Биологические свойства рекомбинантных белков ИЛ-18, ИЛ-18СБ и трансгенного растения Daucus carota L., несущего ген ИЛ-18 человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат биологических наук Лопатникова, Юлия Анатольевна

• Лопатникова, Юлия Анатольевна
• кандидат биологических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Лопатникова, Юлия Анатольевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ОГЛАВЛЕНИЕ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. МОЛЕКУЛЯРНАЯ СТРУКТУРА ИЛ-18,

ЕГО РЕЦЕПТОРА И ИЛ-18СБ.И

1.2. БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ИЛ-18.

1.3. РОЛЬ ИЛ-18 В ПАТОГЕНЕЗЕ ИММУНО-ОПОСРЕДОВАННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ.

1.4. БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ИЛ- 18СБ И ВОЗМОЖНОСТИ ЕГО ТЕРАПЕТИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. ХАРАКТЕРИСТИКА РЕКОМБИНАНТНОГО ЧЕЛОВЕЧЕСКОГО ИНТЕРЛЕЙКИНА

3.1.1. ИММУНОХИМИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА рчИЛ-18, ПОЛУЧЕННОГО ИЗ

ПРОДУЦЕНТА Е. COLI.

3.1.2. БИОЛОГИЧЕСКИЕ СПЕЦИФИЧЕСКИЕ

СВОЙСТВА рчИЛ-18 IN VITRO.

3.1.3. ВЛИЯНИЕ рчИЛ-18 НА ФОРМИРОВАНИЕ

ИММУННОГО ОТВЕТА В ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ МОДЕЛЯХ IN VIVO.

3.1.4. ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ АКТИВНОСТЬ рчИЛ-18.

3.2. ХАРАКТЕРИСТИКА РЕКОМБИНАНТНОГО ЧЕЛОВЕЧЕСКОГО ИЛ-18 СВЯЗЫВАЮЩЕГО БЕЛКА.

3.2.1. ИММУНОХИМИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА рчИЛ-18СБ.

3.2.2. ИЗУЧЕНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ рчИЛ-18СБ IN VITRO.

3.2.3. ИССЛЕДОВАНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ рчИЛ-18СБ IN VIVO.

3.2.4. ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ АКТИВНОСТЬ рчИЛ-18СБ.

3.3. ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИЕ СВОЙСТВА

ТРАНСГЕННОГО РАСТЕНИЯ DAUCUS CAROTA L., НЕСУЩЕГО ГЕН ИЛ-18 ЧЕЛОВЕКА 3.3.1. ВЛИЯНИЕ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ ТРАНСГЕННОЙ МОРКОВИ, НЕСУЩЕЙ ГЕН чИЛ-18, НА ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ СВОЙСТВА

СПЛЕНОЦИТОВ МЫШЕЙ.

3.3.2. ВЛИЯНИЕ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ТРАНСГЕННОЙ МОРКОВИ НА ФОРМИРОВАНИЕ ИММУННОГО ОТВЕТА В ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ МОДЕЛЯХ НА МЫШАХ.

3.3.3. ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ АКТИВНОСТЬ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ТРАНСГЕННОГО РАСТЕНИЯ, НЕСУЩЕГО ГЕН ИЛ-18.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Биологические свойства рекомбинантных белков ИЛ-18, ИЛ-18СБ и трансгенного растения Daucus carota L., несущего ген ИЛ-18 человека»

Актуальность

Одно из достижений современной медицины состоит в разработке новых лекарственных средств, полученных с помощью генной инженерии человеческих рекомбинантных цитокинов. Цитокины - это белковые или полипептидные продукты, которые являются медиаторами межклеточных коммуникаций и служат связующим звеном между иммунной и другими системами организма [5]. В настоящее время известно несколько сотен цитокинов, некоторые из них используются в клинической практике с диагностической целью, для профилактики и терапии различных заболеваний [152].

Перспективным препаратом для создания на его основе лекарственного средства является-интерлейкин-18. ИЛ-18-это цитокин, участвующий в функционировании иммунокомпетентных клеток, в том числе и в регуляции экспрессии и продукции многих других цитокинов. ИЛ-18 стимулирует пролифе-ративную активность Т-лимфоцитов, повышает литическую активность НК-клеток, увеличивает продукцию ИФНу, ГМ-КСФ [41, 223], ФНО-а [49, 125], ИЛ-2 [97, 121], ИЛ-5, ИЛ-6 [78, 144, 176], ИЛ-8 и ИЛ-10 [170, 228], PGE2 [54, 86] активированными T-, В-, НК-клетками. ИЛ-18 проявляет противоопухолевую активность через стимуляцию продукции ИФНу, оксида азота N0 [94, 79, 224], снижение ангиогенеза [33, 205], повышение активности НК-клеток и ци-тотоксических Т-лимфоцитов [122], повышение экспрессии апоптогенного фактора Fas -ligand [59, 64]. В экспериментах in vitro также показано, что ИЛ-18 способен стимулировать экспрессию молекул адгезии (ICAM-1 и VCAM) [120, 129]. Еще одной из особенностей ИЛ-18 является конститутивная экспрессия многими типами клеток различных систем организма. Это отличает его от многих других иммуномодулирующих цитокинов, которым свойственна индуцибельная экспрессия.

Обладая обширным спектром биологических эффектов, ИЛ-18 участвует в патогенезе некоторых заболеваний, сопровождающихся хроническим воспалением и деструкцией тканей, например, при ревматоидном артрите [109, 150], диабете [179,180] и болезни Крона [127,166]. В связи с этим, блокатор ИЛ-18, представляющий собой физиологическую ловушку-рецептор, может являться перспективным фактором для отмены побочных действий ИЛ-18. ИЛ-18 связывающий белок (ИЛ-18СБ), являющийся циркулирующим антагонистом ИЛ-18, конститутивно экспрессируется спленоцитами и относится к суперсемейству иммуноглобулинов. ИЛ-18СБ связывает ИЛ-18 путем формирования высоко аффинного комплекса (Кс1=400рМ) и тем самым нейтрализует эффекторные функции цитокина ИЛ-18 [141].

Данные о значительной роли ИЛ-18 в регуляции большого числа иммунных реакций позволяют предположить, что в ближайшем будущем ИЛ-18 и ИЛ-18 СБ займут свое достойное место в арсенале препаратов для борьбы с множеством патологических состояний человека.

В качестве продуцентов для получения белков-цитокинов медицинского назначения, в настоящее время широко используются клетки бактерий, дрожжей и млекопитающих. Однако такие системы имеют определенные недостатки. В клетках прокариот не происходят посттрансляционная модификация и фолдинг многих эукариотических белков. Использование клеток дрожжей и млекопитающих ограничено высокой себестоимостью выхода рекомбинантных белков [181]. По сравнению с вышеупомянутыми системами экспрессии, растения, как продуценты иммунорегуляторных белков, имеют ряд особенностей и преимуществ. Прежде всего, необходимо отметить, что в клетках высших растений происходят гликозилирование и фолдинг белков, сходные с таковыми в клетках млекопитающих. Культивирование растений не требует дорогостоящего оборудования, а сельскохозяйственные масштабы продукции гарантируют доступность рекомбинантного препарата. Исследования в этой области идут в направлении создания трансгенных растений несущих опухолевые, инфекционные антигены или иммунорегуляторные цитокины, с целью моделирования специфических иммунных реакций. В ряде случаев, например, при использовании трансгенных растений в качестве "съедобных вакцин" выделение белка в чистом виде не требуется. [36]. В настоящее время с различной эффективностью трансфекции подвергнуты: картофель, кукуруза, салат, люцерна, морковь, томаты, огурцы, табак и некоторые другие [58, 174, 196, 203, 222, 232]. Данная технология относится к социально значимым для России и найдет широкое применение для лечения вторичных иммунодефицитов, воспалительных и аутоиммунных заболеваний.

Таким образом, принимая во внимание уникальность любых рекомби-нантных продуктов, основанную на особенностях продуцентов, методов выделения, очистки и хранения полученных препаратов, мы решили изучить биологические специфические свойства рчИЛ-18 и рчИЛ-18СБ, полученных по оригинальной методике из продуцента E.coli, в различных экспериментальных моделях. Поскольку существуют данные по эффективности перорального введения антигенов и цитокинов, а также есть полученные в последние годы результаты по использованию трансгенных растений, нам представлялось актуальным в данной работе оценить эффекты перорального введения трансгенного растения Daucus carota L., несущего ген ИЛ-18 человека.

Цель работы:

Охарактеризовать биологическую активность рекомбинантных белков ИЛ-18 и ИЛ-18СБ, полученных по оригинальной методике из клеток-продуцентов Escherichia coli, а также иммуномодулирующие эффекты трансгенного растения Daucus carota L, несущего ген ИЛ-18 человека, при пероральном применении.

В соответствие с целью были поставлены следующие задачи.

Задачи исследования: 1. Изучить рчИЛ-18 и рчИЛ-18СБ, полученные из продуцентов E.coli по оригинальной методике, в реакции иммуноанализа по связыванию со специфическими антителами.

2. Изучить способность рчИЛ-18 стимулировать продукцию ФНОа, ИФНу мо-нонуклеарными клетками периферической крови человека.

3. Изучить влияние рчИЛ-18 на формирование гуморального и клеточного иммунного ответа у мышей, а также противоопухолевую активность в экспериментальной модели на мышах.

4. Изучить биологическую активность ИЛ-18СБ по отмене специфического иммунорегуляторного эффекта ИЛ-18 на МНК ПК человека.

5. Исследовать активность ИЛ- 18СБ в эксперименте in vivo по отмене ЛПС-индуцированной летальности и его противоопухолевое действие в мышиной модели меланомы.

6. Исследовать иммунорегуляторные эффекты перорального введения трансгенной по ИЛ-18 моркови Daucus carota L. на показатели гуморального и клеточного иммунного ответа, на продукцию иммунокомпетентными клетками ИФНу, а также противоопухолевую активность в модели уретан индуцированной аденокарциномы легких.

Научная новизна: Впервые показано стимулирующее влияние рчИЛ-18 на реакцию ГЗТ при внутривенном введении интактным животным. Показано противоопухолевое действие рчИЛ-18 в модели солидной ортотопической меланомы В16. Впервые продемонстрировано, что эндогенный ИЛ-18 играет ключевую роль в КонА-индуцированной продукции ФНОальфа, что подтверждено в эксперименте с отменой этого эффекта с помощью ИЛ-18СБ. На модели гематогенного мета-стазирования клеток меланомы В16 показан антиметастатической эффект введения рчИЛ-18СБ.

Впервые показано, что трансгенные растения Daucus carota L., несущие ген ИЛ-18 человека, обладают иммуномодулирующей активностью при перораль-ном применении экспериментальными животными. Впервые продемонстрированы противоопухолевые свойства трансгенной моркови, экспрессирующей ген ИЛ-18 человека, при пероральном применении в экспериментальной модели уретан-индуцированной аденокарциномы легких.

Практическая и теоретическая значимость:

Показанная специфическая иммунохимическая и биологическая активность in vitro и in vivo ИЛ-18 и ИЛ-18СБ свидетельствует, что рекомбинантные препараты ИЛ-18 и ИЛ-18СБ, полученные по оригинальной методике, могут быть использованы для дальнейшего изучения механизмов их действия и в перспективе для создания на их основе лекарственных препаратов. В результате исследования оптимизирована тест-система для количественного определения ИЛ-18 и ИЛ-18СБ в биологических жидкостях. Представленные результаты о биологической активности in vitro и in vivo рчИЛ-18 и ИЛ-18СБ расширяют представление о иммунорегуляторных свойствах этих белков и вносят существенный вклад в понимание системы этих медиаторов в противоопухолевом иммунитете. Экспериментальные данные по пероральному применению трансгенного растения, несущего ген ИЛ-18, и показанные иммуномодулирующие эффекты являются основой для дальнейшего развития технологий получения трансгенных растений, экспрессирующих иммунорегуляторные медиаторы человека, и их использования с целью профилактики и, возможно, лечения иммунопатологических состояний.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Рекомбинантные человеческие ИЛ-18 и ИЛ-18СБ, полученные по оригинальной методике из продуцента E.coli, обладают специфической биологической и противоопухолевой активностью.

2. Трансгенное растение Daucus carota L., несущее ген ИЛ-18 человека, обладает иммуномодулирующими свойствами и противоопухолевой активностью.

Апробация материалов диссертации.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на: 1) 6-й отчетной конференции ГУ НИИКИ СО РАМН (Новосибирск, 2003г.), 2) 7-ом Всероссийском научном форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2003г.), 3) объединенном иммунологическом форуме (Екатеринбург, 2004г.), 4) 8-ом всероссийского научном форуме с международным участием имени В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2004г.), 5) «Технология и онкология» Санкт-Петербург 2005г, 6) 4-ой конференции иммунологов Урала (Уфа, 2005), 7) Всероссийском научном симпозиуме «Цитокины, стволовая клетка, иммунитет» (Новосибирск 2005г), 8) Всероссийской научно-практической конференции посвященной 15-летнему юбилею Красноярского Краевого Центра по профилактике и борьбе со СПИД и другими инфекционными заболеваниями. «Дни иммунологии в Сибири» (Красноярск 2005), 9) Московской международной конференции «Биотехнология и медицина» (Москва 2006), 10) «Иммунопатогенез и иммунотерапия основных заболеваний человека: от эксперимента к клинике» 7-ой отчетной конференции ГУ НИИКИ СО РАМН (Новосибирск 2006).

САМОСТОЯТЕЛЬНОСТЬ ВЫПОЛНЕННОЙ РАБОТЫ.

Создание генетических конструкций и модификация бактериальных клеток (Е. coli) проводилась сотрудниками группы фармакогеномики ИХБФМ СО РАН, г. Новосибирск (руководитель к.б.н. М.Л. Филипенко). Получение и очистка рекомбинантных белков проводилась сотрудниками ООО «Центр инженерной иммунологии» г. Новосибирск (руководитель к.м.н. Н.М. Пустошило-ва). Трансфекция растения моркови Daucus carota L. проводилась в ВНИИ селекции и семеноводства овощных культур РАСХН (Москва).

Результаты, представленные в данной работе, получены лично автором на базе лаборатории молекулярной иммунологии ГУ НИИ КИ СО РАМН.

Большую признательность автор выражает научному руководителю работы профессору, д.м.н. С.В. Сенникову за подробное конструктивное обсуждение полученных результатов, а также всем сотрудникам лаборатории молекулярной иммунологии за благожелательное отношение в ходе выполнения работы.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Лопатникова, Юлия Анатольевна

выводы.

1. Рекомбинантный белок ИЛ-18 человека, полученный по оригинальной методике из клеток продуцентов E.coli, обладает специфическими для этого белка иммунохимическими и биологическими свойствами: он связывается со специфическими антителами в реакции иммуноанализа и стимулирует продукцию ИФНу и ФНОа МНК ПК человека.

2. Полученный рекомбинантный ИЛ-18 человека обладает биологической активность in vivo, так как стимулирует при введении мышам реакцию гиперчувствительности замедленного типа и проявляет противоопухолевую активность в модели ортотопической солидной меланомы, увеличивая продолжительность жизни мышей и снижая вес опухоли.

3. Рекомбинантный человеческий ИЛ-18 связывающий белок, полученный по оригинальной методике из клеток продуцентов E.coli, обладает специфическими для этого белка иммунохимическими и биологическими свойствами: он связывается со специфическими антителами в реакции иммуноанализа и отменяет специфические эффекты рчИЛ-18 в тестах in vitro.

4. Полученный рекомбинантный человеческий ИЛ-18 связывающий белок обладает биологической активностью in vivo: отменяет ЛПС-индуцированную летальность экспериментальных животных и проявляет противоопухолевую активность, снижая число метастазов в гематогенной модели мышиной меланомы.

5. Пероральное введение трансгенной по гену ИЛ-18 моркови Daucus carota L. оказывает биологическое специфическое влияние: стимулирует продукцию ИФНу спленоцитами мышей, стимулирует клеточный иммунный ответ у экспериментальных животных, в форме увеличения реакции ГЗТ, и ингибирует опухолевый процесс в уретан-индуцированной модели аде-нокарциномы легких у мышей.

6. Рекомбинантные белки ИЛ-18, ИЛ-18СБ человека, полученные из продуцента E.coli, и трансгенное растение Daucus carota L., несущее ген ИЛ-18 человека, обладают рядом специфических биологических эффектов и противоопухолевыми свойствами.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Обобщая результаты, можно заключить, что полученный в совместной работе с ИХБФМ СО РАН рекомбинантный белок рчИЛ-18 определяется иммунохимически, связываясь со специфическими антителами в тесте имму-ноанализа, стабилен при хранении и калибруется в этой системе при разведении, обладая при этом специфической биологической активностью. А именно, рчИЛ-18 стимулирует продукцию ИФНу и ФНОа МНК ПК человека. При изучении влияния рчИЛ-18 на формирование иммунного ответа установлено, что в экспериментальной модели на мышах исследуемый препарат увеличивает выраженность реакции ГЗТ, сдвигая баланс в сторону клеточного иммунного ответа, при этом стимуляции гуморального ответа в форме увеличения антителообразующих клеток IgM обнаружено не было.

Рекомбинантный ИЛ-18СБ, полученный по оригинальной методике из продуцента E.coli, проявляет иммунохимическую активность в тесте имму-ноанализа, связываясь со специфическими антителами, и сохраняет эту способность при хранении. Как растворимый рецептор ИЛ-18, ИЛ-18СБ блокирует его действие, отменяя стимулированную экзо- и эндогенным ИЛ-18 продукцию ФНОа. Нужно отметить, что продукция ФНОа в ответ на Конка-навалинА зависит главным образом от эндогенного ИЛ-18, поскольку добавление в культуру его блокатора - ИЛ-18СБ снижает КонА-стимулированную продукцию ФНОа до спонтанного уровня.

Данные, полученные при исследовании биологической активности ИЛ-18СБ in vivo, свидетельствуют о том, что рекомбинантный препарат отменяет ЛПС-индуцированную летальность мышей, опосредованную главным образом последовательной индукцией продукции ИЛ-18, ИФНу и FasL гепато-цитами.

Также показано, что оба препарата рчИЛ-18 и рчИЛ-18СБ обладают противоопухолевой активностью в разных моделях, что связано с различными механизмами их противоопухолевого действия. ИЛ-18 через ингибирова-ние ангиогенеза, стимуляцию продукции ФНОа и ИФНу, увеличение цитотоксичности НК и Т клеток влияет на вес и выживаемость экспериментальных животных в модели ортотопической меланомы В16. ИЛ-18СБ подавляет экспрессию молекул адгезии, стимулированную эндогенным ИЛ-18, и, таким образом, ингибирует процесс метастазирования в гематогенной метастатической модели мышиной меланомы В16.

Трансгенное растение Daucus carota L., несущее ген ИЛ-18 человека, было получено при сотрудничестве трех институтов: ИХБФМ СО РАН, ИЦиГ СО РАН, ВНИИССОК РАСХН. Исследование биологической активности трансгенных растений при пероральном применении в экспериментальных моделях на мышах показало, что ИЛ-18, экспрессирующийся и продуцирующийся в растительных клетках, обладает теми же свойствами что и ре-комбинантный белок. Установлено, что пероральное употребление трансгенной моркови несущей ген ИЛ-18 человека, в течение 16 дней увеличивает продукцию ИФНу спленоцитами мышей, а также стимулирует клеточный иммунный ответ в форме увеличения реакции ГЗТ. Противоопухолевая активность трансгенного растения исследовалась в модели длительно развивающейся уретан-индуцированной аденокарциномы легких. Полученные данные свидетельствуют о том, что ИЛ-18, продуцирующийся в трансгенной моркови, ингибирует опухолевый процесс в данной экспериментальной модели на мышах.

Исходя из представленных выше результатов, мы делаем вывод, что полученные по оригинальной методике рекомбинантные белки ИЛ-18 и ИЛ-18СБ человека стабильны при хранении и обладают специфической биологической активностью, и, кроме того, оказывают противоопухолевое действие в различных экспериментальных моделях. Полученное трансгенное растение -морковь Daucus carota L., при пероральном применении обладает специфическими биологическими свойствами аналогичными рекомбинантному белку ИЛ-18, а также противоопухолевой активностью. Таким образом, все полученные препараты обладают специфической биологической активностью, что позволяет продолжить разработки по созданию на их основе лекарственных средств.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Лопатникова, Юлия Анатольевна, 2006 год

1. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Шахов В.П. Методы культуры ткани в гематологии. Томск: Изд-во Том. Ун-та, 1992.- 86С.

2. Иммунология. Методы исследования. Под. Ред. И.Лефковитса, М."Мир", 1983

3. Ложкин И.Д. Симпатическая иннервация и продукция интерлейкина-1 макрофагами при канцерогенезе. Дисс. На соискание уч. Степени кандидата медицинских наук. Новосибирск 1996

4. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммунная система желудочно-кишечного тракта: особенности строения и функционирования в норме и при патологии // Иммунология. -1997. №5. С.4-7.

5. Ярилин А.А. Основы иммунологии Москва «МЕДИцина» 1999 с. 237247.

6. Adachi О., Kawai T., Takeda К., Matsumoto M., Tsutsui H., Sakagami M., Nakanishi K., Akira S. Targeted disruption of the MyD88 gene results in loss of IL-1- and IL-18-mediated function// Immunity. -1998. -V. 9. -P. 143-50.

7. Aizawa Y., Akita K., Taniai M., Torigoe K., Mori T., Nishida Y., Ushio S., Nukada Y., Tanimoto T., Ikegami H., Ikeda M., Kurimoto M. Cloning and expression of interleukin-18 binding protein // FEBS Lett. -1999. -V. 445. -P. 338-42.

8. Bacon C.M., Petricoin E.F., Ortaldo J.R., Rees R.C., Larner A.C., Johnston J.A., O'Shea J.J. Interleukin 12 induces tyrosine phosphorylation and activation of STAT4 in human lymphocytes // Proc Natl Acad Sci USA. -1995. -V. 92. -P. 7307-11.

9. Banda N.K., Vondracek A., Kraus D., Dinarello C.A., Kim S.H., Bendele A., Senaldi G., Arend W.P. Mechanisms of inhibition of collagen-induced arthritis by murine IL-18 binding protein//J Immunol. 2003. -V. 170. -P. 2100-5.

10. Barbulescu K., Becker C., Schlaak J.F., Schmitt E. IL-12 and IL-18 differentially regulate the transcriptional activity of the human IFNgamma promoter in primary CD4+ T lymphocytes // J Immunol. -1998. -V. 160. -P. 36423647.

11. Bazan J.F., Timans J.C., Kastelein R.A. A newly defined interleukin-1? // Nature. -1996. -V. 379. -P. 6566-591.

12. Bentel J.M., Lykko A.W., Smith G.J. Cloned murine non malignant, spontaneously transformed and chemical tumor-derived cell lines related to the type2 pneumocytes // Cell Biol Int Rep. 1989. - V. 13. - №9. - P.729-738.

13. Bessis N., Boissier M.C. Novel pro-inflammatory interleukins: potential therapeutic targets in rheumatoid arthritis // Joint Bone Spine. -2001. -V. 68. -P. 477-81.

14. Boyum A. Separation of leucocytes from blood and bone marrow // Scand J Clin Lab Invest. -1968. -V .21. -P. 97.

15. Budar F., Thia-Toong, Van Montagu M. Agrobacterium-mediated gene transfer results mainly in transgenic plants trans-mitting T-DNA as a single Men-delian factor// Genetics. -1986. -V. 114. -P. 303-313.

16. Burns J.M., Dairaghi D.J., Deitz M., Tsang M., Schall T.J. Comprehensive mapping of poxvirus vCCI chemokine-binding protein. Expanded range of ligand interactions and unusual dissociation kinetics // J Biol Chem. -2002. -V. 277. -P. 2785-9.

17. Cai G., Kastelein R.A., Hunter C.A. IL-10 enhances NK cell proliferation, cytotoxicity and production of IFN-gamma when combined with IL-18 // Eur J Immunol. -1999. -V. 29. -P. 2658-65.

18. Calderara S., Xiang Y., Moss B. Orthopoxvirus IL-18 binding proteins: affinities and antagonist activities // Virology. -2001. -V. 279. -P. 22-6.

19. Cao R., Farnebo J., Kurimoto M., Cao Y. Interleukin-18 acts as an angiogene-sis and tumor suppressor //FASEB J. -1999. -V. 13. -P. 2195-202.

20. Carfi A., Smith C.A., Smolak P.J., McGrew J., Wiley D.C. Structure of a soluble secreted chemokine inhibitor vCCI (p35) from cowpox virus // Proc Natl Acad Sci USA. -1999. -V. 96. -P. 12379-83.

21. Companjen A., van der Wei L., van der Fits L., Laman J., Prens E. Elevated interleukin-18 protein expression in early active and progressive plaque-type psoriatic lesions // Eur Cytokine Netw. -2004. -V. 15. -P. 210-6.

22. Conti B., Jahng J.W., Tinti C., Son J.H., Joh T.H. Induction of interferon-gamma inducing factor in the adrenal cortex // J Biol Chem. -1997. -V. 272. -P. 2035-7.

23. Conti B., Park L.C., Calingasan N.Y., Kim Y., Kim H., Bae Y., Gibson G.E., Joh T.H. Cultures of astrocytes and microglia express interleukin 18 // Brain Res Mol Brain Res. -1999. -V. 67. -P. 46-52.

24. Culhane A.C., Hall M.D., Rothwell N.J., Luheshi G.N. Cloning of rat brain interleukin-18 cDNA // Mol Psychiatry. -1998. -V. 3. -P. 362-6.

25. Cunningham A.J. A method of increased sensitivity for detecting single antibody-forming cells // Nature. -1965. V. 207. -P. 1106-7.

26. Daniell H., Streatfield S., Wycoff K. Medical molecular farming: production of antibodies, biopharmaceuticals and edible vaccines in plants // Trends in Plant Sci. -2001. -V. 6. -P. 219-226.

27. Dao T., Ohashi K., Kayano T., Kurimoto M., Okamura H. Interferon-gamma-inducing factor, a novel cytokine, enhances Fas ligand-mediated cytotoxicity of murine T helper 1 cells//Cell Immunol. -1996. -V. 173. -P. 230-5.

28. De Cosa B., Moar W., Lee S. et al. Overexpression of Bt cry2Aa2 operon in chloroplasts leads to formation of insecticidal crystals // Nature Biotechnol. -2001.-V. 19. -P. 71-74.

29. De la Riva G., Gonzalez-Cabrera J., Vazquez-Padron R., Ayra-Pardo C. Agrobacterium tumefaciens: a natural tool for plant transformation // Electronic J. of Biotechnol. 1998. -V. 1. -P. 215-230.

30. Demeure C.E., Tanaka H., Mateo V., Rubio M., Delespesse G., Sarfati M. CD47 engagement inhibits cytokine production and maturation of human dendritic cells // J Immunol. -2000. -V. 164. -P. 2193-9.

31. Dinarello C.A. IL-18: A TH1-inducing, proinflammatory cytokine and new member of the IL-1 family//J Allergy Clin Immunol. -1999. -V. 103. -P. 1124.

32. Dinarello C.A. Interleukin-18. // Methods. -1999. -V. 19. -P. 121-32.

33. Dinarello C.A. Targeting interleukin 18 with interleukin 18 binding protein // Ann Rheum Dis. -2000. -V. 59. -P. 117-20.

34. Eaton A.D., Xu D., Garside P. Administration of exogenous interleukin-18 and interleukin-12 prevents the induction of oral tolerance // Immunology. -2003.-V. 108.-P. 196-203.

35. Edelbaum O., Stein D., Holland N. et al. Expression of active human interferon-beta in transgenic plants // J. of Interferon Res. -1992. -V. 12. -P. 449453.

36. Fas/Fas ligand-mediated models of liver disease in mice // J Immunol. -2001. -V. 167. -P. 5913-20.

37. Fassbender K., Mielke O., Bertsch T., Muehlhauser F., Hennerici M., Kuri-moto M., Rossol S. Interferon-gamma-inducing factor (IL-18) and interferon-gamma in inflammatory CNS diseases // Neurology. -1999. -V. 53. -P. 11046.

38. Finnegan J., McElroy D. Transgene inactivation: Plants fight back! // Bio/Technology. -1994. -V. 12. -P. 883-887.

39. Fromm E.M., Taylor L.P., Walbot V. Expression of genes transferred into monocot and dicot plant cells by electropora-tion // Proc. Natl Acad. Sci. USA. -1985. -V. 82. -P. 5824-5825.

40. Fujioka N., Akazawa R., Ohashi K., Fujii M., Ikeda M., Kurimoto M. Inter-leukin-18 protects mice against acute herpes simplex virus type 1 infection // J Virol.-1999.-V. 73.-P. 2401-9.

41. Fukami T., Miyazaki E., Matsumoto T., Kumamoto T., Tsuda T. Elevated expression of interleukin-18 in the granulomatous lesions of muscular sarcoidosis // Clin Immunol. -2001. -V. 101. -P. 12-20.

42. Giddings G., Allison G., Brooks D., Carte A. Transgenic plants as factors for biopharmaceuticals //: Nature Biotechnol -2000. -V. 18. -P. 1151-1155.

43. Golab J. Interleukin 18~interferon gamma inducing factor~a novel player in tumour immunotherapy? // Cytokine. -2000. -V. 12. -P. 332-8.

44. Hang Lu.,Caixima S., Brunhan R.Chlamidia Trachomatis infection of epithelial cells induces the activation of caspase-1 and release of mature 11-18 // J Immunol. -2000. -V. 165. -P1463-1469.

45. Hayashi N., Mita E. Involvement of Fas system-mediated apoptosis in pathogenesis of viral hepatitis // J Viral Hepat. -1999. -V. 6. -P. 357-65.

46. Heberle-Bors E., Charvat B., Thompson D. et al. Genetic analysis of T-DNA insertion into tobacco genome // Plant Cell Rep. -1988. -V. 7. -P. 571-574.

47. Heinzmann A., Gerhold K., Ganter K., Kurz T., Schuchmann L., Keitzer R., Berner R., Deichmann K.A. Association study of polymorphisms within inter-leukin-18 in juvenile idiopathic arthritis and bronchial asthma // Allergy. -2004. -V. 59. -P. 845-9.

48. Horsch R.B., Fraley R.T., Rogers S.G. et al. Inheritance of functional foreign genes in plants// Science. -1984. -V. 223. -P. 496-499.

49. Hoshino T., Wiltrout R.H., Young H.A. IL-18 is a potent coinducer of IL-13 in NK and T cells: a new potential role for IL-18 in modulating the immune response // J Immunol. -1999. -V. 162. -P. 5070-7.

50. Hultgren O., Eugster H.P., Sedgwick J.D., Korner H., Tarkowski A. TNF/lymphotoxin-alpha double-mutant mice resist septic arthritis but display increased mortality in response to Staphylococcus aureus // J Immunol. -1998. -V. 161.-P. 5937-42.

51. Jablonska E., Jablonski J. Effect of IL-18 on the release of IL-6 and its soluble receptors: sIL-6Ralpha and sgpl30 by human neutrophils // Immunol Invest. -2002. -V.31.-P. 159-67.

52. Jablonska E., Puzewska W., Charkiewicz M. Effect of IL-18 on leukocyte expression of iNOS and phospho-IkB in patients with squamous cell carcinoma of the oral cavity. //Neoplasma. -2006. -V. 53. -P. 200-5.

53. Janssen R., Grutters J.C., Ruven H.J., Zanen P., Sato H., Welsh K.I., du Bois R.M., van den Bosch J.M. No association between interleukin-18 gene polymorphisms and haplotypes in Dutch sarcoidosis patients // Tissue Antigens. -2004. -V. 63. -P. 578-83.

54. Jia H.Y., Du J., Zhu S.H., Ma Y.J., Chen H.Y., Yang B.S., Cai H.F. The roles of serum IL-18, IL-10, TNF-alpha and sIL-2R in patients with chronic hepatitis C // Hepatobiliary Pancreat Dis Int. -2002. -V. 1. -P. 378-82.

55. Ju D.W., Tao Q., Lou G., Bai M., He L., Yang Y., Cao X. Interleukin 18 transfection enhances antitumor immunity induced by dendritic cell-tumor cell conjugates // Cancer Res. -2001. -V. 61. -P. 3735-40.

56. Kalina U., Ballas K., Koyama N., Kauschat D., Miething C., Arnemann J., Martin H., Hoelzer D., Ottmann O.G. Genomic organization and regulation of the human interleukin-18 gene // Scand J Immunol. -2000. -V. 52. -P. 525-30.

57. Kampfer H., Kaiina U., Muhl H., Pfeilschifter Frank S. Counterregulation of interleukin-18 mRNA and protein expression during cutaneous wound repair in mice //J Invest Dermatol. -1999. -V. 113. -P. 369-74.

58. Kashiwamura S., Ueda H., Okamura H. Roles of interleukin-18 in tissue destruction and compensatory reactions // J Immunother. -2002. -V. 11. -P. S4-11.

59. Kawakami K., Qureshi M.H., Zhang T., Okamura H., Kurimoto M., Saito A. IL-18 protects mice against pulmonary and disseminated infection with Cryptococcus neoformans by inducing IFN-gamma production // J Immunol. -1997.-V. 159.-P. 5528-34.

60. Kinjo Y., Kawakami K., Uezu K., Yara S., Miyagi K., Koguchi Y., Hoshino T., Okamoto M., Kawase Y., Yokota K., Yoshino K., Takeda K., Akira S.,

61. Saito A. Contribution of IL-18 to Thl response and host defense against infection by Mycobacterium tuberculosis: a comparative study with IL-12p40 // J Immunol. -2002. -V. 169. -P. 323-9.

62. Kitching A.R., Tipping P.G., Kurimoto M., Holdsworth S.R. IL-18 has IL-12-independent effects in delayed-type hypersensitivity: studies in cell-mediated crescentic glomerulonephritis // J Immunol. -2000. -V. 165. -P. 4649-57.

63. Kito T., Kuroda E., Yokota A., Yamashita U. Cytotoxicity in glioma cells due to interleukin-12 and interleukin-18-stimulated macrophages mediated by in-terferon-gamma-regulated nitric oxide // J Neurosurg. -2003. -V. 98. -P. 38592.

64. Klein S.A., Ottmann O.G., Ballas K., Dobmeyer T.S., Pape M., Weidmann E., Hoelzer D., Kalina U. Quantification of human interleukin 18 mRNA expression by competitive reverse transcriptase polymerase chain reaction // Cytokine. -1999. -V. 11. -P. 451-8.

65. Klein T., Wolf D., Wu R., Sanford J. High-velocity microprojectiles for delivering nucleic acids into living cells // Nature. -1987. -V. 327. -P. 70-72.

66. Kohyama M., Saijyi K., Hayashida M., Yasugi T., Kurimoto M., Direct activation of human CD8+ cytotoxic T lymphocytes by interleukin-18 // Cancer Res.-1998.-V89.-P. 1041-1046.

67. Kolber D.L., Knisely T.L., Maione T.E. Inhibition of development of murine melanoma lung metastases by systemic administration of recombinant platelet factor 4 // J Natl Cancer Inst. -1995. -V. 87. -P. 304-9.

68. Kretowski A., Mironczuk K., Karpinska A., Bojaryn U., Kinalski M., Puchalski Z., Kinalska I. Interleukin-18 promoter polymorphisms in type 1 diabetes // Diabetes. -2002. -V. 51. -P. 3347-9.

69. Kumagai M., Turpen T.H., Weinzettl N. et al. High-level expression of biologically active alpha-trichosanthin in trans-fected plants by an RNA viral vector // Proc. Natl Acad. Sei. USA. -1993. -V. 90. -P. 427-430.

70. Kusnadi A. Production of recombinant proteins in transgenic plants: practical considerations // Biotechnology and Bioen-gineering. -1997. -V. 56. -P. 473-484.

71. Lauwerys B.R., Renauld J.C., Houssiau F.A. Synergistic proliferation and activation of natural killer cells by interleukin 12 and interleukin 18 // Cytokine.-1999.-V. 11.-P. 822-30.

72. Lee S.Y., Huang C.K., Zhang T.F., Schofield B.H., Burks A.W., Bannon G.A., Sampson H.A., Li X.M. Oral administration of IL-12 suppresses anaphylactic reactions in a murine model of peanut hypersensitivity // Clin Immunol. -2001. -V. 101. -P. 220-8.

73. Leung B.P., Mclnnes I.B., Esfandiari E., Wei X.Q., Liew F.Y. Combined effects of IL-12 and IL-18 on the induction of collagen-induced arthritis // J Immunol. -2000. -V. 164. -P. 6495-502.

74. Lewkowich I.P., HayGIass K.T. Endogenous IFN-gamma and IL-18 production directly limit induction of type 2 immunity in vivo // Eur J Immunol. -2002. -V. 32. -P. 3536-45.

75. Liew F.Y., Mclnnes I.B. Role of interleukin 15 and interleukin 18 in inflammatory response // Ann Rheum Dis. -2002. -V. 61. -P. 100-2.109

76. Mahmoud R.A., el-Ezz S.A., Hegazy A.S. Increased serum levels of inter-leukin-18 in patients with diabetic nephropathy // Ital J Biochem. -2004. -V. 53.-P. 73-81.

77. Matzke A., Neuhuber F., Park Y. et al. Homology-dependent gene silencing in transgenic plants: epistatic silencing loci contain multiple copies of methylated transgenes // Mol. Gen. Genet. -1994. -V. 244. -P. 219-229.

78. Matzke M., Matzke A. How and why do plants inactivate homologous transgenes? // Plant Physiol. -1995. -V. 107. -P. 679-685.

79. Maurer C.A., Friess H., Kretschmann B., Wildi S., Muller C., Graber H., Schilling M., Buchler MW. Over-expression of ICAM-1, VCAM-1 and ELAM-1 might influence tumor progression in colorectal cancer // Int J Cancer.-1998. -V. 79. -P. 76-81.

80. Mayne M., Cheadle C., Soldman S., Cermelli C., Yamoto Y., Gene expression profile of herpesvirus-infected T cells obtained using immunomicroar-rays: induction of proinflammatory machanisms // Journel of Virology. -2001. -V. 75. -P. 11641-11650.

81. McDaniel O.D., Yamout S., Aru G., Moore C.K. IL-18 gene polymorphism and expression correlates with coronary vasculopathy following transplantation //Hum Immunol. -2003. -V. 64. -P. S10.

82. Menassa R., Nguyen V., Jevnikar A. et al. A self-contained system for the field production of plant recombinant inter-leukin-10 // Mol. Breeding. -2001. -V. 8.-P. 177-185.

83. Mencacci A., Bacci A., Cenci E., Montagnoli C., Fiorucci S., Casagrande A., Flavell R.A., Bistoni F., Romani L. Interleukin 18 restores defective Thl immunity to Candida albicans in caspase 1-deficient mice // Infect Immun. -2000. -V. 68.-P. 5126-31.

84. Moller B., Kukoc-Zivojnov N., Kessler U., Rehart S., Kaltwasser J.P., Hoel-zer D., Kalina U., Ottmann O.G. Expression of interleukin-18 and its monokine-directed function in rheumatoid arthritis // Rheumatology (Oxford). -2001.-V. 40. -P. 302-9.

85. Monteforte G.M., Takeda K., Rodriguez-Sosa M., Akira S., David J.R., Satoskar A.R. Genetically resistant mice lacking IL-18 gene develop Thl response and control cutaneous Leishmania major infection // J Immunol. -2000. -V. 164. -P. 0-3.

86. Monteleone G., Trapasso F., Parrello T., Biancone L., Stella A., Iuliano R., Luzza F., Fusco A., Pallone F. Bioactive IL-18 expression is up-regulated in Crohn's disease//J Immunol. -1999. -V. 163. -P. 143-7.

87. Morel J.C., Park C.C., Woods J.M., Koch A.E. A novel role for interleukin-18 in adhesion molecule induction through NF kappa B and phosphatidy-linositol (PI) 3-kinase-dependent signal transduction pathways // J Biol Chem. -2001.-V. 276. -P. 37069-75.

88. Muhl H., Kampfer H., Bosmann M., Frank ., Radeke H., Pfeilschifter J. In-terferon-gamma mediates gene expression of IL-18 binding protein in nonleukocytic cells // Biochem Biophys Res Commun. 2000. -V. 267. -P. 960-3.

89. Mushegian A., Shepherd R. Genetic elements of plant viruses as tools for genetic engineering//Microbiol. Rev. -1995. -V. 12. -P. 548-578.

90. Nakanishi K., Yoshimoto T., Tsutsui H., Okamura H. Interleukin-18 is a unique cytokine that stimulates both Thl and Th2 responses depending on its cytokine milieu // Cytokine Growth Factor Rev. -2001. -V. 12. -P. 72.

91. Nakanishi K., Yoshimoto T., Tsutsui H., Okamura H. Interleukin-18 regulates both Thl and Th2 responses // Annu Rev Immunol. -2001. -V. 19. -P. 423-74.

92. Neuhaus G., Spandenberg G., Mittelstein 0. et al. Transgenic rapesee plants obtained by the microinjection of DNA into microspore-derived embryoids // Plant J.-1987. -V. 75.-P. 30-36.

93. Neutra M.R. Current concept in mucosal immunity. Role of M cells in tran-sepithelial transport of antigens and pathogens to the mucosal immune system // AJP. -1998. -V. 74. -P.785-791.

94. Nolan K.F., Greaves D.R., Waldmann H. The human interleukin 18 gene IL18 maps to Ilq22.2-q22.3, closely linked to the DRD2 gene locus and distinct from mapped IDDM loci //Genomics. -1998. -V. 51. -P. 161-3.

95. Nold M., Hauser I.A., Hofler S., Goede A., Eberhardt W., Ditting T., Geiger H., Pfeilschifter J., Muhl H. IL-18BPa:Fc cooperates with immunosuppressive drugs in human whole blood // Biochem Pharmacol. -2003. -V. 66. -P. 505-10.

96. Nolsoe R.L., Pociot F., Novick D., Rubinstein M., Kim S.H., Dinarello C.A., Mandrup-Poulsen T. Mutation scan of a type 1 diabetes candidate gene: the human interleukin-18 binding protein gene // Ann N Y Acad Sci. -2003. -V. 1005.-P. 332-9.

97. Novick D., Kim S.H., Fantuzzi G., Reznikov L.L., Dinarello C.A., Rubinstein M. IL-18 binding protein: a novel modulator of the Thl cytokine response//Immunity. -1999. -V. 10. -P. 127-36.

98. Ogura T., Ueda H., Hosohara K., Tsuji R., Nagata Y., Kashiwamura S., Okamura H. Interleukin-18 stimulates hematopoietic cytokine and growth factor formation and augments circulating granulocytes in mice // Blood. -2001.-V. 98.-P. 2101-7.

99. Okamura H., Kashiwamura S., Tsutsui H., Yoshimoto T., Nakanishi K. Regulation of interferon-gamma production by IL-12 and IL-18// Curr Opin Immunol. -1998. -V. 10. -P. 259-64.

100. Okamura H., Tsutsi H., Komatsu T., Yutsudo M., Hakura A., Tanimoto T., Torigoe K., Okura T., Nukada Y., Hattori K., et al. Cloning of a new cytokine that induces IFN- gamma production by T cells // Nature. -1995. -V. 378. -P. 88-91.

101. Okamura H., Tsutsui H., Kashiwamura S., Yoshimoto T., Nakanishi K. In-terleukin-18: a novel cytokine that augments both innate and acquired immunity //Adv Immunol. -1998. -V. 70. -P. 281-312.

102. Olee T., Hashimoto S., Quach J., Lotz M. IL-18 is produced by articular chondrocytes and induces proinflammatory and catabolic responses // J Immunol. -1999. -V. 162. -P. 1096-100.

103. Olson J.K., Girvin A.M., Miller S.D. Direct activation of innate and antigen-presenting functions of microglia following infection with Theiler's virus // J Virol. -2001. -V. 75. -P. 9780-9.

104. Oppenhein J.J., Saklatvala J. Clinical applications of cytokines. // Cytokines and thier receptors. 1993. Oxford univercity press, New York .P. 3-15.

105. Osaki T., Peron J.M., Cai Q., Okamura H., Robbins P.D., Kurimoto M., Lotze M.T., Tahara H. IFN-gamma-inducing factor/IL-18 administration mediates IFN-gamma- and IL-12-independent antitumor effects // J Immunol. -1998. -V. 160. -P. 1742-9.

106. Papermaster B.W., Gilliland C.D., McEntire J.E., Smith M.E., Buchok S.J. Lymphokine-mediated immunotherapy studies in mouse tumor systems // Cancer. -1980. -V. 45. -P. 1248-53.

107. Park C.C., Morel J.C., Amin M.A., Connors M.A., Harlow L.A., Koch A.E. Evidence of IL-18 as a novel angiogenic mediator//J Immunol. -2001. -V. 167.-P. 1644-53.

108. Park H.J, Kim J.E, Lee J.Y., Cho B.K, Lee W.J., Kim T, Yoon D„ Cho D. Increased expression of IL-18 in cutaneous graft-versus-host disease // Immunol Lett. -2004. -V. 95.-P. 57-61.

109. Parnet P, Garka K.E, Bonnert T.P, Dower S.K, Sims J.E. IL-lRrp is a novel receptor-like molecule similar to the type I interl eukin-1 receptor and its homologues T1/ST2 and IL-1R AcP // J Biol Chem. -1996. -V. 271. -P. 3967-70.

110. Pietrzak A, Lecewicz-Torun B, Chodorowska G, Rolinski J. Interleukin-18 levels in the plasma of psoriatic patients correlate with the extent of skin lesions and the PASI score // Acta Derm Venereol. -2003. -V. 83. -P. 262-5.

111. Pirhonen J, Sareneva T, Kurimoto M, Julkunen I, Matikainen S. Virus infection activates IL-1 beta and IL-18 production in human macrophages by a caspase-1-dependent pathway // J Immunol. -1999. -V. 162. -P. 7322-9.

112. Plitz T., Saint-Mezard P., Satho M., Herren S., Waltzinger C., de Carvalho Bittencourt M., Kosco-Vilbois M.H., Chvatchko Y. IL -18 binding protein protects against contact hypersensitivity // J Immunol. -2003. -V. 171. -P. 1164-71.

113. Porta C., Spall V., Lin T. et al. The development of cowpea mosaic virus as a potential source of novel vaccines // Intervi-rology. -1996. -V. 39. -P. 79-84.

114. Prinz M., Hanisch U.K. Murine microglial cells produce and respond to in-terleukin-18 // J Neurochem. -1999. -V. 72. -P. 2215-8.

115. Puren A.J., Fantuzzi G., Gu Y., Su M.S., Dinarello C.A. Interleukin-18 (IFNgamma-inducing factor) induces IL-8 and IL-1 beta via TNFalpha production from non-CD 14+ human blood mononuclear cells // Clin Invest. -1998. -V. 101.-P. 711-21.

116. Puren A.J., Razeghi P., Fantuzzi G., Dinarello C.A. Interleukin-18 enhances lipopolysaccharide-induced interferon-gamma production in human whole blood cultures //J Infect Dis. -1998. -V. 178.-P. 1830-4.

117. Ray C.A., Black R.A., Kronheim S.R., Greenstreet T.A., Sleath P.R., Salvesen G.S., Pickup D.J. Viral inhibition of inflammation: cowpox virus encodes an inhibitor of the interleukin-1 beta converting enzyme // Cell.1992.-V. 69.-P. 597-604.

118. Reddy P. Interleukin-18: recent advances // Curr Opin Hematol. -2004. -V. 11.-P. 405-10.

119. Richter L., Thanavala Y., Arntzen C. et al. Production of hepatitis B surface antigen in transgenic plants for oral immuni-zation // Nature Biotechnol. -2000. -V. 18.-P. 1167-1171.

120. Rodriguez-Galan M.C., Bream J.H., Farr A., Young H.A. Synergistic effect of IL-2, IL-12, and IL-18 on thymocyte apoptosis and Thl/Th2 cytokine expression // J Immunol. -2005. -V. 174. -P. 2796-804.

121. Rollwagen F.M., Baqar S. Oral cytokine administration // Immunol Today.1996. -V. 17. -P. 548-5.

122. Rothe H., Hibino T., Itoh Y., Kolb H., Martin S. Systemic production of interferon-gamma inducing factor (IGIF) versus local IFN-gamma expression involved in the development of Thl insulitis in NOD mice // J Autoimmun.1997. -V. 10. -P. 251-6.

123. Rothe H., Jenkins N.A., Copeland N.G., Kolb H. Active stage of autoimmune diabetes is associated with the expression of a novel cytokine, IGIF, which is located near Idd2 // J Clin Invest. -1997. -V. 99. -P. 469-74.

124. Rothe H., Kolb H. The APC1 concept of type I diabetes // Autoimmunity.1998. -V. 27. -P. 179-84.

125. Russel C., Clarke L. Recombinant proteins for genetic disease // Clinical Genet. -1999 -V. 55. -P. 389-394.

126. Ryo K., Kamogawa Y., Ikeda I., Yamauchi K., Yonehara S., Nagata S., Ha-yashi N. Significance of Fas antigen-mediated apoptosis in human fulminant hepatic failure // Am J Gastroenterol. -2000. -V. 95. -P. 2047-55.

127. Sareneva T., Matikainen S., Kurimoto M., Julkunen I. Influenza A virus-induced IFN-alpha/beta and IL-18 synergistically enhance IFN-gamma gene expression in human T cells // J Immunol. -1998. -V. 160. -P. 6032-8.

128. Senkevich T.G., Koonin E.V., Bugert J.J., Darai G., Moss B. The genome of molluscum contagiosum virus: analysis and comparison with other poxviruses // Virology. -1997. -V. 233. -P. 19-42.

129. Sennikov S.V., Krysov S.V., Injelevskaya T.V., Silkov A.N., Grishina L.V., Kozlov V.A. Quantitative analysis of human immunoregulatory cytokines by electrochemiluminescence method // J Immunol Methods. -2000. -V. 275. -P. 81-8.

130. Shapiro L., Puren A.G., Barton H.A., Novick D., Su M.S., Dinarello C.A., Interleukin 18 stimulates HIV type 1 in monocytic cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1998. -V. 95. -P. 12550-12555.

131. Sijmons P., Dekker B., Schrammeijer B. et al. Production of correctly processed human serum albumin intransgenic plants // Bio/Technology. -1990. -V. 8.-P. 217-221.

132. Smith V.P., Bryant N.A., Alcami A. Ectromelia, vaccinia and cowpox viruses encode secreted interleukin-18-binding proteins // J Gen Virol. -2000. -V. 81.-P. 1223-30.

133. Son Y.I., Dallal R.M., Mailliard R.B., Egawa S., Jonak Z.L., Lotze M.T. In-terleukin-18 (IL-18) synergizes with IL-2 to enhance cytotoxicity, interferon-gamma production, and expansion of natural killer cells // Cancer Res. -2001. -V. 61.-P. 884-8.

134. Staub J., Garcia B., Graves J. et al. High-yield production of a human therapeutic protein in tobacco chloroplasts // Na-ture Biotechnol. -2000.-V. 18. -P. 333-338.

135. Stober D., Schirmbeck R., Reimann J. IL-12/IL-18-dependent IFN-gamma release by murine dendritic cells // J Immunol. -2001. -V. 167. -P. 957-65.

136. Streatfield S., Jilka J., Hood E. et al. Plant-based vaccines: unique advantages // Vaccine. -2000. -V. 19. -P. 2742-2748.

137. Strobel S. Immunity induced after a feed of antigen during early life: oral tolerance v. Sensitisation // Proc Nutr Soc. -2001. -V. 60. -P. 437-42.

138. Sugama S., Cho B.P., Baker H., Joh T.H., Lucero J., Conti B. Neurons of the superior nucleus of the medial habenula and ependymal cells express IL-18 in rat CNS // Brain Res. -2002. -V. 958. -P. 1-9.

139. Sugawara I. Interleukin-18 (IL-18) and infectious diseases, with special emphasis on diseases induced by intracellular pathogens // Microbes Infect. -2000. -V. 10. -P. 1257-63.

140. Sugawara I., Yamada H., Kaneko H., Mizuno S., Takeda K., Akira S. Role of interleukin-18 (IL-18) in mycobacterial infection in IL-18-gene-disrupted mice // Infect Immun. -1999. -V. 67. -P. 2585-9.

141. Sugaya M., Nakamura K., Tamaki K. Interleukins 18 and 12 synergistically upregulate interferon-gamma production by murine dendritic epidermal T cells//J Invest Dermatol. -1999. -V. 113. -P. 350-4.

142. Tacket C., Mason H., Losonsky G. et al. Human immune responses to a novel Norwalk virus vaccine delivered in trans-genic potatoes // J. of Infectious Diseases. -2000. -V. 182. -P. 302-305.

143. Takahashi H.K., Weitz-Schmidt G., Iwagaki H., Yoshino T., Tanaka N., Ni-shibori M. Hypothesis: the antitumor activities of statins may be mediated by IL-18.// J Leukoc Biol. -2006. -V. 80. -P. 215-6.

144. Takeda K., Tsutsui H., Yoshimoto T., Adachi O., Yoshida N., Kishimoto T., Okamura H., Nakanishi K., Akira S. Defective NK cell activity and Thl response in IL-18-deficient mice // Immunity. -1998. -V. 8. -P. 383-90.

145. Tan J., Crucian B.E., Chang A.E., Aruga E., Aruga A., Dovhey S.E., Tani-gawa K., Yu H. Interferon-gamma-inducing factor elicits antitumor immunity in association with interferon-gamma production // J Immunother. -1998. -V. 21.-P. 48-55.

146. Tanaka F., Hashimoto W., Okamura H., Robbins P.D., Lotze M.T., Tahara H. Rapid generation of potent and tumor-specific cytotoxic T lymphocytes by interleukin 18 using dendritic cells and natural killer cells // Cancer Res. -2000. -V. 60. -P. 4838-44.

147. Tanaka-Kataoka M., Kunikata T., Takayama S., Iwaki K., Ohashi K., Ikeda M., Kurimoto M. In vivo antiviral effect of interleukin 18 in a mouse model of vaccinia virus infection // Cytokine. -1999. -V. 11. -P. 593-9.

148. Taub D.D., Cox GW. Murine Thl and Th2 cell clones differentially regulate macrophage nitric oxide production // J Leukoc Biol. -1995. -V. 58. -P. 80-9.

149. Tominaga K., Yoshimoto T., Torigoe K., Kurimoto M., Matsui K., Hada T., Okamura H., Nakanishi K. IL-12 synergizes with IL-18 or IL-lbeta for IFN-gamma production from human T cells // Int Immunol. -2000. -V. 12. -P. 15160.

150. Tomura M., Zhou X.Y., Maruo S., Ahn H.J., Hamaoka T., Okamura H., Nakanishi K., Tanimoto T., Kurimoto M., Fujiwara H. A critical role for IL-18 in the proliferation and activation of NK1.1+ CD3- cells // J Immunol. -1998. -V. 160. -P. 4738-46.

151. Toyonaga T., Hino O., Sugai S., Wakasugi S., Abe K., Shichiri M., Yama-mura K. Chronic active hepatitis in transgenic mice expressing interferon-gamma in the liver // Proc Natl Acad Sci U S A. -1994. -V. 91. -P. 614-8.

152. Tracey K.J., Cerami A. Tumor necrosis factor, other cytokines and disease // Annu Rev Cell Biol. -1993. -V. 9. -P. 317-43.

153. Tsutsui H., Matsui K., Okamura H., Nakanishi K. Pathophysiological roles of interleukin-18 in inflammatory liver diseases // Immunol Rev. -2000. -V. 174. -P. 192-209.

154. Tsutsui H., Nakanishi K., Matsui K., Higashino K., Okamura H., Miyazawa Y., Kaneda K. IFN-gamma-inducing factor up-regulates Fas ligand-mediated cytotoxic activity of murine natural killer cell clones // J Immunol. -1996. -V. 157.-P. 3967-73.

155. Tuboly T., Yu W., Bailey A. et al. Immunogenicity of porcine transmissible gastroenteritis virus spike protein ex-pressed in plants // Vaccine. -2000. -V. 18.-P. 2023-2028.

156. Ueno N., Kashiwamura S., Ueda H., Okamura H., Tsuji N.M., Hosohara K., Kotani J., Marukawa S. Role of interleukin 18 in nitric oxide production and pancreatic damage during acute pancreatitis. // Shock. -2005. -V. 24. -P. 56470.

157. Vaucheret H., Beclin C., Fagard M. Post-transcrip-tional gene silencing in plants // J. Cell Sci. -2001. -V. 114. -P. 3083-3091.

158. Wang W., Tanaka T., Okamura H., Sugita M., Higa S., Kishimoto T., Sue-mura M. // Interleukin-18 enhances the production of interleukin-8 by eosinophils. -2001.-V. 31.-P. 1010-6.

159. Wei X.Q., Leung B.P., Arthur H.M., Mclnnes I.B., Liew F.Y. Reduced incidence and severity of collagen-induced arthritis in mice lacking IL-18 // J Immunol. -2001. -V. 166. -P. 517-21.

160. Wen W., Zhang L., Xiao H. The transcription and expression of IL-18 gene in HBV infectors // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. -2001. -V. 81. -P. 655-8.

161. Xiang Y., Moss B. IL-18 binding and inhibition of interferon gamma induction by human poxvirus-encoded proteins // Proc Natl Acad Sei USA. -1999. -V. 96. -P. 11537-42.

162. Xu B., Aoyama K., Yu S., Kitani A., Okamura H., Kurimoto M., Ma-tsuyama T., Matsushita T. Expression of interleukin-18 in murine contact hypersensitivity//J Interferon Cytokine Res. -1998. -V. 18. -P. 653-9.

163. Xu D., Chan W.L., Leung B.P., Hunter D., Schulz K., Carter R.W., Mclnnes I.B., Robinson J.H., Liew F.Y. Selective expression and functions of inter-leukin 18 receptor on T helper (Th) type 1 but not Th2 cells // J Exp Med. -1998. -V. 188.-P. 1485-92.

164. Xu D., Trajkovic V., Hunter D., Leung B.P., Schulz K., Gracie J.A., Mclnnes I.B., Liew F.Y. IL-18 induces the differentiation of Thl or Th2 cells depending upon cytokine milieu and genetic background // Eur J Immunol. -2000. -V. 30.-P. 3147-56.

165. Yamano T., Higashi T., Nouso K., Nakatsukasa H., Kariyama K., Yumoto E., Kobayashi Y. Serum interferon-gamma-inducing factor/IL-18 levels in primary biliary cirrhosis // Clin Exp Immunol. -2000. -V. 122. -P. 227-31.

166. Yang H., Leland J.K., Yost D., Massey R.J. Electrochemiluminescence: a new diagnostic and research tool. ECL detection technology promises scientists new "yardsticks" for quantification//Biotechnology (NY). -1994. -V. 12. -P.193-194.

167. Yoon J.W., Jun H.S., Santamaría P. Cellular and molecular mechanisms for the initiation and progression of beta cell destruction resulting from the collaboration between macrophages and T cells // Autoimmunity. -1998. -V. 27. -P. 109-22.

168. Yoshikai Y., Miake S., Matsumoto T., Nomoto K., Takeya K. Effect of stimulation and blockade of mononuclear phagocyte system on the delayed footpad reaction to SRBC in mice // Immunology. -1979. -V. 38. -P. 577-83.

169. Yoshimoto T., Mizutani H., Tsutsui H., Noben-Trauth N., Yamanaka K., Tanaka M, Izumi S., Okamura H., Paul W.E., Nakanishi K. IL-18 induction of IgE: dependence on CD4+ T cells, IL-4 and STAT6 // Nat Immunol. -2000. -V. l.-P. 132-7.

170. Zhang P.A., Wu J.M., Li Y., Yang X.S. Association of polymorphisms of interleukin-18 gene promoter region with chronic hepatitis B in Chinese Han population // World J Gastroenterol. -2005. -V. 11. -P. 1594-8.

171. Zhao Y.X., Tarkowski A.,Impact of interferon-gamma receptor deficiency on experimental Staphylococcus aureus septicemia and arthritis // J Immunol -1995.-V. 155.-P. 5736-42.

172. Zou J., Bird S., Truckle J., Bols N., Hörne M., Secombes C. Identification and expression analysis of an IL-18 homologue and its alternatively spliced form in rainbow trout // Eur J Biochem. -2004. -V. 271. -P. 1913-23.