhibition by Melanoidin of Trypsin / M. Hirano, M. Miura, T. Gomyo // Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry. - 2006. - Vol. 60. - P. 458-462.

206. Леонтьева, А.Н. Исследование механизма действия биоцидов этония и мертиолата на P-d-фруктофуранозидазу Saccharomyces cerevisiae / А.Н. Леонтьева, В.Ф. Смирнов, Н.Е. Яранцева // Вестник ННГУ. - 1999. -Биология, № 1. C. 100-104.

207. Журавлева, Н.В. Хитинолитические ферменты: источники, характеристика и применение в биологии / Н.В. Журавлева, П.А. Лукьянов // Вестник ДВО РАН. - 2004, № 3. - С. 76-86

208. El-Safory, N.S. Hyaluronidases, a group of glycosidases: Current and future perspectives / N.S. El-Safory, A.E. Fazary, C.K. Lee // Carbohydrate Polymers 2010. - Vol. 81, N 2. - P. 163-181.

209. Rodney, G. The effect of a series of flavonoids on hyaluronidase and some other related enzymes / G. Rodney, A.L. Swanson, L.M. Wheeler [at al.] // J. Biol. Chem. - 1950. - Vol. 183. - P. 739-747.

210. Barla, F. Inhibitive Effects of Alkyl Gallates on Hyaluronidase and Collagenase / F. Barla, H. Higashijima, S. Funai [et al.] // Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry. - 2009. - Vol. 73. - P. 2335-2337.

211. Asada, M. Inhibitory Effect of Alginic Acids on Hyaluronidase and on Histamine Release from Mast Cells / M. Asada, M. Sugie, M. Inoue [et al.] // Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry. - 1997. - Vol. 61. - P. 10301032.

212. Максименко, А.В. Регуляция ингибирования гепарином гиалуронидазы посредством ее химической модификации / А.В. Максименко, М.Л. Петрова, Е.Г. Тищенко // Биоорганическая химия. -2000. - Т. 26, № 5. - С. 357-361.

213. Платэ, Н.А. Макромолекулярные реакции / Н.А. Платэ, А.Д. Литманович, О.В. Ноа. - М.: Химия, 1977. - 256 с.

214. Колесов, С.В. Роль надмолекулярной структуры в процессе деструкции поливинилхлорида в растворе / С.В. Колесов, Е.И. Кулиш, К.С. Минскер // Высокомолекулярные соединения, Серия Б. - 1994. - Т. 36, № 8. - С. 1383-1384.

215. Кулиш, Е.И. Влияние структурно-физического состояния поливинилхлорида в растворе на его термический распад / Е.И. Кулиш, С.В. Колесов, К.С. Минскер [и др.] // Высокомолекулярные соединения, Серия Б. - 1998. - Т. 4, №8. - С. 1309-1313.

216. Кулиш, Е.И. Особенности окисления полибутадиена в растворе / Е.И. Кулиш, А.Я. Герчиков, К.С. Чирко [и др.] // Высокомолекулярные соединения, Серия Б. - 2004. - Т. 46, № 2. - С. 349-353.

217. Эмануэль, Н.М. Химическая физика старения и стабилизации полимеров / Н.М. Эмануэль, А.Л. Бучаченко. - М.: Наука, 1988. - 367 с.

218. Чернова, В.В. Деструкция хитозана в растворе под действием фермента гиалуронидазы / В.В. Чернова, В.П. Володина, Е.И. Кулиш [и др.] // Вестник Башкирского университета. - 2009. - Т. 14, № 1. - С. 44-47.

219. Кузина, Л.Г. Влияние степени протонирования хитозана на некоторые его свойства / Л.Г. Кузина, А.С. Мурзагильдина, В.В. Чернова [и др.] // Вестник Башкирского университета. - 2012. - Т. 17, № 2. - С. 902905.

220. Кулиш, Е.И. Влияние предыстории формирования пленочных образцов хитозана на процесс их ферментативного разложения / Е.И. Кулиш, В.В. Чернова, Р.Ф. Вильданова [и др.] // Вестник Башкирского университета. - 2011. - Т. 16, №2. - С.339-340.

221. Федосеева, Е.Н. Смирнова. Деструкция хитозана в растворах под действием окислительно-восстановительной системы / Е.Н. Федосеева, Ю.Д. Семчиков, Л.А. Смирнова // Высокомолекулярные соединения. Серия Б. - 2006. - Т. 48, № 10. - С. 1930-1935.

222. Кулиш, Е.И., Шуршина А.С., Колесов С.В. Аппликационные антибактериальные материалы на основе хитозана / Е.И. Кулиш, А.С. Шуршина, С.В. Колесов // Перспективные материалы. - 2013. - № 8. - С. 45-51.

223. Кулиш, Е.И. Транспортные свойства пленок хитозан- амикацин / Е.И. Кулиш, А.С. Шуршина, С.В. Колесов // Химическая физика. - 2014. - Т. 33, № 8. - С. 76.

224. Kulish, E.I. Specific Transport Properties of Medicinal Chitosan Films / E.I. Kulish, A.S. Shurshina, S.V. Kolesov // Polymer science, Ser. A. -2014. - Vol. 56, N. 3. - P. 289-295.

225. Кулиш, Е.И. Макромолекулярные эффекты при ферментативной деструкции хитозана в растворе / Е.И. Кулиш, В.П. Володина, Р.Р. Фаткуллина [и др.] // Высокомолекулярные соединения, Серия Б. - 2008. - Т.50, №7. - C. 1277-1280.

226. Погодина, Н.В. Конформационные характеристики молекул хитозана по данным диффузионно-седиментационного анализа и вискозиметрии / Н.В. Погодина, Г.М. Павлов, С.В. Бушин [и др.] // Высокомолекулярные соединения. Серия А. - 1986. - Т. 28, № 2. - С. 232239.

227. Morris, G.A. Macromolecular conformation of chitosan in dilute solution: a new global hydrodynamic approach / G.A. Morris, J. Castile, A. Smith [et al.] // Carbohydrate Polymers. - 2009. - Vol. 79. - P.616-621.

228. Рафиков, С.Р. Введение в физико-химию растворов полимеров / С.Р. Рафиков, В.П. Будтов, Ю.Б. Монаков. - М.: Химия, 1978. - 320 с.

229. Будтов, В.П. Физическая химия растворов полимеров / Будтов В.П. - СПб.: Химия, 1992. -384 с.

230. Баранов, В.Г. Поведение макромолекул полистирола в «загущенном» хорошем растворителе / В.Г. Баранов, Ю.В. Бресткин, С.А. Агранова [и др.] // Высокомолекулярные соединения, Серия Б. - 1986. - Т. 28, № 10. - С. 841-843.

231. Иржак, В.И. // Физические свойства вязкоупругих полимеров / В.И. Иржак. - Свердловск: УНЦ АН СССР, 1981. - С. 76-81.

232. Рабинович, М.Л. Кинетика действия целлюлитических ферментов из Geotrilium candidum. Вискозиметрический анализ кинетики гидролиза карбоксиметилцеллюлозы / М.Л. Рабинович, А.А. Клесов, И.В. Березин // Биоорганическая химия. - 1977. - Т.3, №3. - С.405-414.

147

233. Северин, С.Е. Практикум по биохимии / под ред. С.Е. Северин, Г.А. Соловьева. 2-е изд. М.: Изд-во МГУ, 1989. - 509 с.

234. Liu, H. Chitosan kills bacteria through cell membrane damage / H. Liu, Y. Du, X. Wang, L. Sun // Int. J. Food Microbiol. - 2004. - №. 95. - P. 147-155.

235. Bierbaum, G. Autolytic system of Staphylococcus simulans 22: influence of cationic peptides on activity of N-acetylmuramoil-L-alanine amidase / G. Bierbaum, H.G. Sahl // J. Bacteriol. - 1987. - №. 169. - P. 54525458.

236. Liu, X.F. Antibacterial action of chitosan and carboxymethylated chitosan / X.F. Liu, Y.L. Guan, D.Z. Yang [et al.] // J. Appl. Polym. Sci. - 2001. - №. 39. - P. 1324-1335.

237. Choi, B.K. In vitro antimicrobial activity of a chitooligosaccharide mixture against Actinobacillus actinomycetemcomitans and Streptococcus mutans / B.K. Choi, K.Y. Kim, Y.J. Yoo [et al.] // Int. J. Antimicrob. Agent. -2001. - №. 18. - P. 553-557.

238. Moon, J.-S. The antibacterial and immunostimulative effect of chitosan-oligosaccharides against infection by Staphylococcus aureus isolated from bovine mastitis / J.-S. Moon, H.-K. Kim, H.C. Koo [et al.] // Appl. Microbiol. Biotechnol. - 2007. - №. 75. - P. 989-998.

239. Новиков, В.Ю. Деполимеризация хитозана под действием ферментов гепатопакреаса камчатского краба Paralithodes camtschaticus / В.Ю. Новиков, В.А. Мухин // Прикладная биохимия и микробиология. -2003. - Т. 39, № 5. - С.530-535

240. Диксон, М., Ферменты / М. Диксон, Э. Уэбб. Т. 2. - М. Мир, 1982. - 569 c.