Биологические свойства рекомбинантного штамма Bacillus Subtilis 2335/pВМВ105 и перспективы его использования в составе прибиотиков ветеринарного назначения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 16.00.03, кандидат биологических наук Гулейчик, Ирина Александровна

• Гулейчик, Ирина Александровна
• кандидат биологических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Гулейчик, Ирина Александровна

ВВЕДЕНИЕ

1.0Б30Р ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Пробиотические препараты на основе бактерий рода Bacillus'. механизм действия и биологические свойства

1.2. Интерфероны: характеристика и биологические свойства

1.3. Генетически модифицированные микроорганизмы: экологическая безопасность и перспективы использования в составе пробиоти

2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.2. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.2.1. Оценка биологических свойств штамма Bacillus subtilis 2335/рВМВ105 на лабораторных моделях

2.2.1.1. Оценка генетической стабильности штамма Bacillus subtilis 2335/рВМВ

2.2.1.2. Сравнительная оценка антагонистической активности штаммов Bacillus subtilis 2335/рВМВ105 и Bacillus subtilis

2.2.1.3. Влияние штамма Bacillus subtilis 2335/рВМВ105 на микробиоценоз кишечника цыплят

2.2.1.4. Влияние штамма Bacillus subtilis 2335/рВМВ105 на гематологические показатели организма здоровых цыплят

2.2.1.5. Оценка протективной активности штаммов Bacillus subtilis 2335/рВМВ105 и Bacillus subtilis 2335 в модели экспериментальной сальмонеллезной инфекции цыплят

2.2.2. Оценка иммунотропных свойств штамма Bacillus subtilis 2335/рВМВ

2.2.2.1. Влияние штамма Bacillus subtilis 2335/рВМВ105 на клеточное звено иммунного ответа

2.2.2.2. Влияние штамма Bacillus subtilis 2335/рВМВ105 на интенсивность гуморального иммунного ответа на тимусзависимый антиген,

2.2.3. Влияние штамма Bacillus subtilis 2335/рВМВ105 на иммунологические, микробиологические и биохимические параметры организма здоровых цыплят

2.2.3.1. Влияние штамма Bacillus subtilis 2335/рВМВ105 на уровень неспецифической резистентности здоровых цыплят

2.2.3.2. Влияние штамма Bacillus subtilis 2335/рВМВ105 на микробиоценоз кишечника здоровых цыплят

2.2.3.3. Влияние штамма Bacillus subtilis 2335/рВМВ105 на уровень общего белка и его фракций в сыворотке крови

2.2.4. Сравнительная оценка влияния штаммов Bacillus subtilis 2335/рВМВ105 и Bacillus subtilis 2335 на микробиологические и иммунологические параметры организма цыплят в модели антибиотикоассо-циированного дисбактериоза

2.2.4.1. Влияние штаммов Bacillus subtilis 2335/рВМВ105 и Bacillus subtilis 2335 на активность сывороточного лизоцима

2.2.4.2. Влияние штаммов Bacillus subtilis 2335/рВМВ105 и Bacillus subtilis 2335 на бактерицидную активность сыворотки крови

2.2.4.3. Влияние штаммов Bacillus subtilis 2335/рВМВ105 и Bacillus subtilis 2335 на активность и интенсивность фагоцитоза

2.2.4.4. Влияние штаммов Bacillus subtilis 2335/рВМВ105 и Bacillus subtilis 2335 на уровень общего белка и его фракций в сыворотке крови:

2.2.4.5. Влияние штаммов Bacillus subtilis 2335/рВМВ105 и Bacillus subtilis 2335 на популяционный уровень основных представителей кишечного микробиоценоза

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ

4. ВЫВОДЫ

5. ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Биологические свойства рекомбинантного штамма Bacillus Subtilis 2335/pВМВ105 и перспективы его использования в составе прибиотиков ветеринарного назначения»

Актуальность темы. Одной из важнейших проблем промышленного животноводства и птицеводства является проблема повышения сохранности молодняка путем профилактики вирусных и бактерийных инфекций, снижения падежа от неинфекционных желудочно-кишечных заболеваний. В настоящее время в хозяйствах промышленного типа желудочно-кишечные заболевания неинфекционной этиологии стоят на первом месте среди причин гибели молодняка (88).

Известные способы профилактики этих заболеваний с применением химиотерапевтических препаратов, а также антибиотиков широкого спектра действия оказались малоэффективными. Массовое, подчас неконтролируемое применение антибиотиков, в том числе и последнего поколения, не только не дало желаемого результата, но и усугубило проблему (129, 193, 196).

В связи с этим одними из перспективных препаратов для профилактики и лечения желудочно-кишечных болезней, связанных со структурными изменениями в микробиоценозе кишечника, являются пробиотики. Неоспоримым преимуществом препаратов этого типа является их физиологичность для организма и экологическая безопасность (3, 23, 42, 86, 109).

Несмотря на достигнутые успехи в разработке пробиотических препаратов, вопрос их широкого применения напрямую связан с повышением про-тективного эффекта. Одним из направлений в области повышения эффективности пробиотиков является предложение по использованию их совместно с соединениями, повышающими естественную резистентность организма животных, что позволит обеспечить более выраженный протективный эффект бактерий-пробионтов (65, 87).

В последние годы новым подходом к получению пробиотических препаратов является использование пробиотиков из рекомбинантных микроорганизмов, трансформированных плазмидами, вырабатывающими биологически активные белки (5,6, 69, 122).

Техническое решение этой задачи выражается в том, что в организм вводятся живые генетически модифицированные микроорганизмы, которые осуществляют продукцию биологически активных веществ непосредственно в желудочно-кишечном тракте.

В НИКТИ БАВ ГНЦ ВБ «Вектор» (г. Новосибирск) был впервые создан генетически модифицированный штамм Bacillus subtilis 2335/рВМВ105, трансформированный плазмидой, кодирующей синтез альфа-2-интерферона человека (hIFN-2) (5).

Выбор бацилл в качестве бактериального вектора не случаен. Сапрофитные спорообразующие аэробные бациллы - представители экзогенной нормальной микрофлоры теплокровных - уже на протяжении многих лет используются в качестве основы биопрепаратов в разных странах. Пробиотики бактисубтил (Хорватия), флонивин-БС (Югославия), биоспорин (Украина), бактерии SL, споробактерин (Россия) и др. нашли широкое применение в медицине и ветеринарии в качестве средств лечения дисбактериозов, острых кишечных инфекций и других патологических процессов, вызванных патогенными и условно-патогенными микроорганизмами (16, 19, 36, 37-39, 100).

Использование генетически модифицированных микроорганизмов в составе пробиотиков имеет значительные преимущества (2). К достоинствам таких препаратов относится простота в применении и изготовлении, так как при этом не требуется дорогостоящая очистка лекарственной субстанции (6). Обладая комплексным иммуномодулирующим, антибактериальным и антивирусным действием, осуществляемым за счет продукции интерферона, они могут заменить антибиотики, масштабное применение которых в медицине и ветеринарии наносит ущерб экологии и здоровью.

Несмотря на то, что в порядке эксперимента пробиотики из рекомби-нантных бактерий — Ветом 1.1 и Субалин были разрешены к широким производственным испытаниям (78-83, 112), фактических данных, свидетельствующих о несомненных различиях в биологической активности бесплазмидных и генетически модифицированных штаммов до настоящего времени недостаточно.

За рамками исследований остались испытания, показывающие специфическую активность рекомбинантного штамма Bacillus subtilis 2335/рВМВ105, продуцирующего альфа-2 интерферон человека, в сравнительном аспекте с производственным бесплазмидным штаммом Bacillus subtilis 2335.

Не проведена сравнительная оценка влияния рекомбинантного и бес-плазмидного штаммов на формирование иммунного ответа и показатели неспецифической резистентности животных. Не показан спектр антагонистической активности бесплазмидного и трансформированного штаммов, отсутствуют сравнительные эксперименты по степени влияния этих штаммов на микробиоценоз кишечника животных.

Не использованы биологические модели, подтверждающие противо-микробный эффект рекомбинантного штамма.

В этой связи проведение экспериментов, подтверждающих специфическую активность рекомбинантного штамма в сравнении с бесплазмидным аналогом, позволит раскрыть механизмы его действия на организм животных и наметить перспективы его использования в качестве пробиотика.

Цель работы: - Изучение биологических свойств рекомбинантного штамма Bacillus subtilis 2335/рВМВ105 и перспективы его использования в составе пробиотиков ветеринарного назначения.

Основные задачи исследований:

1. Дать оценку генетической стабильности рекомбинантного штамма Bacillus subtilis 2335/рВМВ105, трансформированного плазмидой, кодирущей синтез альфа-2-интерферона человека.

2. В сравнительном аспекте изучить антагонистические свойства рекомбинантного штамма Bacillus subtilis 2335/рВМВ105 и его бесплазмидного аналога.

3. Дать сравнительную оценку влияния рекомбинантного и бесплаз-мидного штаммов Bacillus subtilis на формирование клеточного и гуморального иммунного ответа в опытах на лабораторных животных.

4. Изучить влияние штамма Bacillus subtilis 2335/рВМВ105 на микроэкологию желудочно-кишечного тракта здоровых цыплят.

5. Изучить влияние штамма Bacillus subtilis 2335/рВМВ105 на гематологические показатели организма здоровых цыплят.

6. На модели экспериментальной сальмонеллезной инфекции цыплят провести сравнительную оценку протективной активности штаммов Bacillus subtilis 2335/рВМВ105 и Bacillus subtilis 2335.

7. В производственных условиях изучить влияние штаммов Bacillus subtilis 2335/рВМВ105 и Bacillus subtilis 2335 на иммунологические, микробиологические и биохимические показатели здоровых цыплят и цыплят с экспериментальным дисбактериозом.

8. Провести анализ полученных данных и оценить безвредность, безопасность и перспективы использования рекомбинантного штамма Bacillus subtilis 2335/рВМВ105 в составе пробиотических препаратов.

Научная новизна. Впервые проведена сравнительная оценка биологических свойств генетически модифицированного штамма Bacillus subtilis 2335/рВМВ105 и его бесплазмидного аналога Bacillus subtilis 2335. Установлено, что рекомбинантный штамм превосходит бесплазмидный аналог по уровню антагонистической активности, протективным свойствам при экспериментальной сальмонеллезной инфекции, а также оказывает более выраженное стимулирующее действие на клеточные факторы иммунитета.

В модельных экспериментах и производственных условиях установлено, что рекомбинантный штамм В. subtilis 2335/рВМВ105 не оказывает негативного влияния на микробиологические, гематологические и биохимические показатели организма здоровых цыплят.

На основании полученных результатов рассчитана оптимальная доза рекомбинантного штамма, оказывающая достоверное положительное влияние на показатели физиологического статуса организма цыплят и микробиоценоз желудочно-кишечного тракта.

В производственных условиях на цыплятах-бройлерах показана эффективность использования рекомбинантного штамма Bacillus subtilis 2335/рВМВ 105 для коррекции микробиоценоза кишечника и поддержания факторов естественной резистентности.

Практическая значимость работы. Полученные данные о влиянии рекомбинантного штамма Bacillus subtilis 2335/рВМВ 105 на микробиоценоз кишечника цыплят, гемопоэз, иммуногенез, факторы естественной резистентности могут служить биологической основой для разработки оптимальных методов повышения эффективности мероприятий, направленных на снижение заболеваемости животных желудочно-кишечными болезнями, и будут использованы при составлении программы по оценке безопасности использования рекомбинантных штаммов в составе пробиотических препаратов.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы изложены в отчетах по научно-исследовательской работе за 2000-2003г.г.; доложены и одобрены на научно-проблемных методических комиссиях Всероссийского государственного Центра качества и стандартизации лекарственных средств для животных и кормов МСХ РФ (ФГУ ВГНКИ); на Международной научно-практической конференции памяти Г.И. Гончаровой (Москва 2002г.); 2-м Международном конгрессе «Биотехнология: состояние и перспективы развития» (Москва, 2003).

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ:

1. Панин А.Н., Малик Н.И., Малик Е.В., Гулейчик И.А. Влияние про-биотического препарата с иммунорегуляторным компонентом на некоторые иммунологические показатели у лабораторных животных // Сб. научн. тр. ВГНКИ, М., 1998, с. 139-143.

2. Панин А.Н., Малик Н.И., Гулейчик И.А. Оценка протективного эффекта пробиотических препаратов при экспериментальной сальмонеллезной инфекции у птицы // Сб. научн. тр. ВГНКИ, 2001, т.62, с. 212-220

3. Панин А.Н., Малик Н.И., Малик Е.В., Кадирова Г.П., Гулейчик И.А., Степаненко И.П. Усовершенствовать методы применения пробиотических и иммунопробиотических препаратов для профилактики диарейного синдрома у животных // Заключительный отчет, УДК 615.371:579.842.1/2.012.6, № Госрегистрации 01.960.0.06535, 2001 г., часть I, часть II.

4. Малик Н.И., Малик Е.В., Гулейчик И.А. Изучение влияния производственного бесплазмидного штамма-реципиента Bacillus subtilis 2335 и ре-комбинантного штамма Bacillus subtilis 2335/рВМВ105, полученного путем трансформации плазмидой, кодирующей синтез а-2-интерферона человека, на клеточное звено иммунного ответа // Био, 2002г., №2, с. 8-9.

5. Малик Н.И., Малик Е.В., Гулейчик И.А. Изучение влияния рекомбинант-ного штамма Bacillus subtilis 2335/рВМВ105, трансформированного плазмидой, кодирующей синтез а-2-интерферона человека, и его бесплазмидного аналога на формирование клеточного и гуморального иммунного ответа на тимусзависимый антиген у белых мышей // Био, 2002г., №3, с. 6-8.

6. Панин А.Н., Малик Н.И., Гулейчик И.А. Влияние рекомбинантного штамма Bacillus subtilis SPB-103 на микробиоценоз кишечника цыплят // Материалы международной научно-практической конференции памяти Г.И. Гончаровой, Москва, 2002г, с. 59-60.

7. Панин А.Н., Малик Н.И., Гулейчик И.А. Изучение влияния рекомбинантного штамма Bacillus subtilis SPB-103 (ВКПМ-В-7289) на клеточное звено иммунного ответа // Материалы международной научно-практической конференции памяти Г.И. Гончаровой, Москва, 2002г, с. 19.

8. Малик Н.И., Гулейчик И.А., Чупахина Н.А. Динамика показателей неспецифической резистентности организма цыплят, получавших штаммы Bacillus subtilis 2335/рВМВ105 и Bacillus subtilis 2335, на фоне экспериментального дисбактериоза // Сб. научн. тр. ВГНКИ, 2003, т. 64, с. 245-252.

9. Малик Н.И., Гулейчик И.А. Интенсивность гуморального иммунного ответа на тимусзависимый антиген у мышей на фоне введения рекомбинантного штамма Bacillus subtilist несущего плазмиду с геном а-2-интерферона человека // Материалы 2-го Международного конгресса «Биотехнология: состояние и перспективы развития», Москва, 2003, с.254.

На защиту выносятся:

Результаты изучения генетической стабильности рекомбинантного штамма в условиях in vitro.

Оценка показателей биобезопасности рекомбинантного штамма по результатам микробиологических и гематологических исследований у цыплят виварного стада.

Результаты сравнительного изучения антагонистических и протектив-ных свойств генетически модифицированного штамма и его бесплазмидного аналога, а также их влияния на иммунологические параметры организма лабораторных животных.

Результаты производственных испытаний эффективности использования штамма Bacillus subtilis 2335/рВМВ105 для коррекции микробиоценоза кишечника и поддержания факторов естественной резистентности цыплят-бройлеров.

1.ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Ветеринарная эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология», Гулейчик, Ирина Александровна

4. ВЫВОДЫ

1. Рекомбинантный штамм Bacillus subtilis 2335/рВМВ105, трансформированный плазмидой, кодирующей синтез альфа-2-интерферона человека, сохраняет генетическую стабильность только в селективных условиях культивирования. В неселективных условиях культивирования происходит быстрое накопление клеток, утративших плазмиду, и штамм возвращается в исходную форму.

2. Генетическая модификация усилила антагонистические свойства штамма. Уровень антагонистической активности рекомбинантного штамма Bacillus subtilis 2335/рВМВ105 в отношении тест-штаммов сальмонелл, ши-гелл, стрептококков, грибов рода Candida и стафилококков в среднем в 1,23,9 раза выше, чем активность бесплазмидного аналога.

3. Рекомбинантный штамм Bacillus subtilis 2335/рВМВ105 в интервале доз от 25000 до 250000 м.т./кг не оказывает негативного влияния на микробиологические, гематологические и биохимические показатели организма здоровых цыплят. Популяционный уровень молочнокислых бактерий, бифидобактерий, эшерихий и энтерококков у цыплят, ежедневно, в течение 10 дней получавших штамм в указанных дозах, оставался в пределах контрольных значений. Численность и морфология клеток крови и протеинограмма сыворотки крови не изменялись.

4. Рекомбинантный штамм повышает колонизационную резистентность слизистой кишечника против инфицирования сальмонеллами. Перо-ральное введение культуры штамма в дозе 50000м.т./кг снижает частоту выделения заражающего штамма сальмонелл из кишечника и внутренних органов цыплят и сокращает длительность его персистирования.

5. Рекомбинантный штамм Bacillus subtilis 2335/рВМВ105 усиливает проявление реакций, опосредующих функциональную активность Тклеточного звена иммунитета, о чем свидетельствует: увеличение в селезенке мышей Е-розеткообразующих клеток, обладающих свойствами Т-лимфоцитов, на 22,3%, усиление реакции гиперчувствительности замедленного типа на 41,4% по сравнению с показателями, установленными у животных, получавших бесплазмидный штамм.

6. Рекомбинантный штамм Bacillus subtilis 2335/рВМВ 105 и бесплазмидный штамм Bacillus subtilis 2335 оказывают слабое стимулирующее действие на интенсивность гуморального иммунного ответа на тимусзависимый антиген, сопровождающееся статистически достоверным увеличением титров гемагглютининов в сыворотке крови у животных опытных групп по сравнению с контролем. Увеличение титра гемагглютининов у животных, получавших рекомбинантный штамм, происходит за счет иммуноглобулинов класса М. У животных, получавших бесплазмидный штамм Bacillus subtilis 2335, происходит нарастание уровня иммуноглобулинов двух классов - IgM и IgG.

7. В период выпаивания культуры рекомбинантного штамма цыплятам с антибиотикоассоциированным дисбактериозом происходит перестройка систем, ответственных за неспецифическую резистентность, что приводит к повышению бактерицидной активности на 43,99%, фагоцитарной активности на 62,22%; интенсивности фагоцитоза - на 53,95%, лизоцимной активности на 22,62% по сравнению со значениями, установленными у цыплят контрольной группы.

8. Сроки восстановления микробиоценоза кишечника цыплят с лекарственным дисбактериозом, получавших штаммы Bacillus subtilis 2335/рВМВ 105 и Bacillus subtilis 2335 не различались. Популяционный уровень бифидобактерий, лактобацилл и энтерококков достиг контрольных значений в течение 5 дней выпаивания штаммов.

9. Оптимальная ежедневная доза рекомбинантного штамма, оказывающая достоверное положительное влияние на кинетику формирования би-фидо- и лактофлоры кишечника цыплят, снижающая уровень контаминации кишечника эшерихиями, стимулирующая естественную резистентность и интенсивность Т- и В-клеточного иммунного ответа, составляет 50000 м.т./кг.

10. Анализ изменений микробиологических, гематологических, иммунологических и биохимических параметров организма животных, получавших бесплазмидный штамм Bacillus subtilis 2335 и рекомбинантный штамм Bacillus subtilis 2335/рВМВ 105, свидетельствует о том, что генетическая трансформация штамма плазмидой, кодирующей синтез альфа-2-интерферона человека, усилила его биологические свойства по типу, характерному для интерферонсодержащих соединений.

5. ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

Данные о влиянии рекомбинантного штамма Bacillus subtilis 2335рВМВ105 на микробиоценоз кишечника цыплят, гемопоэз, иммуногенез, факторы естественной резистентности могут служить биологической основой для разработки оптимальных методов повышения эффективности мероприятий, направленных на снижение заболеваемости животных желудочно-кишечными болезнями.

Оценка микробиологических, иммунологических, биохимических и гематологических показателей организма цыплят на фоне ведения штамма подтвердили, что рекомбинантный штамм Bacillus subtilis 2335рВМВ105 является перспективным компонентом новых пробиотических препаратов.

Результаты исследований будут использованы при составлении программы по оценке безопасности использования рекомбинантных штаммов в составе пробиотических препаратов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Гулейчик, Ирина Александровна, 2004 год

1. Алексеев К.В., Шалдырван Е.А. Лекарственные формы интерферонов // Антибиотики и химиотерапия.- 1990.- №9.- с. 51-54.

2. Аликин Ю.С., Масычева В.И. Перспективы разработки и применения препаратов нового поколения БАВ в качестве лечебных и профилактических средств при болезнях молодняка // Передовой научно-производственный опыт в птицеводстве. — 1991.- №5.

3. Антипов В.А. Биологические препараты симбионтных микроорганизмов и их применение в ветеринарии // Сельское хозяйство за рубежом. 1981.-№2.-с. 43-47.

4. Ашмарин И.П., Воробьев А.А. Статистические методы в микробиологических исследованиях. -Л.-1962.

5. Белявская В.А. Конструирование лечебно-профилактических препаратов на основе живых генетически модифицированных микроорганизмов // Автореферат дис.доктора биологических наук. -Кольцово.-2002.

6. Белявская В.А. Пробиотики из рекомбинантных бацилл новый класс лечебно-профилактических препаратов и способ доставки лекарственных белков в организм // Сб. научных трудов НИКТИ БАВ.-1996.-с. 190-196.

7. Беседин В.Н., Мирошников С.А., Иванов Ю.Б. Влияние Целловиридина-2000 на неспецифическую резистентность цыплят-бройлеров // Ветеринария.-1999.-№8.- с.56-58.

8. Ю.Бондаренко В.М., Рубакова Е.И, Лаврова В.А. Иммуностимулирующее действие лактобактерий, используемых в качестве основы препаратов пробиотиков // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии.-1998.-№5.-с.107-112.

9. П.Брильков А.В., Попова Л.Ю., Баранова Е.А., Маскимова Е.Е., Репета Т.В., Печуркин Н.С. Прогнозное исследование выживания и распространения генно-инженерных микроорганизмов в лабораторных водных экосистемах // Докл. АН. 1995.-Т.341 .-№3. с.429-430.

10. Бурдейный В.В., Бурдейная Р.В. Антибактериальная активность природных и рекомбинантных интерферонов // Проблемы инфекционных и инвазионных болезней в животноводстве на современном этапе. МГАВМиБ.-1999.-е. 72-74.

11. З.Бухарин О.В., Созыкин В.Л. Факторы естественного иммунитета. Оренбург.-1979.

12. Василенко Р.Н., Кондаков К.Э., Семенкова Л.Н. и др. Изучение иммуноре-гуляторных свойств реаферона // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии,- 1989.- №12.- с. 54-57.

13. Вельков В.В. Интродукция генетически модифицированных микроорганизмов в окружающую среду: перспективы и риск // Генетика.-1994.-том 30.-№5.-с 581-592.

14. Войчишина Л.Г., Чаплинский В.Я., Вьюницкая В.А. Применение спорооб-разующих бактерий в лечении больных дисбактериозом // Врачебное дело,-1991.-№6.-с.73-75.

15. Воронин Е.С., Петров A.M., Серых М.М., Девришов Д.А. Иммунология.-М.-Колос-Пресс.-2002.- 408с.

16. Вьюницкая В.А. Биологические свойства Bacillus subtilis и Bacillus licheniformis в связи с их использованием для создания препарата бактерин-CJI// Автореферат дис.канд. биол. наук.-Киев.-1988.

17. Ганова Л.А., Спивак Н.Я., Знаменский В.А. Иммуномодулирующие эффекты а-интерферона при инфекции Pseudomonas aeruginosa II Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.- 1996.- №8,- с. 124-127.

18. Ганова JI.A., Спивак Н.Я., Олевинская З.М. Коррегирующее действие гомологичного а-интерферона на продукцию цитокинов при стафилококковой инфекции // Иммунология.-1995.-№5.

19. Грабченко Н.И., Зоценко В.Н., Спивак Н.Я. Цитокины и невирусные инфекции // Микробиологический журнал.-1995.-том 57,- №6.- с.63-76.

20. Грачева Н.М. и др. Применение бактерийных биологических препаратов в практике лечения больных кишечными инфекциями. Диагностика и лечение дисбактериоза кишечника // Методические рекомендации.-Москва.-1986.

21. Горская Е.М., Лизько Н.Н., Ленцнер А.А., Бондаренко В.М., Соколова К.Я., Лихачева А.Ю. Биологическая характеристика штаммов лактобацилл, перспективных в качестве эубиотиков //Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии.-1992.-№3.- с. 17-20.

22. Гусева Е.В., Балихина В.И. Иммуностимуляторы (обзор литературы). ВНИИ защиты животных. -Владимир.- 1994.

23. Гюллинг Э.В., Самбур М.Б. О воспроизведении и оценке реакции гиперчувствительности замедленного типа in vivo II Физиологический журнал.-1981 .-Т.27.-№2.-с.137-240.

24. Дебабов В.Г. Интродукция генетически измененных микроорганизмов в окружающую среду.- 1997.-е.8-11.

25. Драник Г.Н., Гриневич Ю.А., Дизик Г.М. Иммунотропные препараты.- Киев.-1994.- 288 с.

26. Егоров Н.С. Основы учения об антибиотиках. М.: Высшая школа.-1979.-с.23 8-239.

27. Емельяненко П.А. и др. Методические указания тестирования естественной резистентности у крупного рогатого скота // Москва.-МВА.- 1980.31 .Ершов Ф.И. Противовирусные средства // Клиническая фармакология и те-рапия.-1995.- №4.- с. 72-75.

28. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии.- М.- Медицина.-1996.- 240 с.

29. Ершов Ф.И., Новохатский А.С. Интерферон и его индукторы.- М.-Меди-цина.-1980.- 176 с.

30. Ершов Ф.И.1, Готовцева Е.П., Суркина И.Д. Эффективность применения ре-комбинантных интерферонов при ОРВИ.- Сборник "Реаферон."- Л.-1988.-с. 58-65.

31. Ершов Ф.И., Чижов Н.П. Лечение вирусных инфекций // Клиническая фармакология и терапия.-1995.- №4,- с. 75-78.

32. Жданов П.И. Биологический и эпизоотологический аспекты производства и применения нового пробиотика из бактерий рода Bacillus в свиноводстве // Автореферат диссертации.-Санкт-Петербург.- 1997.

33. Жданов П.И., Лепский А.И. Опыт применения медицинского препарата Споробактерин в свиноводстве // Новые фармакологические средства в ветеринарии: Тезисы Докл. К 2 межвузовской науч.-практич. Конф.-Ленинтрад.-1990.-C.48-49.

34. Жданов П.И., Никитенко В.И. Лечебно-профилактическая активность спо-робактерина жидкого при экспериментальных бактериальных инфекциях //

35. Новые фармакологические средства в ветеринарии: Тезисы Докл. К 5 межвузовской науч.-практич. Конф.-Санкт Петербург.-1993 .-с. 13-14.

36. Зон Г. Аутохтонная микрофлора птицы // Птицеводство.-1992.-№6.-с.20-22.

37. Зуева B.C., Кузнецов В.П., Спивак Н.Я. Подавление интерфероном развития стафилококковой инфекции // Антибиотики и мед. Бтиотехнология.-1985 .-№ 11 .-с.861 -869

38. Иванов В.И. Иммунодефицитные состояния с/х животных, меры по их профилактике и лечению. Лекция. Ивановский СХИ. -1994.- 55с.

39. Иммунологические методы под редакцией X. Фришеля.- Москва.- 1979.

40. Иммунологические методы исследований под редакцией И. Лефковитса и Б. Перниса. -Москва.- 1998.

41. Кетлинский С.А. Перспективы клинического применения рекомбинантных цитокинов // Вестник АМН.- 1994.- №1.- с. 11-18

42. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета // Иммунология.- 1995.- №3.-с. 30-44.

43. Кешишян Е.С., Касохов Т.Б. Система интерферона и ее возрастные особенности. Применение препаратов интерферона в неонатальом периоде // Рос. вест, перинатол. и педиатр.- 1993.- №2.- с. 15-18.

44. Киселев О.И., Ершов Ф.И., Калинин Ю.Т. Генетическая инженерия имму-номодуляторов: новое направление медицинской биотехнологии.- Сборник "Реаферон."- Л., 1988.- с. 7-14.

45. Кишко Я.Г., Василенко М.И. Действие природных у-интерферонов на функциональную активность фагоцитов крови животных и антителогенез после вакцинации // Микробиологический журнал.-2000.-Т.62.-№6.-с.26-32.

46. Кишко Я.Г. Особенности технологии изготовления и свойства препаратов природных а-интерферонов животных // Микробиологический журнал.-1999.-Т.61.- №2.- с.56-65.

47. Клиническая иммунология и аллергология / Под ред. Л.Йегера.- М.- 1990.-Том 3.-528 с.

48. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В. Иммуноцитокины и локальная иммуно-коррекция. // Иммунология.- 1995.- №1.- с. 4-7.

49. Колабская О. Иммуномодулирующие свойства куриного интерферона при экспериментальной иммунодепрессии // Передовой научно-производственный опыт.- 1994.- №4.

50. Крылова Т.Ю., Попова Л.Ю., Печуркин Н.С., Кашперова Т.А., Белявская В.А. Изучение гетерогенности в популяциях плазмидосодержащего и бес-плазмидного штаммов Bacillus subtilis в разных условиях существования И Микробиология.-2000.-Т.69.-№2. -с.270-273

51. Кузнецов В.П. Интерфероны как средство иммуномодуляции // Иммунология.- 1987.- №4.- с. 30-34.

52. Кузнецов В.П. Человеческие интерфероны: биологические свойства, опыт профилактического и лечебного применения 7/ Острые респираторные заболевания у детей.- М.- 1986.- 112 с.

53. Кузнецов В.П., Беляев Д.Л., Бабаянц А.А. Концепция иммунокоррекции при многофакторных иммунодефицитных состояниях, инфекционных и онкологических заболеваниях 7/ Журнал микробиологии эпидемиологии и иммунобиологии.- 1996.- №5.- с. 104-110.

54. Курманова К.Б., Салтыков В.Г., Аскетов Р.Ж. Опыт применения реаферона в комплексном лечении больных бруцеллезом // Терапевтический архив.-1989.-№2.- с. 119-120.

55. Малеева Л.И., Сергеев В.В., Печеркина С.А., Кузнецов В.П. Влияние препарата интерферона на повышение чувствительности бактерий к антибиотикам // Антибиотики и химиотерапия.- 1988,- №11.- с. 820-823.

56. Малиновская В.В., Ершов Ф.Е. Итоги и перспективы применения препаратов интерферона в инфекционной педиатрической практике // Вестник АМН СССР,- 1990.- №7.- с. 32-36.

57. Малиновская В.В., Музарбаева Р.Т., Манахова Л.С., Миронова Л.Л. Функционирование системы интерферона при различных способах и дозах введения рекомбинантного а2-интерферона (реаферона) // Вопросы вирусологии.- 1989.-№2,- с. 180-183.

58. Масычева В.И., Даниленко Е.Д., Пустошилова Н.М., Белявская В.А. Создание средств стимуляции системы неспецифической резистентности // Вести РАМН .-1998.-№4.-с.13-17.

59. Маринин Е.А., Биометрическая обработка лабораторных, клинических и эпизоотологических данных. Методич. Руководство.- Новочеркасск.- 1980.-с.38.

60. Машковский М.Д. Лекарственные средства: в двух томах.- Т.2.- М.- Медицина.- 1993.-567 с.

61. Медуницин Н.В., Кузнецов В.П., Крылов О.Р. и др. Сопутствующая цитоки-новая активность препаратов интерферона // Иммунология.-1987.-С.34-40.

62. Методические рекомендации "Применение бактерийных биологических препаратов в практике лечения больных кишечными инфекциями, диагностика и лечение дисбактериозов кишечника" — М.- 1993.

63. Методическим указаниям по лабораторной диагностике сальмонеллезов человека и животных, обнаружению сальмонелл в кормах, продуктах питания и объектах внешней среды". -1995.

64. Методические указания по экспериментальному обоснованию ПДК микроорганизмов-продуцентов и содержащих их готовых форм препаратов в объектах производственной и окружающей среды. Москва.- 1993.

65. Митюшников В.М. Зависимость напряженности иммунитета от естественной резистентности птиц // Ветеринария.- 1992.- №5.

66. Новиков Д.К., Новикова В.И. Оценка иммунного статуса.- Москва.- 1996.

67. Ноздрин Г.А., Карачковская В.А., Наумкин И.В., Киселев А.А., Леляк А.И., Катковский Л.П. Новые средства при лечении диспепсии у телят // Передовой научно-производственный опыт в птицеводстве. -1991,- №5.

68. Ноздрин Г.А., Наумкин И.В., Власов А.П., Карачковская В.А., Гулькова Е.А., Леляк А.И., Катковский Л.П. Бактериальные препараты при лечении и профилактике желудочно-кишечных заболеваний у телят // Актуальные вопросы ветеринарии.- 1997.- с. 18-19.

69. Ноздрин Г.А., Попова А.И., Леляк А.И., Карачковская В.А., Леденева О.Ю., Бурханова О.С. Новые биологические препараты для профилактики болезней поросят в подсосный период // Актуальные вопросы ветеринарии.-1997.-с. 22-23.

70. Ноздрин Г.А., Леляк А.И., Карачковская В.А., Подкопаева О.А., Бурханов P.P. Влияние Ветома 1.1 и Ветома 2 на интенсивность роста и развития поросят в подсосный период // Актуальные вопросы ветеринарии.-1997.-c.9-10.

71. Ноздрин Г.А., Стацевич Л.Н., Наумкин И.В., Бабенко Е.Г., Леляк А.И., Катковский Л.П. Использование Ветома 3 при гастроэнтеритах у поросят // Актуальные вопросы ветеринарии- 1997.- с. 19-20.

72. Ноздрин Г.А., Карачковская В.А., Наумкин И.В., Киселев А.А., Леляк А.И., Катковский Л.П. Новые средства при лечении диспепсии у телят // Актуальные вопросы ветеринарии- 1997.- с.20-21.

73. Новые методы иммуноанализа под редакцией У.П. Коллинза- Москва. -Мир.- 1991.

74. Огарков В.И., Лапина Г.Ф. Фармакокинетика интерферонов // Антибиотики и медицинская биотехнология,- 1986.- №9.- с. 712-715.

75. Панин А.Н., Малик Н.И., Малик Е.В. Пробиотические препараты в ветеринарии // Ветинформ.-1993.-№2.-с.9-10.

76. Панин А.Н., Малик Н.И., Денисов А.А., Малик Е.В. Цитокины как имму-номодуляторы: перспективы их использования в ветеринарии // Сб. науч.тр. ВГНКИ.-1995 .-т. 5 7.-е. 166-178.

77. Панин А.Н., Малик Н.И., Малик Е.В. Иммунобиология и кишечная лактоф-лора- 1998.

78. Патент № 2035185 Профилактический биопрепарат Субалин.-1995 /Смирнов В.В., Резник С.Р. Сорокулова И.Б., Сандахчиев Л.С., Петренко В.А., Ильичев А.А., Белявская В.А., Тимофеев И.В.

79. Петров Р.В. Иммунология. М.: Медицина- 1987.- 416с.

80. Петров Р.В., Хаитов P.M., Манько В.М., Кожинова Е.В. и др., Методические материалы по экспериментальному (фармакологическому) и клиническому испытанию иммуномодулирующего действия фармакологических средств. Москва.- 1984.-36с.

81. Петров Р.В., Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммунодиагностика иммунодефи-цитов. Иммунология.- 1997.-№4.93 .Петров Р.В., Чередеев А.Н. // Успехи современной биологии. -1974.- Т.77.-вып.1. -с.90-105.

82. Печеркина С.А., Малеева Л.И., Щицина И.В. Антибактериальное действие препарата интерферона, спектр действия // Журнал микробиологии эпидемиологии и иммунобиологии.- 1982.- №10.- с. 76-79.

83. Печеркина С.А., Малеева Л.И., Щукина И.В. О влиянии интерферона на стафилококки // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии- 1992.-№2.- с.54-58.

84. Печеркина С.А., Малеева Л.И., Щукина И.В. О влиянии интерферона на стафилококки // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1992, №2, с.54-56.

85. Пикуза О.И., Блинников И.Ю. Клинические аспекты применения рекомби-нантных препаратов интерферона // Казанский медицинский журнал.-1993.-№1.-с. 1-4.

86. Пинегин Б.В., Мальцев В.Н., Коршунов В.М. Дисбактериозы кишечника. -М.-Наука.- 1984.-c.114.

87. Плохинский Н.А., Математические методы в биологии. -М.- 1978.- 71с.

88. Подберезный В.В., Полянцев Н.И., Ропаева JI.B. Культивирование производственных штаммов Bacillus subtilis в подсырной сыворотке // Ветеринария- 1996.- №1.- с.21-26.

89. Полякова A.M., Ломазова К.Д., Кравченко А.В., Малеев В.В. Действие интерферона и реаферона на функциональную активность тромбоцитов человека // Журнал микробиологии эпидемиологии и иммунобиологии.-1989.-№11.- с. 52-54

90. Попова Л.Ю., Каргатова Т.В., Максимова Е.Е., Белявская В.А. Адаптация штамма Bacillus subtilis, содержащего рекомбинантную плазмиду с геном интерферона а-2 человека, к разным условиям существования // Микробиология- 1997.- том 66.- №6.- с.761-766.

91. Потапнев М.П. Цитокиновая сеть нейтрофилов при воспалении // Иммунология.- 1995,- №4,- с. 34-40.

92. Поспелова В.В., Биологические препараты для профилактики, терапии и диагностики инфекционных заболеваний. М.- 1983.- с. 72-76.

93. Пустошилова Н.М. Рекомбинантные цитокины // Сб. научных трудов НИКТИ БАВ -Бердск- 1996.- стр.6-7.

94. Рафальский В.В. Клиническое применение препаратов интерферона. -Смоленск. 1997.

95. Рубцова Е.Р., Подымова Н.Г. // Фармакология и токсикология- 1986-№3.- с.75.

96. Сассон А. Биотехнология: свершения и надежды.-М.-Мир.-1987.

97. Сафонов Г.А., Калинина Т.А., Романова В.П. Пробиотики как фактор, стабилизирующий здоровье животных // Ветеринария- 1992.- №7-8.- с.3-4.

98. Слабоспицкая А.Т., Крымовская С.С., Резник С.Р. Ферментативная активность бацилл, перспективных для включения в состав биопрепаратов // Микробиологический журнал- 1990.- Т.52.- №2.- с. 9-14.

99. Смирнов В.В., Резник С.Р. Вьюницкая В.Н., Сорокулова И.Б. Современные представления о механизме лечебно-профилактического действия пробиотиков из бактерий рода Bacillus II Микробиол. Журнал- 1993.- т.55.-№4.- с.91-111.

100. Смирнов В.В., Резник С.Р., Сорокулова И.Б. Петренко В.А., Ильичев А.А., Белявская В.А. и др. Патент РФ 2035185 Профилактический биопрепарат субалин. Заявка 5025233/13/005316 от 6.07.92.

101. Смирнов В .В., Белявская В.А., Сорокулова И.Б. Штамм Bacillus subtilis -антивирусный и антимикробный агент // Патент РФ 1839459, заявка 4767350/13/129532.

102. Смирнов В.В., Резник С.Р., Волынец А.К., Вьюницкая В.А. Влияние пе-рорального введения бактерий рода Bacillus на фагоцитарную активность лейкоцитов крови кролика // Микробиологический журнал- 1982.- Т.44.-№4.-с. 51-54.

103. Смирнов В.В., Резник С.Р., Слабоспицкая А.Т. Некоторые биологические свойства бактерий рода Bacillus, выделенных из организма людей // Микробиологический журнал- 1985.- Т.47.-№3.- с. 53-59.

104. Смирнов В.В., Резник С.Р., Сорокулова И.Б., Вьюницкая В.А. Дискуссионные вопросы создания и применения бактериальных препаратов для коррекции микрофлоры теплокровных // Микробиологический журнал.- том 54.-№6.- 1992.

105. Смирнов В.В., Резник С.Р., Сорокулова И.Б., Вьюницкая В.А., О некоторых механизмах возникновения бессимптомной бактериемии // Микробиологический журнал -1988.- Т.50.- №6.- с 56-59.

106. Смирнов В.В., Белявская В.А., Сорокулова И.Б. Штамм Bacillus subtilis -антивирусный и антимикробный агент // Патент РФ 1839459, заявка 4767350/13/129532.

107. Смирнов В.В., Спивак Н.Я., Фильчаков И.В., Зарицкий Н.М. Влияние интерферона на функциональную активность макрофагов и персистенцию S. typhimurium в эксперименте // Материалы Всесоюзн.конференции.-Тбилиси.-1985.-с74

108. Сорокин A.M., Чекнев С.Б., Кузнецов В.П. Иммуномодулирующая активность отечественных медицинских природных препаратов интерферона-альфа // Иммунология.- 1991.- с. 17-20.

109. Сорокулова И.Б., Белявская В.А., Масычева В.И., Смирнов В.В. Реком-бинантные пробиотики: проблемы и перспективы использования для медицины и ветеринарии // Вести РАМН.- 1997.-№3.- с.46-49.

110. Соловьев В.Д., Бектемиров Т.А. Интерферон в теории и практике медицины / /М.- Медицина.- 1981.- 400с.

111. Справочник по микробиологическим и вирусологическим методам исследований. -1988.

112. Спивак Н.Я., Фильчаков И.В., Трещинский А.И., Кузнецов В .П., Зарицкий A.M., Белоцкий С.М. Влияние препаратов интерферона на течение сальмонеллезной инфекции // Антибиотики и химиотерапия-1992.-Т.З7.-№3.

113. Спивак Н.Я., Зуева B.C., Белоцкий С.М. Интерферон и бактериальные инфекции // Антибиотики и мед биотехенология.-1987.-32.-№12.-с.920-925.

114. Тараканов Б.В., Клабукова JI.H., Николичева Т.А., Пузач JI.B. Микрофлора пищеварительного тракта, неспецифическая резистентность и продуктивность поросят при применении лактоамиловорина // Ветеринария-1999.-№8.-с.51-54.

115. Тимошко М.А., Холмецкая В.Г., Бурсук Н.Ф. Бактериоценоз пищеварительного тракта поросят. Кишинев.- Штиинца.- 1983.

116. Фильчаков И.В., Спивак Н.Я., Зуева B.C., Кузнецов В.П. Интерферон повышает бактерицидную активность макрофагов перитонеального экссудата мышей против S. typhimurium Н Журнал микробиологии эпидемиологии и иммунобиологии.- 1987.- №8.- с. 76-79.

117. Фильчаков И.В., Спивак Н.Я., Зарицкий AM Влияние интерферона 1 типа на персистенцию S. typhimurium И Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии.-1986.- №2.-с.24-27.

118. Фильчаков И.В., Авдеева Л.В., Фильчаков Ф.В., Спивак Н.Я., Процап Е.И., Иваненко В.К. Антибактериальные эффекты у-интерферона при экспериментальной клебсиеллезной инфекции // Антибиотики и химиотерапия- 1992.- том 37.- №7.

119. Фильчаков И.В., Фильчаков Ф.В., Спивак Н.Я., Процап Е.И., Иваненко В.К. у-интерферон и антибактериальная активность макрофагов мышей при сальмонеллезной инфекции.-1998.

120. Филин В.А., Харечко А.Т., Поберий И.А., и др. Выбор показателей, характеризующих рост и спорообразование антагонистически активных бактерий Bacillus subtilis 3 и Bacillus licheniformis 31 в глубинных культурах // Биотехнология. -1998.- №1.- с.73-78.

121. Фрейдлин И.С. Диагностическая и прогностическая значимость имму-ноцитокиновых тестов // Клиническая иммунология.- 1995.- №1. с. 81-86.

122. Фрейдлин И.С. Ключевая позиция макрофагов в цитокиновой регуля-торной сети // Иммунология.- 1995.- с. 44-48.

123. Чередеев А.Н., Ковальчук Л.В. Современные концепции иммунотропной терапии.- Тезисы докладов III Российского национального конгресса "Человек и лекарство", Москва- 1996.- М.: РЦ "Фармединфо"- 1996.- с. 233.

124. Шабалина Н.В., Длин В.В., Малиновская В.В., и др. Интерфероновая система человека: Биологическая роль и взаимосвязь с иммунной системой // Российский вестник перинаталогии и педиатрии.- №5.- 1995.- с. 29-35.

125. Шахов А.Г., Положенко Э.Г., Бояринцев Л.Е. Перспективы применения индукторов интерферона в ветеринарии // Сб. научных трудов ВНИВИП-ФИТ.-Воронеж.-1991.

126. Шуст А.Н., Белявская В.А., Аликин Ю.С., Сорокулова И.Б. Новый лечебно-профилактический препарат Субалин: эффективность применения при болезнях телят // Актуальные вопросы ветеринарии- 1997.- с. 15-16.

127. Эрнст Л.К., Лаптев Г.Ю. Использование рекомбинантных и нерекомби-нантных микроорганизмов для оптимизации микрофлоры желудочно-кишечного тракта сельскохозяйственных животных. Москва.- 2002.- 66с.

128. Ющук Н.Д., Змызгова А.В., Тугутова И.В. и др. Иммуномодулирующие свойства лейкинферона // Сов. медицина.- 1990.- №7.- с. 11-14.

129. Akiyama К., Sugii S., Hirota Y. A clinical trial of recombinant bovine interferon a for the control of bovine respiratory disease in calves // Journal of veterinary medical science.- vol.55.- №3.-1993.- p 449-452.

130. Angle J.S., Levin M.A., Gagliardi J.V., Mcintosh M.S. Validation of Microcosms for examining the survival of Pseudomonas aureofaciens (lacZY) in soil // Appl.Env.Microbiol.- 1995. V.61.-№8. -p.2835-2839.

131. Atlas R.M., Sayer G., Burlage R.S., et al. Molecular approaches for environmental monitoring of microorganisms // Biotechniques. 1992.-12(5).-p.706-717.

132. Amner W., McCarthy A.J. and Edwards C. Survival of plasmid-bearing strain of Bacillus subtilis introduced into compost // J. General Microbiol. -1991.-v.l37.-p. 1931-1937.

133. Awong J., Bitton G., Chaudhry G.R. Microcosm for assessing survival of genetically engineered microorganisms in aqutic environments // Appl. Environ. Microbiol. -1990. -V.56.-№4.-p.977-983.

134. Baron S., Grossberg S.E., Klimpel G.R. et al. Immune and interferon systems. In: Galasso G.J., Merigan T.C., Buchanan R.A. editors. Antiviral agents and viral diseases of man. 2nd ed.- New York- Raven Press.-1984.- 123 p.

135. Baron S., Tyring S.K., Fleishmann Jr. W.R., et al. The interferons. Mechanism of action and clinical applications // JAMA.-1991.- Vol.266.- p. 1375-1383.

136. Beetham P. K, Glick В and Dick J.W. A Comparison of Three Isolation Methods for Obtaining Immunoglobulin A from Turkey Bile // Avian Diseases-1993.-37(4).-p.l 026-1031.

137. Belyavskaya V.A., Sorokuliva I.B. Bacillus subtilis saprophyte strain producing hINF-2: a possible way of peroral interferon delivery into the organism // Intern, conf. devoted to acad. Baev. May 20-22.- 1996.- Moscow: abstr. p.l 10.

138. Billiau A. Interferon-gamma: biology and role in pathogenesis // Adv.immunology.- 1996.- vol.62.- p. 61-131.

139. Boiko N.V., Lysetska M.V., Arkadiev V.G., Maksimov Y. M., Danylenko V.P. Study of immunotropic activities of Bacillus subtilis as the basis of anti-scleroma probiotics // Микробиологический журнал-2000.-т.62.-№6.-с.22-25.

140. Boichev К., Malinova К., Krastev К. Comparative characteristics of relationships between parametrs of nonspecific resistance in sheep of different breeds // Journal of animal science- Sofia- 1996.-№7-8.- p. 28-31.

141. Boichev K., Malinova K. Breed specifity of the dynamics of quantitative interrelations between total protein and gamma-globulins fraction in sheep blood plasma // Journal of animal science-Sofia- 1996.-№7-8.- p. 28-31.

142. Bonnem E. Alpha interferon: A look to the future // Inves New Drugs.- 1987.-Vol. 5 (suppl).- p. 65-75.

143. Borden E.C., Ball L.A. Interferons: Biochemical, cell growth, inhibitory, and immunological effects // Prog. Hematology.- 1981.- №12.- p. 299-339.

144. Boyum A., 1968. Isolation of mononuclear cells and granulocytes from human blood. Scand. J. Clin. Lab. Invest, v 21, suppl. 97. -p. 77-82.

145. La Bonnardiere C., Lefevre F., Charley В. Interferon response in pigs: molecular and biological aspects // Veterinary Immunology and Immunopathology1994.-vol.43 .-p.29-3 6.

146. Chudnovskay N.V., Ribulko C.L., Sorokulova I.B., Belyavskaya V.A., Reznik S.P., Smirnov V.V. Antiviral activitiy of Bacillus probiotics Ukraine1995.-№2.- p.124-126.

147. De Man, J.C., Rogosa, M., Sharpe M.E. A medium for the cultivation of lac-tobacilli. J. Appl. Bact. -1960.-23.-p.130.

148. De Simone C., Vesely R., Salvadori B. and Jirillo E. The role of probiotics in modulation of the immune system in man and in animals. Int. J. Immunother. 1993.-9.-p.23-28.

149. Famularo, G., S. Moretti, S. Marcelli, and C. De Simone. Stimulation of immunity by probiotics-1997.-p. 133-161. In R. Fuller (ed.), Probiotics 2. Applications and practical aspects. Chapman and Hall.-New York.

150. Fox M. The philogeny of procaryotes // Science -1980.-209.- p 457-463.

151. Fuller R. Probiotics // Journal of Applied Bacteriology Symposium Supplement-1986.-p 1S-7S.

152. Fuller R. Bacterial attachment to the epithelium of the alimentary tract // ARC Research Review- Vol.5.-№2.-p. 31-34.

153. Fuller R., Turvey A. Bacteria Associated with the Intestinal Wall of the Fowl // J. of appl. Bact. 1971.-34(3).-p. 617-621.

154. Fuller R. Microbial activity in the alimentary tract of birds // The Proceedings of the Nutrition society- 1984.- Vol.43.-№l.-p.55-61.

155. Fuller R. The Importance of Lactobacilli in Maintaining Normal Microbial Balance in the Crop // British Poultry Science- 1977.- Vol.l8.-№l.-p. 85-94.

156. Fuller R. Probiotics in man and animals. J.Appl.Bacterial-1989.-66.-p.365-378.

157. Ganes C. Sen Viruses and interferons // Annual Review of Microbiology-2001.-Vol.55.- p. 255-275.

158. Giles F.J., Singer C.R., Gray A.G., et al. Alpha-interferon therapy for essential thrombocythemia // Lancet.- 1988.- Vol. 11.-P. 70-72.

159. Gisslinger H., Ludwig H., Linkesh W. et al. Long-term interferon therapy for thrombocytosis in myeloproliferative disordes // Lancet-1989.-Vol.l.-p.634-637.

160. Hardman J., Goodman Gilmar A., Limbird L. Goodman & Gilman's. The Pharmacological Basis of Therapeutics.- 1995.- p. 1906.

161. Henry R., Morth H., Le Bacillus subtilis en therapeutique intestinale // Gaz. Med. France -1950,- 57.-№10.- p. 537-541.

162. Isaacs A., Lindenmann J. Virus interference. The interferon. Proc. R. Soc. London- 1957.- vol.147.- p. 258-267.

163. Jondal M., Holm G., Wigsell H., 1972. Surface markers on human T and В lymphocytes. A large population of lymphocytes forming nonimmune resettes with sheep red blood cells. J. Exp. Med. -v.l36.-№2. -p. 207-215.

164. Jordan L.T., Derbyshire J.B. Antiviral activity of interferon against transmissible gastroenteritis virus in cell culture and ligated intestinal segments in neonatal pigs // Veterinary microbiology-1994.-vol.38.-№3.-p.263-276.

165. Kasohov T.B., Keshishian E.S., Malinovskaya V.V., Meshkova E.N. Use of geno-engineering а-2-interferon (reaferon) in the complex therapy of infections of newborns // International Journal of Immunorehabilitation-1994.-№l.-p.l55-156.

166. Kitamura K. Immunol. Methods, -1980.-v.39.- p. 277-283.

167. Kogut M.H., McGruder E.D., Hargis B.M., Corrier D.E., DeLoach J.R. In vivo activation of heterophil function in chickens following injection with Salmonella enteritidis- immune lymphokines // Journal of Leukocyte Biology-1995-vol.57.- p. 56-62.

168. Kogut M.H., Tellez I.G., McGruder E.D., Hargis B.M., Corrier D.E., DeLoach J.R. Heterophils are decisive components in the early responses of chickens to Salmonella enteritidis infections. Microb. Pathogen.- 1994.-vol. 16.-p. 141-151.

169. Krimsky Sh., Wrubel P.P., Naess I.G. and oth. Standartyzed microcosms in microbial risk assassement// Bioscience. -1995.- V.45.-№9.-p.590-599.

170. Lambrecht В., Gonze M., Morales D., Meulemans G., Van den Berg T.P. // Comparison of biological activities of natural and recombinant chicken inter-feron-gamma // Veterinary Immunology and Immunopathology -1999.-vol.70.-p.257-267.

171. Liles W.C., Van Voorhis W.C. Review: Nomenclature and Biologic Significance of Cytokines Involved in Inflamation and the Host Immune Response // The Journal of Infectious Diseases.- 1995.- Vol.172, -p. 1573-1580.

172. Lindow S.E., Panoponlos N.J. // The release of genetically engineered microorganisms / Eds.Susman M., Collins G., Skinner F., Stewart-Tall D.-London: Acad.Press-1988 .-p. 121.

173. Lowenthal J.W., York J.J., O'Neil J.J., Rhodes S., Prowse S.J., Strom d.G., Digbi M. In vivo effects of chicken interferon-gamma during infection with Eimeria // Journal.Interferon Cytokin Res.- 1997.- vol.17.-p. 551-558.

174. Luthy P. Risk assessment of deliberate release of genetically engineered organisms // Biotechnology & BioE -1991.-5.-p.43-47.

175. Miller J.H. Experiments in Molecular Genetics. N.Y.: Cold Spring Harbor lab.-1972.-450 p.

176. Mitsuoka T. Using probiotics in animal prodaction. Bifidus-1991 .-5.

177. Munoz A., Frenso M. Immunologia- 1986.- V.5 .-№ 1 .-p.29.

178. Nathan C.F., Prendergast F.I., Wiebe M.F. I.Exp.Med - 1984.-V.160.,№2.-p.600 (цитируется по: Гусева E.B., Балихина В.И. -// Иммуностимуляторы, (обзор литературы)- ВНИИ защиты животных- Владимир- 1994.)

179. Ока Н., Hirohata S., Inoue Т., Ito К. Effects of interferon -alpha on human В cell responsiveness: biphasic effects in cultures stimulated with Staphylococcus aureus I/ Cell. Immunology. -1992.-vol.l39.-№2.-p.478-492.

180. Orellana M.A., Suzuki Y., Araujo F., Remington J.S. Role of beta interferon in resistance to Toxoplasma gondii infection // Infect. Immunology .-vol 59.-p.3287-3290.

181. Orinda G.O., Waltisbuhl D.J., Young A.S., Wright I.G. Low doses of natural human interferon alpha inhibit the development of Babesia microri infection in BALB/c mice // Veterinary parasitology- 1994.-vol. 53.-№1-2.- p.53-58.

182. Orinda G.O., Wright I.G., Leatch G., Young A.S. Human interferon alpha fails to inhibit the development of Babesia bigemina and Anaplasma marginale infections // Veterinary parasitology.-1993.-vol.47.- p. 149-155.

183. Ozawa K., Yokota H., Kimura M., Mitsuoka T. Effects of administration of Bacillus subtilis strain BN on intestinal flora of weaning piglets / Jran.J. Vet. Sci.-1981.-vol.43.-p 771-775.

184. Progress in the development and use of antiviral drugs and interferon. Report of a WHO Scientific Group.- World Health Organization, Geneva- 1987.-p.27.

185. Prusinowska I., Jankowski J., Sowinski G., Wawro K. An evaluation of lyso-zyme usabiliti in turkey improvement // Crech journal of animal science. -2000.-Vol.45.-p. 225-228.

186. Quereshi М.А. Role of macrophages in avian health and diseases // Poultry science.-1998.-vol.77.-p.978-982.

187. Renault P.F., Hoofnagle J.H. Side effects of alpha interferon // Semin Liver Dis.- 1989.-№9.-p. 938-941.

188. Schiffrin E.J., Rochat F., Link-Amster H. L., Aeschlimann J. M. and Donnet-Hughes A.,. Immunomodulation of human blood cells following the ingestion of lactic acid bacteria // J. Dairy Sci. -1995.- Vol.78.-p.491-497.

189. Sever J.T. // J. Immunol. -1962.-v.88.-№l.-p.320-328.

190. Spizizen J.T. Transformation of biocamically deficient strain of Bacillus subtilis by deoxyribonucleic acid // J. Bacterid.-1973.-v. 116.-p. 1064-1069.

191. Shao Jian-Zhong, Xiang Li-Xin. Immunomodulation function of grass carp (Ctenopharyngodon idellus) interferon // Acta zoologica sinica-Vol.47.-№4.-p.410-411.

192. Smit E., van Elsas J.D., J.A.van Veen // Risks associated with the application of genetically modified microorganisms in terrestrial ecosistems //FEMS Microbiology Reviews-1992.-v.88.-p.263-278.

193. Smith. H.W., Tucker, J.F. The effect of antibiotic therapy on the faecal excretion of Salmonella typhimurium by experimentally infected chickens // Journal of Hygiene, Cambridge- 1975.-vol.75.-p.275-292.

194. Song K.D., Lillehoj H.S., Choi K.D., Zarlcnga D., Han J.Y. Expression and functional characterization of recombinant chicken interferon-gamma // Veterinary Immunology and Immunopathology -1997.-Vol.58.-p.321-333.

195. Stabler J.G., McCormick T.W., Powell K.C., Kogut M.H. Avian heterophils and monocytes: phagocytic and bactericidal activities against Salmonella enter-itidis // Veterinary micribiology. -Vol.38.-№4.-p. 293-305.

196. Toy J.L. The interferons // Clin. Exp. Immunology.- 1983.- Vol. 54.- p. 1-13.

197. Vogels M.T.E., van der Meer J.W.M. Use of immune modulators in nonspecific therapy of bacterial infections // Antimicrob. agents and chemother. — 1992. vol.36.-№l.-p.355-357.

198. Weining K.C., Schultz U., Mtinster U., Kaspers В., Staeheli P. Biological properties of recombinant chicken interferon-gamma// Eur.J.Immunology-1996.-vol.26.-p. 2440-2447.

199. Wills R.J. Clinical pharmacokinetics of interferons // Clin. Pharmacokinet.-1990.-Vol. 19.-p. 390-399.

200. Zaalberg O.B. A simple method for detecting single antibody-forming cell. Nature. -1964. -V.202.-p. 1231-1236.