Дифференцированный подход к выбору хирургической тактики у детей с гипоспадией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.35, кандидат медицинских наук Ташпулатов, Бахтияр Каримбоевич

• Ташпулатов, Бахтияр Каримбоевич
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ташпулатов, Бахтияр Каримбоевич

Список сокращений.

Введение. 5

ГЛАВА 1. Обзор литературы.9

1.1 Определение.

1.2 Эпидемиология.9

1.3 Эмбриогенез наружных половых органов у мальчиков. 10

1.4 Причины развития гипоспадии. 15

1.4.1 Гормональная регуляция половой дифференцировки.18

1.5 Вопросы диагностики гипоспадии.25

1.6 Вопросы гормональной терапии.30

1.7 Классификация гипоспадии.32

1.8 Сроки хирургической коррекции гипоспадии.34

1.9 Методы хирургического лечения.35

ГЛАВА 2. Материалы и методы обследования.45

2.1 Общая характеристика собственных наблюдений.45

2.2 Классификация гипоспадии.48

2.3 Характеристика методов исследования.49

2.3.1 Клинические методы исследования.50

2.3.2 Цитогенетическое обследование.52

2.3.3 Гормональное обследование и функциональные пробы.53

2.3.4 Ультразвуковое исследование.56

2.3.5 Уродинамическое исследование.57

2.3.6 Микционная цистоуретрография.

2.3.7 Уретроскопия. 59

2.3.8 Морфологические исследования кожи крайней плоти и полового члена.

2.4 Характеристика способов оперативного лечения гипоспадии.61

2.5 Статистическая обработка.

ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований.72

3.1 Результаты цитогенетического исследования.

3.2 Результаты ультразвукового исследования.73

3.3 Результаты эндокринологического обследования. 74

3.3.1 Результаты гормонального обследования пациентов с передней формой гипоспадии.74

3.3.2 Результаты гормонального обследования пациентов со средней формой гипоспадии.76

3.3.3 Результаты гормонального обследования пациентов с задней формой гипоспадии.78

3.4 Результаты местного гормонального лечения детей 1 группы препаратами андрогенов.83

3.5 Результаты морфологического исследования.86

3.5.1 Результаты морфологического исследования биоптатов кожи крайней плоти у детей с передней формой гипоспадии.86

3.5.2 Результаты гормонального обследования пациентов с передней формой гипоспадии.89

3.5.3 Результаты гормонального обследования пациентов с передней формой гипоспадии.90

3.6 Результаты оперативного лечения детей с гипоспадией.96

3.6.1 Сравнительные данные результатов оперативного лечения детей с различными формами гипоспадии.96

3.6.2 Сравнительные данные результатов оперативного лечения детей задней формы гипоспадии I и II группы. 100

ГЛАВА 4. Обсуждение результатов исследования.107

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дифференцированный подход к выбору хирургической тактики у детей с гипоспадией»

Актуальность проблемы.

Проблема диагностики и лечения гипоспадии, несмотря на довольно длительную историю изучения и большое количество опубликованных работ как в нашей стране, так и за рубежом продолжает оставаться актуальной в детской хирургии и урологии-андрологии. Интерес к ней связан, прежде всего со сложностями лечения порока и трудностями стоящими перед клиницистами, а также возрастанием частоты выявляемое™ порока среди новорожденных мальчиков до 1:125 случаев.

Лечение гипоспадии хирургическое и направлено на восстановление нормального мочеиспускания, выпрямление полового члена и косметическую коррекцию порока. Предложено более 250 способов оперативного лечения гипоспадии, что указывает на отсутствие универсального подхода к лечению. Кроме того, недостаточно освещена проблема дооперационного обследования больных, в том числе с задними наиболее сложными формами гипоспадии и с интерсексуальным строением наружных половых органов.

Принципиально важным моментом у больных с гипоспадией, как в определении тактики лечения, так и прогноза заболевания является исследование гормонального статуса. В настоящее время считается, что основная причина возникновения порока - нарушение андрогенной стимуляции развития полового члена, в результате чего не завершается должным образом формирование уретры и окружающих ее структур. Это нарушение может быть обусловлено недостаточной продукцией плацентой и яичками андрогенов, дефектами процесса синтеза тестостерона и его клеточного метаболизма или недостатком андрогенных рецепторов в половом члене.

Гормональная диагностика дефектов биосинтеза тестостерона основана на определении уровня тестостерона и его предшественников в цепи биосинтеза. Значительное повышение уровня его предшественников, синтезируемых до ферментативного блока, и снижение уровня стероидов, синтезируемых позже, является доказательством дефекта биосинтеза тестостерона.

Определение уровня стероидных гормонов у детей с различными формами гипоспадии необходимо для выбора оптимальной предоперационной тактики лечения, а при установлении синдрома андрогеновой нечувствительности — для решения вопроса половой принадлежности. По данным как зарубежной, так и отечественной литературы четкого взгляда по данному вопросу не прослеживается.

Не изучено влияния гормонального статуса на состояние кожи полового члена с позиции выбора пластического материала, прогноза течения послеоперационного периода и результата лечения.

Определение уровня половых гормонов при различных формах гипоспадии позволяет провести дифференцированный подход к местной гормональной терапии с целью увеличения пластического материала. В группе пациентов, у которых исключен дефект биосинтеза тестостерона и нарушение клеточного метаболизма, для достижения поставленной цели, достаточно применение препаратов тестостерона. При установлении нарушения клеточного метаболизма андрогенов, в частности как 5 а-редуктазная недостаточность, патогенетическим обоснованным лечением является применение препаратов дигидротестостерона.

Не смотря на известную роль половых гормонов в развитии гипоспадии, до сих пор нет единого взгляда на объем предоперационного обследования и лечения детей с учетом гормонального статуса.

Цель работы: Улучшение результатов хирургического лечения детей с гипоспадией с учетом оценки гормонального статуса. Задачи исследования:

1. У детей с различными формами гипоспадии оценить гормональный статус в предоперационном периоде.

2. Изучить связь между клиническими формами гипоспадии, видом оперативного вмешательства с дефектами синтеза андрогенов и морфогенезом кожи полового члена.

3. Обосновать выбор хирургической тактики у больных с различными формами гипоспадии при наличии дефектов биосинтеза андрогенов.

4. Разработать алгоритм дифференциальной диагностики гипоспадии.

Научная новизна. Впервые проведено комплексное гормональное, морфологическое исследование кожи полового члена при различных формах гипоспадии и выявлена положительная коррелятивная зависимость полученных данных. Разработан дифференцированный подход к местной гормональной терапии при дефиците пластического материала при задних формах гипоспадии. Определен объем обязательных и дополнительных методов обследования у больных с различными формами гипоспадии на дооперационном этапе.

Обосновано применение гормональной терапии в предоперационном периоде у детей с задней формой гипоспадии.

Предложены современные методы коррекции различных форм гипоспадии с учетом оценки гормонального статуса.

Практическая значимость. Разработан алгоритм обследования больных с различными формами гипоспадии до операции.

Использование предложенной схемы обследования, предоперационной подготовки больных с учетом оценки гормонального статуса, а также патогенетически обоснованные рекомендации возрастного периода лечения в клинической практике позволили улучшить результаты оперативного лечения и снизить частоту послеоперационных осложнений.

Предложенная схема комплексного лечения задних форм гипоспадии у детей может быть использована в практической работе специалистов детской урологии.

Апробация работы и внедрение в практику.

Материалы диссертационного исследования представлены и обсуждены на научно-практической конференции кафедры детской хирургии РГМУ и сотрудников ДГКБ №13 им. Н.Ф.Филатова г. Москвы.

По материалам диссертации опубликовано 7 работ, в том числе 3 в центральной печати.

Результаты исследования внедрены на кафедре детской хирургии Российского Государственного Медицинского Университета, в практику работы урологического отделения и консультативного нефро-урологического центра ДГКБ №13 им. Н.Ф.Филатова.

Основные положения работы включены в программу обучения курса урологии-андрологии ФУВ РГМУ, на лекциях и практических занятиях студентам 5-6 курсов РГМУ.

Работа выполнена на кафедре детской хирургии Российского Государственного Медицинского Университета (заведующий кафедрой — профессор А.В.Гераськин), в НИИ детской эндокринологии (директор -проф. В.А.Петеркова) ФГУ Эндокринологическом научном центре Росмедтехнологии, на базе отделения урологии и плановой хирургии ДГКБ №13 им. Н.Ф.Филатова (гл. врач - д.м.н. В.В.Попов., зав. отд. — к.м.н. И.Н.Корзникова), уронефрологическом центре при ДКГБ №13 им. Н.Ф.Филатова ( зав. центром - д.м.н. проф. С.Н.Николаев).

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего названия 51 работ отечественных и 109 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 21 таблицами, 20 рисунками и 1 схемой.

Заключение диссертации по теме «Детская хирургия», Ташпулатов, Бахтияр Каримбоевич

Выводы:

1. Оценка гормонального статуса у детей с различными формами гипоспадии в предоперационном периоде возможна только после проведения функциональных проб. Базовые уровни гонадотропинов и андрогенов являются не информативными. У детей с передними и средними формами гипоспадии дефекты биосинтеза тестостерона и его клеточного метаболизма не наблюдаются. Задние формы гипоспадии могут быть проявлением андрогеновой недостаточности на фоне низкого уровня тестостерона и дигидротестостерона.

2. Установлена взаимосвязь между клиническими формами гипоспадии и дефицитом синтеза андрогенов. При передних и средних форм гипоспадии отклонения в пути синтеза тестостерона не обнаружено. При задних формах гипоспадии в 53,3% случаев обнаружены эндокринные нарушения: в 3,3% случаев высокий уровень ФСГ, в 13,3% 5а-редуктазная недостаточность, в 36,6% - низкий уровень стимулированного тестостерона.

3. Успех хирургической коррекции гипоспадии при одномоментных операциях определяется степенью васкуляризации кожи крайней плоти, которая прямо пропорциональна форме развития гипоспадии и зависит от уровня тестостерона. При задних формах гипоспадии низкий уровень тестостерона сопровождается более выраженной степенью сосудистого дисангиогенеза.

4. Подготовка больных с гипоспадией к операции требует предоперационного местного гормонального лечения. В группе пациентов, у которых установлен дефект биосинтеза тестостерона, достаточно применение препаратов иа его основе. При установлении 5а-редуктазной недостаточности, патогенетически обоснованным является применение препаратов на основе дигидротестостерона.

5. Наиболее оптимальными способами хирургической коррекции порока являются одномоментные операции с использованием в качестве пластического материала кожи крайней плоти и дорзальной поверхности полового члена.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем больным со средней и задней формой гипоспадии для определения тактики лечения до операции необходимо проведение ультразвукового исследования мочеполовой системы, урофлоуметрии, гормонального обследования, кариотипирования. Рентген-урологические и эндоскопические методы проводить при подозрении на сопутствующую патологию.

2. Гормональный статус детей с различными формами гипоспадии до пубертата необходимо оценивать после функциональных проб.

3. Перед операцией при наличии дефицита пластического материала целесообразно применение препаратов андрогенов с учетом оценки гормонального статуса.

4. Оперативное лечение гипоспадии провести в оптимальный срок 1-2 года.

5. Использование оптического увеличения, микрохирургического инструментария и рассасывающего шовного материала является обязательным при выполнении оперативных вмешательств.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ташпулатов, Бахтияр Каримбоевич, 2009 год

1. Аникеев А.В.: Лечение дистальных форм гипоспадии у мальчиков. Дис. канд.мед.наук. М., 2003, - 114 с.

2. Ашкрафт К.У., Холдер Т.М.: Детская хирургия. Т.Ш. Санкт-Петербург, 1999. - С.28-50, 79-105.

3. Безверхая Т.П., Резистентность к андрогенам, связанная с нарушением их рецепции. Клин, медицина. 1991.-Т.69. №12 — С.16-21.

4. Бекназаров Ж.Б.: Хирургические проблемы при лечении гипоспадии и способы их решения. Автореф. дис. д-ра мед. наук.-Ташкент,1995 — 37с.

5. Возианов А.Ф., Льюлько А.В.: Атлас руководство по урологии. В 3-х томах. - Днепропетровск. 2001. - 1905 с.

6. Володько Е.А., Окулов А.Б., Бровин Д.Н.: Проксимальная гипоспадия -основной симптом ложного мужского гермафродитизма. Хирургия патологии полового развития у детей. Материалы российского симпозиума детских хирургов. Саратов. 2007. — С.76.

7. Володько Е.А.: Основные характеристики нарушений формирования пола при гипоспадии у детей. Материалы VI Российского форума «Мать и Дитя». М., 2004. - С.554-555.

8. Володько Е.А.: Хирургическая тактика при гипоспадии у детей с нарушением формирования пола. Дис. докт. мед. наук. — М., 2006 —322 с.

9. Голубева И.В.: Гермафродитизм. М., 1980. - 150 с.

10. Дедов И.И., Семичева Т.В., Петеркова В.А.: Половое развитие детей: норма и патология. М., 2002. - 212 с.

11. Демин Н.В.: Лечение уретральных свищей с использованием методовтканевой инженерии. Автореф. дис. канд. мед. наук —М.,2008. — 25с.

12. Деревянко И.М., Деревянко Т.И., Рыжков В.В.: Аномалии пола и половых органов. Ставрополь, 1997. - 94 с.

13. Жуковский М.А., Лебедев Н.Б., Семичева Т.В., Чхеидзе JI.B., Хайсман А.Е.: Нарушения полового развития. М., 1989. - 257 с.

14. Исаков Ю.Ф., Дронов А.Ф.: Детская хирургия. Национальное руководство. М., 2009. - С.648-659.

15. Касаткина Э.П.: Дифференциальная диагностика и лечение гермафродитизма. Центральный институт усовершенствования врачей. -М., 1992.- 116 с.

16. Коварский СЛ., Файззулин А.К.: Одноэтапная коррекция гипоспадии. Детская урология и перспективы ее развития: Материалы научно-практической конференции. -М., 26-28 октября 1999г. С.200.

17. Кузнецов И.Л.: Предупреждение и лечение осложнений при гипоспадии. Автореферат дис. канд. мед. наук. Л., 1983. - 23 с.

18. Курило Л.Ф.: Генетический контроль за половой дифференцировкой и некоторыми этапами репродукции человека. Сб.: Многоликость современной генетики человека. -М.: Уфа: «Гилем», 2000. — С.51-66.

19. Курило Л.Ф.: Генетическая регуляция развития мужской половой системы. Материалы II Российского научного форума,- мужское здоровье и долголетие. -М., 17-18 февраля 2000. С.74.

20. Лапшин В.В.: Принципы лечения и техника восстановительных операций при гипоспадии. Автореф. дис. канд. мед. наук. — Киев, 1979. — 25 с.

21. Ллойда Э., Лидермана У., Тюрина Ю.Н.: Справочник по прикладной статистике в 2-х томах. М., 1989, - Т. 1. - С.510-522.

22. Лопаткин Н.А., Люлысо А.В.: Аномалии мочеполовой системы. Киев. 1987.- 415 с.

23. Лопаткин Н.А., Пугачев А.Г.: Детская урология: Руководство. — М., 1986. -С. 217-242.

24. Льюлько А.В.: Хирургическая андрология. М., 2005. — С. 159-212.

25. Морозов П. Г.: Новые перспективы клинического применения гонадотропинов в андрологии. Андрология, репродукция и сексуал. расстройства. - 1993 . Т.2. №3. - С. 29-33.

26. Осипова Г.Р., Касаткина Э.П., Дергачева А.Ю. и др.: Синдром тестикулярной феминизации: клиническое, гормональное, и молекулярно-генетическое исследование. — Проблемы репродукции. 2001. №6. С.124-146.

27. Продеус П.П., казачков С.А., Староверов О.В.: Клиническая классификация гипоспадии. 3-й Международный симпозиум-передовые технологии на стыке веков. 2000. — С. 120.

28. Продеус П.П., Староверов О.В.: Гипоспадия. М., 2003. - 147 с.

29. Рудин Ю.Э.: Алгоритм лечения гипоспадии в детском возрасте. Опыт 294 наблюдений. Региональная научно практическая конференция -Новое в диагностике и лечении андрологических больных. 7-8 декабря 2001. Екатеренбург, 2001.- С.113-114.

30. Рудин Ю.Э. Одномоментная пластика уретры деэпителизированным лоскутом крайней плоти у детей с проксимальной гипоспадией. Материалы конференции: настоящее и будущее детской хирургии. М., 4-5 декабря 2001. М., 2001. - С. 226.

31. Рудин Ю.Э.: Реконструктивно-платические операции при лечении гипоспадии в детском возрасте. Автореферат дис. доктора мед. наук. — М., 2003.-36 с.

32. Рудин Ю.Э., Аниев А.В., Шишков М.В.: Модификация меатогландулопластики (MAGPI-DUCKETT) для лечения головчатой и венечной форм дистальной гипоспадии у детей. Урология, 2001. №1. — С 31-35,

33. Румянцева Г.Н., Карташова Е.И.: применение новых технических средств, при лечении гипоспадии. Детская хирургия. — 1999.- №2. — С. 41-43.

34. Русаков В.И.: Хирургия мочеиспускательного канала. Ростов-на-Дону, 1998. - С.34-109.

35. Русаков В.И.: Лечение гипоспадии. Ростов-на-Дону, 1988. — 197с.

36. Савченко Н.Е.: Гипоспадия и гермафродитизм. — Минск, 1974. 183 с.

37. Самсонова Л.Н.: Оптимизация дифференциальной диагностики вариантов гермафродитизма. Автореферат дис. канд. мед. наук. М., 1996.-28с.

38. Скородок Л.М., Савченко О.Н.: Нарушения полового развития у мальчиков.-М., 1984.

39. Староверов О.В.: Гипоспадия: дальнейший путь решения проблемы. Детская урология и перспективы ее развития: Материалы науч.-практ. конференции. М., 1999. -С.220-221.

40. Тиктинский О.Л. (ред.).: Руководство по андрологии. Л., Медицина, 1990,- 416 с.

41. Файззулин А.К., Коварский С.Л., Корзникова И.Н.: Опыт одноэтапных операций гипоспадии у детей. Актуальные вопросы детской хирургии, ортопедии, травматологии, анестез. и реаним. Уфа. 1994. - С. 121-122.

42. Файзулин А.К.: Одноэтапная коррекция гипоспадии у детей. Автореферат дис. канд. мед. наук. — М., 1995. 32 с.

43. Файзулин А.К.: Современные аспекты хирургического лечения гипоспадии у детей. Дис. доктора мед. наук. — М., 2002 241 с.

44. Файзулин А.К., Городничева Ю.М., Демин Н.В.: Лечение уретральных свищей с использованием методов тканевой инженерии. Хирургияпатологии полового развития у детей. Материалы российского симпозиума детских хирургов. Саратов 2007. — С. 68.

45. Черных В.Б., Курило Л.Ф.: Генетический контроль гормональной регуляции дифференцировки пола и развития половой системы у человека. Генетика. 2001 .-№11.- Т.37. -С. 1475-1485.

46. Шевцова И.П.: Оперативная урология. Ленинград. 1986 - С.265-285.

47. Ширяев Н.Д., Кыркалова Т. И.: Варианты пластики уретры с использованием уретральной площадки при проксимальных формах гипоспадии у детей. Материалы II Российского научного форума -мужское здоровье и долголетие. М., 17-18 февраля 2000. - С.129.

48. Шумаков Е.А.: Оперативная коррекция гипоспадии у детей. Автореферат дис. канд. мед. наук. Новосибирск. 1995. — 21 с.

49. Aaronson IA, Cakmak MA, Key LL.: Defects of the testosterone biosynthetic pathway in boys with hypospadias. J Urol.: 157(5): 1884-8. May., 1997.

50. Akre O, Lipworth L, Cnattingius S, Sparen P, Ekbom A.: Risk factor patterns for cryptorchidism and hypospadias. Epidemiology.: 10(4):364-9. Jul., 1999.

51. Albers N, Ulrichs C, GlUer S, Hiort O, Sinnecker GH, Mildenberger H, Brodehl J.: Etiologic classification of severe hypospadias: implications for prognosis and management. JPediatr.: 131(3):386-92. Sep., 1997.

52. Allanson JE.: G syndrome: an unusual family. Am J Med Genet.:31(3):637-42. Nov., 1988.

53. Ammini AC, Sabherwal U, Mukhopadhyay C, Vijayaraghavan M, Pandey J.: Morphogenesis of the human external male genitalia. Pediatr Surg Int.: 12(5-6):401-6. Jul., 1997.

54. Andersson S, Bishop RW, Russel DW.: Expression cloning and regulation of steroid 5a-reductase, an enzyme essential for male sexual differentiation. J Biol Chem 264:16249-16255, 1989.

55. Baskin L.S., Duckett 1. W., Ueoka K., and al.: Changing concepts of hypospadias. Curvature lead to more onlay island flap procedures. J. Urol.: 151(l):191-6, Jan., 1994.

56. Baskin LS, Himes K, Colborn Т.: Hypospadias and endocrine disruption: is there a connection? Environ Health Perspect.: 109(11):1175-83. Nov., 2001.

57. Bauer SB, Retik AB, Colodny AH.: Genetik aspects of hypospadias. Urol Clin North Am 8: 559-564, 1981.

58. Bhat A.: Extended urethral mobilization in incised plate urethroplasty for severe hypospadias: a variation in technique to improve chordee correction. J Urol.: 178(3 Pt l):1031-5. Sep., 2007.

59. Boehmer AL, Nijman RJ, Lammers BA, de Coninck SJ, Van Hemel JO, Themmen AP, Mureau MA, de Jong FH, Brinkmann AO, Niermeijer MF, Drop SL.: Etiological studies of severe or familial hypospadias. J Urol.: 165(4): 1246-54 Apr., 2001.

60. Brinkmann AO.: Molecular basis of androgen insensitivity. Mol Cell Endocrinol.: 179(l-2):105-9. Jun., 2001.

61. Castanon M, Munoz E, Carrasco R, Rodo J, Morales L.: Treatment of proximal hypospadias with a tubularized island flap urethroplasty and the onlay technique: a comparative study. J Pediatr Surg.: 35(10): 1453-5. Oct., 2000.

62. Coulam CB, Razel AJ, Kelalis PP et al.: Androgen receptor in human foreskin. Characterization of the receptor from hypospadias tissue.: Am J Obstet Gynecol, 1(5).P.513-520. Nov., 1983.

63. Chalapathi G, Rao KL, Chowdhary SK, Narasimhan KL, Samujh R, Mahajan JK.: Testosterone therapy in microphallic hypospadias: topical orparenteral? J Pediatr Surg.: 38(2):221-3. Feb., 2003.

64. Charmandari E, Dattani MT, Perry LA, Hindmarsh PC, Brook CG.: Kineticsand effect of percutaneous administration of dihydrotestosterone in children. Horm Res.: 56(5-6): 177-81. 2001.

65. Chertin B, Koulikov D, Fridmans A, Farkas A.: Dorsal tunica albuginea plication to correct congenital and acquired penile curvature: a long-term follow-up. BJU Int.: 93(3):379-81. Feb., 2004.

66. Chong JH, Wee CK, Ho SK, Chan DK.: Factors associated with hypospadias in Asian newborn babies. J Perinat Med.: 34(6):497-500. 2006.

67. Davits RJ, van den Aker ES, Scholtmeijer RJ, de Muinck Keizer-Schrama SM, Nijman RJ.: Effect of parenteral testosterone therapy on penile development in boys with hypospadias. Br J Urol.: 71(5):593-5. May., 1993.

68. Dean GE, Burno DK, Zaontz MR.: Chordee repair utilizing a novel technique ensuring neurovascular bundle preservation. Tech Urol.: 6(l):5-8. Mar.,2000.

69. Devesa R, Munoz A, Torrents M, Comas C, Carrera JM.: Prenatal diagnosis of isolated hypospadias. Prenat Diagn.: 18(8):779-88. Aug., 1998.

70. Duckett JW.: Advances in hypospadias repair. Postgrad Med J.: 66 Suppl 1:S62-71. 1990.

71. Duckett JW.: The island flap technique for hypospadias repair. 1981. J Urol.: 167(5):2148-52; discussion 2157-8. May., 2002.

72. Elbakry A.: Complications of the preputial island flap-tube urethroplasty. BJU Int.: 84(l):89-94. Jul., 1999.

73. Fang KH, Wu JL, Chen M, Yeh GP, Chou PH, Hsu JC, Hsieh СТ.: Prenatal sonographic features of hypospadia: two- and three-dimensional findings. Taiwan J Obstet Gynecol.: 45(l):53-5. Mar., 2006.

74. Feyaerts A, Forest MG, Morel Y, Mure PY, Morel-Journel N, Mallet D, Nicolino M, Chatelain P, David M, Mouriquand P.: Endocrine screening in 32 consecutive patients with hypospadias. J Urol.: 168(2):720-5 Aug.,2002.

75. Flack СЕ, Walker RD 3rd.: Onlay-tube-onlay urethroplasty technique in primary perineal hypospadias surgery. J Urol.: 154(2 Pt 2):837-9. Aug., 1995.

76. Fredell L, Kockum I, Hansson E, Holmner S, Lundquist L, Lackgren G, Pedersen J, Stenberg A, Westbacke G, Nordenskjold A.: Heredity of hypospadias and the significance of low birth weight. J Urol.: 167(3):1423-7. Mar., 2002.

77. Fredell L, Lichtenstein P, Pedersen NL, Svensson J, Nordenskjold A. Hypospadias is related to birth weight in discordant monozygotic twins. J Urol.: 160(6 Pt l):2197-9. Dec., 1998.

78. Gatti JM, Kirsch AJ, Troyer WA, Perez-Brayfield MR, Smith EA, Scherz HC.: Increased incidence of hypospadias in small-for-gestational age infants in a neonatal intensive-care unit. BJU Int.: 87(6):548-50.Apr., 2001.

79. Gatti JM, Kirsch AJ, Snyder HM.: Hypospadias. Overview eMedicine Pediatrrics: Surgery. Nov., 2007.

80. Ghali AM, el-Malik EM, al-Malki T, Ibrahim AH.: One-stage hypospadias repair. Experience with 544 cases. Eur Urol.: 36(5):436-42. Nov., 1999.

81. Goodfellov P.N., Lovell-Badge R.: SRY and sex determination in mammals. Ann. Rev. Genet.: -27, 71-92. 1993.

82. Haqq CM, King CY, Ukiyama E, Falsafi S, Haqq TN, Donahoe PK, Weiss MA.: Molecular basis of mammalian sexual determination: activation of Mullerian inhibiting substance gene expression by SRY. Science.: 2;266(5190): 1494-500. Dec. 1994.

83. Hayashi Y, Kojima Y, Mizuno K, Nakane A, Kurokawa S, Kohri K.: Novel technique for correcting penile curvature with severe hypospadias; ventral lengthening with tunica vaginalis flap patching. Int J Urol.: 12(2):234-8. Feb., 2005.

84. Hayashi Y, Kojima Y, Mizuno K, Tozawa K, Sasaki S, Kohri K.: Modified technique of dorsal plication for penile curvature with or without hypospadias. Urology.: 59(4):584-6; discussion 586-7. Apr., 2002.

85. Hayashi Y, Kojima Y, Nakane A, Maruyama T, Tozawa K, Kohri К.: A strategy for repairing moderately severe hypospadias using onlay urethroplasty versus onlay-tube-onlay urethroplasty. Urology.: 61(5):1019-22; discussion 1022. May., 2003.

86. Heinrich UE, Bolkenius M.: Supportive testosterone treatment in surgical repair of hypospadias. Z Kinderchir.: 37(l):20-2. Sep., 1982.

87. Hodgson NB.: Use of vascularized flaps in hypospadias repair. Urol Clin North Am.: 8(3):471-81. Oct., 1981.

88. Hollowell J.G., Keating M.A., Snyder H.M., III and Duckett J.W.: Preservationof the urethral plate in hipospadias repair: extended applications and further experience with the onlay island flap urethroplasty. J. Urol., 143:98, 1990.

89. Holmes NM, Miller WL, Baskin LS.: Lack of defects in androgen production in children with hypospadias. J Clin Endocrinol Metab.: 89(6):2811-6. Jun., 2004.

90. Hussain N, Chaghtai A, Herndon CD, Herson VC, Rosenkrantz TS, McKenna PH.: Hypospadias and early gestation growth restriction in infants. Pediatrics. 109(3):473-8. Mar., 2002.

91. Kajbafzadeh AM, Arshadi H, Payabvash S, Salmasi AH, Najjaran-Tousi V, Sahebpor AR.: Proximal hypospadias with severe chordee: single stage repair using corporeal tunica vaginalis free graft. J Urol.: 178(3 Pt l):1036-42. Sep., 2007.

92. Кауа С, Bektic J, Radmayr C, Schwentner C, Bartsch G, Oswald J.: The efficacy of dihydrotestosterone transdermal gel before primary hypospadias surgery: a prospective, controlled, randomized study. J Urol.: 179(2):684-8. Feb., 2008.

93. Keating MA, Duckett JW.: Recent advances in the repair of hypospadias. Surg Annu. 22:405-25. 1990.

94. Kim KS, Liu W, Cunha GR, Russell DW, Huang H, Shapiro E, Baskin LS.: Expression of the androgen receptor and 5 alpha-reductase type 2 in the eveloping human fetal penis and urethra. Cell Tissue Res.: 307(2): 145-53. Feb., 2002.

95. Kurzrock EA, Karpman E.: Hypospadias: pathophysiology and etiologic theories. Pediatr Endocrinol Rev.: l(3):288-95. Mar., 2004.

96. Laura A Stokowski.: Hypospadias in the neonate. Adv Neonatal Care.: 4 (4):206-15 15368213. Aug., 2004.

97. Leung AK, Robson WL.: Hypospadias: an update. Asian J Androl.: 9(1):16-22. Jan., 2007.

98. Lin SK, Lee YH, Pong НС, Ho ES.: Prenatal diagnosis of a rare variant of hypospadias and review of the literature. Ultrasound Obstet Gynecol.: 18(6):678-80. Dec., 2001.

99. Lissbrant IF, Lissbrant E, Persson A, Damber JE, Bergh A.: Endothelial cell proliferation in male reproductive organs of adult rat is high and regulated by testicular factors.: Biol Reprod, 68 (4).P.l 107-1 111, Apr., 2003.

100. Luo CC, Lin JN, Chiu CH, Lo FS.: Use of parenteral testosterone prior to hypospadias surgery. Pediatr Surg Int.: 19(l-2):82-4. Apr., 2003.

101. Mackay A.: Hypospadias repair under the age of 1 year. Aust N Z J Surg.: 53(5):449-52. Oct., 1983.

102. Manley CB, Epstein ES.: Early hypospadias repair. J Urol.: 125(5):698-700. May., 1981.

103. Marte A, Di lorio G, De Pasquale M.: MAGPI procedure in meatal regression after hypospadias repair. Eur J Pediatr Surg.: 11(4):259-62. Aug., 2001.

104. McPhaul MJ, Griffin JE.: Male pseudohermaphroditism caused by mutations of the human androgen receptor. J Clin Endocrinol Metab.: 84(10):3435-41. Oct., 1999.

105. McPhaul MJ.: Molecular defects of the androgen receptor. Recent Prog Horm Res.: 57:181-94; 2002.

106. Meizner I, Mashiach R, Shalev J, Efrat Z, Feldberg D.: The 'tulip sign': a sonographic clue for in-utero diagnosis of severe hypospadias. Ultrasound Obstet Gynecol.: 19(3):250-3. Mar., 2002.

107. Mizuno K, Hayashi Y, Kojima Y, Tozawa K, Sasaki S, Kohri K.: Tubularized incised plate urethroplasty for proximal hypospadias. Int J Urol.: 9(2):88-90. Feb., 2002.

108. Mollard P., Castagnola C.: Hipospadias: the release of chordee without dividing the urethral plate and onlay island flap (92 cases). J. Urol., 152(4): 1238-40, Oct. 1994.

109. Mylchreest E, Sar M, Cattley RC, Foster PM.: Disruption of androgen-regulated male reproductive development by di(n-butyl) phthalate during late gestation in rats is different from flutamide. Toxicol Appl Pharmacol. 156(2):81-95. 1999 Apr 15.

110. Nguyen MT, Snodgrass WT, Zaontz MR.: Effect of urethral plate characteristics on tubularized incised plate urethroplasty. J Urol.: 171(3): 1260-2; discussion 1262. Mar., 2004.

111. Nonomura K, Fujieda K, Sakakibara N, Terasawa K, Matsuno T, Matsuura N, Koyanagi Т.: Pituitaiy and gonadal function in prepubertal boys with hypospadias. J Urol.: 132(3):595-8, Sep., 1984.

112. North К, Golding J.: A maternal vegetarian diet in pregnancy is associated with hypospadias. The ALSPAC Study Team. Avon Longitudinal Study of Pregnancy and Childhood. BJU Int.: 85(1):107-13. Jan., 2000.

113. Ohyama K.: Disorders of sex differentiation caused by exogenous hormones. Nippon Rinsho.: 62(2):379-84. Feb., 2004.

114. Opitz JM, Simpson JL, Sarto GE, et al.: Psevdovaginal perineoskrotal hipospadias. Clin Genet 3:1-26, 1972.

115. Ou SJ, Liang PY, Peng XH, He SM, Li HY, Xiao JZ.: Urethroplasty with oblique preputial island flap for the treating of hypospadias. Zhonghua Nan Ke Xue.:12(4):337-9. Apr., 2006.

116. Peterson RE, Imperato-McGinley J, Gautier T, et al.: Male pseudohermaphroditism, due to steroid 5a-reductase deficiency. Am J Med 62:170-191, 1977.

117. Perovic SV, Radojicic ZI.: Vascularization of the hypospadias prepuce and its impact on hypospadias repair.: J Urol, 169(3).P. 1098-1100, Mar., 2003.

118. Quigley CA, De Bellis A, Marschke KB, el-Awady MK, Wilson EM, French FS.: Androgen receptor defects: historical, clinical, and molecular perspectives. Endocr Rev.: 16(3):271-321. Jun., 1995.

119. Radojicic ZI, Perovic SV.: Classification of prepuce in hypospadias according to morphological abnormalities and their impact on hypospadias repair.:

120. J Urol, 172(1).P.301-304 Jul., 2004.

121. Ryan AK, Bartlett K, Clayton P, Eaton S, Mills L, Donnai D, Winter RM, Burn J.: Smith-Lemli-Opitz syndrome: a variable clinical and biochemical phenotype. J Med Genet.: 35(7):558-65. Jul., 1998.

122. SakakibaraN, Nonomura K, Koyanagi T, Imanaka K.: Use of testosterone ointment before hypospadias repair. Urol Int.: 47(l):40-3. 1991.

123. Schultz JR, Klykylo WM, Wacksman J.: Timing of elective hypospadias repair in children. Pediatrics .: 71(3):342-51. Mar., 1983.

124. Scuderi N, Chiummariello S, De Gado F.: Correction of hypospadias with a vertical preputial island flap: a 23-year experience. J Urol.: 175(3 Pt 1): 10837; discussion 1087. Mar., 2006.

125. Shima H, Ikoma F, Yabumoto H, Mori M, Satoh Y, Terakawa T, Fukuchi M.: Gonadotropin and testosterone response in prepubertal boys with hypospadias. J Urol. 135(3):539-42. Mar., 1986.

126. Shukla AR, Patel RP, Canning DA.: Hypospadias. Urol Clin North Am.: 31(3):445-60, Aug., 2004.

127. Snodgrass W, Koyle M, Manzoni G, Hurwitz R, Caldamone A, Ehrlich R.: Tubularized incised plate hypospadias repair for proximal hypospadias. J Urol.: 159(6):2129-3 l.Jun., 1998.

128. Snodgrass W, Koyle M, Manzoni G, Hurwitz R, Caldamone A, Ehrlich R.: Tubularized incised plate hypospadias repair: results of a multicenter experience. J Urol.: 156(2 Pt 2):839-41. Aug., 1996.

129. Snodgrass W, Yucel S.: Tubularized incised plate for mid shaft and proximal hypospadias repair. J Urol.: 177(2):698-702. Feb., 2007.

130. Somoza I, Liras J, Abuin AS, M6ndez R, Tellado MG, Rios J, Pais E, Vela D.: New Modern Magpi: meatal advancement and glanuloplasty clinical course. CirPediatr.: 17(2):76-9. Apr., 2004.

131. Soygur T, Filiz E, Zumrutbas AE, Arikan N.: Results of dorsal midline plication in children with penile curvature and hypospadias. Urology.: 64(4):795-8. Oct., 2004.

132. Stevens CA, Wilroy RS Jr.: The telecanthus-hypospadias syndrome. J Med Genet.: 25(8):536-42 Aug., 1988.

133. Stern JM, Chen J, Peters SB et al.: Testosterone treatment of human foreskin in a novel transplant model.: Urology, 63(5).P 999-1003, May., 2004.

134. Sugarman ID, Trevett J, Malone PS.: Tubularization of the incised urethral plate (Snodgrass procedure) for primary hypospadias surgery. BJU Int.: 83(l):88-90. Jan., 1999.

135. Sultan C, Paris F, Terouanne B, Balaguer P, Georget V, Poujol N, Jeandel C, Lumbroso S, Nicolas JC.: Disorders linked to insufficient androgen action in male children. Hum Reprod Update.: 7(3):314-22. May-Jun., 2001.

136. Taneli C, Gen? A, Giinsar C, Sencan A, Arslan OA, Daglar Z, Mir E.: Modification of meatal advancement and glanuloplasty for correction of distal hypospadias. Scand J Urol Nephrol.: 38(2): 122-4. 2004.

137. Tang DX, Wu DH, Yan SH, Tao C, Xu S, Huang Y, Zhang C, Li MJ.: Surgical approaches to the correction of congenital penile curvature. Zhonghua Nan Ke Xue.: 12(7):622-4. Jul., 2006.

138. Tonvichien L, Niramis R.: Tubularized, incised plate urethroplasty in hypospadias repair: experience at Queen Sirikit National Institute of Child Health. J Med Assoc Thai.: 86 Suppl 3:S522-30. Aug., 2003.

139. Toppari J.: Environmental endocrine disrupters and disorders of sexual differentiation. Semin Reprod Med.: 20(3):305-12. Aug., 2002.

140. Tsur H, Shafir R, Shachar J, Eshkol A.: Microphallic hypospadias: testosterone therapy prior to surgical repair. Br J Plast Surg.: 36(3):398-400. Jul., 1983.

141. Utsch B, Albers N, Ludwig M.: Genetic and molecular aspects of hypospadias. Eur J Pediatr Surg.: 14(5):297-302. Oct., 2004.

142. Wacksman J.: Results of early hypospadias surgery using optical magnification. J Urol.: 131(3):516-7. Mar., 1984.

143. Walsh PC, Madden JD, Harrod MJ, et al.: Familian incomplete male pseudohermaphroditism, type 2: Decreased digidrotestosterone formation in pseudovaginal perineoscrotal hipospadias. N Engl J Med 291:944-949, 1974.

144. Wang S, Cheng K, Zhang R.: One stage repair of scrotal and perineal hypospadias with prepuce island flap. Zhongguo Xiu Fu Chong Jian Wai Ke Za Zhi.: 18(6):464-5. Nov, 2004.

145. Wertz K, Herrmann B.G.: Large-scale screen for genes involved in gonadal development. Mech Dev. 98(l-2):51-70. Nov, 2000.

146. Wiener JS, Sutherland RW, Roth DR, Gonzales ET Jr.: Comparison of onlay and tubularized island flaps of inner preputial skin for the repair of proximal hypospadias. J Urol.: 158(3 Pt 2):1172-4.Sep, 1997.

147. Winslow BH, Horton CE.: Hypospadias. Semin Urol.: 5(4):236-42. > Nov, 1987.

148. Yucel S, Guntekin E, Kukul E et al.: Comparison of hypospadias and normal preputial vascular anatomy.: J Urol. 172,(5).P. 1973-1976, Nov, 2004.

149. Zargooshi J.: Tube-onlay-tube tunica vaginalis flap for proximal primary and reoperative adult hypospadias. J Urol.: 171(l):224-8. Jan, 2004.

150. Zdravkovic D, Milenkovic T, Sedlecki K, Guc-Scekic M, Rajic V, Banicevic M.: Causes of ambiguous external genitalia in neonates. Srp Arh Celok Lek.: 129(3-4):57-60. Mar-Apr, 2001.

151. Zhou Y, Lu J, Takahashi G.: Snodgrass procedure for primary hypospadias repair. Int J Urol.: 9(4):215-8. Apr,2002.