ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА СЛУЧАЙНО ВЫЯВЛЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ НАДПОЧЕЧНИКА тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат медицинских наук Солдатова, Татьяна Васильевна

• Солдатова, Татьяна Васильевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Солдатова, Татьяна Васильевна

Содержание.

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы. Дифференциальная диагностика инциденталом надпочечников.

Глава 2. Характеристика обследованных больных и методов обследования.

Глава 3. Результаты собственных исследований.

Глава 4. Обсуждение результатов исследования.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА СЛУЧАЙНО ВЫЯВЛЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ НАДПОЧЕЧНИКА»

В последние три десятилетия в связи с широким использованием УЗИ, KT и МРТ отмечается «эпидемия» инциденталом различных органов.

Инциденталома (инсиденталома) в широком медицинском понимании -опухоль какого-либо органа, случайно выявленная при лучевых методах обследования (не по поводу болезни данного органа).

Термин «инциденталома» надпочечника является собирательным, включающим разнообразную по морфологии группу опухолей надпочечников. Выявленное образование может оказаться как гормонально-неактивным, так и активно производящим различные гормоны, может исходить из различных зон надпочечника или иметь неспецифичную органную принадлежность, может быть как злокачественной, так и доброкачественной, может быть первичной опухолью или метастазом, а также может оказаться проявлением системного заболевания.

По данным сводной аутопсийной статистики распространенность случайно выявленных опухолей надпочечника составляет от 1 до 32%, в среднем - 6% (Young W.F.,Jr. The Incidentally Discovered Adrenal Mass. N Engl J Med 2007; 356:601-10 ). Однако в аутопсийных исследованиях есть ряд очевидных недостатков:

• не учитываются удаленные при жизни опухоли надпочечников;

• не все умершие проводятся через процедуру вскрытия;

• преобладают «возрастные» пациенты.

Данные КТ позволяют более точно оценить встречаемость инцидента-лом, отражают распространенность этих новообразований в различных возрастных группах. По данным КТ «случайные» образования надпочечника выявляются приблизительно у 4% обследованных пациентов. В возрасте до 30 лет инциденталома встречается приблизительно у 0,2% обследованных, но в группе пациентов старше 70 лет частота возрастает до 7%!

Большинство опухолей клинически не имеют гормональной активности, наиболее часто встречается аденома коры надпочечника. По частоте выявления и клинической значимости наибольшего внимания клиницистов достойны кортизол- и альдостерон- продуцирующие аденомы, феохромоцитома, адренокортикальный рак и метастаз в надпочечник рака иной локализации (метастатическая карцинома).

Тактика дальнейшего обследования лиц со случайно выявленной опухолью надпочечника до сих пор не определена, в литературе можно встретить самые противоречивые рекомендации относительно методов обследования таких больных и показаний к оперативному лечению. Существует ряд врачебных заблуждений, которые считаем необходимым перечислить:

• инциденталома надпочечников - это клинически гормонально-неактивная опухоль следовательно определять гормональную активность нецелесообразно;

• наличие АГ и опухоли надпочечника всегда взаимосвязано, значит адреналэктомия приведет к ликвидации АГ;

• при опухоли надпочечника вероятность АКР исключить нельзя, поэтому опухоль надпочечника является показанием к операции;

• если опухоль надпочечника будет удаляться, то определение её гормональной активности не обязательно;

• диагноз феохромоцитомы устанавливается или отвергается на основании повышенного уровня адреналина, норадреналина и ВМК в 3-х часовой или суточной моче, или адреналина, норадреналина в плазме;

• гипердиагностика первичного гиперальдостеронизма и альдосте-ромы у больных с отсутствием АГ, или некорректным определением функции ренин - ангиотензин - альдостероновой системы.

В связи со сложившимися ложными представлениями о диагностике и тактике лечения оперативная активность в отношении опухолей надпочечников необоснованно высока, однако она практически не повлияла на показатели смертности от этих заболеваний. Значительное количество необоснованных операций привело к снижению качества жизни большого числа людей. С другой стороны, при некоторых опухолях недооценка гормональной активности приводит к осложнениям, связанным с неуправляемой гемодинамикой (при феохромоцитоме), с нераспознанной надпочечниковой недостаточностью (при субклиническом гиперкортизолизме). Необоснованно большое число диагностических манипуляций приводит к значительным финансовым потерям.

Таким образом, актуальны два основных вопроса, которые необходимо решить для выработки показаний к операции: первый — доказательный диагноз в отношении гормональной активности опухоли, второй — определение злокачественного потенциала опухоли. В решении первого вопроса за последнее десятилетие медицинское сообщество достаточно продвинулось: на основании серьезной доказательной базы приняты клинические рекомендации профессиональных сообществ в отношении гормонального обследования больных с опухолями надпочечников. Разработан не только объем обследования, но и последовательность его проведения. (Guidelines for Management of Patients with Primary Aldosteronism.- J Clin Endocrin Metab. June, 2008; Pheochromocytoma: recommendations for clinical practice from the First International Symposium. - J. Endocrinol & Metab. - 2007. ; The Diagnosis of Cush-ing's Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism , May 2008).

В отношении оценки злокачественного потенциала опухоли основными критериями, которые до сих пор используются при формировании показаний к операции, являются размер опухоли и возраст пациента. Данные по семиотике лучевых методов диагностики достаточно обширны, однако, их интерпретация в отношении возможной злокачественности опухоли надпочечника крайне противоречива. До настоящего момента не определено место каждого из методов визуализации в алгоритме обследования при инцидента-ломах надпочечника.

Попытка использовать в качестве единственного критерия повышенную (>10 ед. Н) КТ-плотность в нативную фазу привело к большому количеству ложноположительных заключений в отношении злокачественных опухолей коры надпочечника и феохромоцитомы. Применение ко всем пациентам с инциденталомами сравнительного определения КТ-плотности на различных фазах контрастирования повысило специфичность метода, однако значительно увеличило стоимость обследования и лучевую нагрузку.

Изолированное использование сравнительных показателей Т1- и Т2-взвешенных изображений при МРТ так же, как и при КТ привело к гипердиагностике злокачественного потенциала опухолей и расширению показаний к адреналэктомии.

Повсеместное увлечение пункционной биопсией опухолей надпочечников не продемонстрировало улучшения диагностических показателей при инциденталомах по объективным причинам, связанным со сложностью цитологической диагностики, напротив, привело к росту осложнений, ложнопо-ложительным и ложноотрицательным заключениям.

Таким образом, можно заключить, что отсутствие комплексного подхода к применению наиболее доступных методов лучевой диагностики в отношении опухолей надпочечников делает актуальным исследование, посвященное сравнительной оценке диагностической значимости УЗИ, КТ и МРТ, и определению места каждого из методов в комплексном обследовании больных с инциденталомами надпочечников.

Все, выше перечисленное послужило основанием для проведения нашей работы.

Цель работы:

Оптимизировать результаты и повысить эффективность диагностики ин-циденталом надпочечников.

Задачи исследования:

1. Описать семиотику опухолей надпочечников при различных визуализирующих методах диагностики. Оценить чувствительность и специфичность различных критериев УЗИ, КТ и МРТ и пункционной биопсии в дифференциальном диагнозе опухолей надпочечников.

2. Оценить результаты 2-х летнего динамического наблюдения по предложенным критериям доброкачественных гормонально неактивных опухолей надпочечников.

3. Разработать оптимальный алгоритм диагностики опухолей надпочечников.

Научная новизна:

1. Произведено сравнение диагностической значимости различных параметров УЗИ, КТ и МРТ в дифференцировке опухолей надпочечника и определении их злокачественного потенциала.

2. Установлены наиболее специфичные критерии злокачественного потенциала опухоли надпочечников.

3. Уточнены показания к лабораторному исследованию для исключения феохромоцитомы.

4. Определены показания к пункционной биопсии опухолей надпочечников.

5. Произведена оценка безопасности 2-хлетнего динамического наблюдения по предложенным критериям доброкачественной гормонально-неактивной опухоли.

Практическая значимость:

Разработан оптимальный алгоритм первичной диагностики инцидента-лом надпочечников.

В результате применения предложенного диагностического алгоритма у больных с опухолью надпочечника:

• уменьшено число необоснованных операций при опухолях надпочечников;

• предложены критерии динамического наблюдения;

• повышена экономическая эффективность диагностики опухолей надпочечников.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Солдатова, Татьяна Васильевна

Выводы

1. УЗИ и МРТ - высокочувствительные (100%) методы выявления опухолей надпочечников, но обладают низкой специфичностью при дифференциальном диагнозе АКР (50%) и аденом надпочечников больших размеров. УЗИ высокоспецифичен (100%) в диагностике кист и миелолипом.

2. Метод пункционной биопсии опухолей надпочечников имеет высокую (100%) чувствительность при дифференциальном диагнозе метастатического поражения надпочечников. В остальных случаях (когда нет анамнестических данных о раке иного органа) чувствительность и специфичность 37% и 55% (соответственно), результаты цитологического исследования не влияют на лечебную тактику.

3. Определение уровня фракционированных метанефринов обладает абсолютной (100%) чувствительностью и специфичностью в дифференциальном диагнозе АКР и феохромоцитомы при опухолях с высокой нативной плотностью (>20ед.Н).

4. У пациентов с опухолью надпочечника с высокой нативной КТ-плотностью (>20 ед. Н) и нормальным уровнем фракционированных метанефринов существует высокая вероятность АКР, при онкологическом анамнезе — метастазов.

5. В группе 76 больных с опухолями надпочечников, выделенной по критериям отсутствия гормональной активности и низкого злокачественного потенциала за 2 года динамического наблюдения АКР, метастазов, феохромоцитомы выявлено не было. in

Практические рекомендации.

1.УЗИ и МРТ целесообразно для динамического контроля за размерами опухоли; применение УЗИ рекомендовано при дифференциальном диагнозе опухолей надпочечника с кистами и миелолипомами. Дифференциальный диагноз АКР и аденом надпочечников больших размеров на основании УЗИ и МРТ нецелесообразен.

2. При опухолях надпочечников солидного строения с низкой КТ-плотностью определение метилированных производных катехоламинов нецелесообразно.

3. При низкой КТ-плотности опухоли надпочечника солидного строения повышение уровня фракционированных метанефринов в «серой» зоне, можно считать ложноположительным. Показатель нативной КТ-плотности необходимо учитывать при трактовке результатов уровня фракционированных метанефринов.

4.При высокой нативной КТ-плотности опухоли надпочечника (более 20ед.Н) динамическое наблюдение нецелесообразно.

5. Наличие онкологического анамнеза является показанием к применению метода пункционной биопсии.

6. Динамическое наблюдение при опухолях надпочечников показано при отсутствии гормональной активности (по результатам стандартизированного гормонального обследования) и при нативной КТ- плотности менее 20ед.Н, а также при кистозной структуре опухоли по данным УЗИ.

7.Предлагается алгоритм диагностики инциденталом надпочечника:

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Солдатова, Татьяна Васильевна, 2011 год

1. Ветшев П.С., Ипполитов Л.И., Лотов А.Н. и др. Инциденталомы надпо-чечников/ТПроблемы эндокринологии.-1998.-Т.44.-№ 5.-С.20-26.

2. Ветшев П.С., Ипполитов Л.И., Синатулина В.А. Инциденталомы над-почечников.//Проблемы эндокринологии- 1998.-Т.44.-№2.-С.42-46.

3. Ветшев П.С., Шкроб О.С.ДСондрашин С.А. и др. Случайно выявленные опухоли надпочечников. Хирургическое лечение или динамическое наблюдешь/Хирургия.- 1999.-№5 .-С.4-10.

4. Майстренко H.A., Довганюк B.C., Фомин Н.Ф. и др. «Гормонально-неактивные» опухоли надпочечников,- СПб.,ЭЛБИ-2001.-171С.

5. L.K. Nieman, B.M.K. Biller, J. W. Findling, J.Newell-Price, M.O. Savage, P.M. Stewart, and V.M. Montori The diagnosis of Cushing's syndrome:an endocrine society clinical practice guideline. Journal of Clinical Endoc & Met, 2008,93(5): 1526-1540

6. Pacak K. et al. Pheochromocytoma: recommendations for clinical practice from the First International Symposium. J. Endocrinol & Metab. - 2007. Vol 3, N 2.

7. Young W.F.,Jr. The Incidentally Discovered Adrenal Mass. N Engl J Med 2007;356:601-10.

8. Funder J.W. et al. Guidelines for Management of Patients with Primary Aldosteronism.- J Clin Endocrin Metab. First published ahead of print June 13,2008.

9. O.Young WF Jr. Management approaches to adrenal incidentalomas: a view from Rochester, Minnesota. Endocrinol Metab Clin North Am 2000;29:159-85.

10. Kloos RT, Gross MD, Francis IR, Korobkin M, Shapiro B. Incidentally discovered adrenal masses. Endocr Rev 1995;16:460- 84.

11. Bovio S, Cataldi A, Reimondo G, et al. Prevalence of adrenal incidentaloma in a contemporary computerized tomography series. J Endocrinol Invest 2006;29:298-302.

12. Mansmann G, Lau J, Balk E, Rothberg M, Miyachi Y, Bornstein SR. The clinically inapparent adrenal mass: update in diagnosis and management. Endocr Rev 2004; 25:309-40.

13. Grumbach MM, Biller BM, Braunstein GD, et al. Management of the clinically inapparent adrenal mass ("incidentaloma"). Ann Intern Med 2003;138:424-9.

14. Erbil Y, Ademoglu E, Ozbey N, et al. Evaluation of the cardiovascular risk in patients with subclinical Cushing syndrome before and after surgery. World J Surg 2006;30:1665-71.

15. Chiodini I, Tauchmanova L, Torlontano M, et al. Bone involvement in eu-gonadal male patients with adrenal incidentaloma and subclinical hypercor-tisolism. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:5491-4.

16. Rossi R, Tauchmanova L, Luciano A, et al. Subclinical Cushing's syndrome in patients with adrenal incidentaloma: clinical and biochemical features. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:1440-8.

17. Terzolo M, Pia A, Ali A, et al. Adrenal incidentaloma: a new cause of the metabolic syndrome? J Clin Endocrinol Metab 2002;87:998-1003.

18. Tauchmanova L, Rossi R, Biondi B, et al. Patients with subclinical Crushing's syndrome due to adrenal adenoma have increased cardiovascular risk. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:4872-8.

19. Tsagarakis S, Vassiliadi D, Thalassinos N. Endogenous subclinical hyper-cortisolism: diagnostic uncertainties and clinical implications. J.Endocrinol Invest 2006;29:471-82.

20. Gorges R, Knappe G, Gerl H, Ventz M, Stahl F. Diagnosis of Cushing's syndrome: re-evaluation of midnight plasma Cortisol vs urinary free Cortisol and lowdose dexamethasone suppression test in a large patient group. J Endocrinol Invest 1999;22:241-9.

21. McLeod MK, Thompson NW, Gross MD, Bondeson AG, Bondeson L. Subclinical Cushing's syndrome in patients with adrenal gland incidentalomas: pitfalls in diagnosis and management. Am Surg 1990;56:398-403.117

22. Barzon L, Fallo F, Sonino N, Boscaro M. Development of overt Cushing's syndrome in patients with adrenal incidentaloma. Eur J Endocrinol 2002;146:61-6.

23. Libe R, Dall'Asta C, Barbetta L, Baccarelli A, Beck-Peccoz P, Ambrosi B. Longterm follow-up study of patients with adrenal incidentalomas. Eur J Endocrinol 2002;147:489-94.

24. Motta-Ramirez GA, Remer EM, Herts BR, Gill IS, Hamrahian AH. Comparison of CT findings in symptomatic and incidentally discovered pheo-chromocytomas. AJR Am J Roentgenol 2005;185:684-8.

25. Sutton MG, Sheps SG, Lie JT. Prevalence of clinically unsuspected pheo-chromocytoma: review of a 50-year autopsy series. Mayo Clin Proc 1981;56:354-60. Meyer A, Behrend M. Presentation and therapy of myelolipoma. Int J Urol 2005; 12:239-43.

26. Ikeda O, Urata J, Araki Y, et al. Acute adrenal hemorrhage after blunt trauma. Abdom Imaging (in press).

27. Grumbach MM, Biller BMK, Braunstein GD,et al: Management of the Clinically Inapparent Adrenal mass.Ann Intern Med 138: 424-429, 2003.

28. Perry CG, Sawka AM, Singh R, Thabane L, Bajnarek J, Young WF Jr. The diagnostic efficacy of urinary fractionated metanephrines measured by tandem mass spectrometry in detection of pheochromocytoma. Clin Endocrinol (Oxf) (in press).

29. Sergio Gugisch Moreira, Jr,MD, Julio M.Pow-Sang, MD. Evaluation and management of Adrenal Masses. 326 Cancer Control, July/Auguest 2002,Vol 9,No 4.

30. Mulatero P, Stowasser M, Loh K-C, et al. Increased diagnosis of primary aldosteronism, including surgically correctable forms, in centers from five continents. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:1045-50.

31. Montori VM, Young WF Jr. Use of plasma aldosterone concentration-to-plasma renin activity ratio as a screening test for primary aldosteronism: a systematic review of the literature. Endocrinol Metab Clin North Am 2002;31:619-32.

32. Angeli A, Osella G, Ali A, Terzolo M. Adrenal incidentaloma: an overview of clinical and epidemiological data from the National Italian Study Group. HormRes 1997;47:279-83.

33. Allolio B, Fassnacht M. Adrenocortical carcinoma: clinical update. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:2027-37.

34. Szolar DH, Korobkin M, Reittner P, et al. Adrenocortical carcinomas and adrenal pheochromocytomas: mass and enhancement loss evaluation at delayed contrastenhanced CT. Radiology 2005;234:479- 85.119

35. Hussain HK, Korobkin M. MR imaging of the adrenal glands. Magn Reson Imaging Clin N Am 2004;12:515-44.

36. Korobkin M, Brodeur FJ, Francis IR, Quint LE, Dunnick NR, Londy F. CT timeattenuation washout curves of adrenal adenomas and nonadenomas. AJR Am J Roentgenol 1998;170:747-52.

37. Pena CS, Boland GW, Hahn PF, Lee MJ, Mueller PR. Characterization of indeterminate (lipid-poor) adrenal masses: use of washout characteristics at contrast- enhanced CT. Radiology 2000;217:798- 802.

38. Lenert JT, Barnett CC Jr, Kudelka AP, et al. Evaluation and surgical resection of adrenal masses in patients with a history of extra-adrenal malignancy. Surgery 2001; 130:1060-7.

39. Hess KR, Varadhachary GR, Taylor SH, et al. Metastatic patterns in adenocarcinoma. Cancer 2006;106:1624-33.

40. Lee JE, Evans DB, Hickey RC, et al. Unknown primary cancer presenting as an adrenal mass: frequency and implications for diagnostic evaluation of adrenal incidentalomas. Surgery 1998;124:1115-22.

41. Yun M, Kim W, Alnafisi N, Lacorte L, Jang S, Alavi A. 18F-FDG PET in characterizing adrenal lesions detected on CT or MRI. J Nucl Med 2001;42:1795-9.

42. Hennings J, Lindhe O, Bergstrom M, Langstrom B, Sundin A, Hellman P. 1 lC.metomidate positron emission tomography of adrenocortical tumors incorrelation with histopathological findings. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:1410-4.

43. Harisinghani MG, Maher MM, Hahn PF, et al. Predictive value of benign percutaneous adrenal biopsies in oncology patients. Clin R&diol 2002;57:898-901.

44. Arellano RS, Harisinghani MG, Gervais DA, Hahn PF, Mueller PR. Im-ageguided percutaneous biopsy of the adrenal gland: review of indications, technique, and complications. Curr Probl Diagn Radiol 2003;32:3-10.

45. Welch TJ, Sheedy PF II, Stephens DH, Johnson CM, Swensen SJ. Percutaneous adrenal biopsy: review of a 10-year experience.Radiology 1994;193:341-4.

46. Casola G, Nicolet V, vanSonnenberg E, et al. Unsuspected pheochromo-cytoma: risk of blood-pressure alterations during percutaneous adrenal biopsy. Radiology 1986;159:733-5.

47. McCorkell SJ, Niles NL. Fine-needle aspiration of catecholamine-producing adrenal masses: a possibly fatal mistake. AJR Am J Roentgenol 1985;145:113-4.

48. Bulow B, Jansson S, Juhlin C, et al. Adrenal incidentaloma — follow-up results from a Swedish prospective study. Eur J Endocrinol 2006; 154:41923.

49. Barzon L, Scaroni C, Sonino N, Fallo F, Paoletta A, Boscaro M. Risk factors and long-term follow-up of adrenal incidentalomas. J Clin Endocrinol Metab 1999;84: 520-6.

50. Barzon L, Sonino N, Fallo F, Palu G & Boscaro M. Prevalence and natural history of adrenal incidentalomas. European Journal of Endocrinology -2003 149, 273-285.

51. Meyer A, Behrend M, Presentation and therapy of myelolipoma.Int J Urol 2005 12:239-43.

52. Etxabe J, Vazquez JA 1994 Morbidity and mortality in Cushing's disease: an epidemiological approach. Clin Endocrinol (Oxf) 40:479-484

53. Lindholm J, Juul S, Jorgensen JO, Astrup J, Bjerre P, Feldt-Rasmussen U, Hagen C, Jorgensen J, Kosteljanetz M, Kristensen L, Laurberg P, Schmidt

54. K, Weeke J 2001 Incidence and late prognosis of Cushing's syndrome: a population-based study. J Clin Endocrinol Metab 86:117-123

55. Ross EJ, Linch DC 1982 Cushing's syndrome—killing disease: discriminatory value of signs and symptoms aiding early diagnosis. Lancet 2:646-649

56. Yanovski JA, Cutler GB, Jr., Chrousos GP, Nieman LK 1993 Corticotropin-releasing hormone stimulation following low-dose dexamethasone administration. A new test to distinguish Cushing's syndrome from pseudo-Cushing's states. JAMA 269:2232-2238

57. Terzolo M, Reimondo G, Bovio S, Angeli A 2004 Subclinical Cushing's syndrome. Pituitary 7:217-223

58. Mann M, Koller E, Murgo A, Malozowski S, Bacsanyi J, Leinung M 1997 Glucocorticoidlike activity of megestrol. A summary of Food and Drug Administration experience and a review of the literature. Arch Intern Med 157:1651-1656

59. Newell-Price J, Trainer P, Besser M, Grossman A 1998 The diagnosis and differential diagnosis of Cushing's syndrome and pseudo-Cushing's states. EndocrRev 19:647-672

60. Crapo L 1979 Cushing's syndrome: a review of diagnostic tests. Metabolism 28:955-977

61. Findling JW, Raff H, Aron DC 2004 The low-dose dexamethasone suppression test: a reevaluation in patients with Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 89:1222-1226

62. Gorges R, Knappe G, Gerl H, Ventz M, Stahl F 1999 Diagnosis of Cushing's syndrome: re-evaluation of midnight plasma Cortisol vs urinary free124

63. Cortisol and low-dose dexamethasone suppression test in a large patient group. J Endocrinol Invest 22:241-249

64. Wood PJ, Barth JH, Freedman DB, Perry L, Sheridan B 1997 Evidence for the low dose dexamethasone suppression test to screen for Cushing's syndrome-recommendations or a protocol for biochemistry laboratories. Ann Clin Biochem 34(Pt 3):222-229

65. Eisenhofer G. et al. Pheochromocytoma: rediscovery as a catecholamine-metabolizing tumor. (2003) Endocr Pathol 14: 193-212

66. Gardet V et al. Lessons from an unpleasant surprise: a biochemical strategy for the diagnosis of pheochromocytoma. (2001) J Hypertens 19: 1029-1035

67. Gerlo E and Sevens C Urinary and plasma catecholamines and urinary catecholamine metabolites in pheochromocytoma: diagnostic value in 19 cases. (1994) Clin Chem 40: 250-256

68. Guller U et al. Detecting pheochromocytoma: defining the most sensitive test. (2006) Ann Surg 243: 102-107

69. Lenders JW et al. Biochemical diagnosis of pheochromocytoma: which test is best? (2002) JAMA 287: 1427-1434

70. Raber W et al. Diagnostic efficacy of unconjugated plasma metanephrines for the detection of pheochromocytoma. . (2000) Arch Intern Med 160: 2957-2963

71. Sawka AM et al. A comparison of biochemical tests for pheochromocytoma: measurement of fractionated plasma metanephrines compared with the combination of 24-hour urinary metanephrines and catecholamines. (2003) J Clin Endocrinol Metab 88: 553-558

72. Unger N et al. Diagnostic value of various biochemical parameters for the diagnosis of pheochromocytoma in patients with adrenal mass. (2006) Eur J Endocrinol 154: 409-417

73. Eisenhofer G et al. Biochemical diagnosis of pheochromocytoma: how to distinguish true- from false-positive test results. (2003) J Clin Endocrinol Metab 88: 2656-2666

74. Erlic Z., Neumann. Familial pheochromocytoma. 2009 Hormones - (1):29-38.

75. Young W.F. Jr. Primary aldosteronism: management issues. Ann N Y AcadSci 2002;970:61-76.

76. Hiramatsu K., Yamada T., Yukimura Y., et al. A screening test to identify aldosterone-producing adenoma by measuring plasma renin activity. Results in hypertensive patients. Arch Int Med 1981;141:1589-93.

77. McKenna TJ, Sequeira SJ, Heffernan A, Chambers J, Cunningham S 1991Diagnosis under random conditions of all disorders of the renin-angiotensin-aldosterone axis, including primary hyperaldosteronism. J Clin Endocrinol Metab 73:952-7.

78. Montori VM, Schwartz GL, Chapman AB, Boerwinkle E, Turner ST 2001 Validity of the aldosterone-renin ratio used to screen for primary aldosteronism. Mayo Clin Proc 76:877-82.

79. Kempers M, Lenders J. et al. Diagnostic Procedures to Differentiate Unilateral From Bilateral Adrenal Abnormality in Primary Aldosteronism. -Ann Intern Med - 2009 - Vol 151 - p 329-337.

80. Szolar DH, Korobkin M, Reitner P, et al Adrenocortical Carcinomas and Adrenal Pheochromocytomas: Mass and Enhancement Loss Evaluation at Delayed Contrast-enhenced CT. Radiology 234: 479-485, 2005 .

81. Korobkin M,Brodeue FJ, Francias IR, et al: CT time-attenuation wash-out curves of adrenal adenomas ahd nonadenomas. Am.J. Roentgenol. 170:747752,1998.

82. Pena CS,Boland GWL, Hahn PF, et al: Characterization of Indeterminate (Lipid-poor) Adrenal Masses:Use of Wash-out Characteristics at Contrast-enhanctd CT. Radiology217:798-802,2000.