Диазолы, содержащие диазофункцию, как ключевые реагенты в синтезе перспективных для медицины азагетероциклических систем тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Садчикова Елена Владимировна

• Садчикова Елена Владимировна
• доктор наук
• 2023

Оглавление диссертации доктор наук Садчикова Елена Владимировна

Введение

Глава 1. Реакции диазоазолов и солей азолдиазония с соединениями, содержащими кратные связи (аналитический обзор литературы)

1.1. Синтез и физико-химические свойства диазоазолов и солей азолдиазония

1.2. Взаимодействие диазоазолов и/или солей азолдиазония с алкенами

1.3. Взаимодействие диазоазолов и/или солей азолдиазония с алкинами

1.4. Взаимодействие диазоазолов и/или солей азолдиазония с енаминами

1.5. Взаимодействие диазоазолов и/или солей азолдиазония с енаминонами и енолатами

1.6. Взаимодействие диазоазолов и/или солей азолдиазония с инаминами

1.7. Взаимодействие диазоазолов и/или солей азолдиазония с диазоалканами и илидами

1.8. Взаимодействие диазоазолов и/или солей азолдиазония с изоцианатами и

изотиоцианатами

Заключение

Глава 2. Синтез, свойства и реакционная способность 5-диазоазолов и

солей азол-5-диазония

2.1. Синтез и физико-химические свойства диазоазолов и солей азолдиазония

2.1.1. Синтез и свойства 5-диазоимидазолов и солей имидазол-5-диазония

2.1.2. Синтез и свойства 5-диазопиразолов и солей пиразол-5-диазония

2.1.3. Анализ спектральных данных диазоазолов и солей азолдиазония

2.2. Взаимодействие 5-диазоазолов и солей азол-5-диазония с аренами

2.3. Взаимодействие 5-диазоазолов и солей азол-5-диазония с СН-активными соединениями

2.3.1. Реакции с производными циануксусной кислоты, синтез

имидазо[5,1-с][1,2,4]триазинов и изучение возможностей их функционализации

2.3.2. Реакции с этиловым эфиром изоциануксусной кислоты

2.3.3. Реакции с в-кетоэфирами

2.3.4. Реакции с в-дикетонами

2.4. Взаимодействие 5-диазоазолов и солей азол-5-диазония с енаминами и енаминонами

2.4.1. Реакции с гетарилзамещенными енаминами

2.4.2. Реакции с 4-диметиламино-1,1,1-трифторбут-3-ен-2-оном

2.5. Взаимодействие 5-диазоазолов и солей арил- и азол-5-диазония с

6-ЖД-диметиламинофульвеном

2.6. Взаимодействие 5-диазоазолов с соединениями, содержащими кумуленовые связи

2.6.1. Реакции с алкил- и арилизоцианатами

2.6.2. Реакции с изотиоцианатами

Глава 3. Биологические и фотофизические свойства синтезированных соединений

3.1. Изучение противоопухолевой активности

3.2. Изучение антимикробной активности

3.3. Изучение фотофизических свойств 3-гетарилзамещенных

1,4-дигидроазоло[5,1 -с][1,2,4]триазинов

Глава 4. Экспериментальная часть

4.1. Синтез диазоазолов и солей азолдиазония

4.2. Взаимодействие 5-диазоазолов и солей азол-5-диазония с аренами, получение продуктов внутримолекулярной циклизации на основе синтезированных азосоединений и изучение их активности

4.3. Взаимодействие 5-диазоазолов с СН-активными соединениями

4.3.1. Реакции с производными циануксусной кислоты, синтез

имидазо[5,1-с][1,2,4]триазинов и изучение возможностей их функционализации

4.3.2. Реакции с этиловым эфиром изоциануксусной кислоты

4.3.3. Реакции с в-кетоэфирами

4.3.4. Реакции с в-дикетонами

4.4. Взаимодействие 5-диазоазолов и солей азол-5-диазония

с енаминами и енаминонами

4.4.1. Реакции с гетарилзамещенными енаминами

4.4.2. Реакции с 4-диметиламино-1,1,1-трифторбут-3-ен-2-оном

4.5. Взаимодействие 5-диазоазолов и солей арил- и азол-5-диазония с

6-ЖД-диметиламинофульвеном

4.6. Взаимодействие 5-диазоазолов с соединениями, содержащими кумуленовые связи

4.6.1. Реакции с алкил- и арилизоцианатами

4.6.2. Реакции с изотиоцианатами

4.7. Некоторые методики проведения биологических и фотофизических исследований

Заключение

Благодарность коллегам

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Приложения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диазолы, содержащие диазофункцию, как ключевые реагенты в синтезе перспективных для медицины азагетероциклических систем»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования. Создание качественных, эффективных и доступных лекарственных препаратов является одним из приоритетных направлений развития современной медицины. Прогресс в области разработки эффективных и безопасных фармакологических методов терапии, в том числе ранее неизлечимых состояний, которые поражают человечество, обеспечивается развитием науки и знаний о закономерностях функционирования живых организмов, метаболических процессах, реализуемых в норме и патологии, их мишенях. Выявление новых заболеваний, инфекционных агентов, развитие лекарственной устойчивости, установление побочных эффектов известных лекарственных препаратов и ряд других факторов побуждают исследователей разрабатывать эффективные методы направленного синтеза перспективных для клинического использования биологически активных веществ, способных отвечать на эти «вызовы».

Широкий спектр реакционной способности ароматических солей диазония (АСД) и алифатических диазосоединений (АДС) делает их привлекательными интермедиатами для подобных синтезов. Практическую значимость изучение гетероциклических производных, содержащих в своей структуре диазофункцию, приобрело после обнаружения в 1980-х годах у синтезированного на их основе [1, 2] 5-(3,3-диметил-1-триазен-1-ил)имидазол-5-карбоксамида («Дакарбазин» [3, 4]) активности в отношении устойчивых к MOPP-терапии миеломы и лимфомы Ходжкина [5]. В СССР, на кафедре технологии органического синтеза Уральского политехнического института имени С. М. Кирова под руководством проф. В. С. Мокрушина, в те же годы был получен метильный аналог данного препарата - 5-(3,3-диметил-1-триазен-1-ил)имидазол-5-#-метилкарбоксамид (МНН - «Метилдакарбазин»), который эффективно прошел II фазу клинических исследований в начале 1990-х годов, однако дальнейшие исследования были приостановлены.

В настоящее время золотым стандартом первой линии терапии при лечении злокачественных глиомы и метастазирующей меланомы является 3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-^][1,2,3,5]тетразин-8-карбоксамид (Temodar®, США; Temodal®, Европа; МНН - «Темозоломид» [3, 4]) [6], впервые синтезированный в 1984 г. на основе 5-диазоимидазол-4-карбоксамида [ 7] и получивший в 2009 г. статус «блокбастера» [ 8] как основной препарат, применяемый в химиотерапии глиобластом головного мозга.

Сегодня спектр фармакологического действия препаратов, получаемых на основе азо-лов, содержащих диазофункцию, расширяется [9]. Так, в 2014 г. на российский рынок рези-

Дакарбазин

Метилдакарбазин Темозоломид

Триазавирин

дентом Сколково ООО «Уральский центр биофармацевтических технологий» было выпущено разработанное под руководством академика О. Н. Чупахина учеными Уральского федерального университета, Института органического синтеза имени И. Я. Постовского УрО РАН и Научно-исследовательского института гриппа Минздрава России эффективное противовирусное средство 7-(метилтио)-3-нитро-4-оксо- 1,4-дигидро[ 1,2,4]триазоло[5,1 -с][1,2,4]триазин-1-ид натрия дигидрат («Триазавирин», МНН - «Риамиловир» с 2018 г. [4]).

Таким образом, пятичленные азотистые гетероциклы, имеющие диазофункцию, обладают привлекательным для исследователей синтетическим потенциалом, что делает актуальной и значимой работу по дальнейшему изучению их реакционной способности и вовлечению в синтез новых органических молекул с потенциально полезными свойствами. Важно учитывать, что наличие у атома азота азольного цикла водорода, способного к кислотной диссоциации, оказывает влияние не только на отдельные протолитические реакции, но и на всю схему превращений различных форм диазоазолов, а также их активность в различных типах реакций. Целенаправленное планирование эксперимента невозможно без существования четких критериев, позволяющих понимать, с какой из форм диазокомпоненты исследователь имеет дело в тех или иных условиях реализации химического процесса. В этом контексте данные, полученные в результате комплексного использования современных спектральных методов анализа, могут стать отдельным объектом пристального изучения с целью разработки прогностического инструмента для целенаправленного вовлечения азолов, содержащих в своей структуре диазофунцию, в химические синтезы. Подобных исследований к настоящему времени не проводилось, вероятно, по причине неоднородности, разрозненности и недостаточной полноты представленных в литературе экспериментальных данных.

Целью работы являлось изучение сравнительной реакционной способности гетероциклических диазосоединений и солей диазония диазольного ряда в реакциях, характерных для АДС и АСД, направленное на разработку прогностических инструментов для целенаправленных и эффективных методов синтеза новых соединений с потенциально привлекательными для практического использования в медицине и фармации свойствами.

Для достижения поставленной цели в ходе выполнения диссертационной работы необходимо было решить следующие задачи:

провести систематическое исследование реакции диазотирования 4-К-5-аминоимидазолов, 3-Я-и 4-^-5-аминопиразолов в различных средах, подобрать условия, обеспечивающие выделение образующихся продуктов, установить границы их существования в различных средах, изучить строение с привлечением комплекса современных физико-химических методов анализа органических молекул;

выполнить детальный анализ полученных в ходе этого исследования и представленных к настоящему моменту в литературе спектральных данных диазоазолов и солей азолдиазо-ния в сравнении с диазоалканами и арилдиазониевыми солями для разработки критериев,

которые в дальнейшем позволили бы целенаправленно исследовать реакционную способность объектов изучения в различных типах химических превращений; осуществить сравнительное исследование реакционной способности 5-диазоазолов и солей азол-5-диазония пиразольного и имидазольного ряда в реакциях по терминальному атому азота по отношению к широкому набору азосоставляющих ароматического ряда, направленное на ранжирование их активности относительно ароматических солей диазо-ния и других азолов, содержащих диазофункцию, что имеет прогностическое значение для разработки методик направленного синтеза новых гетероциклических производных; исследовать синтетический потенциал различных по химической природе соединений, содержащих активную метиленовую группу (производных циануксусной и изоцианук-сусной кислоты, фторированных и нефторированных в-дикетонов и в-кетоэфиров), в реакциях с объектами данного исследования и установить влияние особенностей их строения на направление процесса и природу образующихся продуктов;

выявить особенности химического поведения 5-диазоазолов и солей азол-5-диазония при взаимодействии с енаминами и енаминокетонами, изучить структуры образующихся продуктов и механизмы данных реакций с применением современных физико-химических методов исследования химических превращений;

установить направление взаимодействия обладающего двойственным характером 6-Ы,Ы-диметиламинофульвена с диазосоединениями и солями диазония ароматического и гетероциклического ряда;

^ определить границы реакционной способности гетерокумуленов (изоцианатов и изотио-цианатов) при взаимодействии с азолами, содержащими диазофункцию, выявить влияние природы заместителей и условий реакции на эффективность протекания процессов, установить механизмы их реализации; ^ оценить возможности последующей трансформации и модификации продуктов первичного взаимодействия азолов, содержащих диазофункцию, с различными по химической природе реагентами для разработки универсальных подходов к синтезу производных с одним и тем же гетероциклическим остовом, что является важным для оценки влияния заместителей и функциональных групп на проявление и «настройку» тех или иных прикладных свойств;

^ выполнить первичный скрининг противоопухолевой и антибактериальной активности ряда синтезированных соединений с целью выявления перспективных кандидатов для проведения дальнейших биологических испытаний, а также изучить фотофизические свойства некоторых впервые полученных соединений гетероциклического ряда.

Научная новизна и теоретическая значимость

Проведено систематическое исследование реакции диазотирования 4-Я-5-аминоимидазолов, 3-Я- и 4-Я-аминопиразолов в различных средах, получены спектральные

данные для выделенных в твердом виде 5-диазоазолов и солей азол-5-диазония (ИК, УФ,

1 13

ЯМР Н и С), установлены границы существования этих форм в различных средах и найдены условия, влияющие на состояние равновесия между ними.

Впервые осуществлен комплекс сравнительных исследований реакционной способности диазосоединений и солей диазония, связанных с одним и тем же структурным гетероциклическим фрагментом, в реакциях, характерных как для ароматических солей диазония (С-азосочетание с аренами и СН-активными соединениями), так и для алифатических диазо-соединений (циклоприсоединение с енаминами, енаминонами и соединениями, содержащими кумуленовые связи).

Обнаружено, что между собой достаточно хорошо согласуются полученные экспериментальные данные по реакционной способности различных форм диазоазолов в реакциях С-азосочетания и закономерности, выявленные при анализе их спектральных характеристик

1 13

(ИК, ЯМР Н и С). Это делает возможным использование последних в прогностических целях при планировании экспериментов по вовлечению пятичленных азотистых гетероциклов, содержащих в структуре диазофункцию, в разнообразные типы химических превращений.

Установлено, что активность солей азол-5-диазония в реакциях С-азосочетания с аренами существенно выше по сравнению с соответствующими диазосоединениями. По этой причине именно катионную форму диазокомпоненты следует использовать при реализации синтезов, направленных на эффективное получение азосоединений азольного ряда.

Показано, что в ряду азолов в реакциях С-азосочетания с СН-активными соединениями проявляют активность соответствующие диазопроизводные, а не соли диазония, поскольку взаимодействие реализуется только при рН 6-8. При этом продемонстрирован огромный синтетический потенциал данного процесса, позволяющий, в зависимости от структуры используемой метиленовой компоненты и вовлечения или не вовлечения в реакцию МН-фрагмента азольного кольца, получать линейные азолилгидразоны, ансамбли из двух пяти-членных азотистых гетероциклов или конденсированные бициклические структуры.

Впервые показано, что в реакциях с енаминами и енаминокетонами соли азол-5-диазония и 5-диазоазолы обладают различной реакционной способностью, что, в зависимости от природы диазокомпоненты, приводит к получению ароматических или неароматических азоло[5,1-с][1,2,4]триазинов, которые обладают различными фотофизическими и физико-химическими характеристиками. Выполненные спектральные исследования позволили получить данные для интерпретации механизмов изучаемых взаимодействий, которые, в отношении взаимодействия диазоазолов с алкенами и их производными, до настоящего момента обсуждались как предположительные, а также спланировать и реализовать эксперименты, направленные на выделение промежуточных интермедиатов данных превращений с целью установления их структуры.

Первым примером использования 6-ЖД-диметиламинофульвена в реакциях с соединениями, содержащими диазофункцию, стало исследование его взаимодействия с аромати-

ческими и гетероароматическими солями диазония, а также диазоазолами. В результате было показано, что процесс протекает региоселективно по а-углеродному атому циклопента-1,3-диенового фрагмента молекулы аминофульвена по механизму С-азосочетания, а форма ди-азокомпоненты не оказывает ощутимого влияния на направление, скорость и выходы образующихся продуктов.

Установлено, что соли азол-5-диазония инертны в реакциях с соединениями, содержащими кумуленовые связи. Взаимодействие в апротонной среде реализуется только при участии 5-диазоазолов, причем не выявлено влияния заместителей в азольном кольце диазо-компоненты на скорость образования продуктов реакции и их выход. Однако обнаружено существенное влияние природы заместителей и самой системы кумуленовых связей как на возможность реагировать с диазоазолами, так и на направление реализации процесса. Показано, что в случае алкил- и арилизоцианатов во взаимодействие с 5-диазоазолами вовлечена C=N связь, обеспечивая возможность образования 3-К'-8-К"-азоло[5,1-^][1,2,3,5]тетразин-4-онов, тогда как в аналогичном превращении с участием ацилизотиоцианатов задействована C=S связь, что приводит к получению 4-^'-8-^"-азоло[5,1-^][1,2,3,5]тиатриазинов. Алкил- и арилизотиоцианаты не реагируют с диазоазолами.

Выполненные квантово-химические расчеты в рамках приближения теории функционала электронной плотности (DFT) методом B3LYP/6-31G* позволяют говорить о том, что реакция 5-диазоазолов с изоцианатами имеет перициклический, а с ацилизотиоцианатами псевдоперициклический механизм циклоприсоединения, т.е. гетероциклические диазосоеди-нения в данном типе превращений можно рассматривать, как модифицированные алифатические диазосоединения, в которых а-углеродный атом входит в гетероцикл.

Разработаны эффективные PASE-подходы (Pot-, Atom- and Step-Economic) к получению 1-азолил-Ш-1,2,4-триазолов, 3-гетарил-4-^-1,4-дигидроазоло[5,1-с][1,2,4]триазинов и 4-.К'-8-К"-азоло[5,1^[1,2,3,5]тиатриазинов, недоступных иными синтетическими стратегиями.

Показаны возможности модификации и трансформации большинства продуктов, полученных на основе 5-диазоазолов и солей азол-5-диазония, в реакциях с электрофильными и нуклеофильными агентами, что раскрывает их синтетический потенциал и обеспечивает возможности для получения большего разнообразия структур с потенциально привлекательными физико-химическими и биологическими свойствами.

Практическая значимость работы заключается в том, что разработаны простые и удобные препаративные методы синтеза 5-диазоазолов и солей азол-5-диазония на основе 4-R-5-аминоимидазолов, 3-R- или 4-^-5-аминопиразолов. Это открыло путь к целенаправленному получению большого разнообразия моногетероциклических производных и ансамблей на их основе, а также ди-, три- и тетрациклических конденсированных систем для дальнейшего изучения их потенциально привлекательных при практическом использовании свойств.

Получено более 350 новых гетероциклических соединений, что позволяет говорить о разработке эффективных и удобных подходов для их направленного синтеза. Выявленные закономерности в физико-химических характеристиках у впервые полученных веществ являются основой для интерпретации их строения, объяснения механизма образования и практически полезных свойств, проявляемых ими в зависимости от условий и микроокружения.

Представлены результаты первичного скрининга противоопухолевой и антибактериальной активности ряда впервые синтезированных гетероциклических соединений. Оценка цито- и генотоксичности, а также метаболической активности в тестах in vitro на клеточных линиях HeLa, MCF-7, CHO, Vero и фибробластов кожи человека позволили выявить перспективных кандидатов для проведения дальнейших биологических испытаний. В тестах in vivo на ксеногенной модели рака молочной железы человека у мышей для них показано дозозави-симое торможение на 32,7-60,8 % роста опухоли, сформированной путем ортотопической инъекции клеток линии MCF-7, при сравнении с эпирубицином (24,5 %). Показана возможность «настраивания» активности в ряду 1,4-дигидроазоло[5,1-с][1,2,4]триазинов в отношении микобактерии туберкулеза варьированием структуры исходного диазоазола и заместителей в 1,3-дикарбонильном производном.

Обнаружены флуоресцентные свойства у впервые полученных 1,4-дигидроазоло[5,1-с][1,2,4]триазинов, детальные фотофизические исследования которых позволили говорить о важности разработанного синтетического подхода к новому перспективному классу флуоро-форов, который может найти применение в «мокрой» биологии.

Методология и методы исследования. В основу экспериментальной части исследования положены стратегии классического органического синтеза и выделения продуктов химических превращений. Установление структуры впервые полученных соединений, изучение их свойств, а также контроль за протеканием процессов осуществлялись с использованием современных физико-химических методов анализа, таких как ИК и УФ спектроскопия, масс-спектрометрия, спектроскопия ЯМР 1Н, 13С, 15N, 19F, двумерные корреляционные спектральные исследования (COSY, NOESY, HMBC, HSQC), элементный и рентгеноструктурный анализ. Для более детального понимания и объяснения механизмов изучаемых процессов были привлечены квантово-химические расчеты в рамках приближения теории функционала электронной плотности (DFT) методом B3LYP/6-31G*. In vitro исследования цитотоксиче-ских и генотоксических свойств ряда синтезированных соединений проводилось на клеточных линиях HeLa, MCF-7, CHO и Vero с помощью МТТ-теста и кометного анализа, соответственно. Антимикробную активность изучали микробиологически диффузионными методами, оценивая МИК по отношению к препаратам сравнения.

Положения, выносимые на защиту

Синтез диазосоединений и солей диазония в ряду азолов, изучение их физико-

1 13

химических свойств (ИК, УФ, ЯМР Н и С), установление границ существования в раз-

личных средах, условий, оказывающих влияние на состояние равновесия между ними, а также критериев оценки реакционной способности.

Сравнительные исследования реакционной способности 5-диазоазолов и солей азол-5-диазония в реакциях, характерных для АСД (С-азосочетание с аренами и СН-активными соединениями) и АДС (циклоприсоединение с енаминами, енаминонами и соединениями, содержащими кумуленовые связи). Изучение особенностей строения и механизмов образования продуктов взаимодействий спектральными и теоретическими методами. Внутримолекулярные циклизации и модификации под действием электрофильных и нук-леофильных агентов соединений, полученных на основе 5-диазоазолов и солей азол-5-диазония.

Исследование биологических и фотофизических свойств впервые синтезированных на основе 5-диазоазолов и солей азол-5-диазония соединений.

Степень достоверности обеспечивается воспроизводимостью разработанных экспериментальных методик, применением сертифицированных и поверенных приборов и оборудования. Комплексный подход, основанный на одновременном использовании нескольких методов спектрального анализа к каждому из вновь синтезированных соединений, обеспечивает точность и однозначность при установлении структуры. Полученные в работе результаты и сделанные выводы не противоречат современным научным представлениям и согласуются с опубликованными в литературных источниках данными, дополняя и расширяя их.

Апробация работы. Результаты работы представлены и обсуждены с опубликованием тезисов на 20 международных (1998 г. - Руан, Франция; 1999 г. - Москва, РФ; Вена, Австрия; 2002 г. - Новгород Великий, РФ; 2004 г. - Новосибирск, РФ; 2005 г. - Шанхай, КНР; Брно, Чешская Республика; Москва, РФ; 2006 г. - Судак, Украина; София, Болгария; 2010 г.

- Москва, РФ; 2013 г. - Пятигорск, РФ; 2014 г. - Москва, РФ; 2015 г. - Москва, РФ; 2016 г. -Домбай, РФ; Екатеринбург, РФ; 2019 г. - Казань, РФ; 2021 г. - Санкт-Петербург, РФ; 2022 г.

- Волгоград, РФ; Москва, РФ) и 10 российских конференциях, симпозиумах и семинарах (2000 г. - Суздаль, Иркутск; 2001 г. - Новосибирск; 2002 г. - Санкт-Петербург; 2003 г. - Углич; 2005 г. - Казань; 2004 г., 2012 г., 2014 г., 2018 г. - Екатеринбург).

В разные годы выполнение исследований осуществлялось при финансовой поддержке Уральского НОЦ (ЯЕС 005), конкурсного центра фундаментального естествознания при СПбГУ и Минобразования РФ (грант № РНП 2.2.2.3.5350), Американского фонда поддержки гражданских исследований (гранты CRDF № ЯС1-2393-ЕК-02, № У3-С-05-15), Российского фонда фундаментальных исследований (грант РФФИ № 01-03-96433а, грант РФФИ № 04-0396121 -р2004урал_а, грант РФФИ № 05-03-42907з, грант РФФИ № 13-03-07019, грант РФФИ № 14-03-01033), Российского научного фонда (грант РНФ № 15-13-10031), Министерства образования и науки Российской Федерации (грант Президента РФ № МК 3014.2005.3, гос. задание № 4.1626.2014/К, программа «Приоритет-2030»).

Внедрение результатов исследования. Полученные результаты использованы в учебном процессе в ФГАОУ ВО УрФУ (кафедра технологии органического синтеза) и ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России (кафедра фармации и химии), в научно-исследовательском процессе в ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России (кафедра онкологии и Центр инновационных лекарственных средств с опытно-промышленным производством) и НИИ фармакологии и регенеративной медицины им. Е. Д. Гольдберга Томского научно-исследовательского медицинского центра РАН (лаборатория физиологии, молекулярной и клинической фармакологии), а также в опытно-промышленном процессе на ОАО «Усолье-Сибирский ХФЗ».

Личный вклад автора. Основные направления научного поиска, разработка стратегии исследования и постановка экспериментов определены и сформулированы автором диссертации самостоятельно. Представленные в работе результаты в части реализации синтеза более 350 новых гетероциклических соединений, объяснения механизмов и закономерностей их образования выполнены автором лично или студентами и магистрантами УрФУ под руководством автора в ходе выполнения ими учебных научно-исследовательских и выпускных квалификационных работ. Биологическая активность изучалась в рамках совместных исследований с сотрудниками Института иммунологии и физиологии УрО РАН, Уральского НИИ фтизиопульмонологии, Пермской государственной фармацевтической академии, Волгоградского государственного медицинского университета и Томского НИИ фармакологии и регенеративной медицины им. Е. Д. Гольдберга. Автором выполнена сравнительная оценка результатов исследований и подготовлены материалы к публикации.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации и результаты соответствуют пунктам 1-4, 7, 8 направлений исследования паспорта научной специальности 1.4.3. Ограническая химия (химические науки).

Публикации. Основное содержание работы отражено в монографии и 25 научных статьях, опубликованных в рецензируемых научных изданиях, определенных Перечнем ВАК и входящих в международные реферативные базы данных и системы цитирования, а также представлено в виде 10 статей в вузовских сборниках и 30 тезисов докладов на научных мероприятиях различного уровня.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 510 страницах печатного текста и состоит из введения, четырех глав (обзора литературы; обсуждения результатов собственных исследований, касающихся синтеза и прикладных аспектов практического применения; экспериментальной части, описывающей материалы, объекты и методы исследования), заключения, списка цитируемой литературы и 12 приложений. Информация структурирована в компактном и удобном для понимания виде с помощью 171 схемы химических реакций и 38 таблиц, проиллюстрирована 59 рисунками. Список цитируемой литературы включает 932 библиографических источника.

ГЛАВА 1. РЕАКЦИИ ДИАЗОАЗОЛОВ И СОЛЕЙ АЗОЛДИАЗОНИЯ С СОЕДИНЕНИЯМИ, СОДЕРЖАЩИМИ КРАТНЫЕ СВЯЗИ (аналитический обзор литературы)

Химия алифатических диазосоединений (АДС) и ароматических солей диазония (АСД) формирует традиционно сложившиеся самостоятельные разделы классической органической химии [10, 11]. Гетероциклические производные, такие как азолы, содержащие в своей структуре диазофункцию, представляют собой существенно более интересный класс химически активных соединений, поскольку обладают потенциалом объединить в себе синтетические возможности АДС и АСД. При этом важное значение имеет положение диазо-функции по отношению к эндоциклическому КН-фрагменту гетероцикла. Так, азолы, содержащие диазофункцию в а-положении по отношению к такому циклическому атому азота, в зависимости от условий получения, могут существовать в катионной форме соли диазония (а) или в цвиттер-ионных формах диазосоединения (Ь^), и, как следствие, принимать участие в различных типах химических превращений, протекающих, с одной стороны, с выделением или сохранением азота в образующихся продуктах, а с другой стороны - с дополнительным вовлечением или без такового КН-фрагмента гетерокольца (схема 1.1.1.).

Схема 1.1.1.

г = к, сн

Учитывая хорошо известную реакционную способность АДС в реакциях циклоприсо-единения, реализуемых с сохранением азота, пятичленные азотистые гетероциклы, содержащие диазофунцию в а-положении к кольцевому атому азота, представляют особый интерес, поскольку можно ожидать получения продуктов с их участием в химических превращениях в качестве 1,2-, 1,3- или 1,4-диполей. Другой особенностью химического поведения АДС является способность образовывать реакционноспособные интермедиаты - карбены или карбеноиды металлов, которые могут быть вовлечены в широкий спектр синтетически полезных реакций, включая реакции внедрения по связям С-Н и Х-Н (Х = Н, О, S, Р, Si), реакции циклопропанирования и образования илидов.

Реакции сочетания АСД и гетероароматических ионов диазония занимают важное место в синтетической органической химии, поскольку открывают широкие горизонты для получения разнообразных соединений с полезными свойствами: азокрасителей, пигметов, фармацевтических продуктов и т.п. В этих реакциях «диазокомпонента» взаимодействует с

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Садчикова Елена Владимировна, 2023 год

// ■ х

®

N

О О Н

е^ОЕ1

Н

+ ЛеО№

- ЛеОН

О О

-

и е ОЕг

Н

г /^^Н О

Ъ N " СН3

Н О' ОЕ1

NaNO2 / Н+

О

О

я

Оя3

я' ОН

N

N

I

Л2

О

х

я^О"

1Ж

\

Ъ

еы

N I

Н

но ено

У

ОЕ1

Ъ

I

Н

О

я

оя3

N

N

I

Лг

У

еN

Ъ N

еН о

У

ОЕ1

Ъ

N

Кроме того, известны случаи, когда циклизация наблюдается уже в ходе сочетания. Например, в реакциях азосочетания 3-оксоэфиров (схема 2.3.1., реакция 3) с солями азолди-азония были выделены только конденсированные триазины в результате спонтанной циклизации промежуточно образующихся 2-азолилгидразоно-3-оксоэфиров. Таким путем были

+

получены бициклические пиразоло[3,2-с]триазины [113, 544] и триазоло[5,1-с][1,2,4]триазины [546, 550], трициклические триазино[4,3-£]индазолы [128, 551] и пирими-до[5',4':4,5]пиразоло[3,2-с][1,2,4]триазины [109] и т. п.

В литературе представлен чрезвычайно большой объем экспериментальных данных по реакциям С-азосочетания азолов, содержащих диазофункцию, с СН-активными соединениями, который систематизирован в ряде тематических обзоров [206, 342, 552, 553, 554, 555, 556]. Следует отметить, что именно азолотриазины, которые могут быть получены в ходе реализации этих превращений, представляют наибольшой интерес для фармации и медицины, поскольку имеют изостерное к пуриновым основаниям строение, благодаря чему могут нарушать обмен веществ и тормозить биосинтез белков.

Традиционно реакцию С-сочетания с СН-активными соединениями проводят в водно-спиртовой или водно-ацетоновой среде, либо в чистых растворителях (спирт, ацетон) в присутствии АсОКа, реже - Ка2СО3 или КаНСО3 при рН 6-8. При данной кислотности среды и наличии в азольном цикле незамещенного ##-фрагмента наиболее вероятной формой, максимально представленной в реакционной среде, является диазосоединение, хотя авторы подавляющего большинства упомянутых выше исследований при их описании приводят диазо-реагент в форме соли азолдиазония.

Ранее на основании проведенных полуэмпирическими методами квантово-химических расчетов нами была предпринята попытка объяснить высокую активность именно диазоазолов в реакциях с соединениями, содержащими активированную С-Н связь с позиции оценки энергии граничных орбиталей реагирующих компонентов [103, 557], поскольку известно, что реакция С-азосочетания является орбитальноконтролируемым процессом. Было показано, что образование карбаниона при взаимодействии метиленовых производных с солями натрия, в отсутствии каталитических количеств которых, как известно, сочетание не реализуется, значительно понижает их энергию ВЗМО, сокращая энергетическую щель между энергией НСМО диазоазола и ВЗМО активированной азокомпоненты. Это, на наш взгляд, может объяснять высокую эффективность реализации процесса по времени и выходу образующихся продуктов именно при взаимодействии диазоазолов с СН-активными соеди-нениниями.

С другой стороны, в условиях реакции сочетания диазоазолов с активными метилено-выми соединениями образование карбаниона на основе последних приводит к генерированию в реакционной массе кислоты, способной протонировать диазоазолы и превращать их в диазониевые соли. Принимая во внимание все вышесказанное, следует признать, что в данном типе превращений весьма затруднительно четко говорить о реакционной способности той или иной формы диазокомпоненты, поэтому все усилия следует направить на изучение возможностей данных реакций в отношении получения разнообразных гетероциклических производных и их последующей модификации.

2.3.1. Реакции с производными циануксусной кислоты, синтез имидазо[5,1-с][1,2,4]триазинов и изучение возможностей их функционализации

Известны примеры взаимодействия этилового эфира циануксусной кислоты с диазо-производными пиррольного [558], пиразольного [113, 126, 128, 494, 498, 559, 560, 561, 562, 563], имидазольного [148, 536, 537, 548, 564], тетразольного [565], 1,2,3- [550] и 1,2,4-триазольного [565, 563] ряда, приводящие, в подавляющем большинстве случаев, к образованию соответствующих гидразонов. В молекуле последних имеются два активных центра, способных к внутримолекулярной циклизации по NH-фрагменту гетеро-кольца, что делает их привлекательными синтонами для получения конденсированных гетероциклических систем. Именно обнаружение среди полученных таким образом соединений широкого спектра биологической активности [521, 528, 566, 567, 568, 569], а также других полезных свойств [570, 571, 572, 573, 574] на протяжении нескольких десятилетий способствует сохранению интереса к дальнейшему исследованию данного типа реакций, а также побуждает изучать возможные пути трансформации образующихся продуктов.

Ранее мы сообщали о получении имидазо[5,1-с][1,2,4]триазинов, замещенных по положениям 3, 4 и 8, в реакции гетероциклизации соответствующих имидазолилгидразонов в кислой среде [548, 557]. Таким образом, например, на основе 5-диазоимидазолов 2a-h с препаративными выходами были синтезированы гидразоны 37a-h и 38a-n при взаимодействии с этиловым эфиром циануксусной кислоты, а также ее амидами и гидразидами (схема 2.3.2.). Кипячение последних в ледяной AcOH в течение 2-5 ч приводит к образованию продуктов внутримолекулярной циклизации 39a-h и 40a-n.

Схема 2.3.2.

COR

NC

COR

CN

AcONa 20OC, 1-4 ч

N=

NC^COR

AcONa

COOC2H5

2 5

O

37a-h (62-91%)

OC2H5

N

2a-h

20OC, 2-8 ч Me2CO для 2a

O

CN

R

AcOH

100OC, 2-5 ч

38a-n (69-86%) AcOH

100OC, 2-5 ч

COR

N

II

.N

COOC2H5

39d-f,h

RH

-X-

RH

A, 10-12 ч ДМФА

39a

a, 10-12 ч ДМФА

40d-f,h

COOC2H5

2 5

N

II

.N

39a-h (78-92%)

H^N

COR 40a-n (72-94%)

2,37,39a R = OC2H5; 2,37,39b R = OCH3; 2,37,39c R = NH2; 2,37,39d R = NHCH3; 2,37,39e R = morpholin-4-yl; 2,37,39f R = piperidin-1-yl; 2,37,39g R = pyrrolidin-1-yl; 2,37,39h R = NHC6H11; 38,40a R = NHNH2; 38,40b R = NHNHCH3; 38,40c R = NH2; 38,40d R = NHCH3; 38,40e R = morpholin-4-yl; 38,40f R = piperidin-1-yl; 38,40g R = pyrrolidin-1-yl; 38,40h R = NHC6H11; 38,40i R = NHCH2Ph; 38,40j R = NHC6H4-CH3-p 38,40k R = NHC6H4-CH3-m; 38,40l R = NHC6H4-OCH3-o; 38,40m R = NHC6H4-Cl-o; 38,40n R = NHC6H4-OH-o

cooc2h5

2

Me2CO

Следует отметить, что этот подход, хотя и обеспечивает возможности для эффективного синтеза широкого ряда имидазо[5,1-с][1,2,4]триазинов, не может считаться оптимальным вследствие высокой трудоемкости, связанной с необходимостью проведения нескольких типовых реакций для получения каждого вещества в отдельности. Учитывая привлекательность производных данной бициклической системы для проведения биологических испытаний, было исследовано взаимодействие диэтилового эфира 4-аминоимидазо[5,1-с][1,2,4]триазин-3,8-карбоновой кислоты (39а) с моно- и динуклеофилами с целью оценки возможности разработки универсальной схемы синтеза амидных производных имидазо[5,1-с][1,2,4]триазина.

Установлено, что кипячение имидазо[5,1-с][1,2,4]триазина 39а с эквимолярным количеством соответствующего алифатического амина (КН: метиламин, морфолин, пиперидин, циклогексиламин) в БМБ в течение 10-12 ч приводит к образованию с выходом 73-81 % мо-ноамидсодержащих производных структуры 40^Г,И, а не 39^Г,И (схема 2.3.2.). Строение было подтверждено в ходе сравнения физико-химических и спектральных характеристик полученных продуктов с аналогичными характеристиками продуктов циклизации имидазолил-гидразонов 37^Г,И и 38^Г,И. Таким образом, селективному амидированию алифатическими аминами подвергается только сложноэфирная группировка, находящаяся в положении 3 конденсированной гетероциклической системы, обеспечивая альтернативную возможность для получения 3-алкиламидных производных имидазо[5,1-с][1,2,4]триазина.

В аналогичных условиях имидазотриазин 39а не взаимодействует с более слабыми нуклеофилами, анилином и его производными, поэтому единственный путь введения арил-карбоксамидного заместителя в положение 3 имидазо[5,1-с][1,2,4]триазиновой системы заключается в использовании в качестве исходных реагентов 5-диазоимидазолов 2 и соответствующих ариламидов циануксусной кислоты [548]. Именно таким образом, через гидразоны 38]-п, были синтезированы используемые в дальнейших исследованиях бициклы 40]-п (схема 2.3.2.).

Кроме того, совершенно неожиданно при вовлечении в реакцию с имидазо[5,1-с][1,2,4]триазинами 39а^ таких бинуклеофилов, как о-аминофенол и о-фенилендиамин, с выходом 75-83 % были синтезированы новые гетероциклические системы - имида-зо[Г,5':3,4][1,2,4]триазино[5,6-£][1,5]бензоксазепины 41а,Ь и имидазо[1',5':3,4]-[1,2,4]триазино[5,6-й][1,5]бензодиазепины 42а,Ь, соответственно (схема 2.3.3.). Взаимодействия проводили при кипячении в ледяной ЛеОН в течение 12 ч. Строение полученных продуктов было доказано при использовании спектроскопии ЯМР 1Н, масс-спектрометрии и данных элементного анализа (см. раздел 4.3.1.).

Следует отметить, что при кипячении этилового эфира 4-амино-3-(2'-гидроксифенил)карбамоилимидазо[5,1-с][1,2,4]триазин-8-карбоновой кислоты (40п) в ледяной ЛеОН в течение 12 ч в реакционной массе не наблюдается никаких изменений, хромато-графически регистрировалось присутствие только исходного соединения 40п. Дальнейшее

нагревание в течение следующих 12 ч приводит к осмолению реакционной массы и образованию нескольких продуктов разложения, среди которых хроматографически не фиксируется образования даже следовых количеств имидазо[1',5':3,4][1,2,4]триазино[5,6-6][1,5]бензоксазепина 41а.

Схема 2.3.3.

СОЯ

N

II N

ки.

хн

АсОН, А, 12 ч

СООБ1

39а,а

СОЯ

N

II N

О

41а,Ь X = О

42а ,Ь X = НН

АсОН

- мн3

- АсОН

г N

N Н

СОЯ

N

\\ N

ми.

АсО А

СООБ1

NH„

хн

СОЯ

г N

хн

АсО

В

40п

-X-

41а

АсОН

39а, 41а, 42а Я = ОС2Н5; 39ё, 41Ь, 42Ь Я = NHCH3

Можно предположить, что образование поликонденсированных систем 41 и 42 происходит в результате раскрытия в условиях реакции триазинового цикла (интермедиат А, схема 2.3.3.), что приводит к существенному увеличению реакционной способности сложно-эфирной группировки и позволяет ей реагировать с ароматической аминогруппой (интермедиат В, схема 2.3.3.). При этом также замещается и енаминогруппа. Стабилизация молекулы происходит за счет элиминирования АсОН с образованием азепинов 41а,Ь и 42а,Ь.

Раскрытие триазинового цикла также наблюдается при кипячении имидазотриазина 39а в присутствии эквимолярного количества гидразин гидрата или метилгидразина в этиловом спирте. В результате с выходом 71-75 % образуются производные этилового эфира 5-(пиразол-4-илиденгидразино)-4-имидазолкарбоновой кислоты 43а,Ь, что полностью исключает возможность получения карбогидразидов 40а,Ь этим способом (схема 2.3.4.). Единственной альтернативой для их синтеза является, как и в случае получения ариламидов ими-дазо[5,1-с][1,2,4]триазина, взаимодействие 5-диазоимидазолов 2 с гидразидами циануксус-ной кислоты и последующая внутримолекулярная циклизация образующихся имидазолил-гидразонов (схема 2.3.2.). Очевидно, что раскрытие триазинового цикла инициируется либо атакой гидразина по С-4 атому гетероциклической системы (путь В, схема 2.3.4.), либо нук-леофильной атаке подвергается заместитель, расположенный у С-3 атома (путь А, схе-

ма 2.3.4.). Строение соединений 43а,Ь было доказано встречным синтезом при взаимодействии этилового эфира 5-диазоимидазол-4-карбоновой кислоты (2а) с активной метиленовой группой пиразолинонов 44а,Ь в ацетоне в присутствии ЛеОКа, а также при конденсации имидазолилгидразона 37а с гидразин гидратом или метилгидразином в ЕЮН.

Схема 2.3.4.

N

N

H2N

cooc2h5

N

II N

XOOC2H5

путь А

А, 5 ч EtOH

HN

39a

COOC2H5

N

COOC2H5

N

HN

N

II N

CONHNHR 40a,b

NH

1

^N

COOC2H5

путь B I2N-NHP

А, 5 ч EtOH

COOC2H5 NH

N—t(

и

N H

Ж

n-NHR

H

oc2h5

O

COOC2H5

N=

"V

2a

+

2

O

AcONa

NH

N

N

i

R

HN RHN

COOC2H5

NH

1

^N

O

N

COOC2H5 NH

N H

.N;

O

N

43a,b

А, 1,5-2 ч EtOH

COOC2H5

R

N H

CN

44a,b

40a, 43a, 44a R = H, 40b, 43b, 44b R = CH

37a

O

OC2H5

В данной работе также были изучены потенциальные возможности модификации имидазо[5,1-с][1,2,4]триазинов 40 под влиянием электрофильных агентов. Известно, что ге-тероаннелированные 1,2,3-триазины традиционно могут образовываться в результате внутримолекулярной атаки электрофильным атомом азота диазофунции по расположенной в соседнем положении к ней амино- [575, 576] или карбоксамидной группе [356, 357]. Однако все попытки осуществить диазотирование аминогруппы в соединениях 40c,d,j,m NaNO2 при 0 °С, варьируя кислотность среды (конц. H3PO4, HCl, 50 % H2SO4), не увенчались успехом, что не позволило синтезировать ни соли диазония 45a-d, ни продукты их трансформации, например, целевые трициклические производные 46a-d (схема 2.3.5.). Во всех случаях исходные амины 40c,d,j,m были выделены из реакционной массы в неизменном виде, что косвенно может свидетельствовать о чрезвычайно низкой основности данных аминов.

h2n-nhr

Me2CO

H2N-NHR

O

O

OEt

N

II N

N

II N

N

1

R

46a-d

O

N

O

OEt

N

II N

Л

N —1 H

OEt

для 40c,d,j ,m

NaNO,

7\ HX

HC(OEt)3

A, 2-5 ч

Схема 2.3.5.

O

OEt

N

Il N

R

N

45a-d

40c,d,h,i,j ,l,m

N

I

R

47a-h

O

40c, 45a, 46a, 47a R = H; 40d, 45b, 46b, 47b R = CH3; 40h, 47с R = C6H11; 40i, 47d R = CH2Ph;

40j, 45c, 46c, 47e R = C6H4-CH3-p 40l, 47f R = C6H4-OCH3-o; 40m, 45d, 46d, 47g R = C6H4-Cl-o; 47h R = C2H5

В то же время вовлечение 4-аминоимидазо[5,1-с][1,2,4]триазин-3-^-карбоксамидов 40c,d,h,i,j,l,m в реакцию с триэтилортоформиатом привело к образованию с выходом 7496 % соединений 47b-h, относящихся к производным ранее неописанной конденсированной имидазо[4,3-с]пиримидо[4,5-е][1,2,4]триазиновой системе (схема 2.3.5.). Процесс осуществляли при кипячении в течение 2-5 ч (контроль с помощью ТСХ) в DMF в присутствии каталитических количеств H2SO4. Следует особо отметить, что в случае реакции с незамещенным 4-аминоимидазо[5,1-с][1,2,4]триазин-3-карбоксамидом (40с) триэтилортоформиат выполняет «двойную» функцию, последовательно вступая во взаимодействие в качестве конденсирующего и алкилирующего реагента. По этой причине вместо соединения 47a по окончании процесса с выходом 80 % был выделен только алкилированный продукт 47h. Строение соединений 47b-h было доказано с помощью современных физико-химических методов анализа органических молекул (см. раздел 4.3.1.).

Таким образом, в ходе изучения реакционной способности этоксикарбонильных групп, находящихся в положениях 3 и 8 имидазотриазиновой системы, было установлено, что нуклеофильной атаке подвергается только сложноэфирная группа при атоме углерода С-3 исходной бициклической системы. При этом структура нуклеофильной компоненты, вовлекаемой во взаимодействие, оказывает существенное влияние на итог реализуемого процесса, позволяя получать продукты как с сохранением исходной бициклической системы (40d-f,h), так и с раскрытием триазинового кольца (43a,b). Кроме того установлено, что электрофильные агенты также обладают потенциалом для модификации 4-аминоимидазо[5,1-с][1,2,4]триазинов 40, что открывает путь к получению новые гетероциклических систем 47b-h. В результате на основе имидазо[5,1-с][1,2,4]триазинов разработаны методы получения трициклических конденсированных систем 41, 42 и 47, содержащих окса-зепиновый, диазепиновый и пиримидиновый циклы, соответственно. При использовании физико-химических методов исследования органических молекул доказано строение полученных соединений и предприняты попытки к изучению механизмов их образования.

DMF / H2SO4

2.3.2. Реакции с этиловым эфиром изоциануксусной кислоты

Эфиры изоциануксусной кислоты [577] содержат в своей структуре метиленовый фрагмент, с двух сторон окруженный активирующими функциональными группами, что способствует образованию карбаниона [578]. Несмотря на то, что, например, этилизоциано-ацетат является высококипящей жидкостью, характеризующейся резким запахом и обладающей высокой чувствительностью к свету и влаге [ 579], наличие трех реакционных центров в его молекуле делает данный реагент весьма привлекательным для использования в качестве ключевого строительного блока в многокомпонентных реакциях и синтезе гетероциклических производных [580, 581, 582].

В середине 1970-х г.г. было впервые предложено использовать метиловый эфир изоциануксусной кислоты [583] и тозилметилизоцианид [584] в реакциях сочетания с солями арилдиазония (схема 2.3.6.). В исследованиях была отмечена важность природы заместителей в ароматическом кольце солей диазония, поскольку было показано, что этот фактор оказывает определяющее влияние на химизм процесса и структуру образующихся при взаимодействии продуктов. Так, при наличии электронодонорных заместителей в ароматическом кольце первоначально происходит реакция Яппа-Клингеманна с образованием соответствующих азосоединений (А), которые затем подвергаются спонтанной циклизации, давая 1,3-дизамещенные производные 1,2,4-триазола (B) с выходом 30-46 % [585].

Когда в ароматическом кольце присутствуют электроноакцепторные группы, как, например, в соли 2,4-дихлорфенилдиазония, то наблюдается нуклеофильная атака изоциано-группы по ипсо-положению диазониевой соли с последующей гидратацией до промежуточно образующегося интермедиата (C), который затем превращается в метиловый эфир N-(2,4-дихлорбензоил)аминоуксусной кислоты (D) с выходом 42 %. Как отмечают авторы исследования [583], ожидаемый метиловый эфир #-(2,4-дихлорфенил)-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты фиксировался лишь в следовых количествах хроматографически.

Схема 2.3.6.

R = H, CH3, OCH3

Важность производных триазола заключается в том, что они имеют значение в гетероциклической химии как сами по себе, так и в качестве ключевого компонента конденсированной гетероциклической системы и представляют интерес для фармацевтики [586, 587, 588, 589], агрохимии [ 590] и материаловедения [ 591, 592, 593, 594]. Вероятно, по этой причине позднее данное синтетическое направление получило развитие в каталитическом [595] и технологическом [596, 597] аспектах.

Анализ взаимосвязи «структура - активность» вышеуказанных и других производных 1,2,4-триазола показал, что заместители в триазольном кольце в положениях 1, 3 и 5 могут варьироваться, однако наибольшие различия в структуре и свойствах связаны с функциональными группами, находящимися у атома азота в положении 1 азольного цикла [ 598].

В литературе описан ряд методов, с помощью которых может быть получено 1,2,4-триазольное кольцо, содержащее заместитель в первом положении [599, 600, 601, 602]. Однако некоторые из них имеют ограничения. Так, прямое алкилирование 1,2,4-триазола обычно дает смесь изомерных продуктов, что представляет проблему для целенаправленного синтеза. Исторически первыми методами, позволившими обойти эту проблему, были синтезы, основанные на введении алкильной группы до циклизации, такие как реакции Пеллиццари [603] и Эйнхорна-Бруннера [604, 605, 606], однако они трудоемки и приводят к получению желаемых продуктов с невысокими выходами. Современные тренды, направленные на синтез ^-замещенных 1,2,4-триазолов, связаны с использованием различных подходов, таких как «одногоршковый» синтез [607, 608] и многокомпонентные реакции [609, 610], а также микроволновые [611, 612], твердофазные [613] и жидкофазные [614] технологии.

Тем не менее, нет ни одного примера, демонстрирующего использование гетероциклических производных, содержащих диазофункцию, в реакциях с эфирами изоциануксусной кислоты, тогда как этот путь мог бы обеспечить получение #-азолзамещенных 1,2,4-триазолов с применением стратегии РЛБЕ-синтеза. Подобная стратегия синтеза, аналогичная взаимодействию 5-диазо-3-фенилпиразола (13Ь) с фенацилтиоцианатом и фенацилселеноци-анатом [ 615], обладает существенным преимуществом в сравнении с классическим многостадийным методом благодаря уменьшению числа и количества используемых реагентов, растворителей, образуемых отходов и побочных продуктов [616, 617]. Известно, что комбинирование преимуществ «одногоршковых» процессов с принципами «экономии атомов» открывает новые пути к разработке экологичных синтетических методов «зеленой» химии.

Было изучено взаимодействие 5-диазоимидазолов 2а,е^ и 5-диазопиразолов 13а-е с этилизоцианоацетатом 48 (схема 2.3.7.). Сочетание проводили в МеСК или ацетоне (в зависимости от растворимости исходной диазокомпоненты) в присутствии ЛеОКа. Используемые в исследовании 5-диазоазолы проявили свой синтетический потенциал в данном превращении, что позволило получить целевые этиловые эфиры 1-азолил-1#-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты 49а-1 с выходом 72-91 %. Структура соединений 49а-1 подтверждена спектральными данными (см. раздел 4.3.2.).

Схема 2.3.7.

у=ъ

/ '

N

2а,е^, 13а-е

5=Я

СК

ХООС2И5

48

ТГ У%

X-N

ОС2И5

И

О

49а-1

X = СИ, У = К, 2а, 49а г = С-СООС2И5; 2е, 49Ь г = С-МогрЬо1тосагЪопу1; 2£ 49с Ъ = C-PiperidinocarЪony1, 2g, 49d Ъ = C-Pyrro1idinocarЪony1; X = К, У = СИ, 13а, 49е Ъ = С-СООС2И5; X = К, Ъ = СИ, 13Ъ, 49£ У = С-С6И5, 13с, 49g У = С-С6И4-СИ3-р, 13d, 49Ь У = С-С6И4-ОСИ3-р, 13е, 491 У = С-С6И4-С1-р

К

N

49а, 83%

N.

/= И

49Ь, 91%

N.

К©

/=К N.

N

К

И

49с, 78%

N

49d, 75%

СО2Е^Я

к-я

И

49е, 90%

к-я

И

=К МеО

- СО2Е1

к-я

И

С1

К"К И

И

49; 74% 49g, 81% 49Ь, 80% 49^ 82%

Так, в спектрах ЯМР 1Н данных соединений наряду с сигналами азольной части молекулы исходного диазосоединения 2а,е^, 13а-е присутствуют сигналы протонов этоксикар-бонильной группы, связанной с положением 3 триазольного кольца в виде триплета в области 1,41-1,46 м.д. (СН3-группа) и квартета в области 4,38-4,49 м.д. (СН2-группа), а также синглетный сигнал протона Н-5 триазольного цикла в области 8,71-9,04 м.д. В спектрах

13

ЯМР С имеются синглетные сигналы атомов углерода триазольной части молекулы при 142,3-148,6 м.д. для С-5, 154,2-155,8 м.д. для С-3 наряду с сигналами при 13,9-15,1 м.д. для метильной группы, 60,7-62,5 м.д. для смежной метиленовой группы и 158,8-160,9 м.д. для карбоксильного углерода этоксикарбонильного фрагмента.

Региоселективность процесса была подтверждена сравнением спектральных характеристик, опубликованных для широкого ряда этиловых эфиров 1-арилзамещенных 1#-1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот (5=8.49-8.75 м.д. для И-5, 5=155.2-157.4 м.д. для С-3, 5=142.1-145.9 м.д. для С-5 триазольного кольца) и 1#-1,2,4-триазол-5-карбоновых кислот (5=8.11-8.18 м.д. для И-3, 5=144.5-146.4 м.д. для С-3, 5=151.3-151.8 м.д. для С-5 триазольного кольца). Получение последних стало возможным в аналогичном процессе на основе замещенных солей арилдиазония при использовании в качестве катализатора солей меди (II) [595].

В масс-спектрах соединений 49а-1 зарегистрированы пики молекулярных ионов, соответствующие их молекулярным массам. Кроме того, для всех спектров характерен единый набор фрагментарных ионов, молекулярные массы которых соответствуют постепенной деградации триазольного кольца (схема 2.3.8.).

+

2

О

СО2Е1

СО2Е1

И3С

Схема 2.3.8.

R

N-N

H

mz [m-ch-n-cooc2h5]+-

M-99

O

H

miz [M-COOC2H5]+-M-72

Направления фрагментации 1-азолил-1Н-1,2,4-триазолов 49a-i, включающие наиболее интенсивные и характерные ионы, образующиеся в условиях электронного удара

Следует отметить, что в ходе исследования были обнаружены ограничения по структуре используемых в изучаемой реакции исходных 5-диазоазолов. Так, когда в аналогичных условиях реакцию проводили с 5-диазоимидазолами 2c, d, содержащими электроноакцептор-ные карбоксамидные заместители в положении 4 азольного цикла, образования продуктов взаимодействия с этилизоцианоацетатом 48 не наблюдалось. С высоким выходом были выделены только продукты внутримолекулярной циклизации исходных диазосоединений - 3,7-дигидроимидазо[4,5-^][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (3a, 83 %) [144, 145] и 3-метил-3,7-дигидроимидазо[4,5-^][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (3b, 90 %) [145, 618], образующиеся в результате атаки диазогруппы на амидный атом азота, которые по своим спектральным и физико-химическим характеристикам были идентичны описанным ранее. То есть в данном случае скорость конкурентной реакции внутримолекулярной циклизации оказалась намного выше, чем скорость сочетания исходных диазосоединений 2c, d с СН-активным производным 48.

Таким образом, разработан «одногоршковый», атом- и стадий экономичный (PASE -Pot-, Atom- and Step-Economic) синтез производных 1-#-азолил-Ш-1,2,4-триазола 49a-i при взаимодействии 5-диазоимидазолов 2a,e-g и 5-диазопиразолов 13a-e с этиловым эфиром изоциануксусной кислоты 48 [619]. Альтернативные методы синтеза структурно подобных 1-#-азолил-1,2,4-триазолов многостадийны и основаны либо на трансформациях азолилгид-разонов [620, 621] или 5-нитротриазолов [622, 623], либо на нуклеофильном замещении галогена в 5-галогензамещенных пиразолах триазолом [624, 625].

2.3.3. Реакции с /3-кетоэфирами

Известно, что ацетоуксусный [442, 446, 459, 626, 627] и бензоилуксусный эфиры [537, 546, 550, 628] (3-оксоэфиры, |3-кетоэфиры) легко сочетаются с солями гетарилдиазония по активированной метиленовой группе с образованием 2-гетарилгидразоно-3-оксоэфиров. Некоторые из полученных таким способом открыто-цепных продуктов способны, преимущественно за счет участия ацильного заместителя и КН-группы гетарильного фрагмента, претерпевать различные внутримолекулярные циклизации, превращаясь в гетероаннелирован-ные триазины [130, 131, 135, 537, 629]. Описаны случаи, когда уже в условиях реакции С-азосочетания 3-оксоэфиров с солями гетарилдиазония образуются конденсированные триазины в результате спонтанной циклизации 2-гетарилгидразоно-3-оксоэфиров. Таким путем были получены ароматические бициклические пиразоло[3,2-с]триазины [113, 544] и триазо-ло[5,1-с][1,2,4]триазины [546, 550], трициклические триазино[4,3-й]индазолы [128, 551] и пиримидо[5',4':4,5]пиразоло[3,2-с][1,2,4]триазины [109].

Однако в литературе не обнаружены данные об участии алкиловых эфиров 3-оксо-3-фторалкилпропионовых кислот в реакциях азосочетания с азолами, содержащими в своей структуре диазофункцию. По этой причине совместно с коллегами из Института органического синтеза им. И. Я. Постовского УрО РАН была поставлена задача изучить взаимодействие 3-оксо-3-фторалкилпропионатов 50а-е с продуктами диазотирования этиловых эфиров

5-амино-1#-имидазол- (1а) и 5-амино-1#-пиразол- (11а) -4-карбоновых кислот, а также 3*

амино-1Я-1,2,4-триазола (Л48а).

В результате проведенных исследований были получены алкиловые эфиры 7*

гидрокси-7-фторалкил-4,7-дигидроазоло[5,1-с]триазин-6-карбоновых кислот 51а-^ 52а-е (схема 2.3.9.). Очевидно, что в этом случае открыто-цепные 2-гетарилгидразоно-3-оксо-3-фторалкилпропионаты А являются промежуточными продуктами, претерпевающими внутримолекулярную циклизацию в результате присоединения ##-группы к фторацильному фрагменту.

Образование неароматических бициклических производных 51а-^ 52а-е в подобном типе взаимодействий было зарегистрировано впервые. Как отмечалось выше, имеются данные, согласно которым уже в условиях реакции азосочетания ацетоуксусный и бензоилук-сусный эфиры с диазокомпонентами пиразольного [113, 544] и триазольного [544, 550] ряда дают соответствующие ароматические азолотриазины, тогда как в ряду производных имида-зола [537] образующиеся 2-имидазолилгидразоны могут быть выделены с препаративными выходами и в дальнейшем подвергнуты циклизации в имидазо[5,1-с][1,2,4]триазины при кипячении в кислой среде. Попытки дегидратировать гетероциклы 51а^ и 52а-е при нагревании в АсОН или Ас20 не привели к их заметным изменениям.

Схема 2.3.9.

К

У—Ъ

//

X. . N И

4а, 12а, Л50а

У=Ъ / '

X- .

N

Я

ОИ

2

2а, 13а, Л51а

О. „,О ■■И

50а-е

ацетон/Н2О АсОЖа

У-Ъ

// ■ X.

N И