Биохимические и молекулярно-генетические показатели для диагностики и прогноза паренхиматозной патологии печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Сидоренко Дарья Владимировна

• Сидоренко Дарья Владимировна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Сидоренко Дарья Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1: ДИАГНОСТИКА И ПРОГНОЗ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ (обзор литературы)

1.1 Неалкогольная жировая болезнь печени

1.1.1 Определение и этиопатогенез НАЖБП

1.1.2 Диагностика НАЖБП

1.1.3 Роль полиморфизма p.I148M гена PNPLA3 в формировании и прогрессировании

НАЖБП

1.1.4 Роль полиморфизмов в генах SERPINA1 и №.Е на формирование и течение НАЖБП

1.1.5 Биохимические маркеры для прогноза течения НАЖБП

1.1.6 Интегративные биохимические индексы для прогноза течения НАЖБП

1.2 Синдром Жильбера в структуре НАЖБП

1.2.1 Определение и этиопатогенез синдрома Жильбера

1.2.2 Диагностика синдрома Жильбера

1.2.3 Молекулярные основы активности фермента УДФ-ГТ при синдроме Жильбера

1.2.4 Влияние наличия синдрома Жильбера на диагностику других заболеваний

ГЛАВА 2: МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Группы обследуемых лиц

2.1.1 Неалкогольная жировая болезнь печени

2.1.2 Гипербилирубинемия

2.2 Биохимические методы исследования

2.3 Расчет биохимических индексов

2.4 Молекулярно-генетические методы исследования

2.5 Инструментальные методы исследования

2.6 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3: ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ РАЗЛИЧНЫХ ФАКТОРОВ НА ТЕЧЕНИЕ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

3.1 Оценка влияния полиморфизма p.I148M гена PNPLA3 на течение НАЖБП и

определение показаний для его исследования

3.2 Оценка влияния полиморфизмов в генах SERPINA и на течение НАЖБП

3.3 Оценка сочетанного влияния полиморфизмов в генах SERPINA1, №.Е и PNPLA3 на

течение НАЖБП

3.4 Разработка интегральных молекулярно-биохимических индексов для прогноза стеатоза и фиброза печени у пациентов с НАЖБП

3.5 Сравнительная оценка эффективности интегративных лабораторных индексов

3.6 Оценка роли строения промоторного региона гена UGT1A1 в развитии гипербилирубинемии

3.7 Оценка влияния строения гена UGT1A1 на наличие гипербилирубинемии у пациентов с НАЖБП

ГЛАВА 4: ЗАКЛЮЧЕНИЕ

4.1 Неалкогольная жировая болезнь печени

4.2 Гипербилирубинемия

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Биохимические и молекулярно-генетические показатели для диагностики и прогноза паренхиматозной патологии печени»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) относится к наиболее распространенной форме паренхиматозной патологии данного органа, поражая по разным оценкам от 5 до 30% взрослого населения Российской Федерации. Заболевание характеризуется избыточным отложением жиров в гепатоцитах в отсутствии употребления алкоголя в гепатотоксичных дозах после исключения других вероятных причин стеатоза [1]. Заболеваемость НАЖБП стремительно растет в связи с увеличением встречаемости факторов риска состояния - ожирения, инсулинорезистентности, сахарного диабета 2 типа и метаболического синдрома, достигая 25-30% в общемировой популяции [2]. При выявлении НАЖБП многие специалисты клинического звена длительно наблюдают за течением заболевания, не прибегая к назначению специфической терапии, вследствие доброкачественного течения состояния, а пациенты, в свою очередь, склонны недооценивать серьезность своего заболевания. Действительно, в подавляющем большинстве случаев НАЖБП длительное время может никак не проявлять себя клинически и, оставаясь в стадии стеатоза печени, не оказывает влияния на качество жизни. Однако при присоединении воспалительного компонента с формированием неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) может произойти стремительная прогрессия состояния с формированием таких осложнений как фиброз и цирроз печени, а также гепатоцеллюлярная карцинома. Так, повышение распространенности циррозов неясной этиологии, зарегистрированное за последние десять лет, связывают с повышением распространенности НАЖБП - до 60-80% случаев «криптогенных циррозов» формируется как исход несвоевременно диагностированного НАСГ [3]. Таким образом, ключевым элементом диагностического алгоритма НАЖБП является стратификация рисков формирования НАСГ и других осложнений заболевания для отдельно взятого пациента.

Существует несколько подходов, позволяющих предсказывать тяжесть течения НАЖБП с помощью лабораторного обследования. Прежде всего, целесообразным является оценка показателей тяжести коморбидной патологии, нередко являющейся одним из патогенетических звеньев НАЖБП. Так, в рекомендациях по диагностике и лечению НАЖБП следует оценивать лабораторные показатели липидного обмена для своевременного выявления дислипидемии [4]. Однако данные маркеры в настоящий момент классифицируются как слабые по шкале уровня убедительности рекомендаций и не имеют унифицированного подхода для оценки степени влияния на течение НАЖБП.

Кроме того, особую группу больных НАЖБП представляют пациенты без сопутствующих метаболических нарушений («худая НАЖБП»), развитие стеатоза печени у которых не может быть объяснено инсулинорезистентностью, избыточной массой тела и/или

ожирением и дислипидемией. Оценка показателей обмена липидов и углеводов у таких пациентов является нецелесообразной и большую роль в развитии состояния в таких случаях предают генетическим факторам. В последнее время накопилось достаточно данных, свидетельствующих о том, что в формировании и развитии НАЖБП играют роль не только факторы внешней среды и образа жизни, но и факторы наследственности [5]. Так, наибольшую доказательную базу в отношении патогенеза развития осложнений при НАЖБП имеет полиморфизм p.I148M гена PNPLA3. Ген кодирует одноименный фермент, ключевой функцией которого является гидролиз липидных капель в гепатоцитах [6]. Несмотря на то, что во многих работах было описано патогенное влияние полиморфизма на вероятность возникновения и скорость прогрессии НАЖБП [6-10], показания для проведения его молекулярно-генетического обследования не определены. Также ввиду высокой частоты носительства в популяции патогенных вариантов в генах SERPINA1 и HFE, ассоциированных с формированием фиброза при альфа-1-антитриписновой недостаточности и наследственном гемохроматозе, представляет интерес их воздействие на скорость прогрессии НАЖБП. Кроме того, требует оценки возможное полигенное воздействие наследственных факторов на течение заболевания.

Другими предсказательными маркерами в отношении отягощенного течения НАЖБП являются интегральные биохимические индексы [11]. Они разрабатываются на основе предсказательных математических моделей и способны охарактеризовать вероятность развития и степень выраженности стеатоза (индексы FLI, NLFS, HSI), фиброза (индексы АСТ/АЛТ, BARD, NFS, FIB-4, BAAT, APRI) и воспалительных изменений в печени (индекс HAIR). Данные индексы включают в свой состав антропометрические данные, различные биохимические поражения печени, характеристику углеводного обмена, а также данные о сопутствующей патологии. Однако предсказательные характеристики данных индексов значительно варьируют, а их сравнительная эффективность требует дальнейшего изучения. Кроме того, в расчетных формулах этих индексов не учитываются наследственные факторы прогрессии НАЖБП.

Также представляет интерес дифференциальная диагностика НАЖБП, которая, учитывая высокую распространенность в популяции, у ряда пациентов сочетается с другой патологией, протекающей с вовлечением печени. Наиболее характерными лабораторными синдромами поражения печени в данном случае являются повышение активности печеночных аминотрансфераз и маркеров холестаза, а гипербилирубинемия является нехарактерным для патогенеза заболевания признаком. Однако, согласно литературным данным, до 20% пациентов с НАЖБП имеют признаки повышения билирубина и его фракций [12]. Это может существенно затруднять диагностику состояния в связи с необходимостью поиска причин гипербилирубинемии. В то же время, существуют доброкачественные причины

гипербилирубинемии, характеризующиеся высокой распространенностью в популяции и способные сочетаться с неалкогольной жировой болезнью печени, не влияя на ее течение.

Так, одной из наиболее распространенных причин доброкачественной гипербилирубинемии является синдромом Жильбера (СЖ), распространенность которого достигает 2-10% взрослого населения [13]. Данная нозология характеризуется увеличением количества билирубина в сыворотке крови с преобладанием непрямой фракции и является обязательным пунктом дифференциального диагноза гипербилирубинемий. Однако в данный момент частота синдрома Жильбера среди пациентов с НАЖБП не определена. Кроме того, в Российской Федерации не разработано клинических рекомендаций по диагностике и лечению синдрома Жильбера, что осложняет постановку диагноза. В то же время синдром Жильбера является генетически обусловленным заболеванием, подтвердить которое можно с помощью одного молекулярно-генетического теста [14] без использования других методик обследования, значительно ускоряя дифференциальную диагностику НАЖБП.

Таким образом, диагностика и предсказание течения жирового гепатоза является проблемой для современного здравоохранения. Однако в отечественной литературе данным проблемам уделяется ограниченное внимание, что актуализирует проведение настоящего диссертационного исследования.

Степень разработанности темы

В отличие от других хронических заболеваний печени, имеющих хорошо изученный патогенный агент (алкоголь, гепатотропные вирусы, аутоиммунный процесс), развитие НАЖБП обусловлено множеством различных факторов, что приводит к разнообразию клинических фенотипов и требует индивидуального терапевтического подхода.

В связи с тем, что ни один из исследуемых механизмов формирования НАЖБП не мог бы объяснить патогенез ее формирования у всех пациентов, впервые в 2007 году была описана гипотеза «двух ударов» [15]. «Первый удар», в основе которого лежит влияние ожирения и инсулинорезистентности, а «второй удар», обусловленный воздействием окислительного стресса, провоцирует воспаление и фиброзирование печени [16]. Однако в 2016 году исследователи пришли к выводу, что гипотеза не способна объяснить ряд молекулярных и метаболических изменений, происходящих при НАЖБП, и заменили ее на более совершенную гипотезу «множественных ударов» [17], где эти факторы воздействуют одновременно, обуславливая срыв компенсаторных возможностей органа. Этиология этих воздействий вызывает ряд споров, относя к возможным патогенетическим звеньям НАЖБП инсулинорезистентность, адипокиновые воздействия, питание, состав микробиоты кишечника,

а также генетические и эпигенетические факторы. Однако кумулятивное влияние этих «ударов» на течение заболевания у отдельно взятого пациента является предметом дискуссий.

Позднее в связи с неоднородностью фенотипа пациентов из клинического спектра НАЖБП выделили отдельную нозологию - метаболическая дисфункция, ассоциированная с жировой болезнью печени (metabolic associated fatty liver disease, MAFLD) [18]. Метаболически ассоциированная жировая болезнь печени (МАЖБП) определяется как стеатоз печени в сочетании с избыточным весом или ожирением, сахарным диабетом и признаками метаболического синдрома [19]. Кроме того, в ходе исследования нарушений метаболизма железа у пациентов с НАЖБП был выделен особый синдром - синдром дисметаболической перегрузки железом (Dysmetabolic iron overload syndrome, DIOS), сочетающий в себе избыточное накопление железа в печени и признаки метаболического синдрома у пациентов с НАЖБП [20]. Однако показатели метаболизма железа не вошли в рутинную практику оценки рисков осложнений НАЖБП.

Одновременно с этим был введен термин «худая» НАЖБП (Lean NAFLD), отражающий когорту пациентов, у которых развивается стеатоз печени, несмотря на отсутствие провоцирующих внешних факторов, включая избыточную массу тела и ожирение [21]. Для этой категории пациентов оказались несостоятельными рекомендации по профилактике комордибной патологии и коррекции образа жизни, и на первый план вышли наследственные факторы развития НАЖБП [22]. Так, еще в 2008 году Romeo с коллегами впервые описали феномен высокой распространенности полиморфизма p.I148M гена PNPLA3 среди пациентов с НАЖБП [6]. В дальнейшем многие его последователи описали патогенез феномена и обратили внимание на более агрессивное течение заболевания у носителей данного варианта [6-10]. Позднее в ходе поиска полногеномных ассоциаций был определен спектр генов-кандидатов, полиморфизмы в которых могут влиять на формирование и течение НАЖБП [23]. Однако место молекулярно-генетического исследования в диагностическом алгоритме неалкогольной жировой болезни печени до сих пор не определено, как и показания для его проведения.

В отличие от НАЖБП, синдром Жильбера был впервые описан на рубеже XIX и XX веков французским гастроэнтерологом Огюстеном Жильбером, выделившим в отдельную нозологию семейные случаи доброкачественной гипербилирубинемии [24]. В 1995 году удалось установить, что молекулярной основой состояния является инсерция седьмого ТА-повтора в промоторном регионе гена UGT1A1 (UGT1A1*28), ответственного за синтез фермента уридин-5-дифосфат глюкуронилтрансферазы, (УДФ-ГТ) [25]. Данный белок осуществляет глюкуронирование непрямого билирубина для его последующего выведения с желчью.

Учитывая высокую распространенность состояния, все больше авторов отмечают частое сочетание синдрома Жильбера с другими заболеваниями, для патогенеза которых либо не

характерна гипербилирубинемия, либо она менее выражена [26-29]. Так, в 20% случаев НАЖБП можно обнаружить повышение значений билирубина и его фракций [12], что требует дифференциальной диагностики с другими поражениями печени. Однако в настоящее время нет работ, описывающих причины данных нарушений, а также частоту синдрома Жильбера в структуре гипербилирубинемии у таких пациентов.

Однако, в связи с отсутствием в Российской Федерации клинических рекомендаций и диагностических алгоритмов по диагностике и лечению синдрома Жильбера, исследование гена UGT1A1 не вошло в широкую практику для подтверждения диагноза.

Таким образом, несмотря на широкий интерес к проблемам этиопатогенеза и формирования НАЖБП, остаются нерешенными проблемы диагностики и прогноза данного состояния.

Цель исследования

Определение диагностической значимости биохимических и молекулярно-генетических показателей для диагностики и прогноза течения паренхиматозной патологии печени.

Задачи исследования

1. Оценить значение молекулярно-генетического маркера р.1148М гена PNPLA3 как фактора прогноза формирования стеатоза и фиброза печени у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и определить показания для его исследования.

2. Установить взаимосвязь молекулярно-генетических вариантов в генах SERPINA1 и HFE и характеристик клинического течения неалкогольной жировой болезни печени, а также оценить роль сочетанного полигенного влияния полиморфизмов в генах PNPLA3, SERPINA1 и на течение заболевания.

3. Разработать комбинированный индекс, включающий молекулярно-генетическое исследование, биохимические показатели обмена углеводов, липидов и железа для прогноза формирования стеатоза и фиброза у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени, а также сопоставить его диагностическую эффективность с другими существующими лабораторными индексами.

4. Оценить влияние полиморфизмов промоторного региона гена UGT1A1 на наличие гипербилирубинемии у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени.

Положения, выносимые на защиту

1. Значительный вклад в развитие неалкогольной жировой болезни печени, наряду с метаболическими факторами, вносит носительство патогенных вариантов в генах PNPLA3, SERPINA1 и это исследование позволяет определеить прогноз течения заболевания у отдельно взятого пациента.

2. Сочетание молекулярно-генетических показателей и показателей метаболизма железа с традиционными биохимическими характеристиками позволяет улучшить оценку прогноза заболевания по сравнению с рекомендованными биохимическими индексами.

3. Гомозиготная инсерция седьмого ТА-повтора в промоторном регионе гена UGT1A1 является одной из ведущих причин гипербилирубинемии при неалкогольной жировой болезни печени, это молекулярное исследование должно быть включено в алгоритм обследования.

Научная новизна исследования

Для определения наиболее эффективных маркеров агрессивного течения НАЖБП были использованы подходы, объединяющие в себе как использование привычных диагностических стратегий - использование маркеров выраженности метаболических изменений при сопутствующей патологии (лабораторные показатели липидного и углеводного обменов) и интегральные биохимические шкалы, так и новые молекулярно-генетические методы.

Впервые было исследовано влияние варианта р.1148М гена Р^ЬАЗ на основные показатели тяжести течения заболевания среди различных этиологических подгрупп НАЖБП, включающие выраженность цитолитического синдрома, стеатоза и фиброза печени. Также впервые были охарактеризованы показания для назначения молекулярно-генетического тестирования.

Впервые проведена оценка влияния на формирование стеатоза, фиброза и воспаления в печени при НАЖБП генетических вариантов ге17580 А>Т (Р^) и ^28929474 G>A (Р^) в гене SERPINA1 и вариантов ^1799945 С^ (p.H63D), ге1800730 А>Т (р^65С), ге1800562 G>A (p.C282Y) в гене HFE, а также дана характеристика их сочетанного влияния с вариантом р.1148М гена PNPLA3.

Впервые в качестве маркера тяжести течения НАЖБП были исследованы показатели метаболизма железа, в том числе гепсидин.

Впервые были созданы индексы для предсказания формирования стеатоза и фиброза печени у пациентов с НАЖБП, сочетающие в себе как биохимические, так и молекулярно-

генетические маркеры течения заболевания, и была дана сравнительная характеристика предложенных индексов с уже имеющимися интегральными биохимическими шкалами.

Впервые был описан in vivo редкий генотип с инсерцией девятого ТА-повтора в промоторной области гена UGT1A1, благодаря использованию метода фрагментного анализа с двумя парами меченных праймеров для характеристики длины вариабельного региона гена UGT1A1.

Впервые было охарактеризовано влияние строения гена UGT1A1 на формирование гипербилирубинемии у пациентов с НАЖБП.

Теоретическая и практическая значимость

В ходе исследования были расширены представления о диагностической значимости полиморфизма p.I148M гена PNPLA3 для развития и прогрессирования воспаления, стеатоза и фиброза у лиц с НАЖБП, а также определена группа пациентов, для которых исследование гена PNPLA3 имеет наибольшее значение в структуре патогенеза заболевания. Также было охарактеризовано влияние патогенных вариантов в генах SERPINA1 и HFE на течение НАЖБП, а также дана оценка совместному воздействию нескольких генетических факторов на формирование осложнений заболевания.

В ходе исследования было определено значение биохимических показателей метаболизма липидов, углеводов и железа на течение НАЖБП. Также был предложен интегральный подход для прогноза формирования стеатоза и фиброза печени у пациентов с НАЖБП, объединяющий в себе исследование как биохимических, так и молекулярно-генетических маркеров течения заболевания.

Было проведено исследование частоты встречаемости синдрома гипербилирубинемии у пациентов с НАЖБП. Дана характеристика влияния строения промоторного региона гена UGT1A1 в структуре причин повышения уровня билирубина у пациентов с паренхиматозной патологией печени. Предложены молекулярно-генетические подходы, включающие молекулярно-генетическое исследование гена UGT1A1 для определения причин гипербилирубинемии, способные усовершенствовать алгоритм дифференциальной диагностики НАЖБП.

Таким образом, результаты исследования могут быть использованы в практической деятельности врачей клинической лабораторной диагностики и лабораторных генетиков, а также специалистов клинической отрасли медицины - гастроэнтерологов, гепатологов и терапевтов для улучшения подходов к диагностике и прогнозу паренхиматозных заболеваний печени.

Методология и методы исследования

Теоретическая база диссертационной работы включала в себя материалы научных исследований, обзоров и метаанализов, а также информацию из генетических баз данных, опубликованных с 1901 по 2023 года. Практический раздел исследования основывался на обследовании 5986 человек, в состав которых вошли 212 пациентов с подтвержденным диагнозом неалкогольная жировая болезнь печени, 5650 человек с синдромом гипербилирубинемии и 124 здоровых добровольца.

Объектом исследования явилась клиническая лабораторная и молекулярно-генетическая диагностика паренхиматозной патологии печени.

Лабораторные методы исследования включали данные, полученные с помощью гематологического анализатора, биохимические исследования, полученные спектрофотометрическим, кинетическим, турбодиметрическим и методом иммуноферментного анализа. Данные молекулярно-генетического обследования включали в себя ПЦР в реальном времени с детекцией флуоресценции по «конечной точке» и анализ длины фрагментов на генетическом анализаторе. Данные инструментальных исследований были получены с помощью ультразвукового исследования органов брюшной полости и транзиентной эластографии. Статистическая обработка данных осуществлялась методами параметрической и непараметрической статистики для качественных и количественных данных с использованием лицензированного программного обеспечения.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность и обоснованность полученных результатов исследования была обусловлена всесторонним теоретическим анализом литературных источников, описывающих объект исследования, достаточной и репрезентативной выборкой исследуемых пациентов и исследуемых контрольной группы (5986 участников), а также широким спектром используемых лабораторных методов и корректной статистической обработкой полученных данных. Обследованные группы лиц, включенные в диссертационное исследование, были сопоставимы по полу, возрасту и основным клиническим характеристикам, были репрезентативны, обследованы в полном объеме и были пригодны для решения поставленных задач.

Результаты работы были презентованы и обсуждены на следующих научных сессиях и конгрессах: «16-я Сессия Научного общества гастроэнтерологов России с международным участием» (Санкт-Петербург, 2020), «Всероссийский терапевтический конгресс с международным участием «Боткинские чтения» (Санкт-Петербург, 2021), «Клиническая лаборатория: от аналитики к диагнозу «Лабораторная диагностика 2021» (Москва, 2021), «9-ый Российский конгресс лабораторной медицины в рамках Российского диагностического

саммита» (Москва, 2023), XIII Всероссийская научно-практическая конференция «Межведомственное взаимодействие в лабораторной диагностике: традиции и инновации» (Санкт-Петербург, 2023), «10-ый Российский конгресс лабораторной медицины в рамках Российского диагностического саммита» «Наследственная патология печени — скрытая угроза» (Москва, 2024). Также результаты исследования были представлены на следующих постерных сессиях: «Европейская виртуальная конференция по генетике человека (European Human Genetics Virtual Conference)» (2020).

Личный вклад автора

Автор диссертационной работы лично принимал участие во всех этапах планирования, организации и проведении исследовательской работы. Автор создал проект исследования, провел сбор и анализ литературных данных по исследуемой теме, проанализировал инструкции и руководства по инструментальным, лабораторным и молекулярно-генетических методам исследования. Автор лично выполнял биохимиечсике и молекулярно-генетические исследования. Автор лично осуществлял статистическую обработку полученных данных, написание и публикацию научных статей по исследуемой теме, подготовку материала и выступления на научных конгрессах и постерных сессиях, написание и оформление текста диссертационной работы, таблиц и рисунков.

Публикации результатов исследования

По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 6 в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для опубликования основных результатов диссертационных исследований.

Внедрение результатов в практику

Разработанный метод дифференциальной диагностики гипербилирубинемии, ассоциированной с синдромом Жильбера, с помощью молекулярно-генетического исследования вариабельного числа ТА-повторов в промоторном регионе гена UGT1A1 методом фрагментного анализа внедрен в практическую деятельность Клинико-диагностической лаборатория НМЦ по молекулярной медицине ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им И.П. Павлова Минздрава России. Также результаты диссертационного исследования, свидетельствующие об информативности молекулярно-генетических исследований для пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени, позволяющие оценить риски формирования выраженного стеатоза и фиброза печени, внедрены в тематический план курса повышения квалификации для врачей

клинической лабораторной диагностики: «Инновационные технологии в лабораторной медицине» кафедры клинической лабораторной диагностики с курсом молекулярной медицины.

Структура и объем диссертации

Материалы диссертации изложены на 127 страницах печатного текста, содержат 20 таблиц и проиллюстрированы 26 рисунками. Диссертационная работа состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, изложение результатов собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводов и списка литературы. Представленные литературные источники включают 12 отечественных и 243 зарубежных источников.

ГЛАВА 1: ДИАГНОСТИКА И ПРОГНОЗ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ

ПЕЧЕНИ (обзор литературы)

1.1 Неалкогольная жировая болезнь печени

1.1.1 Определение и этиопатогенез НАЖБП

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) - хроническое заболевание печени, связанное с метаболической дисфункцией, при котором более чем в 5% гепатоцитов определяется макровезикулярный стеатоз при отсутствии злоупотребления алкоголем [1]. Данные о распространенности состояния варьируют и оцениваются как 25-30% популяции [2]. Согласно мультицентровому исследованию DIREG2 [30], проведенному в 2016 году, около 37% пациентам, обратившимся за амбулаторной помощью в России, можно поставить диагноз НАЖБП. Таким образом, НАЖБП занимает лидирующую позицию по распространенности среди диффузных заболеваний печени, опережая вирусные гепатиты и алкогольную болезнь печени [31]. Такая частота заболевания обусловлена, прежде всего, широкой распространенностью ожирения, инсулинорезистентности и метаболического синдрома в развитых странах - ведущих факторов патогенеза НАЖБП.

Впервые термин «неалкогольная жировая болезнь печени» был введен исследователями из Клиники Мейо (Mayo Clinic) в 1980 году, которые описали на 20 пациентах заболевание печени, имитирующее по своей структуре алкогольный гепатит, но встречающееся у пациентов, не злоупотребляющих алкоголем [32]. Они также обратили внимание на склонность заболевания к формированию фиброза и цирроза печени, а также на его частое сочетание с ожирением и сахарным диабетом. В XXI веке в связи эпидемией диабета в развитых странах количество больных НАЖБП достигло 500 миллионов человек [2].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сидоренко Дарья Владимировна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. European Association for the Study of the Liver (EASL). EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease // Journal of hepatology. -2017. - № 65. - С. 1388-1403.

2. Younossi, Z.M. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes / Z.M.Younossi, A.B.Koenig, D. Abdelatif et al. // Hepatology (Baltimore, Md.). - 2016. - № 64(1). - С. 73-84.

3. Воронина, Л.П. Неалкогольный стеатогепатит в практике терапевта / Л.П. Воронина // Медицинские новости. - 2009. - № 4. - С. 26-29.

4. Министерство здравоохранения Российской федерации. Клинические рекомендации «Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослых» [Электронный ресурс]. - 2022. - Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/748_1.

5. Schwimmer, J.B. Heritability of nonalcoholic fatty liver disease / J.B. Schwimmer, M.A. Celedon, J.E. Lavine et al. // Gastroenterology. - 2009. - № 136(5). - С. 1585-1592.

6. Romeo, S. Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease / S. Romeo, J. Kozlitina, C. Xing et al. // Nature genetics. - 2008. - № 40(12). - С. 14611465.

7. Sookoian, S. Meta-analysis of the influence of I148M variant of patatin-like phospholipase domain containing 3 gene (PNPLA3) on the susceptibility and histological severity of nonalcoholic fatty liver disease / S. Sookoian, C.J. Pirola // Hepatology. - 2011. - № 53(6). - С. 1883-1894.

8. Yuan, X. Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes / X. Yuan, D. Waterworth, J.R. Perry et al. // American journal of human genetics. - 2008. - № 83(4). - С. 520-528.

9. Young, K.A. Genome-Wide Association Study Identifies Loci for Liver Enzyme Concentrations in Mexican Americans: The GUARDIAN Consortium / K.A Young, N.D Palmer, T.E. Fingerlin et al. // Obesity (Silver Spring, Md.). - 2019. - № 27(8). - С. 1331-1337.

10. Kupcinskas, J. PNPLA3 and RNF7 Gene Variants are Associated with the Risk of Developing Liver Fibrosis and Cirrhosis in an Eastern European Population / J. Kupcinskas, I. Valantiene, G. Varkalaite et al. // Journal of gastrointestinal and liver diseases: JGLD. - 2017. - № 26(1). - С. 37-43.

11. Zhou, J.H. Noninvasive evaluation of nonalcoholic fatty liver disease: Current evidence and practice / J.H. Zhou, J.J. Cai, Z.G. She et al. // World journal of gastroenterology. - 2019. - № 25(11). - С. 1307-1326.

12. От неалкогольной к метаболически ассоциированной жировой болезни печени: эволюция представлений: современные возможности диагностики и оптимизации терапии /

Буторова Л.И., Ардатская М.Д., Анучкин А.А. [и др.]. - М.: Прима Принт, 2022. - 240 с.: ил. -978-5-6046641-7-9.

13. Ellervik, C. Hemochromatosis genotypes and risk of 31 disease endpoints: meta-analyses including 66,000 cases and 226,000 controls / C. Ellervik, H. Birgens, A. Tybjaerg-Hansen et al. // Hepatology (Baltimore, Md.). - 2007. - № 46(4). - С. 1071-1080.

14. Beutler, E. Racial variability in the UDP-glucuronosyltransferase 1 (UGT1A1) promoter: a balanced polymorphism for regulation of bilirubin metabolism? / E. Beutler, T. Gelbart, A. Demina // Proc. Nat. Acad. Sci. - 1998. - № 95. - С. 8170-8174.

15. Qureshi, K. Metabolic liver disease of obesity and role of adipose tissue in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease / K. Qureshi, G.A. Abrams // World journal of gastroenterology. -2007. - № 13(26). - С. 3540-3553.

16. Duvnjak, M. Pathogenesis and management issues for non-alcoholic fatty liver disease / M. Duvnjak, I. Lerotic, N. Barsic et al. // World journal of gastroenterology. - 2007. - № 13(34). - С. 4539-50.

17. Buzzetti, E. The multiple-hit pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) / E. Buzzetti, M. Pinzani, E.A. Tsochatzis // Metabolism: clinical and experimental. - 2016. - № 65(8). - С. 1038-48.

18. Eslam, M. International Consensus Panel. MAFLD: A Consensus-Driven Proposed Nomenclature for Metabolic Associated Fatty Liver Disease / M. Eslam, A.J. Sanyal, J. George // Gastroenterology. - 2020. - № 158(7). - С. 1999-2014.

19. Kaya, E. Metabolic-associated Fatty Liver Disease (MAFLD): A Multi-systemic Disease Beyond the Liver / E. Kaya, Y. Yilmaz // Journal of clinical and translational hepatology. - 2022. - № 10(2). - С. 329-33.

20. Murali, A.R. Systematic review and meta-analysis to determine the impact of iron depletion in dysmetabolic iron overload syndrome and non-alcoholic fatty liver disease / A.R. Murali, A. Gupta, K. Brown // Japan Society of Hepatology. - 2018. - № 48,3. - С. 30-41.

21. Chrysavgis, L. Nonalcoholic fatty liver disease in lean subjects: Prognosis, outcomes and management / L. Chrysavgis, E. Ztriva, A. Protopapas et al. // World journal of gastroenterology. -2020. - № 26(42). - С. 6514-6528.

22. Wang, W. Lean non-alcoholic fatty liver disease / A.Y. Wang, J. Dhaliwal, M. Mouzaki // Clinical nutrition (Edinburgh, Scotland). - 2019. - № 38(3). - С. 975-981.

23. Anstee, Q.M. Genome-wide association study of non-alcoholic fatty liver and steatohepatitis in a histologically characterised cohort / Q. M. Anstee, R. Darlay, S.Cockell et al. // Journal of hepatology. - 2020. - № 73(3). - С. 505-515.

24. Gilbert, A.N. La cholemie simple familiale / A.N. Gilbert, P. Lereboullet // Semaine Medicale. - 1901. - № 21. - С. 241-3.

25. Bosma, P.J. The genetic basis of the reduced expression of bilirubin. UDP-glucuronosyltransferase 1 in Gilbert's syndrome / P.J. Bosma, J.R. Chowdhury, C. Bakker et al. // The New England journal of medicine. - 1995. - № 333(18). - С. 1171-1175.

26. Qian, Jian-Dan et al. "Gilbert syndrome combined with prolonged jaundice caused by contrast agent: Case report." World journal of gastroenterology vol. 24,13 (2018): 1486-1490.

27. Lee, J.H. Coexistence of gilbert syndrome and hereditary spherocytosis in a child presenting with extreme jaundice / J.H. Lee, K.R.Moon // Pediatric gastroenterology, hepatology & nutrition. - 2014. - № 17(4). - С. 266-269.

28. Sehmbey, Gurbir MD; Alani, Mustafa A. MD; Chuang, Keng-Yu M3; Bellapravalu, Sharad MD. S2389 Gilbert's Syndrome Coexisting with Congenital Hemolytic Anemia Presenting as Marked Indirect Hyperbilirubinemia: A Diagnostic Dilemma. The American Journal of Gastroenterology 115(): p S1270, October 2020.

29. Чепурненко С. А., Насытко А. Д., Шавкута Г. В. Дифференциальная диагностика неконъюгированной гипербилирубинемии, выявленной после стентирования коронарных артерий. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2023;216(8): 184-190.

30. Ивашкин, В.Т. Клинические рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации / В.Т. Ивашкин, М.В. Маевская, Ч.С. Павлов [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2016. - № 26(2). - С. 24-42.

31. Ivashkin, V.T. Diagnostics and treatment of non-alcoholic fatty liver disease: practical guidelines / V.T. Ivashkin, M.V. Mayevskaya, Ch.S. Pavlov et al. // M-Vesti. - 2009. - № 26(2). - С. 24-42.

32. Ludwig, J. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease / J. Ludwig, T.R. Viggiano, D.B. McGill et al. // Mayo Clinic proceedings. - 1980. - № 55(7). - С. 434-438.

33. Younossi, Z. Nonalcoholic Steatohepatitis Is the Fastest Growing Cause of Hepatocellular Carcinoma in Liver Transplant Candidates / Z. Younossi, M. Stepanova, J.P. Ong et al. // Clinical gastroenterology and hepatology: the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. - 2019. - № 17(4). - С. 748-755.

34. Драпкина, О.М. Эпидемиологические особенности неалкогольной жировой болезни печени в России (Результаты открытого многоцентрового проспективного исследования-

наблюдения. DIREG L 01903) / О.М. Драпкина, В.Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2014. - № 4. - С. 32-38.

35. Povsic, M. A Structured Literature Review of the Epidemiology and Disease Burden of Non- Alcoholic Steatohepatitis (NASH) / M. Povsic, O.Y. Wong, R. Perry et al. // Adv Ther. - 2019. -№ 36(7). - С. 1574-94.

36. Bugianesi, E. Insulin resistance in nonalcoholic fatty liver disease / E. Bugianesi, S. Moscatiello, M.F. Ciaravella et al. // Current pharmaceutical design. - 2010. - № 16(17). - С. 19411951.

37. Lewis, G.F. Disordered Fat storage and mobilization in the pathogenesis of insulin resistance and type 2 diabetes / G.F. Lewis, A. Carpentier, K. Adeli et al. // Endocr Rev. - 2002. - № 23(2). - С. 201-229.

38. Wiggins, D. The lipolysis/esterification cycle of hepatic triacylglycerol. Its role in the secretion of very-low-density lipoprotein and its response to hormones and sulphonylureas / D. Wiggins, G.F. Gibbons // Biochem J. - 1992. - № 284(2). - С. 457-462.

39. Adiels, M. Overproduction of large VLDL particles is driven by increased liver fat content in man / M. Adiels, M.R. Taskinen, C. Packard et al. // Diabetologia. - 2006. - № 49(4). - С. 755765.

40. Guilherme, A. Adipocyte dysfunctions linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes / A. Guilherme, J.V. Virbasius, V. Puri et al. // Molecular cell biology. - 2008. - № 9(5). - С. 367-377.

41. Fabbrini, E. Obesity and nonalcoholic fatty liver disease: biochemical, metabolic, and clinical implications / E. Fabbrini, S. Sullivan, S. Klein // Hepatology. - 2010. - № 51(2). - С. 679689.

42. Donnelly, K.L. Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liver disease / K.L. Donnelly, C.I. Smith, S.J. Schwarzenberg et al. // J Clin Invest. - 2005. - № 115(5). - С. 1343-1351.

43. Parthasarathy, G. Pathogenesis of Nonalcoholic Steatohepatitis: An Overview / G. Parthasarathy, X. Revelo, H. Malhi // Hepatology Communications. - 2020. - № 4(4). - С. 478-92.

44. Sunny, N.E. Excessive hepatic mitochondrial TCA cycle and gluconeogenesis in humans with nonalcoholic fatty liver disease / N.E. Sunny, E.J. Parks, J.D. Browning et al. // Cell metabolism. - 2011. - № 14. - С. 804-810.

45. Koliaki, C. Adaptation of hepatic mitochondrial function in humans with non-alcoholic fatty liver is lost in steatohepatitis / C. Koliaki, J. Szendroedi, K. Kaul et al. // Cell metabolism. -2015. - № 21(5). - С. 739-746.

46. Nelson, J.E. Iron metabolism in Nonalcoholic Fatty Liver Disease / J.E. Nelson, H. Klintworth, K.V. Kowdley // Curr Gastroenterol Rep. - 2012. - № 14. - C. 8-16.

47. Valenti, L. Iron depletion by phlebotomy improves insulin resistance in patients with nonalcoholic fatty liver disease and hyperferritinemia: evidence from a case-control study / L. Valenti, A.L. Fracanzani, P. Dongiovanni et al. // The American journal of gastroenterology. - 2007. - № 102(6). - C. 1251-1258.

48. Dongiovanni, P. Iron in fatty liver and in the metabolic syndrome: a promising therapeutic target / P. Dongiovanni, A.L. Fracanzani, S. Fargion et al. // Journal of hepatology. - 2011. - № 55(4).

- C. 920-932.

49. Jehn, M. Serum ferritin and risk of the metabolic syndrome in US adults / M. Jehn, J.M. Clark, E. Guallar // Diabetes Care. - 2004. - № 27. - C. 2422-2428.

50. Salonen, J.T. Donation of blood is associated with reduced risk of myocardial infarction. The Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study / J.T. Salonen, T.P. Tuomainen, R. Salonen et al. // Am J Epidemiol. - 1998. - № 148. - C. 445-451.

51. Wrede, C.E. Association between serum ferritin and the insulin resistance syndrome in a representative population / C.E. Wrede, R. Buettner, L.C. Bollheimer et al. // Eur J Endocrinol. - 2006.

- № 154. - C. 333-340.

52. Green, A. Transferrin and iron induce insulin resistance of glucose transport in adipocytes / A. Green, R. Basile, J.M. Rumberger // Metabolism. - 2006. - № 55. - C. 1042-1045.

53. Rolo, A.P. Role of oxidative stress in the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis / A.P. Rolo, J.S. Teodoro, C.M. Palmeira // Free Radic Biol Med. - 2012. - № 52. - C. 59-69.

54. Maliken, B.D. Hepatic reticuloendothelial system cell iron deposition is associated with increased apoptosis in nonalcoholic fatty liver disease / B.D. Maliken, J.E. Nelson, H.M. Klintworth et al. // Hepatology (Baltimore, Md.). - 2013. - № 57. - C. 1806-1813.

55. Kowdley, K.V. Serum ferritin is an independent predictor of histologic severity and advanced fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease / K.V. Kowdley, P. Belt, L.A. Wilson et al. // Hepatology (Baltimore, Md.). - 2012. - № 55. - C.77-85.

56. Leung, C. The role of the gut microbiota in NAFLD / C. Leung, L. Rivera, J.B. Furness et al. // Hepatology. - 2016. - № 13. - C. 412-425.

57. de Faria Ghetti, F. Influence of gut microbiota on the development and progression of nonalcoholic steatohepatitis / F. de Faria Ghetti, D.G. Oliveira, J.M. de Oliveira et al. // Eur. J. Nutr. -2018. - № 57. - C. 861-876.

58. Noverr, M.C. Does the microbiota regulate immune responses outside the gut? / M.C. Noverr, G.B. Huffnagle // Trends Microbiol. - 2004. - № 12. - C. 562-8.

59. Bauer, T.M. Small intestinal bacterial overgrowth in human cirrhosis is associated with systemic endotoxemia / T.M. Bauer, H. Schwacha, B. Steinbrückner et al. // Am J Gastroenterol. -2002. - № 97. - С. 2364-2370.

60. Kirpich, I.A. Gut-liver axis, nutrition, and non-alcoholic fatty liver disease / I.A. Kirpich, LS. Marsano, C.J. McClain // Clin Biochem . - 2015. - № 48(13-14). - С. 923-30.

61. Tremaroli, V. Functional interactions between the gut microbiota and host metabolism / V. Tremaroli, F. Backhed // Nature. - 2012. - № 489. - С. 242-9.

62. Tilg, H. Adipocytokines: mediators linking adipose tissue, inflammation and immunity / H. Tilg, A.R. Moschen // Nat Rev Immunol. - 2006. - № 6. - С. 772-83.

63. Adachi, M. High molecular weight adiponectin inhibits proliferation of hepatic stellate cells via activation of adenosine monophosphate-activated protein kinase / M. Adachi, D.A. Brenner // Hepatology. - 2008. - № 47. - С. 677-85.

64. Ferrante, S.C. Adipocyte-derived exosomal miRNAs: a novel mechanism for obesity-related disease / S.C. Ferrante, EP Nadler, D.K. Pillai et al. // Pediatric Research. - 2015. - № 77. - С. 447-454.

65. Byrne, C.D. NAFLD: A multisystem disease / C.D. Byrne, G. Targher // J Hepatology. -2015. - № 62(1S). - С. 47-64.

66. Kalia, H.S. The Prevalence and Pathobiology of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Patients of Different Races or Ethnicities / H.S. Kalia, P.J. Gaglio // Clin Liver Dis. - 2016. - № 20(2). - С. 215-24.

67. Lazo, M. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease in the United States: The Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994 / M. Lazo, R. Hernaez, M.S. Eberhardt et al. // American journal of epidemiology. - 2013. - № 178(1). - С. 38-45.

68. Dongiovanni, P. PNPLA3 I148M polymorphism and progressive liver disease / P. Dongiovanni, B. Donati, R. Fares et al. // World journal of gastroenterology. - 2013. - № 19. - С. 6969-6978.

69. Huang, Y. Expression and characterization of a PNPLA3 protein isoform (I148M) associated with nonalcoholic fatty liver disease / Y. Huang, J.C. Cohen, H.H. Hobbs // J. Biol. Chem. -2011. - № 286. - С. 37085-37093.

70. Kozlitina, J. Exome-wide association study identifies a TM6SF2 variant that confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease / J. Kozlitina, E. Smagris, S. Stender et al. // Nature genetics. - 2014. - № 46. - С. 352-356.

71. Teo, K. rs641738C>T near MBOAT7 is associated with liver fat, ALT and fibrosis in NAFLD: A meta-analysis / K. Teo, K.W. M Abeysekera, L. Adams et al. // Journal of hepatology. -2021. - № 74(1). - С. 20-30. doi: 10.1016/j.jhep.2020.08.027.

72. Eslam, M. Genetic contributions to NAFLD: leveraging shared genetics to uncover systems biology / M. Eslam, J. George // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. - 2020. - № 17. - С. 40-52.

73. Pafili, K. Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) from pathogenesis to treatment concepts in humans / K. Pafili, M. Roden // Journal of hepatology. - 2021. - № 50. - С. 101122.

74. Lazo, M. The epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease: a global perspective / M. Lazo, J. Clark // Semin Liver Dis. - 2008. - № 28. - С. 339-50.

75. Бутрова, С.А. Эффективность метформина и больных с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени / С.А. Бутрова, А.Ю. Елисеева, А.В. Ильин // Ожирение и метаболизм. - 2008. - № 2. - С. 17-21.

76. Camhi, S.M. The relationship of waist circumference and BMI to visceral, subcutaneous, and total body fat: sex and race differences / S.M. Camhi, G.A. Bray, C. Bouchard et al. // Obesity (Silver Spring, Md.). - 2011. - № 19(2). - С. 402-408.

77. Musso, G. Non-alcoholic fatty liver disease from pathogenesis to management: an update / G. Musso, R. Gambino, M.Cassader // Obesity Reviews. - 2010. - № 11. - С. 430-45.

78. Younossi, Z. Global burden of NAFLD and NASH: trends, predictions, risk factors and prevention / Z. Younossi, Q.M. Anstee, M. Marietti et al. // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. - 2018. -№ 15(1). - С. 11-20.

79. Grundy, S.M. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement / S.M. Grundy, J.I. Cleeman, S R. Daniels et al. // Circulation. - 2005. - № 112(17). - С. 2735-2752.

80. Marchesini, G. Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis, and the metabolic syndrome / G. Marchesini, E. Bugianesi, G. Forlani et al. // Hepatology (Baltimore, Md.). - 2003. - № 37(4). - С. 917-923.

81. Day, C.P. Steatohepatitis: a tale of two "hits"? / C.P. Day, O.F. James // Gastroenterology. -1998. - № 114. - С. 842-845.

82. Peverill, W. Evolving concepts in the pathogenesis of NASH: beyond steatosis and inflammation / W. Peverill, L.W. Powell, R. Skoien // Int J Mol Sci. - 2014. - № 15. - С. 8591-638.

83. Takaki, A. Multiple hits, including oxidative stress, as pathogenesis and treatment target in non-alcoholic steatohepatitis (NASH) / A. Takaki, D. Kawai, K. Yamamoto // Int J Mol Sci. - 2013. -№ 14. - С. 20704-20728.

84. Cerovic, I. Alcoholic liver disease/nonalcoholic fatty liver disease index: distinguishing alcoholic from nonalcoholic fatty liver disease / I. Cerovi, D. Mladenovic, R. Jesic et al. // European journal of gastroenterology & hepatology. - 2013. - № 25(8). - С. 899-904.

85. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «российский национальный исследовательский медицинский

университет имени Н.И.Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Методические рекомендации «Неалкогольная жировая болезнь печени» [Электронный ресурс]. - 2015. - Режим доступа: https://rsmu.ru/fileadmin/templates/DOC/Faculties/LF/gt2/Textbooks/mp_ nzhbp_o_2019.pdf.

86. Rinella, M.E. A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature / M.E. Rinella, J.V. Lazarus, V. Ratziu et al. // Hepatology. - 2023. - № 78(6). - С. 1966-1986.

87. Torres, D.M. Features, diagnosis, and treatment of nonalcoholic fatty liver disease / D.M. Torres, C.D Williams, S.A. Harrison // The official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. - 2012. - № 10(8). - С. 837-858.

88. Leung, C. Characteristics of hepatocellular carcinoma in cirrhotic and non-cirrhotic nonalcoholic fatty liver disease / C. Leung, S.W. Yeoh, D. Patrick et al. // World journal of gastroenterology. - 2015. - № 21. - С. 1189-1196.

89. Ekstedt, M. Low clinical relevance of the nonalcoholic fatty liver disease activity score (NAS) in predicting fibrosis progression / M. Ekstedt, L.E. Franzén, U.L. Mathiesen et al. // Scandinavian journal of gastroenterology. - 2012. - № 47(1). - С. 108-115.

90. Ratziu, V. Sampling variability of liver biopsy in nonalcoholic fatty liver disease / V. Ratziu, F. Charlotte, A. Heurtieret al. // Gastroenterology. - 2005. - № 128(7). - С. 1898-1906.

91. Chalasani, N. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases / N. Chalasani, Z. Younossi, J.E. Lavine et al. // Hepatology (Baltimore, Md.). - 2018. - № 67(1). - С. 328-357.

92. Ajmera, V. Imaging biomarkers of NAFLD, NASH, and fibrosis / V. Ajmera, R. Loomba // Mol. Metab. - 2021. - № 50. - С. 101167.

93. Mikolasevic, I. Transient elastography (FibroScan(®)) with controlled attenuation parameter in the assessment of liver steatosis and fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease - Where do we stand? / I. Mikolasevic, L. Orlic, N. Franjic et al. // World journal of gastroenterology. - 2016. - № 22(32). - С. 7236-7251.

94. Yang, A. Utility of Fibroscan XL to assess the severity of non-alcoholic fatty liver disease in patients undergoing bariatric surgery / A. Yang, M. Nguyen, I. Juet al. // Scientific reports. - 2021. -№ 11(1). - С. 14006.

95. Li, Q. Accuracy of FibroScan in analysis of liver fibrosis in patients with concomitant chronic Hepatitis B and nonalcoholic fatty liver disease / Q. Li, C. Huang, W. Xu et al. // Medicine (Baltimore). - 2020. - № 99(23). - С. 20616.

96. Buzzetti, E. Noninvasive Assessment of Fibrosis in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease / E. Buzzetti, R. Lombardi, L. De Luca et al. // International journal of endocrinology. - 2015. - № 2015. - С. 343828.

97. Castera, L. Noninvasive Assessment of Liver Disease in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease / L. Castera, M. Friedrich-Rust, R. Loomba // Gastroenterology. - 2019. - № 156. - С. 1264-1281.

98. Eslam, M. Genetic and epigenetic mechanisms of NASH / M. Eslam, J. George // Hepatology international. - 2016. - № 10(3). - С. 394-406.

99. Willner, I.R. Ninety patients with nonalcoholic steatohepatitis: insulin resistance, familial tendency, and severity of disease / I.R. Willner, B. Waters, R. Patil et al. // Am J Gastroenterol. -2001. - № 96. - С. 2957-2961.

100. Loomba, R. Genetic covariance between gamma-glutamyl transpeptidase and fatty liver risk factors: role of beta2-adrenergic receptor genetic variation in twins / R. Loomba, F. Rao, L. Zhang et al. // Gastroenterology. - 2010. - № 139(3). - С. 836-45.

101. Baulande, S. Adiponutrin, a transmembrane protein corresponding to a novel dietary- and obesity-linked mRNA specifically expressed in the adipose lineage / S. Baulande, F. Lasnier, M. Lucas et al. // J Biol Chem. - 2001. - № 276. - С. 33336-33344.

102. Wilson, P.A. Characterization of the human patatin-like phospholipase family / P.A. Wilson, S.D. Gardner, N.M. Lambie et al. // J Lipid Res. - 2006. - № 47. - С. 1940-9.

103. Dubuquoy, C. Distinct regulation of adiponutrin/PNPLA3 gene expression by the transcription factors ChREBP and SREBP1c in mouse and human hepatocytes / C. Dubuquoy, C. Robichon, F. Lasnier et al. // Journal of hepatology. - 2011. - № 55(1). - С. 145-153.

104. Jenkins, C.M. Identification, cloning, expression, and purification of three novel human calcium-independent phospholipase A2 family members possessing triacylglycerol lipase and acylglycerol transacylase. activities / C.M. Jenkins, D.J. Mancuso, W. Yan et al. // J Biol Chem. -2004. - № 279. - С. 48968-75.

105. Pingitore, P. Recombinant PNPLA3 protein shows triglyceride hydrolase activity and its I148M mutation results in loss of function / P. Pingitore, C. Pirazzi, R.M. Mancina et al. // Biochimica et biophysica acta. - 2014. - № 1841(4). - С. 574-580.

106. Ruhanen, H. PNPLA3 mediates hepatocyte triacylglycerol remodeling / H. Ruhanen, J. Perttilä, M. Hölttä-Vuori et al. // J Lipid Res. - 2014. - № 55. - С. 739-746.

107. Pirazzi, C. PNPLA3 has retinyl-palmitate lipase activity in human hepatic stellate cells / C. Pirazzi, L. Valenti, B.M. Motta et al. // Human molecular genetics. - 2014. - № 23. - С. 40774085.

108. BasuRay, S. The PNPLA3 variant associated with fatty liver disease (I148M) accumulates on lipid droplets by evading ubiquitylation / S. BasuRay, E. Smagris, J.C. Cohen et al. // Hepatology. -2017. - № 66. - C. 1111-1124.

109. Wang, Y. PNPLA3, CGI-58, and Inhibition of Hepatic Triglyceride Hydrolysis in Mice / Y. Wang, N. Kory, S. BasuRay et al. // Hepatology (Baltimore, Md.). - 2019. - № 69(6). - C. 24272441.

110. Mancin, R.M. Paradoxical dissociation between hepatic fat content and de novo lipogenesis due to PNPLA3. sequence variant / R.M. Mancina, N. Matikainen, C. Maglio et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2015. - № 100. - C. 821-825.

111. Pirazzi, C. Patatin-like phospholipase domaincontaining 3 (PNPLA3). I148M (rs738409) affects hepatic VLDL secretion in humans and in vitro / C. Pirazzi, M. Adiels, M.A. Burza et al. // J Hepatology. - 2012. - № 57. - C. 1276-1282.

112. Bruschi, F.V. The PNPLA3 I148M variant modulates the fibrogenic phenotype of human hepatic stellate cells / F.V. Bruschi, T. Claudel, M. Tardelli et al. // Hepatology. - 2017. - № 65. - C. 1875-1890.

113. Hotta, K. Association of the rs738409 polymorphism in PNPLA3 with liver damage and the development of nonalcoholic fatty liver disease / K. Hotta, M. Yoneda, H. Hyogo et al. // BMC medical genetics. - 2010. - № 11. - C. 172.

114. Speliotes, E.K. Genome-wide association analysis identifies variants associated with nonalcoholic fatty liver disease that have distinct effects on metabolic traits / E.K. Speliotes, L.M. Yerges-Armstrong, J. Wu et al. // PLoS genetics. - 2011. - № 7(3). - C. 1001324.

115. Namjou, B. GWAS and enrichment analyses of non-alcoholic fatty liver disease identify new trait-associated genes and pathways across eMERGE Network / B. Namjou, T. Lingren, Y. Huang et al. // BMC medicine. - 2019. - № 17(1). - C. 135.

116. Rotman, Y. The association of genetic variability in patatin-like phospholipase domain-containing protein 3. (PNPLA3) with histological severity of nonalcoholic fatty liver disease / Y. Rotman, C. Koh, J.M. Zmuda et al. // Hepatology. - 2010. - № 52. - C. 894-903.

117. Krawczyk, M. Variant adiponutrin. (PNPLA3) represents a common fibrosis risk gene: non-invasive elastography-based study in chronic liver disease / M. Krawczyk, F.Grunhage, V. Zimmer et al. // J Hepatology. - 2011. - № 55. - C. 299-306.

118. Hernaez, R. Hemochromatosis gene and nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis / R. Hernaez, E. Yeung, J.M. Clark et al. // J Hepatology. - 2011. - № 55. -C. 1079-1085.

119. Tian, C. Variant in PNPLA3 is associated with alcoholic liver disease / C. Tian, R.P. Stokowski, D. Kershenobich et al. // Nat Genet. - 2010. - № 42. - C. 21-3.

120. Trepo, E. Impact of patatin-like phospholipase-3 (rs738409 C>G) polymorphism on fibrosis progression and steatosis in chronic hepatitis C / E. Trepo, P. Pradat, A. Potthoff et al. // Hepatology (Baltimore, Md.). - 2011. - № 54(1). - С. 60-69.

121. Brouwer, W.P. Impact of PNPLA3 p.I148M and Hepatic Steatosis on Long-Term Outcomes for Hepatocellular Carcinoma and HBsAg Seroclearance in Chronic Hepatitis B / R.C. Hsueh, W.J. Wu, C.L. Lin et al. // J Hepatocell Carcinoma. - 2022. - № 9. - С. 301-313.

122. Stattermayer, A.F. Hepatic steatosis in Wilson disease--Role of copper and PNPLA3 mutations / A.F. Stättermayer, S. Traussnigg, H.P. Dienes et al. // Journal of hepatology. - 2015. - № 63(1). - С. 156-163.

123. Wang, J. Association of Genetic Risk Score with NAFLD in An Ethnically Diverse Cohort / J. Wang, D.V. Conti, D. Bogumil et al. // Hepatology Communications. - 2021. - № 5(10). -С. 1689-1703.

124. Krawczyk, M. Toward Genetic Prediction of Nonalcoholic Fatty Liver Disease Trajectories: PNPLA3 and Beyond / M. Krawczyk, R. Liebe, F. Lammert // Gastroenterology. - 2020. - № 158(7). - С. 1865-1880.

125. Carrell, R.W. Structure and variation of human alpha 1-antitrypsin / R.W. Carrell, J.O. Jeppsson, C.B. Laurell et al. // Nature. - 1982. - № 298. - С. 329-334.

126. Lomas, D.A. The mechanism of Z alpha 1-antitrypsin accumulation in the liver / D.A. Lomas, D.L. Evans, J.T. Finch et al. // Nature. - 1992. - № 357. - С. 605-607.

127. База данных The Genome Aggregation Database [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://gnomad.broadinstitute.org/.

128. DeMeo, D.L. Alpha1-antitrypsin deficiency. 2: genetic aspects of alpha (1)-antitrypsin deficiency: phenotypes and genetic modifiers of emphysema risk / D.L. DeMeo, E. Silverman // Thorax. - 2004. - № 59 (3). - С. 259-264.

129. American Thoracic Society. American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2003. - № 168(7). - С. 818-900.

130. Кривошеев, А.Б. Молекулярно-генетические маркеры первичного стеатоза печени при формировании неалкогольной жировой. болезни печени / А.Б. Кривошеев, В.Н. Максимов, А.А. Гуражева [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2020. - № 10. -С. 4-10.

131. Strnad, P. Heterozygous carriage of the alpha1-antitrypsin Pi*Z variant increases the risk to develop liver cirrhosis / P. Strnad, S. Buch, K. Hamesch et al. // Gut. - 2019. - № 68(6). - С. 10991107.

132. Fischer, H.-P. Chronic liver disease in heterozygous a1-antitrypsin deficiency PiZ / H.-P. Fischer, M.E. Ortiz-Pallardo, C. Esch et al. // J. Hepatol. - 2011. - № 33. - C. 883-892. 133. Luukkonen, P.K. The Pi*MZ Allele in Alpha-1 Antitrypsin Increases Liver-Related Outcomes in a Population-Based Study / P.K. Luukkonen, V. Salomaa, F. Âberg // Gastroenterology. - 2020. - № 160(5). - C. 1874-1875.

134. Balcar, L. Alpha-1 antitrypsin Pi*Z allele is an independent risk factor for liver transplantation and death in patients with advanced chronic liver disease / L. Balcar, B. Scheiner, M. Urheu et al. // JHEP reports: innovation in hepatology. - 2022. - № 4(11). - C. 100562.

135. Zhou, H. Is heterozygous alpha-1-antitrypsin deficiency type PIZ a risk factor for primary liver carcinoma? / H. Zhou, M.E. Ortiz-Pallardo, Y. Ko et al. // Cancer. - 2000. - № 88(12). - C. 2668-2676.

136. Feder, J.N. A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis / J.N. Feder, A. Gnirke, W. Thomas et al. // Nature genetics. - 1996. - № 13(4). -C. 399-408.

137. Vujic Spasic, M. Hfe acts in hepatocytes to prevent hemochromatosis / M. Vujic Spasic, J. Kiss, T. Herrmann et al. // Cell metabolism. - 2008. - № 7(2). - C. 173-178.

138. Cardoso, C.S. HFE, the MHC and hemochromatosis: paradigm for an extended function for MHC class I / C.S. Cardoso, M. de Sousa // Tissue Antigens. - 2003. - № 61(4). - C. 263-275.

139. Bonkovsky, H.L. Non-alcoholic steatohepatitis and iron: increased prevalence of mutations of the HFE gene in non-alcoholic steatohepatitis / H.L. Bonkovsky, Q. Jawaid, K. Tortorelli et al. // Journal of hepatology. - 1999. - № 31(3). - C. 421-429.

140. Bugianesi, E. Relative contribution of iron burden, HFE mutations, and insulin resistance to fibrosis in nonalcoholic fatty liver / E. Bugianesi, P. Manzini, S. D'Antico et al. // Hepatology. -2004. - № 39. - C. 179-18.

141. Saremi, L. Association of HFE gene mutations with nonalcoholic fatty liver disease in the Iranian population / L. Saremi, S. Lotfipanah, M. Mohammadi et al. // Cellular and molecular biology.

- 2016. - № 62(12). - C. 123-128.

142. Lin, H. Association of genetic variations with NAFLD in lean individuals / H. Lin, G.L. Wong, C. Whatling et al. // Official journal of the International Association for the Study of the Liver.

- 2022. - № 42(1). - C. 149-160.

143. Nelson, J.E. Lower serum hepcidin and greater parenchymal iron in nonalcoholic fatty liver disease patients with C282Y HFE mutations / J.E. Nelson, E.M. Brunt, K.V. Kowdley // Hepatology. - 2012. - № 56. - C. 1730-1740.

144. George, D.K. Increased hepatic iron concentration in nonalcoholic steatohepatitis is associated with increased fibrosis / D.K. George, S. Goldwurm, G.A. MacDonald et al. // Gastroenterology. - 1998. - № 114. - С. 311-318.

145. Deguti, M.M. Lack of evidence for the pathogenic role of iron and HFE gene mutations in Brazilian patients with nonalcoholic steatohepatitis / M.M. Deguti, A.M. Sipahi, L.C. Gayotto et al. // Braz J Med Biol Res. - 2003. - № 36. - С. 739-745.

146. Valenti, L. HFE mutations in nonalcoholic fatty liver disease / L. Valenti, P. Dongiovanni, A.L. Fracanzani et al. // Hepatology (Baltimore, Md.). - 2008. - № 47(5). - С. 1794-1796.

147. Ye, Q. Association between the HFE C282Y, H63D Polymorphisms and the Risks of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, Liver Cirrhosis and Hepatocellular Carcinoma: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis of 5,758 Cases and 14,741 Controls / Q. Ye, B.X. Qian, W.L. Yin et al. // PloS one. - 2016. - № 11(9). - С. 163423.

148. Alexander, J. HFE-associated hereditary hemochromatosis / J. Alexander, K. Kowdley // Genet Med. - 2009. - № 11. - С. 307-313.

149. Министерство здравоохранения Российской федерации. Клинические рекомендации «Сахарный диабет 2 типа у взрослых» [Электронный ресурс]. - 2022. - Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/290_2.

150. Kim, H. Analysis of Insulin Resistance in Nonalcoholic Steatohepatitis / H. Kim, D. Zhang, Z. Song et al. // Methods Mol Biol. - 2022. - № 2455. - С. 233-241.

151. Chang, Y. Cohort study of non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD fibrosis score, and the risk of incident diabetes in a Korean population / Y. Chang, H.S Jung, K.E Yun et al. // The American journal of gastroenterology. - 2013. - № 108(12). - С. 1861-1868.

152. Fujimoto, W.Y. The visceral adiposity syndrome in Japanese-American men / W.Y Fujimoto, S.L. Abbate, S.E. Kahn et al. // Obesity research. - 1994. - № 2(4). - С. 364-371.

153. Birkenfeld, A.L. Nonalcoholic fatty liver disease, hepatic insulin resistance, and type 2 diabetes / A.L. Birkenfeld, G.I. Shulman // Hepatology. - 2014. - № 59. - С. 713-23.

154. Ghorpade, D.S. Hepatocyte-secreted DPP4 in obesity promotes adipose inflammation and insulin resistance / D.S. Ghorpade, L. Ozcan, Z. Zheng et al. // Nature. - 2018. - № 555(7698). - С. 673-677.

155. Лазебник, Л.Б. Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослых: клиника, диагностика, лечение.Рекомендации для терапевтов, третья версия / Л.Б. Лазебник, Е.В. Голованова, С.В. Туркина [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2021. - № 185(1). - С. 4-52.

156. Gutierrez-Buey, G. Is HOMA-IR a potential screening test for non-alcoholic fatty liver disease in adults with type 2 diabetes? / G. Gutierrez-Buey, J.M. Nunez-Cordoba, M. Llavero-Valero et al. // European journal of internal medicine. - 2017. - № 41. - C. 74-78.

157. Brunt, E.M. Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) activity score and the histopathologic diagnosis in NAFLD: distinct clinicopathologic meanings / E.M. Brunt, D.E. Kleiner, L.A. Wilson et al. // Hepatology. - 2011. - № 53. - C. 810-820.

158. Fujii, H. HOMA-IR: An independent predictor of advanced liver fibrosis in nondiabetic non-alcoholic fatty liver disease / H. Fujii, K. Imajo, M. Yoneda et al. // Journal of gastroenterology and hepatology. - 2019. - № 34(8). - C. 1390-1395.

159. Xie, Y. Association of glycated hemoglobin with non-alcoholic fatty liver disease patients and the severity of liver steatosis and fibrosis measured by transient elastography in adults without diabetes / Y. Xie, W. Kong, X. Wang et al. // BMC endocrine disorders. - 2022. - № 22(1). - C. 220.

160. Tanaka, K. Epidemiological survey of hemoglobin A1c and liver fibrosis in a general population with non-alcoholic fatty liver disease. Hepatology research / K. Tanaka, H. Takahashi, H. Hyogo et al. // The official journal of the Japan Society of Hepatology. - 2019. - № 49(3). - C. 296303.

161. Yu, C. Association of glycated hemoglobin with the risk of advanced fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease patients without diabetes / C. Yu, L. Wang, H. Xue et al. // Clin Res Hepatol Gastroenterol. - 2019. - № 43. - C. 58-66.

162. Younossi, Z. Global Perspectives on Non-alcoholic Fatty Liver Disease and Non-alcoholic Steatohepatitis / Z. Younossi, F. Tacke, M. Arrese et al. // Hepatology. - 2018. - № 69(6). - C. 26722682.

163. Mongraw-Chaffin, M. The Sex and Race Specific Relationship between Anthropometry and Body Fat Composition Determined from Computed Tomography: Evidence from the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis / M. Mongraw-Chaffin, S.H. Golden, M.A. Allison et al. // PLoS One. -2015. - № 10(10). - C. 139559.

164. Du, T. Lipid phenotypes in patients with nonalcoholic fatty liver disease / T. Du, X. Sun, Y. Guan et al. // Metabolism: clinical and experimental. - 2016. - № 65(9). - C. 1391-1398.

165. Wu, K.T. Nonalcoholic fatty liver disease severity is associated with the ratios of total cholesterol and triglycerides to high-density lipoprotein cholesterol / K.T. Wu, P.L. Kuo, S.B Su et al. // Journal of clinical lipidology. - 2016. - № 10(2). - C. 420-5.

166. Taskinen, M.R. Dual metabolic defects are required to produce hypertriglyceridemia in obese subjects / M.R. Taskinen, M. Adiels, J. Westerbacka et al. // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 2011. - № 31(9). - C. 2144-2150.

167. Bjornstad, P. Pathogenesis of lipid disorders in insulin resistance: a brief review / P. Bjornstad, R.H. Eckel // Curr Diab Rep. - 2018. - № 18. - С. 127.

168. Chatrath, H. Dyslipidemia in patients with nonalcoholic fatty liver disease / H. Chatrath, R. Vuppalanchi, N. Chalasani // Seminars in liver disease. - 2012. - № 32(1). - С. 22-29.

169. Bril, F. Hepatic Steatosis and Insulin Resistance, But Not Steatohepatitis, Promote Atherogenic Dyslipidemia in NAFLD / F. Bril, J.J. Sninsky, A.M. Baca et al. // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. - 2016. - № 101(2). - С. 644-652.

170. Siddiqui, M.S. Severity of nonalcoholic fatty liver disease and progression to cirrhosis are associated with atherogenic lipoprotein profile / M.S. Siddiqui, M. Fuchs, M.O. Idowu et al. // The official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. - 2015. - № 13(5). -С. 1000-8.

171. Catapano, A.L. РЕКОМЕНДАЦИИ ЕОК/ЕОА ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ДИСЛИПИДЕМИЙ 2016 / A.L. Catapano, I. Graham, G. De Backer et al. // Российский кардиологический журнал. - 2016. - № 5. - С. 7-77.

172. Lin, M.S. Impact of Apolipoprotein B on Hepatosteatosis in a Population Infected with Hepatitis C Virus: A Cross-Sectional Observational Study / M.S. Lin, S.E. Guo, H.S. Lin et al. // Obes Facts. - 2016. - № 9(2). - С. 101-11.

173. Nelson, J.E. Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network (2011). Relationship between the pattern of hepatic iron deposition and histological severity in nonalcoholic fatty liver disease / J.E. Nelson, L. Wilson, E.M Brunt et al. // Hepatology (Baltimore, Md.). - 2011. - № 53(2). - С. 448-457.

174. Yu, C. Serum proteomic analysis revealed diagnostic value of hemoglobin for nonalcoholic fatty liver disease / C. Yu, C. Xu, L. Xu et al. // J Hepatology. - 2012. - № 56. - С. 2417.

175. Juárez-Hernández, E. Association Between Serum Hemoglobin Levels and Non-Alcoholic Fatty Liver Disease in a Mexican Population / E. Juárez-Hernández, N. Chávez-Tapia, D. Brizuela-Alcántara et al. // Annals of hepatology. - 2018. - № 17(4). - С. 577-584.

176. Akyuz, U. Characterization of lean patients with nonalcoholic fatty liver disease: potential role of high hemoglobin levels / U. Akyuz, A. Yesil, Y. Yilmaz // Scandinavian journal of gastroenterology. - 2015. - № 50(3). - С. 341-346.

177. Ding, Q. Association between hemoglobin levels and non-alcoholic fatty liver disease in patients with young-onset type 2 diabetes mellitus / Q. Ding, Y. Zhou, S. Zhang et al. // Endocrine journal. - 2020. - № 67(11). - С. 1139-1146.

178. Zhong, F. Red Blood Cell Count: An Unrecognized Risk Factor for Nonalcoholic Fatty Liver Disease / F. Zhong, L.Guan, H. Lin // Frontiers in endocrinology. - 2021. - № 12. - С. 760981.

179. Kawamoto, R. Hematological parameters are associated with metabolic syndrome in Japanese community-dwelling persons / R. Kawamoto, Y. Tabara, K. Kohara et al. // Endocrine. -2013. - № 43(2). - С. 334-341.

180. Papadopoulos, C. Red Blood Cell Dysfunction in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Marker and Mediator of Molecular Mechanisms / C. Papadopoulos, I. Tentes, K. Anagnostopoulos // Maedica (Bucur). - 2020. - № 15(4). - С. 513-516.

181. Das, S.K. Comparison of haematological parameters in patients with non-alcoholic fatty liver disease and alcoholic liver disease / S.K Das, S. Mukherjee, D.M. Vasudevanet al. // Singapore medical journal. - 2011. - № 52(3). - С. 175-181.

182. Bernhardt, P. Laboratory parameters in lean NAFLD: comparison of subjects with lean NAFLD with obese subjects without hepatic steatosis / P. Bernhardt, W. Kratzer, J. Schmidberger et al. // BMC research notes. - 2018. - № 11(1). - С. 101.

183. Мехтиев, C.H. Синдром перегрузки железом при хронических заболеваниях печени: фокус на неалкогольную жировую болезнь печени / C.H. Мехтиев, О.А. Мехтиева // Лечащий врач. - 2017. - № 12. - С. 60.

184. European Association for The Study of The Liver. EASL clinical practice guidelines for HFE hemochromatosis / European Association for The Study of The Liver // J Hepato. - 2010. - № 53(1). - С. 3-22.

185. Kowdley, K.V. The role of iron in nonalcoholic fatty liver disease: the story continues / K.V. Kowdley // Gastroenterology. - 2010. - № 138(3). - С. 817-819.

186. Kojima, Y. Regulation of pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokine responses by kupffer cells in endotoxin-enhanced reperfusion injury after total hepatic ischemia / Y. Kojima, S. Suzuki // Transplant International. - 2003. - № 16. - С. 231-240.

187. Wang, J.W. Serum iron is closely associated with metabolic dysfunction-associated fatty liver disease in type 2 diabetes: A real-world study / J.W. Wang, C.H. Jin, J.F. Ke et al. // Frontiers in endocrinology. - 2022. - № 13. - С. 942412.

188. Yang, H.H. Serum iron and risk of nonalcoholic fatty liver disease and advanced hepatic fibrosis in US adults / H.H. Yang, G.C. Chen, D.M. Li et al. // Scientific reports. - 2021. - № 11(1). -

C. 10387.

189. Montonen, J. Body iron stores and risk of type 2 diabetes: results from the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)-Potsdam study / J. Montonen, H. Boeing, A. Steffen et al. // Diabetologia. - 2012. - № 55(11). - С. 3144.

190. Britton, L.J. Iron and non-alcoholic fatty liver disease / L.J. Britton, V.N. Subramaniam,

D.H. Crawford // World journal of gastroenterology. - 2016. - № 22. - С. 8112-8122.

191. Anderson, G.J. Mammalian iron transport / G.J. Anderson, C.D. Vulpe // Cell Mol Life Sci. - 2009. - № 66. - С. 3241-3261.

192. Senates, E. Serum levels of hepcidin in patients with biopsy-proven nonalcoholic fatty liver disease / E. Senates, Y. Yilmaz, Y. Colak et al. // Metab Syndr Relat Disord. - 2011. - № 9. - С. 287-290.

193. Davison, B.A. Suboptimal reliability of liver biopsy evaluation has implications for randomized clinical trials / B.A. Davison, S.A. Harrison, G. Cotter et al. // Journal of hepatology. -2020. - № 73(6). - С. 1322-1332.

194. Bedogni, G. The Fatty Liver Index: a simple and accurate predictor of hepatic steatosis in the general population / G. Bedogni, S. Bellentani, L. Miglioli et al. // BMC gastroenterology. - 2006.

- № 6. - С. 33.

195. Fedchuk, L. Performance and limitations of steatosis biomarkers in patients with nonalcoholic fatty liver disease / L. Fedchuk, F. Nascimbeni, R. Pais et al. // Aliment Pharmacol Ther.

- 2014. - № 40. - С. 1209-1222.

196. Koehler, E.M. External validation of the fatty liver index for identifying nonalcoholic fatty liver disease in a population-based study / E.M. Koehler, J.N.L. Schouten, B.E. Hansen et al. // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2013. - № 11. - С. 1201-1204.

197. Svikläne, L. Fatty liver index and hepatic steatosis index for prediction of non-alcoholic fatty liver disease in type 1 diabetes / L. Svikläne, E. Olmane, Z. Dzerve et al. // J Gastroenterol Hepatol. - 2018. - № 33. - С. 270-276.

198. Kotronen, A. Prediction of non-alcoholic fatty liver disease and liver fat using metabolic and genetic factors / A. Kotronen, M. Peltone, A. Hakkarainen et al. // Gastroenterology. - 2009. - № 137(3). - С. 865-872.

199. Jung, J.Y. Serum ferritin level is associated with liver steatosis and fibrosis in Korean general population / J.Y. Jung, J. J. Shim, S.K Park et al. // Hepatology international. - 2019. - № 13(2). - С. 222-233.

200. Lee, J.H. Hepatic steatosis index: a simple screening tool reflecting nonalcoholic fatty liver disease. Digestive and liver disease / J.H. Lee, D. Kim, H.J. Kim et a. // Official journal of the Italian Society of Gastroenterology and the Italian Association for the Study of the Liver. - 2010. - № 42(7). - С. 503-508.

201. Bley, TA. Fat and water magnetic resonance imaging. Journal of magnetic resonance imaging / T.A. Bley, O. Wieben, C.J. François et al. // Journal of magnetic resonance imaging: JMRI.

- 2010. - № 31(1). - С. 4-18.

202. Ryan, M.C. Associations between liver histology and severity of the metabolic syndrome in subjects with nonalcoholic fatty liver disease / M.C. Ryan, A.M. Wilson, J. Slavin et al. // Diabetes care. - 2005. - № 28(5). - C. 1222-1224.

203. Shimada, M. Nonalcoholic steatohepatitis: risk factors for liver fibrosis. Hepatology research / M. Shimada, E. Hashimoto, H. Kaneda et al. // The official journal of the Japan Society of Hepatology. - 2002. - № 24(4). - C. 429-438.

204. McPherson, S. Simple non-invasive fibrosis scoring systems can reliably exclude advanced fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease / S. McPherson, S.F. Stewart, E. Henderson et al. // Gut. - 2010. - № 59. - C. 1265-1269.

205. Ruffillo, G. Comparison of NAFLD fibrosis score and BARD score in predicting fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease / G. Ruffillo, E. Fassio, E. Alvarez et al. // Journal of hepatology. -2011. - № 54(1). - C. 160-163.

206. Harrison, S.A. Development and validation of a simple NAFLD clinical scoring system for identifying patients without advanced disease / S.A. Harrison, D. Oliver, H.L. Arnold et al. // Gut. - 2008. - № 57. - C. 1441-1447.

207. Ratziu, V. Liver fibrosis in overweight patients / V. Ratziu, P. Giral, F. Charlotte // Gastroenterology. - 2000. - № 118. - C. 1117-1123.

208. Machado, M.V. Non-invasive diagnosis of non-alcoholic fatty liver disease. A critical appraisal / M.V. Machado, H. Cortez-Pinto // Journal of hepatology. - 2013. - № 58(5). - C. 10071019.

209. Angulo, P. The NAFLD fibrosis score: a noninvasive system that identifies liver. fibrosis in patients with NAFLD / P. Angulo, J.M. Hui, G. Marchesini et al. // Hepatology. - 2007. - № 45. -C. 846-854.

210. Udelsman, B.V. Use of noninvasive scores for advanced liver fibrosis can guide the need for hepatic biopsy during bariatric procedures / B.V. Udelsman, K. Corey, M.M. Hutter et al. // Surgery for Obesity and Related Diseases. - 2021. - № 17(2). - C. 292-298.

211. Sterling, R.K. Development of a simple noninvasive index to predict significant fibrosis in patients with HIV/HCV coinfection / R.K Sterling, E. Lissen, N. Clumeck et al. // Hepatology (Baltimore, Md.). - 2006. - № 43(6). - C. 1317-1325.

212. Wai, C.T. A simple noninvasive index can predict both significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C / C.T. Wai, J.K. Greenson, R.J. Fontana et al. // Hepatology. - 2003. -№ 38. - C. 518-526.

213. Lin, Z.H. Performance of the aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index for the staging of hepatitis C-related fibrosis an updated meta-analysis / Z.H. Lin, Y.N. Xin, Q.J. Dong et al. // Hepatology (Baltimore, Md.). - 2011. - № 53(3). - C.726-736.

214. Shaheen, A.A. Diagnostic accuracy of the aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index for the prediction of hepatitis C-related fibrosis: a systematic review / A.A. Shaheen, R.P. Myers // Hepatology. - 2007. - № 46(3). - C. 912-21.

215. Dixon, J.B. Nonalcoholic fatty liver disease: predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese / J.B. Dixon, P.S Bhathal, P.E. O'Brien // Gastroenterology. - 2001.

- № 121(1). - C. 91-100.

216. Mauss, S. Hepatology - a clinical textbook / S. Mauss, T. Berg, J. Rockstroh et al. - 3rd edition. - Germany, 2018. - 236 c.

217. Targher, G. Non-alcoholic fatty liver disease and risk of incident cardiovascular disease: A meta-analysis / G. Targher, C.D. Byrne, A. Lonardo et al. // Journal of hepatology. - 2016. - № 65(3).

- C. 589-600.

218. Maruo, Y. Two linked polymorphic mutations (A(TA)7TAA and T-3279G) of UGT1A1 as the principal cause of Gilbert syndrome / Y. Maruo, C. D'Addario, A. Mori et al. // Human genetics.

- 2004. - № 115(6). - C. 525-526.

219. Ismail, A.Q. Intractable neonatal jaundice due to hereditary spherocytosis and Gilbert's syndrome / A.Q. Ismail, A. Gandhi, N. El-Shimy // BMJ case reports. - 2011. - № 28. - C. 2011.

220. Roy-Chowdhury, N. Presence of the genetic marker for Gilbert syndrome is associated with increased level and duration of neonatal jaundice / N. Roy-Chowdhury, B. Deocharan, H.R. Bejjanki et al. // Acta Paediatr. - 2002. - № 91(1). - C. 100-1.

221. Radoi, V.E. Frequency of the UGT1A1*28 polymorphism in a Romanian cohort of gilbert syndrome individuals / V.E. Radoi, R.I. Ursu, E. Poenaru et al. // J Gastrointestin Liver Dis. - 2017. -№ 26. - C. 25-28.

222. Horsfall, L.J. Gilbert's syndrome and the risk of death: a population-based cohort study / L.J. Horsfall, I. Nazareth, S.P. Pereira et al. // Journal of gastroenterology and hepatology. - 2013. - № 28(10). - C. 1643-1647.

223. Tsezou, A. Gilbert syndrome as a predisposing factor for cholelithiasis risk in the Greek adult population / A. Tsezou, M. Tzetis, E. Giannatou et al. // Genetic testing and molecular biomarkers. - 2009. - № 13(1). - C. 143-146.

224. Memon, N. Inherited disorders of bilirubin clearance / N. Memon // Pediatric Research. -2016. - № 79. - C. 378-386.

225. Strassburg, C.P. Gilbert-Meulengracht's syndrome and pharmacogenetics: is jaundice just the tip of the iceberg? / C.P. Strassburg // Drug Metabolism Reviews. - 2006. - № 42(1). - C. 168181.

226. Thieme Medical Publishers. Clinical chemistry and physiology of bilirubin / Thieme Medical Publishers // Seminars in liver disease. - 1994. - № 14(4). - C. 346-51.

227. Sanyal A. J. Zakim and Boyer's Hepatology / A.J. Sanyal. - 6th edition. - Saunders, 2011. - 1408 c.

228. Trunecka, P. Ultrasonic examination of the epigastrium in persons with Gilbert's syndrome / P. Trunecka, B. Pokorna, J. Horak et al. // Cas Lek Cesk. - 1989. - № 128(43-44). - С. 1369-1371.

229. Strassburg, C.P. Hyperbilirubinemia syndromes (Gilbert-Meulengracht, Crigler-Najjar, Dubin-Johnson, and Rotor syndrome). Best practice & research / C.P. Strassburg // Clinical gastroenterology. - 2010. - № 24(5). - С. 555-571.

230. Gong, Q.-H. Thirteen UDP-glucuronosyltransferase genes are encoded at the human UGT1 gene complex locus / Q.-H. Gong, J.W. Cho, T. Huang et al. // Pharmacogenetics. - 2001. - № 11. - С. 357-368.

231. Tukey, R.H. Human UDP-glucuronosyltransferases: metabolism, expression, and disease / R.H. Tukey, C.P. Strassburg // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 2008. - № 40. - С. 581-616.

232. Sticova, E. New insights in bilirubin metabolism and their clinical implications / E. Sticova, M. Jirsa// World journal of gastroenterology. - 2013. - № 19. - С. 6398-407.

233. Johnson, A.D. Genome-wide association meta-analysis for total serum bilirubin levels / A.D. Johnson, M. Kavousi, A.V. Smith et al. // Human molecular genetics. - 2009. - № 18. - С. 27002710.

234. Sampietro, M. The expression of uridine diphosphate glucuronosyltransferase gene is a major determinant of bilirubin level in heterozygous beta-thalassaemia and in glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency / M. Sampietro, L. Lupica, L. Perrero et al. // Br J Haematol. - 1997. - № 99(2). - С. 437-9.

235. Coelho, H. A new case of (TA)8 allele in the UGT1A1 gene promoter in a Caucasian girl with Gilbert syndrome / H. Coelho, E. Costa, E. Vieira et al. // Pediatric hematology and oncology. -2004. - № 21(5). - С. 371-374.

236. Iolascon, A. (TA)8 allele in the UGT1A1 gene promoter of a Caucasian with Gilbert's syndrome / A. Iolascon, M.F. Faienza, M. Centra et al. // Haematologica. - 1999. - № 84(2). - С. 106109.

237. Abdellaoui, N. Novel combined UGT1A1 mutations in Crigler Najjar Syndrome type I / N. Abdellaoui, B. Abdelmoula, R. Abdelhed et al. // J Clin Lab Anal. - 2022. - № 36(6). - С. 24482.

238. Steventon, G. Uridine diphosphate glucuronosyltransferase 1A1 / G. Steventon // Xenobiotica. - 2020. - № 50(1). - С. 64-76.

239. Sugatani, J. Transcriptional regulation of human UGT1A1 gene expression through distal and proximal promoter motifs: implication of defects in the UGT1A1 gene promoter / J. Sugatani, K.

Mizushima, M. Osabe et al. // Naunyn-Schmiedeberg's archives of pharmacology. - 2008. - № 377(4-6). - С. 597-605.

240. Sugatani, J. Identification of a defect in the UGT1A1 gene promoter and its association with hyperbilirubinemia / J. Sugatani, K. Yamakawa, K. Yoshinari et al. // Biochem Biophys Res Commun. - 2002. - № 292(2). - С. 492-7.

241. Pasternak, A.L. The impact of the UGT1A1*60 allele on bilirubin serum concentrations / A.L. Pasternak, K.R. Crews, K.E. Caudle et al. // Pharmacogenomics. - 2017. - № 18(1). - С. 5-16.

242. Ali, Saeed MD; Rostenstengle, Craig MD; Reddy, Aditi MD; Hicsasmaz, Innes BS; Ali, Asad MD; Brown, Kyle M. S1019 Indirect Bilirubin Predominates in Hyperbilirubinemia Due to Cirrhosis: Comparison with Alcoholic Hepatitis. The American Journal of Gastroenterology 115():p S520, October 2020.

243. Liang, C. Association of Serum Bilirubin with Metabolic Syndrome and Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis / C. Liang, Z. Yu, L. Bai et al. // Frontiers in endocrinology. - 2022. - № 13. - С. 869579.

244. Jang, Byoung Kuk. "Elevated serum bilirubin levels are inversely associated with nonalcoholic fatty liver disease." Clinical and molecular hepatology vol. 18,4 (2012): 357-9.

245. Moss, K. Total Bilirubin Levels in Nonalcoholic Fatty Liver Disease and All- cause and Cause-specific Mortality in US Adults / K. Moss, B. Dennis, L. Naji et al. // Journal of gastrointestinal and liver diseases: JGLD. - 2023. - № 32 (3). - С. 323-331.

246. Barbitoff, Y.A. Expanding the Russian allele frequency reference via cross-laboratory data integration: Insights from 6,096 exome samples [Электронный ресурс] / Y.A Barbitoff, D.N. Khmelkova, E.A. Pomerantseva // - 2021. - Режим доступа: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.11.02.21265801v1.

247. Wei, J.L. Prevalence and Severity of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Non-Obese Patients: A Population Study Using Proton-Magnetic Resonance Spectroscopy / J.L. Wei, J.C. Leung, T.C. Loong et al. // The American journal of gastroenterology. - 2015. - № 110(9). - С. 1306-1315. 248. Fabbrini, E. Physiological Mechanisms of Weight Gain-Induced Steatosis in People with Obesity / E. Fabbrini, C. Tiemann Luecking, L. Love-Gregory et al. // Gastroenterology. - 2016. - № 150. - С. 79-81.

249. Rocha, R. Body mass index and waist circumference in non-alcoholic fatty liver disease / R. Rocha, HP. Cotrim, F.M. Carvalho et al. // J Hum Nutr Diet. - 2005. - № 18(5). - С. 365-70. 250. Sheth, S.G. AST/ALT ratio predicts cirrhosis in patients with chronic hepatitis C virus infection / S.G. Sheth, S.L. Flamm, F.D. Gordon et al. // Am J Gastroenterol. - 1998. - № 93(1). - С. 44-8.

251. Kamimoto, Y. Plasma clearance of intravenously injected aspartate aminotransferase isozymes: evidence for preferential uptake by sinusoidal liver cells / Y. Kamimoto, S. Horiuchi, S Tanase et al. // Hepatology (Baltimore, Md.). - 1985. - № 5(3). - С. 367-375.

252. de Carli, M.A. Performance of noninvasive scores for the diagnosis of advanced liver fibrosis in morbidly obese with nonalcoholic fatty liver disease / M.A. de Carli, L.A. de Carli, M.B. Correa et al. // Eur J Gastroenterol Hepatol. - 2020. - № 32(3). - С. 420-425.

253. Chowdhury, N.R. Bile Pigment Metabolism and Its Disorders / N.R. Chowdhury, J.R. Chowdhury, Y. Avsar. - Chapter 69. - Academic Press, 2013. - 1-34 c.

254. Lampe, J. W. UDP-glucuronosyltransferase (UGT1A1*28 and UGT1A6*2) polymorphisms in Caucasians and Asians: relationships to serum bilirubin concentrations / J.W. Lampe, J. Bigler, N.K. Horner et al. // Pharmacogenetics. - 1999. - № 9(3). - С. 341-349.

255. Дедов, И.И. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, А.Ю. Майоров [и др.] // Сахарный диабет. -2021. - № 24. - С. 1-148.