Неалкогольная жировая болезнь печени у женщин в постменопаузе: клинико-патогенетические особенности, оптимизация ранней диагностики и возможности гепатопротекции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Соболь Александр Андреевич

• Соболь Александр Андреевич
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Соболь Александр Андреевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ

НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

1.1. Эпидемиология неалкогольной жировой болезни печени

1.2. Патогенез неалкогольной жировой болезни печени и его особенности при ожирении

1.3. Коморбидность неалкогольной жировой болезни печени

1.4. Современные подходы к диагностике неалкогольной жировой болезни печени

1.5. Полиморфизмы генов, значимые в развитии эндотелиальной дисфункции и неалкогольной жировой болезни печени

1.6. Принципы экспериментального исследования патогенетических и саногенетических аспектов неалкогольного стеатоза печени

1.6.1. Экспериментальное моделирование неалкогольной жировой болезни печени

1.6.2. Перспективы изучения растительного препарата, содержащего фульвовую кислоту и фолат, в качестве гепатопротекторного

средства при стеатозе печени в эксперименте

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Клиническое исследование

2.1.1. Дизайн клинического исследования

2.1.2. Объем наблюдений в клинической части

2.1.3. Лабораторное и генетическое обследование женщин

2.1.4. Инструментальные методы

2.2. Экспериментальная часть исследования

2.2.1. Дизайн экспериментального исследования

2.2.2. Характеристика экспериментальных групп животных

2.2.3. Описание экспериментальной модели и схема

применения препарата

2.2.4. Методы обследования в экспериментальной части

2.3. Методы статистического анализа, используемые в работе

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ЧАСТИ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Клинико-лабораторная характеристика пациенток с НАЖБП

3.2. Сравнительный анализ показателей у пациенток в зависимости от степени ожирения

3.3. Характеристика показателей у женщин с НАЖБП в зависимости от структуры метаболической коморбидности

3.4. Возможности ранней диагностики НАЖБП у женщин в постменопаузе

3.4.1. Диагностическое значение индекса стеатоза печени как биомаркера НАЖБП

3.4.2. Предикторная ценность лептина для оценки риска НАЖБП

3.5. Оценка риска фиброза печени у пациенток с НАЖБП в постменопаузе 83 ГЛАВА 4. АНАЛИЗ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ VWF (T2385C) и VEGFA (G634C)

4.1. Исследование генетических маркеров VWF (T2385C) и VEGFA (G634C) у женщин со стеатозом печени и ожирением

4.2. Оценка взаимосвязей генетических маркеров и патогенетических

факторов

ГЛАВА 5. ИССЛЕДОВАНИЕ МЕХАНИЗМОВ СТЕАТОГЕНЕЗА ПЕЧЕНИ И ВОЗМОЖНОСТИ ГЕПАТОПРОТЕКЦИИ НА ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ МОДЕЛИ У САМОК ЖИВОТНЫХ В ПОЗДНЕМ ПЕРИОДЕ ОНТОГЕНЕЗА

5.1. Оценка динамики массы тела и массового коэффициента печени у животных

5.2. Данные гистологического анализа ткани яичников и печени в экспериментальных группах

5.3. Характеристика лабораторных тестов у самок с экспериментальным стеатозом печени

5.4. Взаимосвязи лабораторных показателей у животных с экспериментальным стеатозом в позднем онтогнезе

5.5. Сравнительная оценка результатов клинического и экспериментального

исследований

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Неалкогольная жировая болезнь печени у женщин в постменопаузе: клинико-патогенетические особенности, оптимизация ранней диагностики и возможности гепатопротекции»

Актуальность проблемы

Заболеваемость неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) в развитых странах регистрируется на уровне 30 % [59, 134]. В России, по данным исследования DIREG 2, она распространена среди 37,3 % пациентов амбулаторного профиля [32]. НАЖБП может возникнуть в любом возрасте, но до 40 лет заболевание чаще встречается у мужчин, а в возрастной группе 40-50 лет чаще наблюдается у женщин, особенно после начала климакса [78].

НАЖБП растет параллельно с эпидемией ожирения, которое увеличивает вероятность развития стеатоза печени в 3,5 раза [12]. Более половины женщин после наступления менопаузы имеют ожирение, что делает их особенно подверженными риску развития этой патологии [80]. По данным J. D. Yang et al. (2014), женщины в постменопаузе имеют более выраженные метаболические нарушения, высокий риск развития фиброза печени (ФП) и худший жизненный прогноз по сравнению с мужчинами и женщинами в репродуктивном возрасте и периоде пременопаузы [223]. Учитывая, что женщины в постменопаузе составляют около 10 % в популяции, повышение качества жизни в этот трудоспособный период является важной задачей. Очевидно, что состояние менопаузы, недостаток женских гормонов, ожирение и метаболическая коморбидность могут влиять на формирование НАЖБП, что требует уточнения механизмов её развития и прогрессирования в зависимости от выраженности этих факторов, оптимизации алгоритма диагностики ранних стадий НАЖБП, оценки степени риска ФП и дальнейшего поиска эффективных методов терапии в этой группе риска.

Эпигенетика, которая влияет на связь между генами и окружающей средой, также, по некоторым данным, имеет значение для развития стеатоза [154, 199]. Изучение генетических мутаций и определение их связи с риском заболеваний поможет индивидуализировать подходы к лечению НАЖБП.

Для изучения ведущих механизмов стеатогенеза в печени необходимы эксперименты на животных, в ходе которых используются различные диеты. Такие диеты могут быть обогащены, например, жирами и при этом бедны метионином и холином [111, 160], могут содержать жиры и углеводы в большом количестве или добавочный холестерин [39, 174]. Также для моделирования стеатоза печени разработаны диеты с большим количества углеводов, в том числе фруктозы [8, 106, 208].

На сегоднящний день, к сожалению, нет универсальной схемы терапии НАЖБП, поэтому поиск новых потенциально эффективных гепатопротекторов остается актуальной задачей. Известно, что фульвовая кислота и природный фолат имеют множество положительных эффектов на организм, включая защиту от оксидативного стресса, снижение уровня сахара и жиров, а также снижение активности воспаления [7, 75, 110, 158, 210]. Поэтому оценка влияния этих веществ на механизмы формирования стеатоза печени у животных в эксперименте является своевременной задачей.

Степень разработанности темы исследования

Анализ отечественной и зарубежной литературы показал, что частота встречаемости НАЖБП растет с возрастом, особенно у женщин, более половины которых после наступления менопаузы имеют ожирение [26, 80]. В последние годы появляется все больше данных о коморбидности НАЖБП. Есть сведения, что с увеличением числа метаболических компонентов повышаются частота встречаемости тяжелых стадий ФП и риск сердечно-сосудистых событий [53, 86, 105, 180]. Однако частота выявляемости метаболических нарушений при НАЖБП очень вариабельна, поэтому требует уточнений, особенно в группах высокого риска стеатоза. В настоящее время описан ряд комплексных индексов [29, 33, 50, 57, 59, 87], позиционируемых как высокочувствительные и специфичные, но их практическая используемость на раннем этапе диагностики НАЖБП остается невысокой. Кроме того, в диагностическом арсенале врача необходимы информативные и доступные маркёры для прогнозирования риска фиброза при

НАЖБП, что поможет индивидуализировать подходы к диагностике и терапии этого заболевания.

Анализ литературы показал, что часть диет, которые используются при экспериментальном моделировании стеатоза, могут вызвать воспаление и повреждение гепатоцитов, ускорить развитие стеатогепатита и фиброза в печени [111, 160, 174]. Наблюдается повышение интереса к созданию диетических моделей, которые бы более точно отражали рацион человека и позволяли оценить эффективность терапии в эксперименте.

Гипотеза

Изменения клинико-лабораторных показателей, отражающих основные механизмы стеатогенеза у женщин в раннем периоде постменопаузы, определяются степенью выраженности ожирения и структурой метаболической коморбидности и могут использоваться для диагностики стеатоза и прогнозирования риска развития фиброза печени. Препарат, содержащий фульвовую кислоту и фолат, оказывает гепатопротективный эффект в экспериментальной модели стеатоза у самок-крыс в позднем онтогенезе.

Цель исследования

Определить клинико-патогенетические особенности течения НАЖБП, возможности её ранней диагностики и прогнозирования риска фиброза печени у женщин в раннем постменопаузальном периоде и обосновать в эксперименте использование в качестве гепатопротекции фульвовой кислоты и фолата.

Задачи исследования

1. Определить особенности течения НАЖБП у женщин в раннем постменопаузальном периоде в зависимости от степени ожирения и структуры метаболической коморбидности.

2. Установить предикторы стеатоза печени для обоснования новых неинвазивных методов ранней диагностики НАЖБП у женщин в постменопаузальном периоде.

3. Выделить предикторы высокого риска фиброза печени у пациенток с НАЖБП в постменопаузе.

4. Установить генетические риски развития НАЖБП у женщин по полиморфным локусам генов фактора фон Виллебранда УЖБ (Т2385С) и фактора роста эндотелия сосудов УБОРА (0634С).

5. Изучить патофизиологические особенности формирования стеатоза печени на экспериментальной модели у самок лабораторных животных в позднем периоде онтогенеза.

6. Сопоставить результаты клинического и экспериментального исследований с целью установления патофизиологических закономерностей стеатогенеза в печени в постменопаузальном периоде.

7. Исследовать в эксперименте на модели стеатоза у самок лабораторных животных эффекты препарата, содержащего фульвовую кислоту и фолат.

Новизна исследования

На клинической и экспериментальной моделях с использованием общего лабораторного алгоритма поведена комплексная оценка механизмов стеатогенеза в постменопаузальном периоде.

Установлены предикторы стеатоза печени у женщин в раннем постменопаузальном периоде. Впервые предложены неинвазивные методы ранней диагностики НАЖБП у женщин в постменопаузе с расчетом индекса стеатоза печени (Патент Рос. Федерация № 2785905, МПК G01N 33/573 (2022.08); заявка № 2022125229; заявл. 26.09.2022; опубл. 14.12.2022) и оценкой уровня лептина в крови (справка о регистрации заявки №2024113975 от 23.05.2024 г.). Разработан способ прогнозирования риска фиброза при НАЖБП у женщин в постменопаузальном периоде (справка о регистрации заявки № 2024122814 от 09.08.2024 г.), включающий доступные лабораторные тесты, имеющий хорошие диагностические характеристики и отсутствие «серой зоны».

Впервые установлено, что генетическим фактором риска развития и прогрессирования НАЖБП у женщин может быть носительство С-аллеля генов УЖБ (Т-2385С) и VEGFA ^634С). Внесены дополнения в алгоритм диагностики ранней стадии НАЖБП у женщин в постменопаузе, позволяющие оценить генетический риск, верифицировать стеатоз печени и определить риск фиброза.

Впервые у самок лабораторных крыс в позднем периоде онтогенеза проведено экспериментальное моделирование стеатоза печени путем добавления в питьевую воду 15 % раствора фруктозы (модификация методики «Модель фруктозоиндуцированного стеатоза печени. - Удостоверение на рационализаторское предложение № 2849 от 03.10.2022 г.) и проанализировано влияние препарата, содержащего фульвовую кислоту и фолат, на биометрические и морфофункциональные характеристики печени.

В эксперименте у самок лабораторных крыс в позднем онтогенезе впервые установлен гепатопротекторный эффект при курсовом приеме препарата, содержащего фульвовую кислоту и фолат. По данным клинико-экспериментальной работы уточнены механизмы стеатогенеза печени в постменопаузальном периоде.

Теоретическая и практическая значимость

Теоретическое значение работы заключается в установлении на клинической и экспериментальной моделях НАЖБП сходных патофизиологических механизмов стеатогенеза в виде гормональной дисфункции (гипоэстрогения и гипофункция яичников), гипертрофии жировой ткани с развитием ожирения, нарушений метаболических показателей и функциональной активности эндотелиоцитов с гиперпродукцией VEGF.

Метаболические нарушения, дисфункция эндотелия и выраженность стеатоза по индексу Ж1 у женщин в постменопаузе прогрессируют с ростом степени ожирения и более значимы при наличии метаболической коморбидности. Структура коморбидности и количество метаболических факторов риска оказывают влияние на течение НАЖБП у пациенток в постменопаузальном периоде.

Практическая значимость исследования заключается в разработке новых малоинвазивных методов ранней диагностики НАЖБП с расчетом ИСП и оценкой уровня лептина в крови, нового способа прогнозирования риска ФП, в оптимизации алгоритма диагностики ранней стадии НАЖБП для когорты женщин в постменопаузе, оценке генетического риска его развития и метода

профилактики в эксперименте. Показано, что анализ генетических маркеров (Т-2385С) и УБОГА ^634С) позволяет выявить вероятный риск развития и прогрессирлвания НАЖБП у женщин в постменопаузе.

В эксперименте показано, что применение препарата, в составе которого есть фульвовая кислота и фолат, у возрастных самок лабораторных животных улучшает морфологические характеристики печени при стеатозе, что может являться основанием для дальнейших исследований с целью оценки возможности применения этого препарата при данной нозологии.

Методология и методы исследования Диссертационное исследование основано на принципе комплексного подхода к изучению клинико-диагностических особенностей заболевания, процессу дифференциально-диагностического поиска; проводилось с использованием общенаучных и специфических методов, включало клиническую и экспериментальную части с применением единого лабораторного алгоритма обследования. На основе поставленных цели и задач были определены этапы и методы исследования. Исследование проводилось в период с 2015 по 2022 г. на кафедрах клинической лабораторной диагностики, патологической физиологии и на базе ЦНИЛ ФГБОУ ВО ПГМУ им. академика Е.А. Вагнера Минздрава России. Оно соответствовало правилам Хельсинской декларации для научных исследований с участием людей и получило одобрение локального этического комитета ПГМУ им. академика Е.А. Вагнера Минздрава России (протокол № 2 от 10.04.2014 г.). Все участницы клинической части исследования дали свое добровольное письменное согласие на участие. При проведении экспериментальной части работы животные содержались в соответствии с международными стандартами по защите животных в научных исследованиях. При проведении исследования соблюдались принципы надлежащей лабораторной практики. Конфликтов интересов при выполнении работы не возникло.

Клиническая часть исследования включала несколько этапов. Тип исследования - скрининговое сравительное клиническое с проведением субанализа в группах. План обследования каждого участника включал: сбор и

анализ жалоб, анамнеза заболевания, объективный осмотр, лабораторные, генетические и инструментальные исследования. Экспериментальная часть работы включала в себя следующие этапы: подбор адекватных экспериментальных моделей стеатоза печени, планирование эксперимента, подбор лабораторных животных (48 неинбредных белых самок крыс), моделирование стеатоза печени, проведение лабораторного и гистологического исследования по истечении эксперимента и оценку результатов. В комплексный статистический анализ полученных данных входили описательные методы статистики, сравнение рядов данных, определение характеристик корреляционных связей между показателями и RОC-анализ.

Положения, выносимые на защиту

1. Степень выраженности стеатоза по индексу Ж1, эндотелиальная и метаболическая дисфункции у женщин в постменопаузе прогрессируют с ростом степени ожирения и более значимы при наличии метаболической коморбидности. Структура коморбидности и количество метаболических факторов риска оказывают влияние на течение НАЖБП у этих пациенток.

2. Для ранней диагностики НАЖБП у женщин в постменопаузе может эффективно использоваться расчет индекса стеатоза печени, определяемый на основании величин ИМТ, ОТ, ТГ и ХС-ЛПНП, а также применяться оценка уровня лептина. Для прогнозирования риска фиброза печени может применяться формула, включающая количество тромбоцитов, глюкозу и трансаминазы. Носительство С-аллеля генов УЖБ (Т-2385С) и VEGFA ^634С) ассоциировано с ЭД и может быть фактором риска развития и прогрессирования НАЖБП у женщин.

3. Формирование экспериментального фруктозоиндуцированного стеатоза печени с применением в течение 30 дней 15 % раствора фруктозы в качестве питьевой воды у самок лабораторных крыс в пострепродуктивном периоде онтогенеза сопровождается увеличением массы тела и массового коэффициента печени, дисфункцией эндотелия, метаболическими нарушениями

и гистологической картиной, соответствующей стеатозу П-Ш степени, выраженность которого коррелирует с ростом массы тела.

4. Растительный препарат, содержащий фульвовую кислоту и фолат, препятствует морфологическим изменениям печеночной ткани в эксперименте на модели стеатоза, оказывает саногенетическое влияние при нарушении функции эндотелия и улучшает метаболический статус.

Связь работы с научными программами

Тема диссертации утверждена решением ученого совета стоматологического факультета ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера» Минздрава России 16.03.2023 г. (протокол № 2).

Диссертационная работа выполнялась в рамках комплексной темы НИР ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера» Минздрава России (номер государственной регистрации 121040500254-8).

Соответствие паспорту специальности

Областью диссертационного исследования патогенеза заболеваний органов пищеварения является изучение клинических и патофизиологических проявлений патологии с использованием клинических лабораторных, иммунологических, генетических, биохимических и других методов исследований; совершенствование лабораторных методов обследования и дифференциальной диагностики терапевтических больных, что соответствует содержанию пунктов 1, 2, 3 и 4 специальности 3.1.18 «Внутренние болезни».

Также к области исследования относится изучение механизмов развития заболевания, типовых патологических процессов и реакций организма на воздействие патогенных факторов, в том числе механизмов формирования патологических систем, обусловливающих развитие заболеваний; изучение механизмов системных изменений при повреждении и закономерностей генерализации патологических процессов; анализ механизмов саногенеза, направленных на предотвращение повреждающего действия патогенного агента

на организм; изучение половых и возрастных особенностей организма; разработка новых путей патогенетической терапии, что соответствует содержанию пунктов 2, 3, 4, 7, 8, 11 специальности 3.3.3 «Патологическая физиология (медицинские науки)».

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Работа выполнена на достаточном клиническом материале и при использовании надежной модели в эксперименте. Достоверность полученных научных результатов обусловлена применением высокоточных лабораторных и инструментальных методов исследований и современных статистических методов.

Выводы и результаты исследования были представлены на научно-практической конференции с международным участием студентов, ординаторов, аспирантов, молодых ученых 19-21 апреля 2023 г. (г. Пермь); на конференции, посвященной 100-летию Пермского медицинского журнала 23 сентября 2023 г. (г. Пермь); на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы профилактики инфекционных и неинфекционных болезней: эпидемиологические, организационные и гигиенические аспекты» 25-27 октября 2023 г. (г. Москва); на конференции «Здоровье Здоровых» в ноябре 2023 г. (г. Пермь); на VII Международном конгрессе, посвященном А.Ф. Самойлову «Фундаментальная и клиническая электрофизиология. Актуальные вопросы современной медицины» 5-6 апреля 2024 г. (г. Казань); на научно-практической конференции студентов, ординаторов, аспирантов, молодых ученых 18-19 апреля 2024 г. (г. Пермь).

Апробация работы проведена на совместном заседании научных проблемных комиссий по кардиологии и внутренним болезням и по молекулярной биологии, фармакологии, нормальной физиологии и патофизиологии ФГБОУ ВО ПГМУ им. академика Е.А. Вагнера Минздрава России (протокол заседания № 9 от 04.09.2024 г.).

Публикации

Основные результаты диссертационного исследования опубликованы в 20 изданиях: 7 работ в журналах, рекомендуемых ВАК Минобрнауки РФ, 2 публикации - в журналах, индексируемых в международной базе Scopus, 11 работ в журналах и сборниках конференций. На основе результатов исследования получен один патент № 2785905 «Способ диагностики неалкогольного стеатоза печени у женщин в менопаузе», опубл. 14.12.2022 г., и одно удостоверение на рацпредложение модификация методики «Модель фруктозоиндуцированного стеатоза печени» № 2849 от 03.10.2022 г., оформлены две заявки на патент № 2024113975 от 23.05.2024 г. и № 2024122814 от 09.08.2024 г.

Внедрение результатов исследования

На основе результатов исследования получены один патент и одно удостоверение на рационализаторское предложение, поданы две заявки на патент. Основные положения диссертации излагаются в лекционном курсе и на практических занятиях со студентами на кафедре патологической физиологии, факультетской терапии № 1, на кафедре эндокринологии и клинической фармакологии ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера» Минздрава России. Также основные положения диссертации излагаются на кафедре патологической физиологии в ФГБОУ ВО «Кировский государственный медицинский университет» Минздрава России, на кафедре внутренних болезней ФГБОУ ВО «Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова» и на кафедре физиологии ФГБОУ ВО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздрава России.

Полученные в процессе выполнения диссертационной работы результаты внедрены в диагностический процесс лаборатории ООО «МедЛабЭксперсс», г. Пермь, «Клиники женского здоровья», г. Пермь и медицинского центра «Аксиома», г. Пермь.

Личный вклад автора

Результаты в работе были получены автором самостоятельно и при его участии на всех этапах исследования. Автор совместно с научными руководителями определил тему, цели и задачи диссертации. Самостоятельно изучил научную литературу, проводил эксперименты, собирал клинический материал, создал электронную базу данных, анализировал результаты, принимал участие в написание статей и оформлял диссертацию.

Структура и объем диссертации Материал диссертации изложен на 162 страницах машинописного текста. Диссертация включает: введение, 5 глав, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы. Диссертация иллюстрирована 37 таблицами, 34 рисунками и 6 клиническими примерами. Библиографический список включает 231 источник (102 отечественных и 129 зарубежных).

ГЛАВА 1. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ

И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

1.1. Эпидемиология неалкогольной жировой болезни печени

НАЖБП встречается у трети населения в развитых странах [59, 134, 146]. Около 20-35 % жителей имеют клинико-морфологическую форму неалкогольного стеатоза печени (НАСП), 3 % населения - стеатогепатит (НАСГ). В США и Японии НАЖБП встречается почти у трети взрослого населения, в Германии НАСП имеют более 10 миллионов людей, а НАСГ - 3 миллиона [109, 124, 225]. По данным исследования DIREG 2, НАЖБП распространена у 37,3 % пациентов амбулаторного профиля в России [32]. Многие исследования показывают, что мужчины имеют больший риск развития НАЖБП. Например, в США у городского населения эта патология встречается в 2-3 раза чаще среди мужчин из-за высокой распространенности ожирения и сахарного диабета 2-го типа. Похожие результаты получили G. Bedogni и его команда, которые обнаружили НАЖБП у 53 % обследованных мужчин [114]. Однако с возрастом стеатоз печени становится более распространенным среди женщин. Это происходит из-за ухудшения работы печени, сниженной скорости кровотока, проблем с клеточным циклом и повышенной секреции веществ, вызывающих воспаление. В возрасте от 40 до 50 лет женщины чаще страдают НАЖБП, чем мужчины этой же возрастной категории [78], а распространенность НАЖБП среди женщин в постменопаузе составляет до 37 % [136].

Ожирение является одним из основных факторов риска развития стеатоза печени, увеличивая вероятность этой патологии более чем в 3,5 раза [136]. В настоящее время ожирение и избыточный вес в популяции приобрели масштабы пандемии, так как регистрируются более чем у18 % мужчин и более чем у 21 % женщин; морбидным ожирением страдают 6 % мужчин и более 9 % женщин [81, 92, 123]. По данным экспертов ВОЗ, ожирение уносит до 3,4 млн жизней

взрослого населения ежегодно [17]. В Российской Федерации ожирением страдает почти 30 % всего населения. Показатели заболеваемости ожирением среди мужчин и женщин в возрасте 25-64 лет составляют 26,9 и 30,8 % соответственно, при оценке по объему талии аналогичные показатели составляют 24,3 и 38,4 % соответственно. В возрастной группе 34-44 года - четверть мужчин и женщин имеют ожирение, 45-54 года - 40,9 % женщин, а в возрасте 55-64 года уже более 50 % женщин. Более половины опрошенных (57,8 %) имеют повышенный уровень общего холестерина [61, 63, 152].

Женщины после менопаузы чаще страдают ожирением по сравнению с женщинами в пременопаузе и репродуктивном периоде, что связано с увеличением количества жира в организме и перераспределением жирового отложения, особенно в области живота [26]. Более половины женщин в периоде менопаузы и ранней постменопаузы имеют лишний вес и ожирение [80]. Распределение жировой ткани, ее гормональная активность и структура играют важную роль в формировании типа ожирения [26, 80, 107].

У людей с ожирением часто обнаруживается НАЖБП в разных формах. По исследованиям, она может быть у 75-93 % пациентов этого профиля. Примерно 18,5-26,0 % страдают НАСГ, 20-37 % имеют фиброз, а 9-10 % - цирроз печени. При выраженном ожирении НАЖБП встречается практически у всех, около 95100 %. В 2020 г. было предложено новое понятие - метаболически ассоциированная жировая болезнь печени (МАЖБП), потому что НАЖБП тесно связана с нарушениями обмена веществ. Причинами эволюции термина НАЖБП в МАЖБП было упрощение диагностики и обеспечение комплексного подхода к терапии [5, 139]. Существуют данные, что примерно в 75 % случаев НАЖБП протекает на фоне ожирения, дислипидемии или сахарного диабета 2-го типа (СД-2) [72]. Накапливаются данные о повышенном риске у пациентов с НАЖБП другой патологии билиарного тракта [9]. По некоторым данным, существенное количество криптогенного цирроза печени (34-70 %) встречается у женщин, страдающих ожирением и СД 2-го типа [184].

1.2. Патогенез неалкогольной жировой болезни печени и его особенности при ожирении

В настоящее время теория патогенеза НАЖБП многофакторная, включающая несколько параллельных процессов, таких как развитие инсулинорезистентности (ИР), приводящей к метаболической дисрегуляции, липотоксичность, системное воспаление, оксидативный стресс, нарушения в иммунитете и микробиоте кишечника [33, 50, 52, 59, 119, 170-172, 220]. Однако целый ряд факторов, таких как генетические, гендерные, этнические, экологические, возрастные, алиментарные (избыточное потребление жиров и углеводов), метаболические (включая ожирение и сахарный диабет), гормональные, коморбидность пациента, у женщин репродуктивный и эстрогенный статус могут определять особенности развития, клинических проявлений НАЖБП, влиять на скорость ее прогрессирования и исходы, что требует разных диагностических и лечебных мероприятий.

В развитии НАЖБП при избыточной массе тела важную роль отводят дисфункции и липотоксичности жировой ткани, которая в процессе липолиза продуцирует свободные жирные кислоты (СЖК), медиаторы воспаления, адипокины, что приводит к развитию ИР, воспаления, окислительного стресса, митохондриальной и эндотелиальной дисфункции, а также к накоплению липидов в нежировых тканях, в том числе и в печени, с формированием НАЖБП [34]. Помимо адипоцитов, источниками СЖК являются нарушение энергетического балланса при избыточном потреблении жиров и углеводов и процессы липогенеза de novo [175, 228]. Резистентность к инсулину тесно связана с развитием и прогрессированием НАЖБП. При ожирении нарушаются процессы фосфорилирования инсулиновым рецептором и дальнейшей передачи сигнала от инсулина и уменьшается число рецепторов к инсулину. Состояние ИР может приводить к гипергликемии или нарушению толерантности к глюкозе и гиперлипидемии, что способствует активации атерогенеза [34, 51, 57, 169], а гиперинсулинемия стимулирует липогенез [151]. Большое количество СЖК

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Соболь Александр Андреевич, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аввакумова, Н. П. Влияние гуминовых веществ пелоидов на процессы свободнорадикального окисления / Н. П. Аввакумова, А. В. Жданова, М. Н. Глубокова, Ю. В. Жернов // Известия Самарского научного центра РАН. - 2011. -№ 1-8. - С. 1960-1963.

2. Айтбаев, К. А. Неалкогольная жировая болезнь печени: эпигенетический взгляд на патогенез и новые возможности терапии / К. А. Айтбаев, И. Т. Муркамилов, Ж. А. Муркамилова [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2022. - № 203 (7). - С. 171-176.

3. Алешин, А. В. Экстрагирование гуминовых и фульвовых кислот в роторном импульсном аппарате : автореф. дис. ... канд. техн. наук : 05.17.08 / Алешин Андрей Владимирович. - Тамбов, 2017. - 16 с.

4. Аметов, А. С. Инсулинорезистентность и липотоксичность - две грани одной проблемы при сахарном диабете типа 2 и ожирении / А. С. Аметов, Е. А. Тертычная // Эндокринология: новости, мнения, обучение. - 2019. - № 2 (27). - С. 25-33.

5. Андреев, Д. Н. Ожирение как фактор риска заболеваний пищеварительной системы / Д. Н. Андреев, Ю. А. Кучерявый // Терапевтический архив. - 2021. - № 93 (8). - С. 954-962.

6. Асатуллина, З. Р. Расчетные индексы стеатоза печени в практике врача первичного звена / З. Р. Асатуллина, А. В. Синеглазова // Практическая медицина. - 2023. - Т. 21, № 6.

7. Бендерский, Н. С. Фульвовая кислота - биологически активная добавка или лекарство? / Н. С. Бендерский, О. М. Куделина, Е. В. Ганцгорн, А. В. Сафроненко // Кубанский научный медицинский вестник. - 2020. - № 3.

8. Брус, Т. В. Моделирование неалкогольной жировой болезни печени различной степени тяжести у лабораторных крыс и возможности ее коррекции : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.03.03 / Брус Татьяна Викторовна. - СПб., 2018. - 21 с.

9. Буеверов, А. О. Гепатобилиарный континуум: неалкогольная жировая болезнь печени, желчнокаменная болезнь... Что еще? / А. О. Буеверов // Медицинский совет. - 2021. - № 15. - С. 68-76.

10. Бузлама А. В. Анализ фармакологических свойств, механизмов действия и перспектив применения гуминовых веществ в медицине / А. В. Бузлама, Ю. Н. Чернов // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2010. - Т. 73, № 9. - С. 43-48.

11. Булатова, И. А. Анализ полиморфизма гена VEGFA (G-634C) при неалкогольной жировой болезни печени / И. А. Булатова, А. М. Мифтахова, И. Л. Гуляева // Международный научно-исследовательский журнал. - 2021. - № 8 (110), ч. 2. - С. 87-90.

12. Булатова, И. А. Выраженность воспалительного ответа и эндотелиальной дисфункции при стеатозе и фиброзе печени / И. А. Булатова, А. М. Мифтахова, И.Л. Гуляева // Пермский медицинский журнал. - 2021. - № 4 (38). - С. 54-61.

13. Булатова, И. А. Генетический профиль больных хроническим гепатитом С / И. А. Булатова, Т. П. Шевлюкова, А. П. Щёкотова, А. В. Кривцов // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2022. - № 66 (1). -С. 35-43.

14. Булатова, И. А. К оценке риска развития и прогрессирования неалкогольного стеатоза печени с использованием факторов TNF-а, IL-6, VEGF и полиморфизмов их генов / И. А. Булатова, Л. Д. Пестернин, Т. П. Шевлюкова [и др.] // Анализ риска здоровью. - 2022. - № 1. - С. 114-122.

15. Булатова, И. А. Особенности течения неалкогольного стеатоза печени у женщин репродуктивного возраста и в менопаузе / И. А. Булатова, И. Л. Гуляева, А. А. Соболь [и др.] // Медицинский совет. - 2022. - № 15. - С. 62-69.

16. Вахрушев, Я. М. Исследование полостной и пристеночной энтеральной микробиоты у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени / Я. М. Вахрушев, А. П. Лукашевич, М. В. Ляпина // Терапевтический архив. -2022. - № 94 (2). - С. 188-193.

17. Винницкая, Е. В. Новая парадигма неалкогольной жировой болезни печени: фенотипическое многообразие метаболически ассоциированной жировой болезни печени / Е. В. Винницкая, Ю. Г. Сандлер, Д. С. Бордин // Эффективная фармакотерапия. - 2020. - Т. 16, № 24. - С. 54-63.

18. Вульф, М. А. Факторы, способствующие развитию неалкогольной жировой болезни печени и инсулинорезистентности при ожирении / М. А. Вульф, Е. В. Кириенкова, Д. А. Скуратовская [и др.] // Биомедицинская химия. - 2018. -Т. 64, № 5. - С. 444-450.

19. Гейвандова, Н. И. Роль эндотелиальной дисфункции в формировании неалкогольного стеатогепатита / Н. И. Гейвандова, З. В. Нигиян, Г. Г. Бабашева // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2015. - Т. 10, № 2. - С. 183-187.

20. Грудина, К. И. Патофизиологические аспекты формирования порочного круга при повреждении клеток печени и развитии цирроза / К. И. Грудина, И. В. Демко, И. В. Путинцева [и др.] // Сибирское медицинское обозрение. - 2021. - № 1. - С. 13-19.

21. Гуляева, И. Л. Модификация методики «Модель фруктозоиндуцированного стеатоза печени / И. Л. Гуляева, И. А. Булатова, А. М. Мифтахова, А. А. Соболь // Удостоверение на рационализаторское предложение № 2849 от 03.10.2022. - 2022.

22. Дедов, И. И. Междисциплинарные клинические рекомендации «Лечение ожирения и коморбидных заболеваний» / И. И. Дедов, М. В. Шестакова, Г. А. Мельниченко [и др.] // Ожирение и метаболизм. - 2021. - Т. 18, № 1. - С. 599.

23. Демидова, М. А. Фолаты и репродуктивное здоровье женщин: современный взгляд на проблему [Электронный ресурс] / М. А. Демидова, А. С. Малыгин // Акушерство и гинекология: Новости. Мнения. Обучения. - 2021. -№ 3 (33). - URL: https://cyberleninka.ru/article/n/folaty-i-reproduktivnoe-zdorovie-zhenschin-sovremennyy-vzglyad-na-problemu (дата обращения: 23.04.2024).

24. Демидова, Т. Ю. Неалкогольная жировая болезнь печени: аспекты ведения коморбидного пациента / Т. Ю. Демидова, Ф. О. Ушанова //

Терапевтический архив. - 2023. - Т. 95, № 10. - С. 888-895. - 001: 10.26442/00403660.2023.10.202435

25. Дичева, Д. Т. Стеатогепатиты: этиологические варианты, принципы диагностики и лечения /Д. Т. Дитчева, Д. Н. Андреев, Е. В. Парцваниа-Виноградова, Р. М. Умярова // Медицинский совет. - 2022. - № 16 (6). - С. 74-82.

26. Драпкина, О. М. Ожирение: оценка и тактика ведения пациентов: коллективная монография / О. М. Драпкина, И. В. Самородская, М. А. Старинская [и др.]. - М.: ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России, ООО «Силицея-Полиграф», 2021. - 174 с.

27. Дьяконова, А. Т. Полиморфизм ^58542926 гена TM6SF2 при хронических неинфекционных болезнях печени в якутской популяции / А. Т. Дьяконова, Х. А. Куртанов, Н. И. Павлова [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2019. - № 6.

28. Жирков, И. И. Неинвазивные методы диагностики стеатоза при неалкогольной жировой болезни печени / И. И. Жирков, А. В. Гордиенко, И. М. Павлович [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2020. - № 174 (5). - С. 61-66.

29. Жирков, И. И. Прогностические математические модели развития хронических невирусных заболеваний печени / И. И. Жирков, А. В. Гордиенко, Б. А. Чумак [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2022. - № 8. - С. 84-91.

30. Зинчук, В. В. Особенности действия озона на кислородзависимые процессы крови в условиях гиперкапнии / В. В. Зинчук, Е. С. Билецкая, И. Э. Гуляй // Биомедицинская химия. - 2022. - Т. 68, № 3. - С. 212-217.

31. Ивашкин, В. Т. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени: методические рекомендации для врачей / под ред. ак. РАН, проф. В. Т. Ивашкина. - Москва, 2015. - 38 с.

32. Ивашкин, В. Т. Клинические рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации / В. Т. Ивашкин, М. В.

Маевская, Ч. С. Павлов [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2016. - № 2. - С. 24-42.

33. Ивашкин, В. Т. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени, Российской гастроэнтерологической ассоциации, Российской ассоциации эндокринологов, Российской ассоциации геронтологов и гериатров и Национального общества профилактической кардиологии по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени / В. Т. Ивашкин, М. В. Маевская, М. С. Жаркова [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2022. - Т. 32, № 4. - С. 104-140.

34. Каде, А. Х. Дисфункция жировой ткани (адипозопатия) как основной механизм метаболического синдрома / А. Х. Каде, Е. А. Чабанец, С. А. Занин, П. П. Поляков // Вопросы питания. - 2022. - Т. 91, № 1. - С. 27-36. Б01: 10.33029/0042-8833-2022-91-1-27-36

35. Калашникова, В. А. Неинвазивная диагностика неалкогольной жировой болезни печени у детей с ожирением / В. А. Калашникова, В. П. Новикова, Н. Н. Смирнова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2019. - № 8. - С. 90-94.

36. Коваль, С. Н. Семейство васкулоэндотелиального фактора роста и его возможная роль в патогенезе артериальной гипертензии / С. Н. Коваль, И. А. Снегурская // Артериальная гипертензия. - 2012. - № 4. - С. 24-30.

37. Комиссаренко, И. А. Коморбидный пациент с неалкогольной жировой болезнью печени / И. А. Комиссаренко, С. В. Левченко. - Москва: Прима Принт, 2022. - 84 с.

38. Копылова, Д. В. Оценка эффективности препарата диоскореи в терапии пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и дислипидемией / Д. В. Копылова, Е. Н. Пономарева // Медицинский совет. - 2022. - № 16 (23). -С. 156-161.

39. Корнюшин, О. В. Морфологические изменения печени у крыс с моделью стеатоза печени и декомпенсированного диабета 2-го типа после выполнения различных типов бариатрических операций / О. В. Корнюшин, Я. Г.

Торопова, О. М. Берко [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2019. - № 8. - С. 72-76.

40. Корой, П. В. Влияние метаболического синдрома на течение неалкогольной жировой болезни печени / П. В. Корой, С. А. Сляднев, Ю. А. Кравченко, А. В. Ягода // Терапия. - 2019. - № 3. - С. 37-42.

41. Корой, П. В. Семейство селектинов при неалкогольной жировой болезни печени / П. В. Корой, Ю. А. Кравченко, А. В. Ягода // Терапия. - 2021. -№ 7. - С. 58-63.

42. Котеров, А. Н. Соотношение возрастов основных лабораторных животных (мышей, крыс, хомячков, собак) и человека: актуальность для проблемы возрастной радиочувствительности и анализ опубликованных данных / А. Н. Котеров, Л. Н. Ушенкова, Э. С. Зубенкова [и др.] // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2018. - Т. 63, № 1. - С. 5-27.

43. Кривошеев, А. Б. Клинические и метаболические особенности неалкогольной жировой болезни печени у мужчин и женщин / А. Б. Кривошеев, А. Д. Куимов, П. А. Богорянова [и др.] // Терапевтический архив. - 2017. - Т. 89, № 2. - С. 45-51.

44. Кривошеев, А. Б. Молекулярно-генетические исследования при хронических диффузных заболеваниях печени / А. Б. Кривошеев, В. Н. Максимов, К. Ю. Бойко [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2020. - № 10. - С. 96-100.

45. Кролевец, Т. С. Клинико-лабораторные маркеры прогнозирования фиброза печени у лиц с неалкогольной жировой болезнью печени / Т. С. Кролевец, М. А. Ливзан // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2018. - № 7 (155). - С. 43-51.

46. Кручинина, М. В. Уровни жирных кислот сыворотки крови и мембран эритроцитов могут быть использованы как биомаркеры для оценки тяжести НАЖБП / М. В. Кручинина, М. В. Паруликова, С. А. Курилович [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2021. - № 7. - С. 12-22.

47. Кузина, И. А. Состояние гемостаза у женщин с ожирением и метаболическим синдромом / И. А. Кузина, Е. В. Гончарова, Н. С. Мартиросян [и др.] // РМЖ. Медицинское обозрение. - 2021. - № 9. - С. 598-604.

48. Курбатова, И. В. Биохимические и молекулярно-генетические показатели воспаления и апоптоза при циррозе печени как исходе прогрессирования неалкогольного стеатогепатита / И. В. Курбатова, Л. В. Топчиева, О. П. Дуданова, А. А. Шиповская // Терапевтический архив. - 2019. -Т. 91, № 4. - С. 21-27.

49. Курмангулов, А. А. Функциональная активность микробиоты кишечника при метаболическом синдроме / А. А. Курмангулов, Е. Ф. Дороднева, Д. Н. Исакова // Ожирение и метаболизм. - 2016. - № 13 (1). - С. 16-19. - Б01: 10.14341/0МЕТ2016116-19

50. Лазебник, Л. Б. Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослых: клиника, диагностика, лечение (рекомендации для терапевтов, 3-я версия). / Л. Б. Лазебник, Е. В. Голованова, С. В. Туркина [и др.] // Терапия. - 2021. - № 7. - С. 743.

51. Лазебник, Л. Б. Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослых: клиника, диагностика, лечение. Рекомендации для терапевтов, третья версия / Л. Б. Лазебник, У. В. Голованова, С. В. Туркина // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2021. - Т. 1, № 1. - С. 4-52.

52. Лазебник, Л. Б. Системное воспаление и неалкогольная жировая болезнь печени / Л. Б. Лазубник, В. Г. Радченко, С. Н. Джадхав [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2019. - № 5. - С. 29-41.

53. Ливзан, М. А. НАЖБП: коморбидность и ассоциированные заболевания / М. А. Ливзан, О. В. Гаус, Н. А. Николаев, Т. С. Кролевец // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2019. - № 170 (10). -С. 57-65. - Б01: 10.31146/1682-8658^-170-10-57-65

54. Ливзан, М. А. Неалкогольная жировая болезнь печени и женское здоровье / М. А. Ливзан, М. И. Сыровенко, Т. С. Кролевец // РМЖ. Медицинское обозрение. - 2023. - № 7 (5). - С. 310-317.

55. Ливзан, М. А. Роль лептина и лептинорезистентности в формировании неалкогольной жировой болезни печени у лиц с ожирением и избыточной массой тела / М. А. Ливзан, И. В. Лаптева, Т. С. Миллер // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2014. - Т. 108, № 8. - С. 27-33.

56. Лоран, Е. А. Эндотелиальная дисфункция и вегетативные нарушения у пациентов с осложненным ожирением и эффективность терапевтического вмешательства : дис. ... канд. мед. наук / Лоран Евгения Александровна. - Пермь, 2017. - 146 с.

57. Маев, И. В. Неалкогольная жировая болезнь печени с позиций современной медицины / И. В. Маев, Д. Н. Андреев, Ю. А. Кучерявый [и др.]. -М.: Прима Принт, 2020. - 68 с.

58. Маевская, М. В. Диагностика расстройств в системе коагуляции, оценка риска геморрагических осложнений при циррозе/заболеваниях печени тяжелого течения по глобальным скрининговым тестам системы гемостаза и принципы их коррекции: методические рекомендации / М. В. Маевская, М. С. Жаркова, В. Т. Ивашкин [и др.] // Медицинский совет. - 2022. - № 15. - С. 70-82.

59. Маевская, М. В. Национальный Консенсус для врачей по ведению взрослых пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и ее основными коморбидными состояниями / М. В. Маевская, Ю. В. Котовская, В. Т. Ивашкин [и др.] // Терапевтический архив. - 2022. - № 94 (2). - С. 216-253.

60. Маркова, Т. Н. Адипоцитокины: современный взгляд на дефиницию, классификацию и роль в организме / Т. Н. Маркова, Н. К. Мищенко, Д. В. Петина // Проблемы эндокринологии. - 2022. - № 68 (1). - С. 73-80.

61. Матвеев, Г. А. Эффективность применения сибутрамина при различных типах нарушений пищевого поведения у пациентов с ожирением / Г. А. Матвеев, А. Ю. Бабенко // Медицинский совет. - 2022. - № 16 (10). - С. 140147.

62. Меньшикова, Л. В. Половозрастная эпидемиология ожирения / Л. В. Меньшикова, Е. Б. Бабанская // Ожирение и метаболизм. - 2018. - № 15 (2). - С. 17-22.

63. Миронов, А. Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1 / А. Н. Миронов, Н. Д. Бунатян, А. Н. Васильев [и др.]. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.

64. Мифтахова, А. М. Патофизиологические закономерности развития стеатоза печени как основа разработки новых подходов к диагностике и лечению (экспериментально-клиническое исследование) : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 3.3.3 / Мифтахова Альбина Мавлетьяновна. - Екатеринбург, 2022. - 32 с.

65. Мифтахова, А. М. Патофизиологические закономерности развития стеатоза печени как основа разработки новых подходов к диагностике и лечению: экспериментально-клиническое исследование : дис. ... канд. мед. наук : 3.3.3 / Мифтахова Альбина Мавлетьяновна. - Пермь, 2021. - 163 с.

66. Мифтахова, А. М. Показатели гемостаза при неалкогольном стеатозе печени (экспериментально-клиническое исследование) / А. М. Мифтахова // Медицинская наука и образование Урала. - 2021. - Т. 22, № 3 (107). - С. 17-21.

67. Мифтахова, А. М. Роль лептина в патогенезе стеатоза печени, стеатогепатита и дисфункции эндотелия при ожирении: обзор литературы / А. М. Мифтахова, Л. Д. Пестренин, И. Л. Гуляева // Пермский медицинский журнал. -2020. - № 3 (37). - С. 58-65.

68. Носов, А. Е. Значимость клинико-лабораторных индексов в диагностике неалкогольной жировой болезни печени / А. Е. Носов, М. Т. Зенина, О. Ю. Горбушина [и др.] // Терапевтический архив. - 2021. - Т. 93, № 8. - С. 883889.

69. Пат. 2755974 Российская Федерация, МПК G01N 33/573 (2006.01). Способ диагностики неалкогольного стеатоза печени / Л. Д. Пестренин, И. А. Булатова, И. Л. Гуляева, В. С. Шелудько, А. М. Мифтахова ; заявитель и патентообладатель ФГБОУ ВО ПГМУ им. академика Е.А. Вагнера Мин. Здрав. Российской Федерации - № 2021106422 ; заявл. 11.03.2021 ; опубл. 23.09.2021.

70. Пермский край в цифрах. 2020: Краткий статистический сборник // Территориальный орган Федеральной службы государственной статистики по Пермскому краю. - Пермь, 2020. - 194 с.

71. Петрищев, Н. Н. Эндотелиальная дисфункция и ее основные маркеры / Н. Н. Петрищев, Л. В. Васина, Т. Д. Власов // Региональное кровообращение и микроциркуляция - 2017. - № 1 (61). - С. 4-15.

72. Петунина, Н. А. Неалкогольная жировая болезнь печени и сахарный диабет 2-го типа: общие подходы к выбору терапии / Н. А. Петунина, М. Э. Тельнова, Е. В. Гончарова [и др.] // Терапевтический архив. - 2022. - Т. 94, № 10. - С. 1155-1162.

73. Пивторак, Е. В. Нарушения функции эндотелия у больных неалкогольной жировой болезнью печени / Е. В. Пивторак // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2014. - № 2 (102). - С. 63.

74. Полякова, О. А. Коморбидность неалкогольной жировой болезни печени и сердечно-сосудистых заболеваний: фокус наадеметионин и урсодезоксихолевую кислоту / О. А. Полякова, О. Д. Остроумова, Г. П. Ковалева, Е. Е. Павлеева // Медицинский алфавит. - 2021. - 29. - С. 13-20. - Б01: 10.33667/2078-5631 -2021 -29-13-20

75. Попов, А. И. Биологическая активность и биохимия гуминовых веществ : Ч. I. Биохимический аспект (обзор литературы) / А. И. Попов, В. Н. Зеленков, Т. В. Теплякова // Вестник Российской академии естественных наук. -2016. - № 16 (1). - С. 11-18.

76. Райхельсон, К. Л. Влияние полиморфизма гена PNPLA3 на течение неалкогольной жировой болезни печени / К. Л. Райхельсон, В. П. Ковязина, Д. В. Сидоренко [и др.] // Русский медицинский журнал. - 2019. - № 12. - С. 85-88.

77. Решетняк, В. И. Заболевания печени и гемостаз: Ч. I. Нехолестатические заболевания печени и гемостаз (обзор) / В. И. Решетняк, И. В. Маев, Т. М. Решетняк [и др.] // Общая реаниматология. - 2019. - Т. 15, № 5. -С. 74-87.

78. Рзаева, Р. Н. Стеатоз печени у женщин с ожирением. Особенности течения беременности / Р. Н. Рзаева, Е. В. Мозговая, Л. К. Пальгова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2014. - Т. 63, № 6. - С. 55-65.

79. Садулаева, И. А. Субклинические маркеры поражения печени у больных артериальной гипертензией и ожирением / И. А. Садулаева, Е. Н. Ющук, Л. Ф. Халикова [и др.] // Терапевтический архив. - 2022. - Т. 94, № 12. - С. 13671373.

80. Сандакова, Е. А. Особенности течения периода менопаузального перехода и ранней постменопаузы у женщин с различными типами и степенью ожирения / Е. А. Сандакова, И. Г. Жуковская // РМЖ. Мать и дитя. - 2019. - № 1. - С. 16-22.

81. Сафиуллина, А. А. Сердечная недостаточность и ожирение / А. А. Сафиуллина, Т. М. Ускач, К. М. Сайпудинова [и др.] // Терапевтический архив. -2022. - № 94 (9). - С. 1115-1121.

82. Сенцова, Т. Б. Генетические маркеры метаболизма в оценке цитокинового статуса у больных ожирением / Т. Б. Сенцова, О. О. Кириллова,

B. А. Тутельян [и др.] // Иммунология. - 2014. - № 5. - С. 241-244.

83. Симаненков, В. И. Эпителий-протективная терапия при коморбидных заболеваниях. Практические рекомендации для врачей / В. И. Симаненков, И. В. Маев, О. Н. Ткачева [и др.] // Терапевтический архив. - 2022. - № 94 (8). - С. 940956.

84. Смирнова, Е. Н. Содержание лептина, растворимых рецепторов лептина и индекса свободного лептина у больных с метаболическим синдромом / Е. Н. Смирнова, С. Г. Шулькина // Ожирение и метаболизм. - 2017. - № 14 (1). -

C. 30-34.

85. Смирнова, О. В. Генетические предикторы и патофизиологические особенности неалкогольной жировой болезни печени / О. В. Смирнова, О. Л. Москаленко, Э. В. Каспаров, И. Э. Каспарова // Медицинский совет. - 2021. -№ 15. - С. 78-87.

86. Стаценко, М. Е. Влияние неалкогольной жировой болезни печени на показатели артериальной жесткости и риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с артериальной гипертензией / М. Е. Стаценко, А. М. Стрельцова,

М. И. Туровец // Архивъ внутренней медицины. - 2020. - № 10 (4). - С. 296-304. -Б01: 10.20514/2226-6704-2020-10- 4-296-304

87. Стаценко, М. Е. Неинвазивная диагностика неалкогольной жировой болезни печени: простые «инструменты» уже в руках практического врача / М. Е. Стаценко, С. В. Туркина, М. А. Косивцова, Н. Н. Шилина // В помощь практическому врачу. - 2019. - № 2 (70). - С. 134-139.

88. Сумеркина, В. А. Цитокиновый профиль и содержание адипокинов у пациентов молодого возраста с избыточной массой тела и ожирением / В. А. Сумеркина, Л. Ф. Телешева, Е. С. Головнева [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2015. - Т. 135, № 4. - С. 44-47.

89. Тарасова, Л. В. Обзор методов лабораторной диагностики, применяемых при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и алкогольной болезни печени (АБП) на современном этапе / Л. В. Тарасова, Ю. В. Цыганова, И. В. Опалинская, А. Л. Иванова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2019. - № 164 (4). - С. 72-77.

90. Таратина, О. В. Полиморфизм генов дисфункции эндотелия и скорость прогрессирования фиброза печени при хроническом гепатите С / О. В. Таратина, Т. Н. Краснова, Л. М. Самоходская [и др.] // Терапевтический архив. -2014. - Т. 86, № 4. - С. 45-51.

91. Теплюк, Д. А. Факторы риска прогрессирования неалкогольной жировой болезни печени / Д. А. Теплюк, М. Ч. Семенистая, С. М. Сороколетов [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2021. - № 192 (8). -С. 167-174.

92. Тимашева, Я. Р. Современное состояние исследований в области ожирения: генетические аспекты, роль микробиома и предрасположенностьк С0УГО-19 / Я. Р. Тимашева, Ж. Р. Балхиярова, О. В. Кочетова // Проблемы эндокринологии. - 2021. - № 67 (4). - С. 20-35.

93. Тирикова, О. В. Эндотелиальная дисфункция у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени / О. В. Тирикова, Н. М. Козлова, С. М.

Елисеев [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2022. -№ 7. - С. 45-53.

94. Токтогулова, Н. А. Липидный обмен при неалкогольной жировой болезни печени у больных с различной массой тела в условиях среднегорья / Н. А. Токтогулова, Р. Б. Султаналиева, Р. Р. Тухватшин, Т. К. Калиев // Терапевтический архив. - 2022. - № 94 (12). - С. 1361-1366.

95. Уфимцева, И. В. Влияние коморбидности на течение и эффективность лечения неалкогольной жировой болезни печени в сочетании с желчнокаменной болезнью / И. В. Уфимцева, С. В. Яковлева, И. Ю. Пирогова // Вестник терапевта. - 2023. - № 3 (58).

96. Чусова, Н. А. Роль эндотелиальной дисфункции при ожирении / Н. А. Чусова // Международный студенческий научный вестник. - 2019. - № 5 (2).

97. Шалджян, А. Л. Возможные биохимические механизмы, вовлеченные в благотворные и побочные эффекты фолатов / А. Л. Шалджян, Г. С. Вартанян, А.

B. Саарян, М. И. Агаджанов // Ожирение и метаболизм. - 2016. - Т.13, № 3. -

C. 9-14.

98. Шелудько, В. С. Теоретические основы медицинской статистики (статистические методы обработки и анализа материалов научно-исследовательских работ): учеб.-метод. пособие. - 3-е изд. / В. С Шелудько, Г. И. Девяткова // ФГБОУ ВО ПГМУ им. академика Е. А. Вагнера Минздрава России. -Саратов: Амирит, 2019. - 96 с.

99. Шиповская, А. А. Воспаление и инсулинорезистентность в прогрессировании ранних форм неалкогольной жировой болезни печени / А. А. Шиповская, О. П. Дуданова, И. В. Курбатова, Н. А. Ларина // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2019. - № 8. - С. 23-28.

100. Шиповская, А. А. Клинические особенности неалкогольного стеатогепатита у больных с разным гликемическим статусом / А. А. Шиповская, И. В. Курбатова, П. В. Селиверстов [и др.] // Медицинский совет. - 2021. - № 5. -С. 68-74.

101. Щёкотова, А. П. Роль васкулоэндотелиального фактора роста и его гена в патогенезе гепатобилиарной патологии / А. П. Щёкотова, И. А. Булатова // Пермский медицинский журнал. - 2020. - Т. 37, № 4. - С. 36-45.

102. Юпатов, Е. Ю. Современное понимание функции и дисфункции эндотелия сосудов. Обзор литературы / Е. Ю. Юпатов, Т.Е. Курманбаев, Ю. Л. Тимошкова // РМЖ. - 2022. - № 3. - С. 20-23.

103. Abdeldyem, S. M. Nonalcoholic fatty liver disease in patients with acute ischemic stroke is associated with more severe stroke and worse outcome / S. M. Abdeldyem, T. Goda, S. A. Khodeir [et al.] // J. Clin. Lipidol. - 2017. - №11. -P. 915-919.

104. Abul-Husn, N. S. A proteintruncating HSD17B13 variant and protection from chronic liver disease / N. S. Abul-Husn, X. Cheng, A. H. Li [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2018. - № 378. - P. 1096-1106.

105. Alejandro, V.-R. Looking into a new era for the approach of metabolic (dysfunction) associated fatty liver disease / V.-R. Alejandro [et al.] // Annals of Hepatology. - 2020. - Vol. 19, iss. 3. - P. 227-229. - DOI: 10.1016/j.aohep.2020.04.001

106. Andres-Hernando, A. Deletion of Fructokinase in the Liver or in the Intestine Reveals Differential Effects on Sugar-Induced Metabolic Dysfunction / A. Andres-Hernando, D. J. Orlicky, M. Kuwabara // Cell Metab. - 2020. - № 32. - P. 117-127.

107. Amouzou, C. Skeletal muscle insulin resistance and absence of inflammation characterize insulin -resistance grade I obese women / C. Amouzou, C Breuker, O. Fabre [et al.] // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, № 4 - P. e0154119.

108. Antoni, G. Combined analysis of three genome-wide association studies on VWF and FVIII plasma levels / G. Antoni, T. Oudot-Mellakh, A. Dimitromanolakis [et al.] // BMC Med Genet. 2011. - № 12. - P. 102.

109. Arshad, T. Epidemiology of Non-alcoholic Fatty Liver Disease in North America / T. Arshad, P. Golabi, L. Henry, Z. M. Younossi // Curr. Pharm. Des. - 2020. - Vol. 26 (10). - P. 993-997. - DOI: 10.2174/1381612826666200303114934

110. Asbaghi, O. Folic Acid Supplementation Improves Glycemic Control for Diabetes Prevention and Management: A Systematic Review and Dose-Response Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials / O. Asbaghi, D. Ashtary-Larky, R. Bagheri [et al.] // Nutrients. - 2021. - № 13 (7). - P. 2355.

111. Aydos, L. R. Nonalcoholic Fatty Liver Disease Induced by High-Fat Diet in C57bl/6 Models / L. R. Aydos, L. A. do Amaral, R. S. de Souza [et al.] // Nutrients. -2019. - № 11. - P. 3067.

112. Ayse, B. E. Endothelial Dysfunction in Obesity. Obesity and Lipotoxicity /

B. E. Ayse [et al.] // Advances in Experimental Medicine and Biology. - 2017. -№ 960. - P. 345-379.

113. Ballestri, S. Nonalcoholic fatty liver disease is associated with an almost twofold increased risk of incident type 2 diabetes and metabolic syndrome. Evidence from a systematic review and meta-analysis / S. Ballestri, S. Zona, G. Targher [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2016. - № 31 (5). - P. 936-44.

114. Bedogni, G. Prevalence and risk factors for non-alcoholic fatty liver disease:the Dionysos nutrition and liver study / G. Bedogni, L. Miglioli, F. Masutti,

C. Tiribelli // Hepatology. - 2005. - № 42 (1). - P. 44-45.

115. Bedogni, G. The Fatty Liver Index: a simple and accurate predictor of hepatic steatosis in the general population / G. Bedogni, S. Bellentani, L. Miglioli [et al.] // BMC Gastroenterol. - 2006. - Vol. 6. - P. 33-38.

116. Berardo, C. Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Non-Alcoholic Steatohepatitis: Current Issues and Future Perspectives in Preclinical and Clinical Research / C. Berardo, L. G. di Pasqua, M. Cagna [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2020. -Vol. 21 (24). - P. 9646. - DOI: 10.3390/ijms21249646

117. Binet, Q. Non-invasive screening, staging and management of metabolic dysfunction-associated fatty liver disease (MAFLD) in type 2 diabetes mellitus patients: what do we know so far? / Q. Binet, A. Loumaye, V. Preumont [et al.] // Acta. Gastroenterol. Belg. - 2022. - Vol. 85 (2). - P. 346-357. - DOI: 10.51821/85.2.9775

118. Bittar, L. F. Polymorphisms and mutations in VWF and ADAMTS13 genes and their correlation with plasma levels of FVIII and VWF in patients with deep venous

thrombosis / L. F. Bittar, E. V. de Paula, L. H. Siqueira [et al.] // Clinical and Applied Thrombosis/hemostasis. - 2011. - № 17 (5). - P. 514-8.

119. Brankovic, M. Lipotoxicity as the Leading Cause of Non-Alcoholic Steatohepatitis / M. Brankovic, I. Jovanovic, M. Dukic [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2022. - Vol. 23 (9). - P. 5146. - DOI: 10.3390/ijms23095146

120. Cao, H. Adipocytokines in Obesity and Metabolic Disease / H. Cao // J. Endocrinol. - 2014. - Vol. 220, № 2. - P. 47-59.

121. Castera, L. Noninvasive Assessment of Liver Disease in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease / L. Castera, M. Friedrich-Rust, R. Loomba // Gastroenterology. - 2019. - Vol. 156 (5). - P. 1264-1281. - DOI: 10.1053/j.gastro.2018.12.036

122. Celikbilek, M. Mean platelet volume in biopsy-proven non-alcoholic fatty liver disease / M. Celikbilek, S. Gürsoy, K. Deniz [et al.] // Platelets. - 2013. - Vol. 24, № 3. - P. 194-199.

123. Cesare, M. J. Trends in adult body-mass index in 200 countries from 1975 to 2014: a pooled analysis of 1698 population-based measurement studies with 19^2 million participants / M. J. Cesare [et al.] // Lancet. - 2016. - № 387 (10026). -P. 1377-1396.

124. Chalasani, N. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: practice guidance from the American association for the study of liver diseases / N. Chalasani, Z. Younossi, J. E. Lavine [et al.] // Hepatology. - 2018. - № 67 (1). -P. 328-357.

125. Chen, H. Consumption of Sugar-Sweetened Beverages Has a Dose-Dependent Effect on the Risk of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: An Updated Systematic Review and Dose-Response Meta-Analysis / H. Chen, J. Wang, Z. Li [et al.] // Int. J. Environ. Res. Public Health. - 2019. - № 16. - P. 2192.

126. Chen, X. The roles of transmembrane 6-superfamily member 2 rs58542926 polymorphism in chronic liver disease: A meta-analysis of 24,147 subjects / X. Chen, P. Zhou, L. De [et al.] // Mol. Genet. Genomic. Med. - 2019. - № 7 (8). - P. e824.

127. Coulon, S. Evaluation of inflammatory and angiogenic factors in patients with non-alcoholic fatty liver disease / S. Coulon, S. Francque, I. Colle [et al.] // Cytokine. - 2012. - № 59. - P. 442-449.

128. Coulon, S. Role of vascular endothelial growth factor in the pathophysiology of nonalcoholic steatohepatitis in two rodent models / S. Coulon, V. Legry, F. Heindryckx [et al.] // Hepatology. - 2013.- № 57. - P. 1793-1805.

129. Crawford, M. S. Novel Organic Mineral Complex Prevents High-Fat Diet-Induced Changes in the Gut and Liver of Male Sprague-Dawley Rats / M. S. Crawford, A. E. Mohr, K. L. Sweazea // J. Nutr. Metab. - 2020. - № 2020. - P. 8846401.

130. De Martinis, M. Hyperhomocysteinemia is Associated with Inflammation, Bone Resorption, Vitamin B12 and Folate Deficiency and MTHFR C677T Polymorphism in Postmenopausal Women with Decreased Bone Mineral Density / M. de Martinis, M. M. Sirufo, C. Nocelli [et al.] // Int. J. Environ Res. Public Health. -

2020. - Vol. 17 (12). - P. 4260. - DOI: 10.3390/ijerph17124260

131. Di Mauro, S. Clinical and Molecular Biomarkers for Diagnosis and Staging of NAFLD / S. di Mauro, A. Scamporrino, A. Filippello [et al.]// Int. J. Mol. Sci. -

2021. - V. 22 (21). - P. 11905. - DOI: 10.3390/ijms222111905

132. Di Nicolantonio, J. J. Added fructose as a principal driver of non-alcoholic fatty liver disease: A public health crisis / J. J. Di Nicolantonio, A. M. Subramonian, J. H. O'Keefe // Open Heart. - 2017. - № 4. - P. 631.

133. Dorairaj, V. Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD): Pathogenesis and Noninvasive Diagnosis / V. Dorairaj, S. A. Sulaiman, N. Abu, N. A. Abdul Murad // Biomedicines. - 2021. - Vol. 10 (1). - P. 15. - DOI: 10.3390/biomedicines10010015

134. EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis // J. Hepatol. - 2021. - № 75 (3). - P. 659-89.

135. Ekpenyong, C. E. Relationship between insulin resistance and metabolic syndrome clusters: current knowledge / C. E. Ekpenyong // Acta. Sci. Med Sci. - 2019. - № 3 (3). - P. 99-104.

136. Eslam, M. A new definition for metabolic dysfunction- associated fatty liver disease: An international expert consensus statement / M. Eslam, P. N. Newsome, S. K. Sarin [et al.] // J. Hepatol. - 2020. - № 73 (1). - P. 202-209.

137. Eslam, M. Genetics and epigenetics of NAFLD and NASH: Clinical impact / M. Eslam, L. Valenti, S. Romeo // J. Hepatol. - 2018. - № 68 (2). - P. 268-279.

138. Flessa, C. M. Endoplasmic reticulum stress in nonalcoholic (metabolic associated) fatty liver disease (NAFLD/MAFLD) / C. M. Flessa, I. Kyrou, N. Nasiri-Ansari [et al.] // J. Cell Biochem. - 2022. - Vol. 123 (10). - P. 1585-1606. - DOI: 10.1002/jcb.30247

139. Fouad, Y. What is in a name? Renaming «NAFLD» to «MAFLD» / Y. Fouad, I. Waked, S. Bollipo [et al.] // Liver Int. - 2020. - № 40 (6). - P. 1254-1261.

140. Gensluckner, S. Iron, Oxidative Stress, and Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease / S. Gensluckner, B. Wernly, C. Datz, E. Aigner // Antioxidants (Basel). - 2024. - Vol. 13 (2). - P. 208. - DOI: 10.3390/antiox13020208

141. Gerges, S. H. Non-alcoholic fatty liver disease: An overview of risk factors, pathophysiological mechanisms, diagnostic procedures, and therapeutic interventions / S. H. Gerges, S. A. Wahdan, D. A. Elsherbiny, E. El-Demerdash // Life Sci. - 2021. - № 271. - P. 119220. - DOI: 10.1016/j.lfs.2021.119220

142. Gong, T. DAMP-sensing receptors in sterile inflammation and inflammatory diseases / T. Gong, L. Liu, W. Jiang [et al.] // Nat. Rev. Immu nol. - 2020. - Vol. 20, № 2. - P. 95-112.

143. Grimaudo, S. Association between PNPLA3 rs738409 C > G variant and liverrelated outcomes in patients with non-alcoholic fatty liver disease / S. Grimaudo, R. M. Pipitone, G. Pennisi [et al.] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2020. - № 18 (4). -P. 935-944.

144. Jeffrey, E. H. Leptin, Leptin Soluble Receptor, and the Free Leptin Index following a Diet and Physical Activity Lifestyle Intervention in Obese Males and Females / E. H. Jeffrey, S. Panza Gino, J. M. Gollie // Journal of Obesity. - 2016.

145. Jensen, T. Fructose and sugar: a major mediator of non-alcoholic fatty liver disease / T. Jensen, M. F. Abdelmalek, S. Sullivan [et al.] // J. Hepatol. - 2018. - № 68 (5). - P. 1063-1075.

146. Jichitu, A. Non-Alcoholic Fatty Liver Disease and Cardiovascular Comorbidities: Pathophysiological Links, Diagnosis, and Therapeutic Management / A. Jichitu, S. Bungau, A. M. A. Stanescu [et al.] // Diagnostics (Basel). - 2021. - № 11 (4). - P. 689.

147. Kanda, T. Molecular Mechanisms: Connections between Nonalcoholic Fatty Liver Disease, Steatohepatitis and Hepatocellular Carcinoma / T. Kanda, T. Goto, Y. Hirotsu [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - Vol. 21 (4). - P. 1525. - DOI: 10.3390/ijms21041525

148. Kimura, Y. Atorvastatin decreases serum levels of advanced glycation endproducts (AGEs) in nonalcoholic steatohepatitis (NASH) patients with dyslipidemia: clinical usefulness of AGEs as a biomarker for the attenuation of NASH / Y. Kimura, H. Hyogo, S.-I. Yamagishi [et al.] // Journal of Gastroenterology. - 2010. - № 45 (7). -P. 750-757.

149. Kleiner, D. E. Histology of Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis in Adults and Children / D. E. Kleiner, H. R. MakHlouf // Clin. Liver Dis. - 2016. - № 20 (2). - P. 293-312.

150. Ko, C. Y. Multiscale Determinants of Delayed Afterdepolarization Amplitude in Cardiac Tissue / C. Y. Ko, M. B. Liu, Z. Song [et al.] // Biophysical Journal. - 2017. - № 112 (9). - P. 1949-1961.

151. Kolb, H. Insulin: too much of a good thing is bad / H. Kolb, K. Kempf, M. Röhling, S. Martin // BMC Med. - 2020. - Vol. 18, № 224. - P. 1-12. - DOI: 10.1186/s12916-020-01688-6

152. Kontsevaya, A. Overweight and Obesity in the Russian Population: Prevalence in Adults and Association with Socioeconomic Parameters and Cardiovascular Risk Factors / A. Kontsevaya, S. Shalnova, A. Deev [et al.] // Obes Facts. - 2019. - № 12 (1). - P. 103-114.

153. Kountouras, J. Innate immunity and nonalcoholic fatty liver disease / J. Kountouras, E. Kazakos, F. Kyrailidi [et al.] // Ann. Gastroenterol. - 2023. - Vol. 36 (3). - P. 244-256. - DOI: 10.20524/aog.2023.0793

154. Kovalic, A. J. Genetic and Epigenetic Culprits in the Pathogenesis of Nonalcoholic Fatty Liver Disease / A. J. Kovalic, P. Banerjee, Q. T. Tran [et al.] // Journal of Clinical Experimental Hepatology. - 2018. - Vol. 8, № 4. - P. 390-402.

155. Kunlayawutipong, T. Imbalance of mitochondrial fusion in peripheral blood mononuclear cells is associated with liver fibrosis in patients with metabolic dysfunction-associated steatohepatitis / T. Kunlayawutipong, N. Apaijai, K. Tepmalai [et al.] // Heliyon. - 2024. - Vol. 10 (6). - P. e27557. - DOI: 10.1016/j.heliyon.2024.e27557

156. Lee, J. H. Hepatic steatosis index: a simple screening tool reflecting nonalcoholic fatty liver disease / J. H. Lee, D. Kim, H. J. Kim [et al.] // Digestive and Liver Disease. - 2010. - Vol. 42. - P. 503-508.

157. Le, M. H. 2019 Global NAFLD Prevalence: A Systematic Review and Meta-analysis / M. H. Le, Y. H. Yeo, X. Li // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2022. -№ 20 (12). - P. 2809-2817.

158. Lind, M. V. Effect of folate supplementation on insulin sensitivity and type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized controlled trials / M. V. Lind, L. Lauritzen, M. Kristensen [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. - 2019. - № 109 (1). - P. 29-42.

159. Li, H. Non-alcoholic fatty liver disease is associated with stroke severity and progression of brainstem infarctions / H. Li, B. Hu, L. Wei [et al.] // Eur. J. Neurol.

- 2018. - № 25. - P. 577-e34.

160. Li, H. S. Salidroside and Curcumin Formula Prevents Liver Injury in Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Rats / H. S. Li // Ann. Hepatol. - 2018. - № 17 (5).

- P. 769-778.

161. Lonardo, A. Sex differences in NAFLD: state of the art and identification of research gaps / A. Lonardo, F. Nascimbeni, S. Ballestri [et al.] // Hepatology. - 2019.

- Vol. 70, № 4. - P. 1457-1469.

162. Maev, I. V. A New, Non-Invasive Scale for Steatosis Developed Using Real- World Data From Russian Outpatients to Aid in the Diagnosis of Non- Alcoholic Fatty Liver Disease / I. V. Maev, A. A. Samsonov, L. B. Lazebnik [et al.] // Adv. Th. Er. - 2020. - № 37. - P. 4627-4640. - DOI: 10.1007/s12325-020-01493-w

163. Malehmir, M. Platelet GPIba is a mediator and potential interventional target for NASH and subsequent liver cancer. / M. Malehmir, D. Pfister, S. Gallage [et al.] // Nat. Med. - 2019. - Vol. 25, № 4. - P. 641-655.

164. McGlinchey, A. J. Metabolic signatures across the full spectrum of nonalcoholic fatty liver disease / A. J. McGlinchey, O. Govaere, D. Geng [et al.] // JHEP Rep. - 2022. - Vol. 4 (5). - P. 100477. - DOI: 10.1016/j.jhepr.2022.100477

165. Merenda, T. Natural compounds proposed for the management of nonalcoholic fatty liver disease / T. Merenda, F. Juszczak, E. Ferier [et al.] // Nat. Prod. Bioprospect. - 2024. - Vol. 14 (1). - P. 24. - DOI: 10.1007/s13659-024-00445-z

166. Mestres-Arenas, A. A diff erential pattern of batokine expression in perivascular adipose tissue depots from mice / A. Mestres-Arenas, J. Villarroya, M. Giralt [et al.] // Front. Physiol. - 2021. - Vol. 12. - P. 1232. - DOI: 10.3389/fphys.2021.714530

167. Miele, L. Understanding the association between developing a fatty liver and subsequent cardio-metabolic complications / L. Miele, G. Targher // Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2015. - № 9. - P. 1243-1245.

168. Mufti, A. H. European Group on von Willebrand disease (EU-VWD) and Zimmerman Program for the Molecular and Clinical Biology of von Willebrand disease (ZPMCB-VWD) Study Groups. The common VWF single nucleotide variants c.2365A>G and c.2385T>C modify VWF biosynthesis and clearance / A. H. Mufti, K. Ogiwara, L. L. Swystun [et al.] // Blood Adv. - 2018. - № 2 (13). - P. 1585-1594.

169. Mukherjee, B. Obesity and insulin resistance: An abridged molecular correlation / B. Mukherjee, C. M. Hossain, L. Mondal [et al.] // Lipid Insights. - 2013. -Vol. 6. - P. 1-11. - DOI: 10.4137/LPI.S10805

170. Nassir, F. NAFLD: Mechanisms, Treatments, and Biomarkers / F. Nassir // Biomolecules. - 2022. - Vol. 12 (6). - P. 824. - DOI: 10.3390/biom12060824

171. Ota, T. Molecular Mechanisms of Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD)/Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) / T. Ota // Adv. Exp. Med. Biol. -2021. - № 1261. - P. 223-229. - DOI: 10.1007/978-981-15-7360-6_20

172. Pafili, K. Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) from pathogenesis to treatment concepts in humans / K. Pafili, M. Roden // Mol. Metab. - 2021. - Vol. 50. -P. 101-122. - DOI: 10.1016/j.molmet.2020.101122

173. Palla, G. Perimenopause, body fat, metabolism and menopausal symptoms in relation to serum markers of adiposity, inflammation and digestive metabolism / G. Palla, C. Ramirez-Moran, M. M. Montt-Guevara [et al.] // J. Endocrinol. Invest. - 2020.

- № 43 (6). - P. 809-820.

174. Panchal, S. K. Caffeine attenuates metabolic syndrome in diet-induced obese rats / S. K. Panchal, W. Y. Wong, K. Kauter [et al.] // Nutrition. - 2012. - № 28.

- P. 1055-1062.

175. Parthasarathy, G. Pathogenesis of Nonalcoholic Steatohepatitis: An Overview / G. Parthasarathy, X. Revelo, H. Malhi // Hepatology Communications. -2020. - № 4(4). - P. 478-492. - DOI: 10.1002/hep4.1479

176. Pastori, D. Relation of nonalcoholic fatty liver disease and Framingham Risk Score to flow-mediated dilation in patients with cardiometabolic risk factors / D. Pastori, L. Loffredo, L. Perri [et al.] // The American Journal of Cardiology. - 2015. -№ 115 (10). - P. 1402-1406.

177. Pelusi, S. Prevalence and risk factors of significant fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver without steatohepatitis / S. Pelusi, A. Cespiati, R. Rametta [et al.] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2019. - Vol. 17, № 11. - P. 2310-2319.

178. Peng, C. Non-Alcoholic Steatohepatitis: A Review of Its Mechanism, Models and Medical Treatments / C. Peng, A. G. Stewart, O. L. Woodman [et al.] // Front Pharmacol. - 2020. - № 11. - P. 603926. - DOI: 10.3389/fphar.2020.603926

179. Petroff, D. Assessment of hepatic steatosis by controlled attenuation parameter using the M and XL probes: an individual patient data metaanalysis / D. Petroff, V. Blank, P. N. Newsome [et al.] // Lancet Gastroenterol. Hepatol. - 2021. -№ 6 (3). - P. 185-98.

180. Petta, S. Metabolic syndrome and severity of fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease: An age-dependent risk profiling study / S. Petta [et al.] // Liver Int. -2017. - № 37 (9). - P. 1389-1396. - DOI: 10.1111/liv.13397

181. Petzold, G. Role of Ultrasound Methods for the Assessment of NAFLD / G. Petzold // J. Clin. Med. - 2022. - Vol. 11 (15). - P. 4581. - DOI: 10.3390/jcm11154581

182. Piazzolla, V. A. Noninvasive Diagnosis of NAFLD and NASH / V. A. Piazzolla, A. Mangia // Cells. - 2020. - Vol. 9 (4). - P. 1005. - DOI: 10.3390/cells9041005

183. Podtaev, S. Wavelet-analysis of skin temperature oscillations during local heating for revealing endothelial dysfunction / S. Podtaev, R, Stepanov, E. Smirnova, E. Loran // Microvascular Research. - 2015. - № 97. - P. 109-114.

184. Poonawala, A. Prevalence of Obesity and Diabetes in Patients With Cryptogenic Cirrhosis: A Case-Control Study / A. Poonawala, S. P. Nair, P. J. Thuluvath // Hepatology. - 2000. - Vol. 32. - P. 689-692.

185. Potze, W. Preserved hemostatic status in patients with non-alcoholic fatty liver disease / W. Potze, M. S. Siddiqui, S. L. Boyett [et al.] // J. Hepatol. - 2016. - Vol. 65, № 5. - P. 980-987.

186. Punthakee, Z. Diabetes Canada Clinical Practice Guidelines Expert Committee; Definition, Classification and Diagnosis of Diabetes, Prediabetes and Metabolic Syndrome / Z. Punthakee, R. Goldenberg, P. Katz // Can J. Diabetes. - 2018. - Vol. 42 (1). - P. 10-15. - DOI: 10.1016/j.jcjd.2017.10.003

187. Ramadori, P. Platelets in chronic liver disease, from bench to bedside / P. Ramadori, T. Klag, N. P. Malek, M. Heikenwalder // JHEP Rep. - 2019. - № 1 (6). -P. 448-459.

188. Rat Blood Collection Protocols [Electronic resource]. - URL: https://www.thermofisher.com/ru/ru/home/references/protocols/cell-and-tissue-analysis/elisa-protocol/elisa-sample-preparation-protocols/rat-blood-collection-method-open-vs-closed-chest.html (acessed: 01.09.2023).

189. Rives, C. Oxidative Stress in NAFLD: Role of Nutrients and Food Contaminants / C. Rives, A. Fougerat, S. Ellero-Simatos [et al.] // Biomolecules. -2020. - Vol. 10 (12). - P. 1702. - DOI: 10.3390/biom10121702

190. Rodríguez-Castro, E. Obesity paradox in ischemic stroke: clinical and molecular insights / E. Rodríguez-Castro, M. Rodríguez-Yáñez, S. Arias-Rivas [et al.] // Transl. Stroke Res. - 2019. - Vol. 10, № 6. - P. 639-649. - DOI: 10.1007/s12975- 019-00695-x

191. Sami, F. K. The Theory and Fundamentals of Bioimpedance Analysis in Clinical Status Monitoring and Diagnosis of Diseases / F. K. Sami, S. Mas. Mohktar, I. Fatimah // Sensors. - 2014. -Vol. 14. - P. 10895-10928.

192. Sasaki, A. Bariatric surgery and non-alcoholic fatty liver disease: current and potential future treatments / A. Sasaki, H. Nitta, K. Otsuka [et al.] // Front Endocrinol. - 2014. - № 5.- P. 164.

193. Sharma, J. Sex-Specific Metabolic Effects of Dietary Folate Withdrawal In Wild-Type and Aldh1l1 Knockout Mice / J. Sharma, B. R. Rushing, M. S. Hall [et al.] // Metabolites. - 2022. - № 12. - P. 454.

194. Sheng, G. The usefulness of obesity and lipid-related indices to predict the presence of Non-alcoholic fatty liver disease / G. Sheng, S. Lu, Q. Xie, [et al.] // Lipids Health Dis. - 2021. - Vol. 20 (1). - P. 134. - DOI: 10.1186/s12944-021-01561-2

195. Sid, V. Role of folate in nonalcoholic fatty liver disease / V. Sid, Y. L. Siow // Can J. Physiol. Pharmacol. - 2017. - № 95 (10). - P. 1141-1148.

196. Smith, N. L. Novel associations of multiple genetic loci with plasma levels of Factor VII, Factor VIII and von Willebrand Factor. The CHARGE (Cohorts for Heart and Aging Research in Genome Epidemiology) Consortium / N. L. Smith, M. H. Chen, A. Dehghan [et al.] // Circulation. - 2010. - № 121. - P. 1392-1392.

197. Softic, S. Divergent effects of glucose and fructose on hepatic lipogenesis and insulin signaling / S. Softic, M. K. Gupta, G. X. Wang [et al.] // J. Clin. Investig. -2017. - № 127. - P. 4059-4074.

198. Sonnevi, K. Obesity and thrombin-generation profiles in women with venous thromboembolism / K. Sonnevi, S. N. Tchaikovski, M. Holmstrom [et al.] // Blood Coagul. Fibrinolysis. - 2013. - № 24 (5). - P. 547-553.

199. Sookoian, S. Genetics of nonalcoholic fatty liver disease: from pathogenesis to therapeutics / S. Sookoian, C. I. Pirola // Seminars in Liver Disease. -2019. - Vol. 39, № 2. - P. 124-140.

200. Souto, J. C. Genetic determinants of hemostasis phenotypes in Spanish families / J. C. Souto, L. Almasy, M. Borrell [et al.] // Circulation. - 2000. - № 101. -P. 1546-1551.

201. Subichin, M. Liver disease in the morbidly obese: a review of 1000 consecutive patients undergoing weight loss surgery / M. Subichin, J. Clanton, M. Makuszewski [et a!.] // Surg. Obes. Relat. Dis. - 2015. - № 11. - P. 137-41.

202. Sung, H. K. Adipose vascular endothelial growth factor regulates metabolic homeostasis through angiogenesis / H. K. Sung, K. O. Doh, J. E. Son [et al.] // Cell. Metab. - 2013. - Vol. 17. - P. 61-72.

203. Suriano, F. Novel insights into the genetically obese (ob/ob) and diabetic (db/db) mice: two sides of the same coin / F. Suriano, S. Vieira-Silva, G. Falony [et al.] // Microbiome. - 2021. - № 9. - P. 147.

204. Tahergorabi, Z. The relationship between inflammatory markers, angiogenesis, and obesity / Z. Tahergorabi, M. Khazaei // ARYA Atherosclerosis. -2013. - Vol. 9, № 4. - P. 247-253.

205. Taliento, A. E. Novel insights into the genetic landscape of nonalcoholic fatty liver disease / A. E. Taliento, M. Dallio, A. Federico [et al.] // Int. J. Environ Res. Public Health. - 2019. - № 16 (15). - P. 2755.

206. Targher, G. Non-alcoholic fatty liver disease and risk of incident cardiovascular disease: a meta-analysis / G. Targher, C. D. Byrne, A. Lonardo [et al.] // J. Hepatol. - 2016. - № 65 (3). - P. 589-600. - DOI: 10.1016/ j.jhep.2016.05.013

207. Tian, C. MRG15 aggravates non-alcoholic steatohepatitis progression by regulating the mitochondrial proteolytic degradation of TUFM / C. Tian, X. Min, Y. Zhao [et al.] // J. Hepatol. - 2022 - № 77. - P. 1491-1503.

208. Toop, C. R. Fructose Beverage Consumption Induces a Metabolic Syndrome Phenotype in the Rat: A Systematic Review and Meta-Analysis / C. R. Toop, S. Gentili // Nutrients. - 2016. - № 8. - P. 577.

209. Trépo, E. Update on NAFLD genetics: From new variants to the clinic / E. Trépo, L. Valenti // J. Hepatol. - 2020. - № 72 (6). - P. 1196-1209.

210. Tripathi, M. Vitamin B12 and folate decrease inflammation and fibrosis in NASH by preventing syntaxin 17 homocysteinylation / M. Tripathi, B. K. Singh, J. Zhou [et. al.] // J. Hepatol. - 2022. - № 77 (5). - P. 1246-1255.

211. Turola, E. Ovarian senescence increases liver fibrosis in humans and zebrafish with steatosis / E. Turola, S. Petta, E. Vanni // Dis. Model Mech. - 2015. -№ 8. - P. 1037-1046. - DOI: 10.1242/dmm.019950

212. Uehara, D. Long-term Results of Bariatric Surgery for Nonalcoholic Fatty Liver Disease/Non-alcoholic Steatohepatitis Treatment in Morbidly Obese Japanese Patients / D. Uehara, Y. Seki, S. Kakizaki [et al.] // Obesity Surgery. - 2019. - Vol. 15. - P. 99-123.

213. Unalp-Arida, A. PNPLA3 I148M and liver fat and fibrosis scores predict liver disease mortality in the United States population / A. Unalp-Arida, C. E. Ruhl // Hepatology. - 2019. - № 71 (3). - P. 820-834.

214. Vargas-Pozada, E. E. Activation of the NLRP3 inflammasome by CCl(4) exacerbates hepatopathogenic dietinduced experimental NASH / E. E. Vargas-Pozada, E. Ramos-Tovar, J. D. Rodriguez-Callejas [et al.] // Ann. Hepatol. - 2023. - № 28. -P. 100780.

215. Villa, P. Hyperhomocysteinemia and cardiovascular risk in postmenopausal women: the role of folate supplementation / P. Villa, R. Suriano, B. Costantini [et al.] // Clin. Chem. Lab Med. - 2007. - № 45 (2). - P. 130-135.

216. Viswanath, A. Metabolic-associated fatty liver disease and sarcopenia: A double whammy / A. Viswanath, S. Fouda, C. J. Fernandez, J. M. Pappachan // World J. Hepatol. - 2024. - Vol. 16 (2). - P. 152-163. - DOI: 10.4254/wjh.v16.i2.152

217. Wai, C-T. A simple noninvasive index can predict both significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C / C-T. Wai, J. K. Greenson, R. J. Fontana [et al.] // Hepatology. - 2003. - Vol. 38, № 2. - P. 518-526.

218. Wang, L. Natural products in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): Novel lead discovery for drug development / L. Wang, Y. Yan, L. Wu, J. Peng // Pharmacol. Res. - 2023. - № 196. - P. 106925. - DOI: 10.1016/j.phrs.2023.106925

219. Winkler, J. Therapeutic potential of fulvic acid in chronic inflammatory diseases and diabetes / J. Winkler, S. Ghosh // J. Diabetes. Res. - 2018.

220. Xian, Y. X. MAFLD vs. NAFLD: shared features and potential changes in epidemiology, pathophysiology, diagnosis, and pharmacotherapy / Y. X. Xian, J. P. Weng, F. Xu // Chin. Med J. - 2021. - № 134. - P. 8-19.

221. Xingxing, C. The association between serum folate and ultrasound -defined hepatic steatosis / C. Xingxing, J. Lu, Q. Xu [et al.] // Annals of Medicine. -2023. - № 55 (1). - P. 456-462.

222. Xue, Y. Potential screening indicators forearly diagnosis of NAFLD/MAFLD and liver fibrosis: Triglyceride glucose index-related parameters / Y. Xue, J. Xu, M. Li, Y. Gao // Front Endocrinol. (Lausanne). - 2022. - Vol. 13. -P. 951689. - DOI: 10.3389/fendo.2022.951689

223. Yang, J. D. Gender and menopause impact severity of fibrosis among patients with nonalcoholic steatohepatitis / J. D. Yang, M. F. Abdelmalek, H. Pang [et al.] // Hepatology. - 2014. - Vol. 59, № 4. - P. 1406-1414.

224. Younossi, Z. Global Perspectives on Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis / Z. Younossi, F. Tacke, M. Arrese [et al.] // Hepatology. -2019. - Vol. 69 (6). - P. 2672-2682. - DOI:10.1002/hep.30251

225. Younossi, Z. M., The global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and nonalcoholic steatohepatitis (NASH): a systematic / Z. M. Younossi, P. Golabi, J. M. Paik [et al.] // Hepatology. - 2023. - Vol. 77 (4). - P. 13351347.

226. Yuan, S. Homocysteine, folate, and nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review with meta-analysis and Mendelian randomization investigation / S.

Yuan, J. Chen, L. Dan [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. - 2022. - № 116 (6). - P. 15951609.

227. Zeng, Y. Advance of Serum Biomarkers and Combined Diagnostic Panels in Nonalcoholic Fatty Liver Disease / Y. Zeng, H. He, Z. An // Dis. Markers. - 2022. -№ 2022. - P. 1254014. - DOI: 10.1155/2022/1254014

228. Zhong, H. Non-alcoholic fatty liver disease: pathogenesis and models / H. Zhong, J. Dong, L. Zhu [at al.] // Am. J. Transl. Res. - 2024. - № 16 (2). - P. 387-399.

229. Zhou, J. H. Noninvasive evaluation of nonalcoholic fatty liver disease: Current evidence and practice / J. H. Zhou, J. J. Cai, Z. G. She, H. L. Li // World J. Gastroenterol. - 2019. - Vol. 25 (11). - P. 1307-1326. - DOI: 10.3748/wjg.v25.i11.1307

230. Zhou, Y. Y. Nonalcoholic fatty liver disease contributes to subclinical atherosclerosis: a systematic review and meta-analysis / Y. Y. Zhou, X. D. Zhou, S. J. Wu [et al.] // Hepatol. Commun. - 2018. - № 2 (4). - P. 376-92. - DOI: 10.1002/hep4.1155

231. Zhu, L. Liver fat volume fraction measurements based on multi-material decomposition algorithm in patients with nonalcoholic fatty liver disease: the influences of blood vessel, location, and iodine contrast / L. Zhu, F. Wang, H. Wang [et al.] // BMC Med Imaging. - 2024. - Vol. 24 (1). - P. 37. - DOI: 10.1186/s12880-024-01215-6