Диагностическое и прогностическое значение антител к Helicobacter pylori, ферритина и цитокинового статуса при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Клишина, Мария Валерьевна

• Клишина, Мария Валерьевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Клишина, Мария Валерьевна

ВВЕДЕНИЕ

I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Роль гуморального иммунного ответа в обеспечении протективности при Нр-ассоциированной патологии гастродуоденальной системы. Биологические свойства антител разных классов иммуноглобулинов.

1.2 Участие механизмов доиммунной резистентности в Пр-ассоциированном ульцерогенезе. Фагоцитоз. Патофизиологические аспекты перекисного окисления липидов. Ферритин. Состояние прооксидантной и антиоксидантной систем при ЯБДГЖ, (формирование «порочных» кругов.

1.3 Специфический иммунный ответ при Нр-ассоциированпом ульцерогенезе. Цитокины - медиаторы межклеточных взаимодействий, их участие в процессах язвообразования. Апоптоз и репаративная регенерация. Взаимосвязь иммунной и эндокринной систем при

ЯБДПК.

II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Критерии включения больных в исследование.

2.2. Клиническая характеристика больных.

2.3. Дизайн исследования.

2.4. Инструментальные методы исследования.

2.5. Скрининговая диагностка Hp (непрямой инвазивный метод).

2.6. Гистологическое исследование.

2.7. Изучение динамики иммунологических показателей.

2.7.1. Малоинвазивный (непрямой) серологический метод диагностики инфекции Helicobacter pylori.

2.7.1.1. Антитела к Helicobacter pylori суммарные (IgG, IgM, IgA).

2.7.1.2. Антитела к I lelicobacter pylori класса IgA и IgG.

2.7.2. Цитокиповый спектр.

2.8. Ферритин.

2.9. Изучение динамики иммунологических показателей в экстрактах слизистой оболочки.

2. 10. Статистический анализ.

III. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1 Показатели гуморального иммунного (антихеликобактерные суммарные и класса G, А антитела) статуса у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в зависимости от варианта течения, проводимой терапии и её эффективности.

3.1.1 Исходные данные и динамика показателей гуморального иммунного (антихеликобактерные суммарные и класса G, А антитела) статуса в зависимости от проводимой терапии, её эффективности в группе Hp -позитивных больных впервые выявленной ЯБДПК.

3.1.2 Исходные данные и динамика показателей гуморального иммунного (антихеликобактерные суммарные и класса G, А антитела) статуса в зависимости от проводимой терапии, её эффективности в группе Hp -позитивных больных часто рецидивирующей ЯБДПК.

3.2 Динамика цитокинового спектра и ферритина у больных впервые выявленной ЯБДПК в зависимости от верификации Helicobacter pylori и эффективности проведённой терапии.

3.3 Динамика цитокинового спектра и ферритина у больных часто рецидивирующей ЯБДПК в зависимости от верификации Helicobacter pylori и эффективности проведённой терапии.

3.4 Сравнение тканевых цитокинов у Hp-позитивных и Нр-негативных больных.

3.5 Сравнение динамики цитокинового спектра и ферритина у больных впервые выявленной и часто рецидивирующей ЯБДПК в зависимости от верификации Helicobacter pylori и эффективности проведённой терапии.

IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

V. ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностическое и прогностическое значение антител к Helicobacter pylori, ферритина и цитокинового статуса при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки»

Болезнь - форма жизни, которая возникает в результате взаимодействия организма с патогенным фактором и характеризуется биологическим, физическим, химическим нарушением и включением адаптационных факторов, направленных на компенсацию (Саркисов Д.С). Термин «язвенная болезнь» был предложен в 1922 г. выдающимся отечественным терапевтом М.П. Кончаловским, автор подчеркивал тот факт, что суть заболевания -общий (системный) патологический процесс в организме человека, а не локальный дефект в слизистой оболочке.

С начала столетня учёными и клиницистами было предпринято множество попыток объяснить этионатогенез и найти патогенный фактор (ы) взаимодействие с которым(и) приведёт к возникновению заболевания. Метаморфоза теорий от избыточной кислотопродукции при одновременной недостаточности саногенных факторов (Harley G., 1860), васкулярной гипоксии (Virchow R., 1853), нервно-рефлекторного поражения сосудов (Klebs Е., 1871), венозного стаза (Key А., 1870), кортико-висцерального вегетативного дисинхроноза (Быков K.M., Курцин И.Т., 1949) до формирования концепции, названной впоследствие «весы Шея» (Н. Shay, 1968), определяющей причину заболевания как сдвиг, дисбаланс между защитными и агрессивными факторами (22). Открытие Helicobacter pylori (Нр) в 1983 г. J. R. Warren и В. J. Marshall (167) начинает новую веху в изучении этиопатогенеза язвенной болезни, одновременно целенаправленно исследуются непосредственно инфект, реакции макроорганизма, а также механизмы их взаимодействия. И здесь прямой интерес обращен, прежде всего, к иммунной системе, основной филогенетически древней функцией которой, является протекция - защита организма от инфекционных агентов. В соответствие с современными представлениями, с инфекцией Helicobacter pylori (Ир) связано развитие и рецидивирование язвенной болезни более чем в 80 - 90% случаев. Инфицированность населения России хеликобактером и распространённость язвенной болезни ассоциированной с Hp сохраняется на высоком уровне (Borody. T.J., et al., 1991; Reshetnikov O.V., I laiva V.M., et al., 2001, Исаков В. A., 2003). Характер клинических и гистологических проявлений инфицирования Hp определяется несколькими факторами: генетической предрасположенностью, состоянием функциональной активности иммунной системы макроорганизма, интенсивностью и продолжительностью колонизации, вирулентностью штаммов (Исаков В.А., 2000, Ющук Н.Д., Маев И.В., 2002). В ответ па антигенное и ферментное воздействие микроорганизма, сопровождающееся активацией перекиспого окисления линидов в слизистой оболочке, происходит инициация клеточного и гуморального звеньев иммунитета. Ферритин, являясь внутриклеточным депо ионов железа, участвует в процессе пероксндацпи липидов, сопутствующем фагоцитозу (основной допммунный механизм резистентности), а также функционирует как белок острой фазы, принимающий непосредственное участие в воспалительном каскаде. Сложная система цитокинов запускает многоступенчатый механизм межклеточного взаимодействия, продуцируемые специфические антитела препятствуют проникновению в ткани бактериальных антигенов и способствуют выделению из организма пораженных клеток.

Малое число исследований, выполненных но данной проблеме, не позволяет иметь чёткую информацию о соотношении сывороточного и тканевого содержания антител к Hp, цитокинового спектра и ферритина при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, в зависимости от варианта течения заболевания, ассоциации с Hp и судить о диагностической ценности искомых данных и возможности прогнозирования заболевания, эффективности терапии, что послужило основой для настоящей диссертационной работы.

Цель работы: изучить содержание, диагностическое и прогностическое значение антител к Helicobacter pylori, цитокинов и ферритина при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в зависимости от вариантов течения заболевания, ассоциации с Нр и проводимой терапии.

Задачи исследования:

1. Определить частоту выявления и количественное содержание спектра антител к различным антигенам Нр у больных с различными вариантами течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.

2. Определить содержание сывороточных и тканевых цитокинов у больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в зависимости от варианта течения заболевания и ассоциации с Нр.

3. Исследовать уровень ферритина в сыворотке больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в зависимости от варианта течения заболевания и ассоциации с Нр.

4. Изучить влияние базисной терапии па содержание антител к Нр, цитокинов и ферритина при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.

5. Определить диагностическую и прогностическую значимость показателей иммунного статуса у больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки.

Научная новизна

Впервые при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки исследованы частота обнаружения, количественное содержание специфических антител к антигенным детерминантам Н. pylori разных классов иммуноглобулинов, определено их диагностическое и прогностическое значение.

При обострениях язвенной болезни двенадцатиперстной кишки преобладает увеличение в периферической крови содержания суммарных (IgG+IgA+IgM) к CagA Нр и антител IgG класса к комплексу очищенных антигенов Нр.

Выявлено, что ассоциация язвенной болезни двенадцатиперстной кишки с Нр сопровождается статистически значимым увеличением концентрации и сывороточных, тканевых провоспалительных цитокинов (1Ь-1р, ШИ-у, ТТМИ-а) и ферритина по сравнению с Нр - негативными больными.

Показано, что содержание специфических антихеликобактерных антител, цитокинов и ферритина зависит от варианта течения, продолжительности, частоты рецидивов язвенной болезни и эффективности проводимой базисной терапии.

Практическая значимость

Определение содержания в периферической крови спектра антител к Нр способствует совершенствованию диагностики язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Нр.

Многократное увеличение титра суммарных антител к Нр в сыворотке крови может служить одним из показаний к проведению антихеликобактерной терапии, определению схемы, курсовой дозы и продолжительности лечения.

Эрадикационная терапия сопровождается снижением содержания сывороточных антител к Нр, которое может служить дополнительным критерием её эффективности.

Определение специфических антихеликобактерных антител, цитокинового статуса и ферритина при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки имеет важное прогностическое значение, так как отражает интенсивность воспалительного, иммунного, инфекционного процессов, их динамику и эффективность терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Обострение язвенной болезни двенадцатиперстной кишки сопровождается значительным увеличением содержания антихеликобактерных антител, цитокинов и ферритина, зависящим от варианта течения и продолжительности заболевания.

2. Повышение концентрации сывороточных и тканевых цитокинов при обострении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки носит однонаправленный характер, но разную степень выраженности.

3. Ассоциация язвенной болезни двенадцатиперстной кишки с Hp сопровождается статистически значимым увеличением концентрации цитокинов и ферритииа, по сравнению с Hp - негативными больными.

4. Базисная терапия при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки сопровождается снижением содержания специфических антихеликобактерных антител, цитокинов и феррнтина.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Клишина, Мария Валерьевна

5. ВЫВОДЫ

1. При обострениях язвенной болезни двенадцатиперстной кишки увеличение содержания суммарных (IgM+IgG+IgA) антител к CagA антигену Helicobacter pylori выявлено в 71,4%, средний титр - 1: 180. Антитела IgG к комплексу очищенных антигенов Hp обнаружены в 100%, средний титр - 314 ± 120,9.

2. Повышение концентрации спектра антихеликобактерных антител зависело от варианта течения и продолжительности заболевания. Наиболее высокие титры (р<0,05) наблюдались у больных впервые выявленной язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки.

3. Изменение содержания тканевых и сывороточных провоспалительных цитокинов при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки имеет однонаправленный характер, но разную степень выраженности, В крае язвенного дефекта уровень цитокинов составил в среднем 56,2 + 9,8 пг/мл, в антральном отделе желудка — 155,1 + 33,7 пг/мл, в сыворотке крови 430,5 ± 180,2 пг/мл.

4. Обострение язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в 86,6% случаев сопровождается увеличением в периферической крови содержания ферритина - 608,0 + 142,5 нг/мл, отражающего интенсивность деструктивных и воспалительных процессов.

5. Ассоциация язвенной болезни двенадцатиперстной кишки с Hp сопровождается статистически значимым (р<0,05) увеличением концентрации сывороточных провоспалительных цитокинов по сравнению с Hp - негативными больными.

6. Содержание цитокинов и ферритина при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки зависит от варианта течения и продолжительности заболевания: наиболее значительное (р<0,05) увеличение отмечено у больных с впервые выявленной ЯБДПК.

7. Базисная терапия при ЯБДПК в случае эффективной эрадикации сопровождалась достоверным снижением содержания антител к Hp, цитокинов и ферритина по сравнению с уровнем, предшествующим лечению. Через 2 месяца от завершения курса терапии у большинства (92%) больных исследуемые показатели достигали контрольных значений.

6. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение антихеликобактерных антител является доступным скрининговым методом диагностики ЯБДПК, ассоциированной с Hp.

2. Многократное увеличение концентрации антихеликобактерных антител отражает интенсивность антигенной стимуляции Hp и может служить одним из показаний к проведению эрадикационной терапии, определению дозы лекарственных препаратов и продолжительности лечения.

3. Определение содержания сывороточных антихеликобактерных антител, цитокинов и ферритина имеет прогностическое значение, так как отражает интенсивность инфекционного, воспалительного, иммунного процессов, их динамику и эффективность проводимой терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Клишина, Мария Валерьевна, 2005 год

1. Аруип Л.И. Helicobacter pylori и хронизация гастродуоденальных язв// Кл. медицина. 2000. - №3. - с. 60-64.

2. Аруин Л.И. Апоптоз при патологических процессах в органах пищеварения// Кл. медицина. 2000. - №1. - с.5-10.

3. Бельмер C.B., Гасилипа Т.В., Еремеев B.C. и соавт. Значение серологического выявления пилорического геликобактериоза у детей язвенной болезнью// Materia Medica. -2000. №26(2). -с. 88-91.

4. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов. М.: Медицина, 1989. - 367 с.

5. Василенко В.Х., Гребенев A.JI, Шентулин А.А. Язвенная болезнь. — М.: Медицина, 1987- 175 с.

6. Владимиров Ю. А., Азизова О.А., Деев А.И., Козлов А.В., Осипов А.Н., Рощупкин Д.И. Свободные радикалы в живых системах.// Итоги науки и техники. Серия биофизика. М., 1991. - 29:251.

7. Владимиров Ю.А., Аргаров А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М.: Наука, 1978. - 252 с.

8. Газизова P.P. Гормональная и иммунная система при язвенной болезни 12-перстной кишки: Автореф. дис. док. мед. наук. М., 1997. - 39 с.

9. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Диагностика и лечение органов пищеварения. -С-Пб.: Сотис, 1997. 515 с.

10. Дискуссия за круглым столом. Язвенная болезнь// Тер. архив. 1990. -Т.62. - №2. — с. 7-33.

11. Довгаль С.Г. Методы лабораторной диагностики хеликобактериоза// Акт. проблемы инф. патол., С.-Пб. 1993. - 4.1.-е. 21.

12. Зайчик А.Ш, Чурилов Л.П. Основы натохимии. 2002. - Т.2. - 345 с.

13. Ильченко А.А. Роль Helicobacter pylori в этиологии и патогенезе язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. Патогенетическая терапия: Автореф. дис. док. мед. наук. М., 1991. -40 с.

14. Исаков В.А, Доморадский И.В. Хеликобактериоз. — ИД.: МЕДПРАКТИКА-М, 2003. 411 с.

15. Исаков В.А., Тудиков Г.В. Серологические методы диагностики инфекции Helicobacter pylori: рекомендации и перспективы применения// Клин. лаб. диагност. 2000. - №1. - с. 38-41.

16. Камышников B.C. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике. В 2 т-ах. Мн.: Беларусь, 2000, - Т.2. — 463 е.: ил.

17. Клиническая иммунология. Руководство для врачей/ под ред. акад. РАМН Е.И. Соколова. М.: Медицина, 1998. - 272 е.: ил.

18. Комаров Ф.И., Коган А.Х., Худишвили М.Б., Локтева О.Н. Роль свободнорадикальных процессов в патологии желудочно-кишечного тракта // Российск. журнал гастроэнтерол., гепатол. 1999. - №5 - Прил. 8-е. 170.

19. Комаров Ф.И., Серебрянская М.В. Клинико-иммунологические аспекты различных вариантов течения язвенной болезни// Тер. архив. 1990. - №2 — с. 38-43.

20. Кондрашина Э.А, Калинина II.М, Давыдова Н.И, Барановский А.Ю, Кондрашин A.C. Особенности цитокинового профиля у пациентов с хроническим Н.ру1оп-ассоциированным гастритом и язвенной болезнью// Ж. цитокины и воспаление. 2002. -Tl.- №4. - с. 3-11.

21. Конорев М.Р. Амидазная активность ноликлональных IgG и уровень антител при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки// Здравоохранение. 1997. - №5. - с. 15-16.

22. Коротько Г.Г., Фаустов Л.А. Функциональные и морфологические аспекты язвенной болезни (новое направление в диагностике и лечении заболевания). Краснодар, 2002. - 156 е.: ил.

23. Корсунский A.A., Щербаков ПЛ., Исаков В.А. Хеликобактериоз и болезни органов пищеварения у детей. М.: Медпрактика, 2002. - с. 76-101.

24. Логинов A.C., Аруин Л.И., Ильченко A.A. Язвенная болезнь и Helicobacter pylori. Новые аспекты патогенетической терапии. Москва, 1993. -230 с.

25. Логинов A.C., Царегородцева Т.М, Зотина М.М. Иммунная система и болезни органов пищеварения. М.: Медицина, 1986. - 256 с.

26. Луняков A.C., Гончаренко В.Ф., Бутов М.А. и др.; Клинико-иммунологические параллели у больных язвенной болезнью геликобактерного генеза// Российск. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998. - №5 - Прил. 5. - с.50.

27. Маев И.В., Выочпова Е.С. Диагностика и лечение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003. -96 с.

28. Малов Ю.С. Иммунные механизмы развития язвенной болезни: Материалы. Четвёртого Всесоюзного съезда гастроэнтерологов. М.: JI., 1990. -Т.1.- с. 376-377.

29. Микрюкова В.Я. Состояние местного иммунитета при язвенной болезни желудка: Автореф. дис. канд. мед. наук. Томск, 1994. - 25с.

30. Мягкова Л.П., Алекперов Р.Т. Состояние иммунной системы и репаративные процессы при язвенной болезни// Кл. медицина. 1991. - №8. -с. 26-30.

31. Мягкова Л.П., Склянская O.A., Лапина Т.Л., Коньков М.Ю., Алекперов Р.Т., Коган И.Г., Барсель В.А. Характер репарации слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при язвенной болезни// Кл. медицина. 1997. - №5.- с. 21-25.

32. Назаренко Г.И., Кишкун A.A. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. М.: Медицина, 2000. - 544с.

33. Опарин А.Г, Опарин A.A. Эндотелиальная дисфункция в патогенезе язвенной болезни двенадцатиперстной кишки// Кл. медицина. — 2002. №2. - с. 53-54.

34. Пальцев М.А., Иванов A.A., Северин С.Е. Межклеточные взаимодействия. 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 2003. - 288 е.: ил.

35. Пасечников В.Д., Котлевец С.М., Чуков С.З. Сложные вопросы этиологии язвенной болезни// Российск. журнал гастроэнтерол., гепатол. —1999. №5 - Прил. 8. - с.39.

36. Пиманов С.И. Эзофагит, гастрит и язвенная болезнь. М: Медицинская книга, Н.Новгород: Изд-во НГМА, 2000. - 378 с.

37. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология: пер. с англ. — М.: Мир,2000. 592 с.

38. Руководство по гастроэнтерологии: в трёх томах/ под общей редакцией Ф.И. Комарова и А.Л Гребенева. М.: Медицина, 1995. - Т. 1.

39. Рысс Е.С., Звартау Э.Э. Фармакотерапия язвенной болезни. — С-Пб.; М.: «Невский диалект» Изд-во «БИНОМ», 1998. - 253 е.: ил

40. Симбирцев А.С. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма// Ж. цитокины и воспаление. - 2002. - Т.1. - №1. -с. 9-16.

41. Скулачёв В.П. Явления запрограммированной смерти// Соросовский образовательный журнал. 2001. - Т. 7. - №6. - с. 7-8.

42. Успенский В.М., Ващенков В.М., Луценко Л.А., Семенов В.В. Состояние клеточного иммунитета у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки с неблагоприятным течением// Тер. архив. — 1993.-№2.-с. 18-21.

43. Успенский В.М. Функциональная морфология слизистой оболочки желудка. — Л.: Наука, 1986. 291с.: с ил.

44. Хаитов Р.М, Игнатьева Г.А, Сидорович И.Г. Иммунология. — М.: Медицина, 2000. 429 с.

45. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные представления о защите организма от инфекции// Иммунология. 2000. - №1. - с. 61-64.

46. Хомерики Н.М., Хомерики С.Г. Четырёхкомпонентные схемы в лечении хеликобактерной инфекции: эрадикация без санкции// Фарматека. -2004.-№13.-с. 19-22.

47. Хомерики С.Г., Морозов И.А. Роль кокковых форм Helicobacter pylori в патогенетических механизмах и персистепции хеликобактерной инфекции// Российск. жури, гастрожэнтерол. гепатол. и колопроктол. — 2001. — X. 11.-№2. Прил. 13.-е. 99-102.

48. Царегородцева Т.М, Серова Т.И, Соколова Г.Н, Трубицына И.Е, Лазебник Л.Б и соавт. Цитокины и цитокинотерапия при заболеваниях органов пищеварения// Тер. архив. 2004. - №4. - с. 69-72.

49. Циммерман Я.С. Хронический гастрит и язвенная болезнь (Очерки клинической гастроэнтерологии). Вып. 1-ый, монография. Пермь: Перм. гос. мед. академия, 2000. - 254 с.

50. Циммерман Я.С., Зиннатулин М.Р. Helicobacter pylori и их роль в развитии хронического гастрита и язвенной болезни// Кл. медицина. 1997. -Т. 75. - № 4-с. 8-14.

51. Циммерман Я.С., Михалёва Е.Н. Язвенная болезнь и иммунная система организма// Кл. медицина, 2000. - Т. 78. - №7 - с. 15-22.

52. Чернин В.В. Язвенная болезнь. Тверь.: РИЦ ТГМА, 2000. - 287 е.: ил.

53. Чернин В.В., Сергеева С.А. Иммунологические аспекты язвенной болензи// Тер. архив. 1981. - №11. - с. 63-65.

54. Чуков С.З. Клинико-морфологнческие параллели в патогенезе Н. PYLORI ассоциированной гастродуоденальной патологии: Автореф. док. мед. наук. - М., 2001. - 43 с.

55. Шкитин В.А., Шпирна А.И., Старовойтов Г.Н. Роль Helicobacter pylori в патологии человека// Кл. микробиология и антимикробная химиотерапия. -2002.-№2-Т. 4.-с. 128- 145.

56. Эседов Э.М, Мурадова В.Р, Мамаев С.Н. Роль ферментной антиоксидантной системы и инфекции Helicobacter pylori в патогенезе язвенной болезни и их влияние на эффективность лечения// Тер. архив. — 1999.-№2.-с. 19-22.

57. Ющук Н.Д., Маев И.В., Гуревич К.Г. Иммунитет при геликобактерной инфекции// Российск. журнал гастроэнтерол., гепатологии и колопроктологии. 2002. - №3. - Т. XII. - с. 37 - 46.

58. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М.Медицина, 1999, - 606 с.

59. Ando Т., Kusugami К., Ohsuga М., Ina К., Ichiyama S., Nada Т., Ohta М. Mucosal macrophage inflammatory protein-1 alpha levels are increased in

60. Helicobacter pylori infection// J. Clin. Gastroenterol. 1998. - Vol.27. — Suppl. l.-P. 144-149.

61. Arakawa T., Watanabe T., Fukuda T. et al. Ulcer recurrence: cytokines and inflammatory response-dependent process// Dig. Dis. Sei. 1998. - Vol. 43. -Suppl. 9.-P.61S-66S.

62. Aroman A., Kosunen T.U., Knekt P. et al. Circulating anti-Helicobacter pylori IgA antibodies and low serum pepsingen I level are associated with increased risk of gastric cancer// American Journal of Epidemiol. — 1996. Vol. 144.-Suppl. 2-P. 142-149.

63. Baggiolini M., Dewald B., Moser B. Human chemokines an update// Annu Rev. Immunol. 1997. - Vol.15. - P. 675-705.

64. Bamford K.B., Fan X., Crowe S.E. et al. Lymphocytes in the human gastric mucosa during Helicobacter pylori have a T helper cell 1 phenotype// Gastroenterology. -1998. Vol.114. - Suppl. 3. - P. 482-493.

65. BauditzJ., OrtnerM., Bierbaum M., Niedobitek G., Lochs H., Schreiber S. Production of IL-12 in gastritis relates to infection with Helicobacter pylori// Clin. Exp. Immunol. 1999. - Aug. 117. - P. 316-323.

66. Beales I.L. Effect of cytokines on acid secretion and gastrin secretion in Helicobacter pylori infection ahd aspirin-induced gastritis// Scand. J. Gastroenterol. 1998. - Vol. 33. - Suppl. 11. - P. 1230-1232.

67. Beales I.L., Letter P. Effects of pro-inflammatory cytokines on acid secretion// Dig. Dis. Sei. 2000. - Vol.45. - №2. - P. 289.

68. Bellavite P. The superoxide forming enzymatic system of fagocytes// Free Radic. Biol. Med. 1988. - Vol. 4. - №4. - P. 225-261.

69. Bernatowska E., Jose P., Davies H. Interaction of Campylobacter species with antibody, complement and phagocytes// Gut. 1989. - Vol.30. — P. 906-911.

70. Birkholz S., Knipp IJ., Opferkuch W. Stimulatory effects of Helicobacter pylori on human peripheral blood mononuclear cells of H.pylori infected patients and healthy blood donors//Zentbl. Bacteriol.- 1993,-Vol. 280.-P. 166-176.

71. Blaser M.J. Helicobacters are indigenous to the human stomach: duodenal ulceration is due to changes in gastric microecology in the modern era// Gut. -1998.-Vol.43.-P. 721-727.

72. Blecker U., Lanciers S., Hauser B. et al. The contribution of spesific immunoglobulin M antibodies to the diagnosis ofl Ielicobacter pylori infection in children// Eur. J. Gastroenterol& Hepatol. 1995. - Vol.7. - Suppl.10 -P. 979-983.

73. Brozowski T., Konturek P.C., Konturek S.J. et al. Water extracts of Helicobacter pylori delay healing of chronic gastric ulcers in rats: role of cytokines and gastrin-somatostatin linkII Digestion. 1999. - Vol.60. - P. 22-33.

74. Chmiela M., Lelwala-Guruge J.A., Wadstrom T., Rudnicka W. The stimulation and inhibition of T cell proliferation by Helicobacter pylori components//J. Physiol. Pharmacol. 1996. - Vol.47. - P. 195-202.

75. Cover T.L., Doodley C.P., Blaser M.J. Characterization of and human serologic response to proteins in Helicobacter pylori broth culture supernatants with vacuolizing cytotoxin activity// Infect. Immunol. 1990. - Vol. 58. -Suppl.3 - P. 603-610.

76. Crabtree J.E., Shallcross T.M., Wyatt J.I. et al. Mucosal humoral immune response to Helicobacter pylori in patients with duodenitis// Dig. Dis. Sei. — 1991. -Vol. 36. Suppl.9. - P. 1266-1273.

77. Crabtree J.E., Wyatt J.I., Trejdosiewics L.K. et al. Interleukin 8 expression in Helicobacter pylori infected normal and neoplastic gastroduodenal mucosa// J. Clin. Pathol. - 1994. - Vol.47. - P. 61-66.

78. Essner R., Rhoades K., Mcbride W.H. et al. IL-4 down-regulates IL-1 and TNF gene expression in human monocytes// J. Immunol. 1992. - Vol.142. -P. 3857-3861.

79. Evans D.J, Jr., Evans D.G., Takemura T. et al. Characterization of a Helicobacter pylori neutrophil-activating protein// Infect. Immun. 1995. - Vol. 63. - Suppl.6. - P. 2213-2220.

80. Fan X., Gunasena II., Cheng Z. et al. Helicobacter pylori urease binds tj class II MHC on gastric epithelial cells and induces their apoptosis// J. Immunol. -2000.-Vol. 165.-P. 1918-1924.

81. Fan X.G., Chua A., Fan X.J., Keeling P.W. Increased gastric production of interleukin-8 and tumour necrosis factor in patients with Helicobacter pylori infection// J. Clin. Pathol. 1995. - Feb. 48. - P. 133-136.

82. Feldman R.A., Deeks J.J., Evans S.J. Multi-laboratory comparison of eight commercially available Helicobacter pylori serology kits. Helicobacter pylori Serology Study Group// Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1995. - Vol.14. -Suppl.5. - P.428-433.

83. Futagami S., Takahashi II., Norose Y., Kobayashi M. Systemic and local immune responses against H.pylori urease in patients with chronic gastritis// Gut. 1998.-Vol.43. - №2. -P. 168-175.

84. Garrington T.P., Johnson G.L. Organization and regulation of mitogen-activated protein kinase signaling pathways// Curr. Opin. Cell. Biol. 1999. Vol.11 -P. 211-218.

85. Go M.F., Crowe S.E. Virulence and pathogenicity of Helicobacter pylori// Gastroenterology Clinics. 2000. - Vol. 29. - №3. - P. 123-130.

86. Goodwin CS., Armstrong JA., Marshall BJ. Campylobacter pyloridis, gastrins and peptic ulceration// J. Clin. Pathol. 1986. - Vol.39. - P.353-365.

87. Halliwell B., Guttcridge J.M. Free radicals in biology and medicine. Clarendon press. Oxford, 1989. - P. 58 -188, 366-494.

88. Plarris P.R, Mobley H.L., Perez-Perez G.I. et al. Helicobacter pylori urease is a potent stimulus of mononuclear phagocyte activation and inflammatory cytokine production// Gastroenterology. 1996. - Vol.111. - P. 419-425.

89. Harris P.R., Ernst P.B., Kawabata S., Kiyono H., Graham M.F., Smith P.D. Recombinant Helicobacter pylori urease activates primary mucosal macrophages //J. Infect. Dis.- 1998.-Vol.178.-P. 1516-1520.

90. Harris P.R., Smythies L.E., Smith P.D., Dubois A. Inflammatory cytokine mRNA expression during early and persistent Helicobacter pylori infection in nonhuman primates// J. Infect. Dis. 2000. - Vol. 181. - P. 783-786.

91. Hart P.M., Cooper R.L., Finlay-Jones J.J. IL-4 supresses IL-1 beta, TNF-alpha and PGE2 production by peritoneal macrophages// Immunology. — 1991. — Vol.2.-P. 344-349.

92. Hart P.M., Vitti G.F., Burgess D.R. et al. Potential antiinflammatory effects of interleukin 4: supression of human monocyte tumor necrosis factor, IL 1 and prostoglandin E2 production // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1989. - Vol.86. - P. 3803-3807.

93. Iyo T., Kaneko H., Konagaya T. et al. Effect of intragastric ammonia on gastrin-, somatostatin- and somatostatin receptor subtype 2 positive-cells in rat antral mucosa// Life Sci. 1999. - Vol. 64. - Suppl.26. - P. 2497-2504.

94. Jones N.L. Increase in proliferation and apoptosis of gastric epithelial cells early in the natural history of H.pylori infection// Amer. J. Pathol. 1997. -Vol.151. - P. 1695-1703.

95. Keates S., Keates A.C., Warny M., Peek R.M., Jr, Murray P.G., Kelly C.P. Differential activation of mitogen-activated protein kinases in AGS gastric epithelial cells by cag+ and cag- Helicobacter pylori// J. Immunol. 1999. - Vol. 163.-P. 5552-5559.

96. Kobayashi K., Kashima K., Higushi K., Arakawa T. The mechanisms of gastrointestinal mucosal injuri and repair// Nippon Rinsho. Japan. J. Clin. Med. -1998. Vol.56. - № 9. - P. 2215-2222.

97. Kohda K., Tanaka K., Aiba Y. et al. Role of apoptosis induced by Helicobacter pylori infection in the development of duodenal ulcer// Gut. 1999. Vol.44. - P. 456-462.

98. Konorcv M.R., Generalov I.I. BAPNA-amidase IgG activity of patients with duodenal ulcer// Immunobiology. 1995.- Vol. 194. - N 1-3. - P. 338.

99. Konturek P.C., Steininger IL, Taut A.H. Pylori (HP) induces apoptosis through activation of bax and downregulation of bcl-2// Ibid. P. 26.

100. Kreuning J., Lindeman J., Biemond I., Lamers C.B. Relation between IgG and IgA antibody titres against Helicobacter pylori in serum and severity of gastritis in asymptomatic subjects// J. Clin. Pathol. 1994. - Vol 47. - Suppl.3 -P. 227-231.

101. Li H., Kalies I., Mellgard B., Heiander H.F. A rat model of chronic Helicobacter pylori infection. Studies of epithelial cell turnover and gastric ulcer healing// Scand. J. Gastroenterol. 1998. - Vol.33. - P. 370-378.

102. Lindholm C., Quiding-Järbrink. M., Lönroth.II., Hamlet. A., Svennerholm. A.-M. Local Cytokine response in Helicobacter pylori-infected subjekts// Infect. And Immun. 1998. - Dec. №12. - Vol. 66. - P. 5964-5971.

103. Liu Z., Ji B., Chen B. Effect of antral gastritis and cytokines on Helicobacter pylori associated duodenal ulcer// Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 1999. - Sep. 79. -P. 686-688.

104. Logan R.P.H., Walker M.M., Gammett P.A. et al// Ital. J. Gastroenterol.-1991.-Vol.23. №9.-P. 301.

105. Lohoff M., Rolinghoff M., Sommer Aio Helicobacter pylori gastritis: a Thl mediated disease ?// J. Biotechnology. 2000. - Vol.83. - P.33-36.

106. Mai U.E., Perez-Perez G.I., Allen J.B., Wahl S.M., Blaser M.J., Smith P.D. Surface proteins from Helicobacter pylori exhibit chemotactic activity for human leukocytes and are present in gastric mucosa// J. Exp. Med. 1992. - Vol. 175. -P. 517-525.

107. Maniovani A., Bussolino A., Introna M. Cytokine regulation of endothelial cell functions from molecular level to the bed side// Immunol Today.-1997.-Vol.18.- P. 231-239.

108. Mannick E.E., Bravo L.E., Zarama G. et al. Inducible nitric oxide synthase, nitrotyrosine and apoptosis in Helicobacter pylori gastritis: effect of antibiotics ahd antioxidants// Cancer Research. 1996. - Vol. 56. - Suppl.14. -P. 3238-3243.

109. Marais A., Monteiro L., Occhialini A. et al. Direct detection of Helicobacter pylori resistance to macrolides by a polymerase chain reaction/DNA enzyme immunoassay in gastric biopsy specimens// Gut. — 1999. — Vol 44. Suppl.4 — P. 463-467.

110. Martino G., Paoletti M., Marcheggiano A., D'Ambra G., Delle Fave G., Annibale B. Duodenal ulcer relapse is not always associated with recurrence of H. pylori infection: a prospective three-year follow-up study// Helicobacter. -1999.-Dec. 4.-P. 213-17.

111. Mattsson A., Qiding-Jarbrink M., Lonroth H. et al. Antibody-Secreting cells in the stomachs of symptomatic and asymptomatic Helicobacter pylori infected subjects// Infect. Immunol. 1998. - Vol. 66. - No.6. - P. 2705-2712.

112. Mattsson A., Tinnert A., Hamlet A., Lonroth H. et al. Spesific antibodies in sera and gastric aspirates of symptomatic and asymptomatic Helicobacter pylori — infected subjects// Clin. And Diag. Lab. Immunol. 1999. - Vol. 5. - No. 3. — P. 288-293.

113. Meyer F., Wilson T.K., James P.S. Modulation of innate cytokine responses by products of Helicobacter pylori// Inf. And Immunity. 2000. - Vol. 68. -No. 11. - P. 6265-6272.

114. Moss S.P., Calam J., Agarwal et al. Induction of gastric epithelia apoptosis by H.pylori// Gut. 1996. - Vol.38. - P. 498-501.

115. Moss S.P., Legon S., Davies J., Calam J. Cytokine gene expression in Helicobacter pylori associated antral gastritis// Gut. — 1994. Nov. 35. — P. 1567-1570.

116. Nakamura A., Park A.M., Nagata K., Sato E. et al. Oxidative cellular damage associated with transformation of Helicobacter pylori from a bacillary to coccoid form// Free Radical Biology&Medicine. 2000. - Vol.28. -P. 1611-1618.

117. Naumann M., Wessler S., Bartsch C. et al. Activation of activator protein 1 and stress response kinases in epithelial cells colonized by Helicobacter pylori encoding the cag pathogenicity island// J. Biol. Chem. 1999. - Vol. 274. -P. 31655-31662.

118. Nilius M., Schuppert U., Sierla K., Malfertheiner P. IL-8 release by Helicobacter pylori is potentiated by monocytes in vitro// DDW. 1996.

119. Pat.2290710 UK, MCI6 A 61 K 38/48. Protease from Helicobacter pylori for use in vacciens/ therapeutic composition / Smith Andrew William; Reckitt & Colman Products Ltd. N 94 13073.9; 29.06.94.; publ. 10.01.96.

120. Pece S., Giuliani G., Di Leo A. et al. Role of lipopolysaccharide and related cytokines in Helicobacter pylori infection// Recenti Progressi in Medicina. -1997. Vol. 88. - №5. - P. 237-241.

121. Peek R.M, Jr., Miller G.G., Tham K.T. et al. Heightened inflammatory response and cytokine expression in vivo to cagA+ Helicobacter pylori strains (see comments)// Lab. Invest. 1995. - Vol. 73. - Suppl.6. - P. 760-770.

122. Perez-Perez G.I., Brown W.R., Cover T.L. et al. Correlation between serological and mucosal inflammatory responses to Helicobacter pylori// Clin. Diagn. Lab. Immunol. -1994 Vol. 1. - Suppl.3 - P. 325-329.

123. Perez-Perez G.I., Dworkin B.M., Chodos J.E, Blaser M.J. Campylobacter pylori antibodies in humans// Ann. Intern. Med. 1988. — Vol. 109. — P. 11 -17.

124. Piotrowski J. Induction of acute gastritis by Helicobacter pylori lipopolysaccharide// Scand. J.Gastroenterol. 1997. - Vol.32. - P. 203-211.

125. Ren Z., PangG., Lee R., Batey R., Dunkley M., Borody T., Clancy R. Circulating T-cell response to Helicobacter pylori infection in chronic gastritis// Helicobacter. 2000. - Sep. 5. - P. 135-41.

126. Rossi F., Bellavite P., Papini E. Respiratory response of phogocytes: terminal NADPII oxidase and the mechanism of its activation. In: Biochemistry of macrophages. Ed. Evered D., et al. London: Pitman, 1986. - P. 172-189.

127. Segal E., Falkow S., Thompkins L.S. Helicobacter pylori attachment to gastric cells induces cytoskeletal rearrangement and tyrosine phosphorylation of host cell proteins// Proc. Nat. Acad. Sci. 1996. - Vol.93. - P. 1259-1264.

128. Singh S., Evans T.W. Nitric oxide, the biological mediator of the decade: fact or fiction ?// Eur. Resp. J. 1997. - Vol.10. - P. 699-707.

129. Smith S.M., Grisham M.B., Manchi E.A. et al.// Gastroenterology. 1987. -Vol.92. - №7. - P. 950-957.

130. Smythies L.E., Waites K.B., Lindsey J.R., Ghiara P., Smith P.D. Helicobacter pylori — induced mucosal inflammation is Thl mediated and exacerbated in IL-4, but not IFN-gamma, gene-dificient mice// J. Immunol. -2000.-Vol. 165.-P. 1022-1029.

131. Son H.J., RheeJ.C., Park D.I., Kim Y.I I., Rhee P.L., Koh K.C., Paik S.W., Choi K.W., Kim J.J. Inducible nitric oxide synthase expression in gastroduodenal diseases infected with Helicobacter pylori// Helicobacter. — 2001. Mar. 6. -P. 37-43.

132. Strömberg E., Edebo A., Svennerholm A.M., Lindholm C. Decreased epithelial cytokine responses in the duodenal mucosa of Helicobacter pylori-infected duodenal ulcer patients// Clin. Diagn. Lab. Immunol. 2003. - Jan. 10. -P. 116-124.

133. Studenikin M.Ya., Nijivitch A.A., Mutalov A.G. Consideration of Helicobacter pylori infeation response? Endoscopic and morphological findings// Acta pediat. Jpn. 1995. -Vol.37. - №5. - P. 551-556

134. Suerbaum S., Michetti P. Helicobacter pylori infection// The New Eng. J. Med. 2002. - Vol. 347. - P. 1175-1186.

135. Tanahashi T., Kita M., Kodama T. et al. Cytokine expression and production by purified Helicobacter pylori urease in human gastric epitelial cells// Infect. Immun. 2000. - Vol.68. - №2. - P. 664-671.

136. Tatsuta M., lishi H., Yokota Y. Effects of Helicobacter pylori infection on healing and recurrence of gastric ulcer// Amer. J. Gastroenterol. 1995. - Vol.90. -P. 406-410.

137. Tinnert A., Mattsson A., Bolin J. et al. Local and systemic immune responses in humans against Helicobacter pylori antigens from homologous and heterologous strains// Microb. Pathog. 1999. - Vol. 23. - P. 285-296.

138. Toyonagava A., Okamatsu H., Sasaki K. et al. Epidemilogical study of food intake and Helicobacter pylory infection// Kurume Med. 2000. -Vol.47. -P. 25-30.

139. Tufano M.A., Rossano F., Catalanotti P. et al. Immunobiological activities of Helicobacter pylori porins// Infect. Immun. 1994. - Vol.62. - P. 1329-1399.

140. Tytgat G. N. J. Clinical Gastroenterology// Best practice&research/ The Future of Gastroenterology Hepatology is Bright/ Dec 2002. - Vol 16. -Num 6.

141. Wang J., Brooks E.G., Bamford K.B., Denning T.L., Pappo J., Ernst P.B. Negative selection of T cells by Helicobacter pylori as a model for bacterial strain selection by immune evasion// J. Immunol. 2001. - Vol.167. - P. 926-934.

142. Warren J.R., Marshall B.J. Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis// Lancet. 1983. - P. 1273-1275.

143. Yamamoto I., Fukuda Y., Mizuta T. et al. Serum anti-FIelicobacter pylori antibodies and gastritis// J. Clin. Gastroenterol. 1995. - Vol.21. - Suppl.l -P. 164-168.

144. Yamaoka J., Kita M. Induction of various cytokines and development of severe mucosal inflammation by cagA gene positive Helicobacter pylori strains// Gut. 1997.- Vol.41. - P. 442-451.

145. Yamaoka Y., Kodama T., Kita M. et al. Relation between clinical presentation, Helicobacter pylori density, interleukin la and 8 production, and cagA status// Gut. 1999. - Vol.45. - P.804-811.

146. Zavros Y., Sivaprakash Rathinavelu, Kao J.Y., Todisco A. et al. Treatment of Helicobacter Gastritis with IL-4 requires somatostatin// PN AS. 2003. -Vol. 100. - No.22. - P. 12944-12949.