Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром у детей: стратегия диагностики и лечения на основе клинико-генетической характеристики тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Швец Оксана Анатольевна

• Швец Оксана Анатольевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Швец Оксана Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Актуальные вопросы

1.2 Классификация АЛПС

1.3 Патогенез и генетические аспекты АЛПС

1.4 Клинические проявления АЛПС

1.5 Дифференциальная диагностика АЛПС

1.6 Лечение АЛПС

1.7 Прогноз при АЛПС

1.8 Заключение

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика клинических наблюдений

2.2 Оценка клинических проявлений

2.3 Методы обследования

2.3.1 Сбор анамнеза и осмотр пациента

2.3.2 Лабораторные исследования

2.4 Характеристика методов лечения

2.5 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ ОБСЛЕДОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ С АЛПС И ГРУППЫ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ

3.1. Общая и молекулярно-генетическая характеристика группы пациентов с АЛПС -фенотипом из группы дифференциальной диагностики

3.2. Общая и молекулярно-генетическая характеристика пациентов из группы АЛПС

3.2.1 Характеристика носителей мутаций

3.3. Характеристика клинических проявлений у пациентов с АЛПС

3.4. Клиническая характеристика пациентов с АЛПС-фенотипом

3.5. Лабораторная характеристика пациентов

3.5.1 Сравнение показателей общего анализа крови

3.5.2 Иммунологические характеристики пациентов из группы АЛПС и

дифференциальной диагностики

3.5.3 Оценка биологических маркеров в группе АЛПС и группе дифференциальной

диагностики

3.6. Морфологические исследования

ГЛАВА 4. ЛЕЧЕНИЕ

4.2.1 Лечение пациентов с АЛПС

4.1.1 Предшествующая симптоматика и терапия

4.1.2 Эффективность терапии сиролимусом

4.1.3 Изменение режима дозирования БКЬ

4.1.4 Оценка биомаркеров

4.1.5 Оценка безопасности терапии

4.2 Сиролимус в терапии пациентов из группы дифференциальной диагностики

4.2.1 Эффективность терапии сиролимусом в группе пациентов с АЛПС - фенотипом

(группа дифференциальной диагностики)

4.2.2 Переносимость терапии сиролимусом в группе пациентов с АЛПС-фенотипом

4.3 Сравнительный анализ терапии сиролимусом в двух группах

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром у детей: стратегия диагностики и лечения на основе клинико-генетической характеристики»

Актуальность

История наблюдения за пациентами с аутоиммунным лимфопролиферативным синдромом (АЛПС) началась еще в прошлом столетии, когда Canale и Smith в 1967 году [15] описали детский синдром лимфоаденопатии и спленомегалии в сочетании с аутоиммунной гемолитической анемией и тромбоцитопенией. В настоящее время АЛПС определяется как заболевание, характеризующееся иммунной дисрегуляцией вследствие потери контроля над лимфоцитарным гомеостазом из-за нарушения апоптоза, приводящий к лимфопролиферативному синдрому и аутоиммунным заболеваниям, преимущественно иммунным цитопениям. В 1997 году Straus и соавторы заявили, что их опыт работы с более чем 20 пациентами с АЛПС из 13 семей показал более широкий спектр клинических проявлений, нежели чем описали Canale и Smith. Они описали синдром Джулиана-Барре, панникулит и развитие В-клеточной лимфомы во взрослом состоянии [66]. В настоящее время описано более 500 пациентов более чем из 300 семей с диагностированным АЛПС; однако истинная заболеваемость и распространённость синдрома остается неизвестной, поскольку многие пациенты либо не диагностированы, либо имеют другой диагноз. Заболевание описано у людей разных рас и этнических принадлежностей. Генетической основой заболевания являются патологические изменения в генах FAS, FASL, CASP8, CASP10, FADD, вовлеченных в лимфоцитарный апоптоз.

Для постановки диагноза АЛПС используют критерии диагностики, разработанные Европейским обществом иммунодефицитных состояний (ESID) [22], включающие один обязательный симптом из больших признаков:

• спленомегалия;

• лимфаденопатия (увеличение 3 лимфатических узлов в течение более 3 месяцев при отсутствии инфекции и злокачественного новообразования;

• аутоиммунная цитопения

• лимфома в анамнезе;

• положительный семейный анамнез и один из малых признаков:

• дубль-негативные Т-клетки (ДНТ) с фенотипом TCRa/ß+CD3+CD4CD8-составляют более 6% от CD3+ T-клеток;

• повышенные биологические маркеры: растворимый FASL (sFASL) более 200 пг/мл, общий витамин B12 более 1500 нг/л, интерлейкин-10 (IL-10) более 20 пг/мл, нарушенный FAS - опосредованный апоптоз.

Тем не менее, даже пациенты с генетически подтвержденным АЛПС не всегда удовлетворяют этим критериям. Например, встречаются упоминания в литературе, что патологические изменения в генах CASPIO, FASL, не всегда приводят к повышенному содержанию биологических маркеров [7, 69, 74]. Также в виду вариабельной пенетрантности, семейная история заболевания может быть очерчена нечетко и возраст дебюта заболевания может быть отсрочен из-за возможной стертости клинической картины.

Дифференциальная диагностика проводится с широким спектром патологий, имеющих в числе своих проявлений лимфопролиферативный синдром: инфекционные заболевания, злокачественные лимфопролиферативные процессы, синдром Фишера-Эванса [50], синдром серых тромбоцитов [52], болезни накопления, саркоидоз, лимфоаденопатии при системных заболеваниях соединительной ткани, а также с первичными иммунодефицитными состояниями с лимфопролиферативным синдромом. Основную сложность в дифференциальной диагностике до получения результатов генетического анализа представляет проведение различий между АЛПС с неизвестным генетическим дефектом и АЛПС - подобными первичными иммунодефицитными состояниями, такими, как RAS-ассоциированные аутоиммунные лейкопролиферативные заболевания, дефект генов PI3K, CTLA4, LRBA , интерферронопатии. Правильная постановка диагноза важна для адекватного и своевременного назначения лечения.

В плане терапии АЛПС в настоящее время перспективным препаратом является сиролимус - ингибитор mTOR киназы. В 2009 году, Teachey др. описали четырех пациентов, получивших терапию по поводу аутоиммунных цитопений, в дозе 2-3 мг/м2, с превосходным клиническим ответом, а также двух пациентов с проявлениями аутоиммунного артрита и колита, у которых на фоне терапии отмечалось уменьшение тяжести клинических проявлений [68]. Кроме того, у троих из этих пациентов разрешилась лимфаденопатия и спленомегалия, также сократилось содержание ДНТ в периферической крови.

В то же время, нет достаточного опыта применения сиролимуса при АЛПС у детей, а также у пациентов с фенотипом АЛПС.

Дальнейшее изучение клиники и ответов на терапию у этих групп пациентов приведет к более четкому пониманию диагностических критериев и прогностических маркеров ответа на

терапию, и сможет пролить свет на механизмы регуляции иммунных клеток через апоптоз и их роль в норме и патологии.

Цель исследования

Оптимизировать дифференциальную диагностику АЛПС и АЛПС-подобных

заболеваний и определить факторы ответа на терапию на основании клинических и молекулярно-генетических характеристик.

Задачи исследования

1. Изучение распределения молекулярно-генетических дефектов, лежащих в основе АЛПС и АЛПС-подобных ПИДС, с применением методов секвенирования по Сэнгеру и секвенирования нового поколения.

2. Описание особенностей клинической картины, включая лабораторные и морфологические данные, наблюдаемые при АЛПС и фенотипически схожих с ним ПИДС.

3. Изучение зависимости тяжести течения заболевания от локализации мутации в группе пациентов с дефектами в гене FAS, а также пенетрантность генетического дефекта для генов с аутосомно-доминантным типом наследования: FAS и CASP10.

4. Оценка возможности использования биологических маркеров (общий витамин В 12, ДНТ-клетки) при АЛПС в качестве критериев активности заболевания и эффективности терапии.

5. Оценка эффективности и безопасности терапии различными дозами сиролимуса при АЛПС и АЛПС-подобных заболеваниях.

Положения, выносимые на защиту

1. АЛПС характеризуется различной пенетрантностью и разнообразием симптомов, которые не всегда отвечают диагностическим критериям ESГО.

2. Содержание общего витамина В12 в сыворотке крови является наиболее информативным и простым в определении лабораторным маркером активности заболевания при АЛПС, и, в первую очередь, отражает выраженность лимфопролиферации. Он может использоваться для оценки эффективности терапии этих пациентов.

3. Монотерапия сиролимусом эффективна и безопасна у педиатрических пациентов с АЛПС, однако ее отмена ведет к быстрому рецидиву заболевания. Поддерживающие дозы сиролимуса 1 - 1,5 мг/м2 позволяют контролировать активность АЛПС.

4. Учитывая недостаточную эффективность сиролимуса при АЛПС-подобных заболеваниях, необходима их тщательная дифференциальная диагностика с выявлением генетического дефекта, что позволит выбирать адекватную тактику ведения пациентов.

Научная новизна исследования

1. Впервые в российской популяции охарактеризованы клинико-лабораторные особенности пациентов с АЛПС и АЛПС - подобным фенотипом.

2. Впервые в российской популяции выявлен и описан спектр генетических дефектов, лежащих в основе АЛПС-фенотипа, с использованием современных молекулярно-генетических методов исследования.

3. Впервые в российской популяции доказана эффективность и безопасность применения терапии сиролимусом у пациентов с АЛПС, отработаны минимально эффективные дозы препарата.

Научно-практическая значимость работы

1. Подробно описаны симптомы заболевания у пациентов с АЛПС и АЛПС -подобным фенотипом.

2. Выделен круг нозологий ПИДС для проведения дифференциальной диагностики с АЛПС.

3. Показана корреляция содержания общего витамина В 12 и выраженности лимфопролиферации у пациентов с АЛПС.

4. Показана возможность ведения пациентов на более низких дозах сиролимуса.

Внедрение результатов работы в практику

Работа выполнена и внедрена в практику отделения иммунологии, стационара кратковременного лечения и консультативного отделения ФГБУ НМИЦ ДГОИ имени Дмитрия Рогачева Министерства здравоохранения Российской Федерации. Основные положения диссертации включены в учебный процесс сертификационного цикла врачей аллергологов -иммунологов, гематологов ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России.

Результаты представлены и обсуждены на международных конференциях: 17th Biennial Meeting of the European Society for Immunodeficiencies - 2016, the 2017 Meeting of the European Society for Immunodeficiencies -2017, на научно-клиническом совете ФГБУ НМИЦ ДГОИ имени Дмитрия Рогачева Министерства здравоохранения Российской Федерации (г. Москва, 2107 год).

По теме диссертации опубликованы три печатные работы в рекомендуемых ВАК РФ рецензируемых научных журналах.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Актуальные вопросы

Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (АЛПС) - генетически обусловленное заболевание, характеризующееся иммунной дисрегуляцией вследствие потери контроля над лимфоцитарным гомеостазом из-за нарушения апоптоза (программированной клеточной гибели). Клинические проявления АЛПС могут включать лимфаденопатию, гепатомегалию, спленомегалию, повышенный риск развития лимфом и аутоиммунных заболеваний [24,46,47,55,63-65,69]. На настоящий момент в мировой литературе описано более 500 пациентов из более 300 семей с диагнозом АЛПС [50], однако истинная заболеваемость и распространенность синдрома остаются неизвестными, поскольку у многих пациентов диагноз АЛПС либо не установлен, либо им поставлен диагноз другого заболевания. АЛПС описан у людей разных рас и этнических принадлежностей, некоторые сообщения указывают на более частую встречаемость заболевания у лиц мужского пола.

1.2 Классификация АЛПС

В 1999 году была предложена рабочая классификация АЛПС, основанная на типе молекулярно-генетического дефекта, включавшая АЛПС 0 (полный дефицит CD95 вследствие гомозиготной нуль-мутации в гене FAS/CD95), АЛПС Ia типа (дефект FAS-рецептора вследствие гетерозиготной мутации гена FAS), АЛПС Ib типа [дефект FAS-лиганда (FASL), связанный с гетерозиготной мутацией в соответствующем гене FASLG/CD178], АЛПС Ic типа (дефект FASL, связанный с гомозиготной мутацией в соответствующем гене FASLG/CD178), АЛПС IIa типа (дефект гена CASP10), АЛПС IIb типа (дефект гена CASP8), АЛПС Ш типа (неуточненный генетический дефект). Согласно классификации первичных иммунодефицитов, разработанной советом экспертов Международного союза иммунологических обществ (International Union of Immunological Societies - IUIS) в 2017 г. [48], выделяют следующие разновидности АЛПС (в зависимости от дефектного гена): TNFRSF6 (FAS), FASL, CASP10, CASP8, FADD (таблица 1-1), а соматические мутации в генах FAS, KRAS, NRAS причисляют к АЛПС-подобным заболеваниям - фенокопиям первичных иммунодефицитов.

Таблица 1-1. Классификация АЛПС (IUIS)

ТИП ГЕН НАСЛЕДОВАНИЕ Т-КЛЕТКИ ЦИРКУЛИРУЩИЕ В-КЛЕТКИ ЦИРКУЛИРУЮЩИЕ ФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ ДЕФЕКТ КЛИНИКА

АЛПС-FAS TNFRSF6 AD/AR повышены ДНТ • N • | B-клетки памяти нарушение FAS-опосредованного апоптоза • спленомегалия, аденопатия • аутоиммунные цитопении • t риск лимфомы • t IgG, t Ig A, t sFasL, t IL-10, t B12

АЛПС-FASLG FASLG AR повышены ДНТ N • спленомегалия, аденопатия • аутоиммунные цитопении • СКВ • sFasL - N / 1

АЛПС- CASPIO AD повышены ДНТ N нарушение апоптоза лимфоцитов • спленомегалия, аденопатия

ТИП ГЕН НАСЛЕДОВАНИЕ Т-КЛЕТКИ ЦИРКУЛИРУЩИЕ В-КЛЕТКИ ЦИРКУЛИРУЮЩИЕ ФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ ДЕФЕКТ КЛИНИКА

CASP 10 • аутоиммунные цитопения

ALPS-CASP 8 CASP8 AR умерено повышены ДНТ N нарушение апоптоза лимфоцитов и активации • спленомегалия, аденопатия • аутоиммунные цитопения • инфекции • гипогаммаглоублинемия

FADD дефицит FADD AR повышены ДНТ N нарушение апоптоза лимфоцитов функциональный гипоспленизм, инфекции, энцефалопатия, печеночная дисфункция

Сокращения: ДНТ - дубль-негативные Т-клетки, ЛЯ-аутосомно-рецессивный тип наследования, АО - аутосомно-доминантный тип наследования, N - показатель в норме.

1.3 Патогенез и генетические аспекты АЛПС

В основе патогенеза АЛПС лежит нарушение апоптоза лимфоцитов. Нарушение апоптоза активированных Т-клеток приводит к их экспансии, а также к повышенному содержанию зрелых посттимических дубль-негативных Т-клеток (ДНТ-клеток, клеточный фенотип TCRa/ß+CD3+CD4-CD8-) [25] в органах и тканях [46, 63]. Данная инфильтрация ДНТ-клетками способствует нарушению функции органов. B.Neven и соавт. [ 43] отмечают, что маргинальная зона селезенки у пациентов с АЛПС при активной болезни заполнена ДНТ-клетками, что приводит к дезорганизации маргинальной зоны, малочисленности В-клеток in situ и в периферической крови, а также к недостаточной продукции антиполисахаридных иммуноглобулинов класса M (IgM). В свою очередь дефект программируемой гибели В-клеток приводит к повышению выживаемости аутореактивных В-лимфоцитов и гипергаммаглобулинемии. Чаще всего в основе заболевания лежит дефект FAS -опосредованного апоптоза [24, 55], при котором FAS-рецептор активируется родственным FASL [35,38,40]. Далее стимуляция распространяется через внутриклеточный домен смерти (death domain - DD) на FADD (адапторный белок, взаимодействующий с доменом смерти FAS -рецептора - FAS-associated death domain (FADD) protein)) и каспазы-8 и -10 [23, 36, 38, 58]. Каспазы подвергаются протеолитическому аутопроцессингу и расщепляют в сигнальном каскаде нижележащие эффекторные каспазы и другие мишени, приводя к апоптозу [58].

При дефекте любого из звеньев FAS-сигнального каскада возможно нарушение проведения сигнала апоптоза с возникновением характерной клинической картины. Также могут быть нарушения в генах параллельных регуляторных путей, которые также приводят к фенотипу АЛПС, например, в генах PRKCD (gene encoding a protein kinase C type delta - PKCD, или ген, кодирующий протеинкиназу C тип дельта), KRAS, NRAS (см. рисунок 1-1).

Рисунок 1-1. Внутриклеточные пути передачи сигнала, приводящие к апоптозу, некрозу и выживанию клетки (цит. по [41] с модификацией): а - апоптотический путь: после связывания СБ95-лиганда (CD95L / FASL) c CD95 (FAS) FADD привлекается к DD FAS-рецептора (CD95); далее прокаспаза- 8/10 связывает FADD, формируя смерть-индуцирующий сигнальный комплекс (DISC), который ингибируется в присутствии белка, ингибирующего FLICE белка -FLIP; формирование DISC предотвращает активацию взаимодействующей с рецептором протеинкиназы (RIPK) и программированный некроз; аутопротеолитический распад прокаспазы-8/10 в DISC приводит к апоптозу, в то время как фосфорилирование прокаспазы -8/10 приводит к активации киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (ERK); б -неапоптотический путь: активация CD95 [или перекрестная активация через рецептор тирозинкиназы (receptor tyrosine kinase - RTK), или интегрины] приводит к фосфорилированию DD через киназы Src-семейства (SFKs); фосфорлированный DD может выступать как стыковочный сайт для SH2-домена, включающего p85 субъединицу фосфоинозитид 3 -киназ (PI3K, на рисунке не показано); PI3K-зависимая активация AKT, которая ингибируется гомологом фосфатазы и тензина (PTEN), индуцирует миграцию и выживание; PI3K также может приводить к активации ERK RAS-зависимым или RAS-независимым образом; CD95 также приводит к активации ядерного фактора kB (NFkB), вероятно через RIPK, и c-Jun N-терминальной киназы (JNK) через пока еще неизвестный механизм, в основном увеличивающий пролиферацию клеток; активация mTOR-пути также способствует клеточному выживанию и ангиогенезу; PKC активируется и играет ключевую роль в активации NFkB. P-фосфотирозин; PIP2 - фосфотидилинозитол 4,5-бифосфат; PIP3 - фосфатидилинозитол (3,4,5)-трифосфат; RAS - семейство белков RAS (rat sarcoma).

Более 70% пациентов с АЛПС имеют подтвержденную мутацию генов, вовлеченных в FAS-путь [64, 69]. Самыми частыми генетическими дефектами являются терминальные мутации гена FAS (60-70% случаев) [61]. Редко у пациентов с АЛПС выявляют мутацию в генах FASL (менее 1% случаев) и CASP10 (2-3% случаев) [20]. Приблизительно у Уз пациентов нет определенного генетического дефекта (АЛПС Ш типа) [46]. Ген FAS состоит из 9 экзонов и расположен на 10-й хромосоме в локусе 10q24.1 [61]. Первые 5 экзонов кодируют внеклеточную часть, необходимую для связи с FASL; 6-й экзон представляет трансмембранный домен, а внутриклеточная часть кодируется с 7-го по 9-й экзонами. DD кодируется 9-м экзоном [23, 38, 40, 61]. Мутация в гене FAS при АЛПС в основном наследуется по аутосомно-доминантному типу. Однако описан аутосомно-рецессивный тип наследования вследствие гомозиготной или компаунд-гетерозиготной мутации в гене FAS [56]. Также, по данным некоторых авторов, более У пациентов с клинической картиной АЛПС без герминального генетического дефекта имеют соматическую мутацию гена FAS [20]. Следует отметить, что для мутаций гена FAS с нарушением in vitro характерна вариабельная пенетрантность, механизм этого феномена полностью не установлен [24, 35, 40, 50, 55, 56]. Необходимо различать пенетрантность клеточного фенотипа (нарушение FAS-опосредованного апоптоза) и пенетрантность клинического фенотипа. Обследование семей показывает, что пенетрантность для дефектного клеточного фенотипа FAS-опосредованного апоптоза составляет приблизительно 100% (т.е. каждый индивид, гетерозиготный по наследуемой мутации, имеет нарушенный апоптоз), тогда как пенетрантность для клинического фенотипа различна, поэтому значительная часть родственников больного, носителей той же мутации, не имеют клинических проявлений АЛПС. У других родственников больного могут быть лабораторные признаки АЛПС (например, экспансия субпопуляции ДНТ - клеток и/или наличие аутоантител) без клинических проявлений, таких как лимфопролиферативные и аутоиммунные заболевания [ 8, 29, 30]. Факторы, определяющие пенетрантность клинической картины АЛПС, не полностью изучены. Возможно, что пенетрантность определяется локализацией и типом мутации [ 54]. Самая высокая пенетрантность для клинического фенотипа наблюдается при поражении внутриклеточного домена. По данным разных авторов, она оценивается в 63 -90% (наиболее высокая в случае мутации DD и при мутациях внутриклеточного домена, приводящих к его укорочению). Для патогенных мутаций, затрагивающих внеклеточный домен, самая высокая пенетрантность составляла лишь 52% [30, 44].

Описано одно наблюдение, которое может объяснить различную пенетрантность в некоторых случаях АЛПС. У небольшой части пациентов болезнь проявилась как следствие гетерозиготной герминальной мутации гена FAS и соматического генетического события во 2-м

аллеле гена FAS [39]. Анализ ДНТ-клеток показал, что 2-е генетическое событие вызвало либо соматическую миссенс- или нонсенс-мутацию во 2-м аллеле гена FAS, либо потерю гетерозиготности из-за теломерной дисомии 10-й хромосомы у одного родителя. Эти наблюдения были подтверждены в семье с АЛПС, в которой больные имели гетерозиготную зародышевую мутацию стартового кодона гена FAS с соматической потерей гетерозиготности [27]. Однако предстоит доказать, насколько этот механизм применим ко всем семьям с АЛПС.

1.4 Клинические проявления АЛПС

История наблюдения за пациентами с АЛПС началась еще в XX веке, когда V.Canale и C.Smith [15] в 1967 г. описали у детей лимфаденопатию и спленомегалию, сочетавшиеся с аутоиммунной гемолитической анемией и тромбоцитопенией. Позднее S.Straus и соавт. [ 66] в 1997 г. заявили, что их опыт работы с более чем 20 пациентами с АЛПС из 13 семей показал, что при АЛПС может наблюдаться более широкий спектр клинических проявлений, чем описали V.Canale и C.Smith [15]. Так, авторы описали синдром Гийена-Барре, панникулит и развитие В-клеточной лимфомы в старшей возрастной группе [66]. Спектр генетических поражений при АЛПС интенсивно расширялся, и вместе с этим клиническая картина приобретала все новые краски. В этом плане АЛПС является достаточно коварным заболеванием. Авторы одного исследования провели молекулярно-генетическое обследование 17 взрослых пациентов, которым ранее был поставлен другой диагноз, и подтвердили у них наличие дефектов гена FAS [34]. M.Deutsch и соавт. [18] описали двух взрослых пациентов с аутоиммунными проявлениями, у которых также был подтвержден диагноз АЛПС. В настоящее время возраст самого пожилого пациента с впервые диагностированным заболеванием АЛПС составляет 59 лет [34]. У многих этих пациентов течение заболевания было вялым, у них могли наблюдаться первые симптомы болезни в детстве, но диагноз АЛПС был установлен позже в связи с нетипичной клинической картиной, либо из-за несвоевременного обращения в специализированное учреждение, либо вследствие позднего начала болезни из-за соматической мутации в гене FAS. Кроме того, описаны, по крайней мере, 7 пациентов с герминальной мутацией в гене FAS (гетерозиготное носительство), у которых изначально не было симптомов заболевания, но в какой-то момент, как полагают, у них возникло соматическое генетическое событие во 2-м аллеле гена FAS, что и привело к появлению клинической картины [39]. Для установления диагноза АЛПС используют критерии, разработанные Европейским обществом иммунодефицитов (European Society for Immunodeficiencies - ESID) [22].

Для постановки диагноза АЛПС необходим, по крайней мере, один из больших признаков:

• спленомегалия;

• лимфаденопатия (увеличение 3 лимфатических узлов в течение более 3 месяцев при отсутствии инфекции и злокачественного новообразования);

• аутоиммунная цитопения;

• лимфома в анамнезе;

• положительный семейный анамнез; и один из малых признаков:

• ДНТ- клетки с фенотипом TCRa/ß+CD3+CD4-CD8- составляют более 6% от CD3+ T-

клеток;

• повышенные концентрации биомаркеров: растворимого FASL (sFASL) более 200 пг/мл, общего витамина B12 более 1500 нг/л, интерлейкина-10 (IL-10) более 20 пг/мл, нарушенный FAS-опосредованный апоптоз.

Возраст дебюта заболевания вариабелен и трудно поддается оценке в виду возможной стертости клинической картины. Средний возраст проявления АЛПС с герминальной мутацией гена FAS, по данным литературы, составляет 3-5 лет [47, 65]. Описаны и более поздние манифестации болезни, в период между 18 и 35 годами [44]. Более чем в половине случаев первыми проявлениями болезни на фоне общего благополучия становятся персистирующая лимфаденопатия и спленомегалия [44, 50, 63, 64]. У У пациентов первыми симптомами заболевания могут быть аутоиммунные цитопении (иммунная тромбоцитопения, гемолитическая анемия) и лимфопролиферативный синдром. Крайне редко заболевание начинается с изолированного аутоиммунного состояния или лимфомы [ 44]. Рецидивирующие инфекции - достаточно частое явление при АЛПС, тогда как лихорадки без инфекционного очага наблюдаются редко. Гепатомегалия обнаруживается более чем у 50% пациентов с АЛПС [44, 50]. Лимфопролиферация с возрастом обычно уменьшается, и после 2 0-летнего возраста более чем у 66% больных практически нет этих проявлений [44]. Аутоиммунные проявления в 72% случаев наблюдаются до 30-летнего возраста, чаще всего встречаются аутоиммунные цитопении (в 52% случаев), среди которых лидирует аутоиммунная гемолитическая анемия, далее следует аутоиммунная тромбоцитопения [44, 63, 64]. Среди особенностей клинических

проявлений дефицита FADD можно отметить сочетание рецидивирующих инфекционных заболеваний с энцефалопатией, дисфункцией печени, пороками сердца, функциональным гипоспленизмом [11]. Для дефицита каспазы-8 характерна гипогаммаглобулинемия [25]. Из других более редких аутоиммунных проявлений при АЛПС следует отметить аутоиммунный гепатит, артрит, сиаладенит, воспалительные заболевания кишечника, узловатую эритему, панникулит, увеит, могут наблюдаться различные кожные сыпи, преимущественно уртикарные [63, 50].

В большинстве случаев определяющей лабораторной находкой при АЛПС является повышенное содержание ДНТ - клеток [8, 63]. Эти поликлональные зрелые Т-клетки обнаруживают в периферической крови и во вторичных лимфоидных органах пациентов с АЛПС [8, 63]. Однако при дефекте CASP8 описывают незначительное повышение ДНТ -клеток, а при изменениях в генах CASPIO, FASL и вовсе нормальные значения [7, 69, 74]. В общем анализе крови наблюдаются лимфоцитоз, ретикулоцитоз, тромбоцитопения, нейтропения, незначительный моноцитоз и/или эозинофилия. Другая частая, но менее специфичная находка - поликлональное повышение концентрации IgG, IgA в сыворотке крови и присутствие аутоантител, направленных против клеток крови [46, 69]. Также определяют повышенные концентрации биомаркеров - витамина В12, IL-10, sFASL и IL-18 [39, 46]. Биопсия лимфатического узла позволяет провести дифференциальную диагностику между злокачественным новообразованием и АЛПС. Типичной находкой при АЛПС являются фолликулярная гиперплазия, часто с фокальной прогрессивной трансформацией герминальных центров, паракортикальная экспансия смесью DNT-клеток и поликлональных плазмоцитов [46,

64]. Следует отметить, что у 41% пациентов с мутацией в гене FAS при биопсии лимфатического узла можно обнаружить гистиоцитарную пролиферацию, напоминающую синусовый гистиоцитоз с массивной лимфаденопатией (болезнь Розаи-Дорфмана) [46]. У пациентов с АЛПС регистрируется б0льшая частота злокачественных новообразований [21, 50,

65].

1.5 Дифференциальная диагностика АЛПС

Дифференциальную диагностику АЛПС проводят с широким спектром заболеваний, характеризующихся лимфопролиферативным синдромом и цитопениями. АЛПС следует дифференцировать с такими состояниями, как инфекционные заболевания, злокачественные

лимфопролиферативные заболевания, болезни накопления, саркоидоз, лимфаденопатии при системных заболеваниях соединительной ткани, другие иммунодефициты, сопровождающиеся лимфопролиферацией и цитопениями (например, дефект генов PI3Kd, CTLA4, общая вариабельная иммунная недостаточность, Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром, гипер-IgM-синдром, синдром Вискотта-Олдрича и т.д.), синдром Фишера-Эванса [50]. В некоторых случаях АЛПС необходимо дифференцировать с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом [57]. A.Rensing-Ehl и соавт. [52] проводили дифференциальную диагностику АЛПС с синдромом «серых тромбоцитов». Исследователи отметили, что при синдроме «серых тромбоцитов» наблюдаются повышение титра аутоантител, умеренное повышение содержания ДНТ-клеток (1,5-5%), повышение концентрации витамина В12, sFASL, но нормальная концентрация ГЬ-10. J.Tarbox и соавт. [67] описали стабильное повышение содержания ДНТ-клеток (более 2%) независимо от количества лимфоцитов приблизительно у 30% детей с такими системными заболеваниями соединительной ткани, как системная красная волчанка, смешанное заболевание соединительной ткани, ювенильный идиопатический артрит, или на фоне повышенного титра антинуклеарных антител при других системных заболеваниях.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Швец Оксана Анатольевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Abraham, R.T. Immunopharmacology of rapamycin / R.T. Abraham, G.J. Wiederrecht // Annu Rev Immunol. - 1996. - №14. - P. 483-510.

2. Rare splicing defects of FAS underly severe recessive autoimmune lymphoproliferative syndrome / N.Agrebi, I.Ben-Mustapha, N.Matoussi et al. // Clin Immunol. - 2017. - №183. -P. 17-23

3. Autoimmune lymphoproliferative syndrome: response to mycophenolate mofetil and pyrimethamine/sulfadoxine in a 5-year-old child / S.Arora, N.Singh, G.K.Chaudhary, M.J.John // Indian J Hematol Blood Transfus. - 2011. - Vol.27, №2. - P. 101-103.

4. Rapamycin promotes expansion of functional CD4+CD25+FOXP3+ regulatory T cells of both healthy subjects and type 1 diabetic patients / M.Battaglia, A.Stabilini, B.Migliavacca et al. // J Immunol. - 2006. - Vol.177, №12. - P.8338-8347

5. Bedere, N. Genetic disorder of programmed cell death in the immune system / N. Bedere, H.C. Su, M.J. Lenardo // Annu. Rev. Immunol. - 2006. - №24. - P. 321 - 352.

6. Correction of Fas (CD95) deficiency by haploidentical bone marrow transplantation / M. Benkerrou, F. Le Deist, J.P. de Villartay et al. // Eur J Immunol. - 1997. - Vol.27, №8. P. 2043 - 2047.

7. Dominant inhibition of Fas-ligand mediated apoptosis due to a heterozygous mutation associated with autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS) Type Ib / L.L. Bi, G. Pan, TP. Atkinson et al. // BMC Med Genet. - 2007. - №8. - P.41-54.

8. Immunophenotypic profiles in families with autoimmune lymphoproliferative syndrome / J.J. Bleesing, MR. Brown, S.E. Straus et al. // Blood. - 2001. Vol.98, №8. - P.2466 - 2473.

9. Bleesing, J.J. Autoimmune lymphoproliferative syndrome. A human disorder of abnormal lymphocyte survival / J.J. Bleesing, S.E. Straus, T.A. Fleisher // Pediatr Clin North Am. -2000. - Vol.47, №6. - P. 1291-1310.

10. IL-17 protects T cells from apoptosis and contributes to development of ALPS-like phenotypes / E. Boggio, N. Clemente, A. Mondino, et al. // Blood. - 2014. - Vol.123, №8. - P.1178 - 1186.

11. Whole-exome-sequencing-based discovery of human FADD deficiency / A. Bolze, M. Byun, D. McDonald, et al. // Am J Hum Genet. - 2010. - Vol. 87, №6. - P. 873 - 881.

12. Elevated vitamin Bi 2 levels in autoimmune lymphoproliferative syndrome attributable to elevated haptocorrin in lymphocytes / R.A. Bowen, K.C. Dowdell, J.K. Dale, et al. // Clin Biochem. - 2012. - Vol.45, №6. - P.490 - 492.

13. Sirolimus is effective in relapsed/refractory autoimmune cytopenias: results of a prospective multi-institutional trail / K.L. Bride, T. Vincent, K. Smith-Whitley, et al. // Blood. - 2016. Vol. 127, №1. - P.17-28.

14. Brusko, T.M. Human regulatory T cells: role in autoimmune disease and therapeutic opportunities / T.M. Brusko, A.L. Putnam, J.A. Bluestone // Immunol Rev. - 2008. - №223. -P. 371-390.

15. Canale, V.C. Chronic lymphadenopathy simulating malignant lymphoma / V.C. Canale, C.H. Smith // J Pediatr. - 1967. - №70. - P. 891-899.

16. Costa, M.A. Molecular Basis of Restenosis and Drug-Eluting Stents / M.A. Costa, D.I. Simon // Circulation. - 2005. - Vol. 111, №17. - P. 2257-2273.

17. Use of rituximab for refractory autoimmune cytopenias associated with autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS). Blood (American Society of Hematology Annual Meeting Abstracts) / J.Dale, S. Price, P.Aldridge et al. // - 2007. - Vol.110, №11. - P.1319.

18. Deutsch, M.The autoimmune lymphoproliferative syndrome (Canale-Smith) in adulthood / M.Deutsch, E. Tsopanou, S.P. Dourakis // Clin Rheumatol. - 2004. - Vol. 23, № 1. P. 43-44.

19. Successful treatment of autoimmune lymphoproliferative syndrome and refractory autoimmune thrombocytopenic purpura with a reduced intensity conditioning stem cell transplantation followed by donor lymphocyte infusion / M.N. Dimopoulou, S.Gandhi, C.Ghevaert et al. // Bone Marrow Transplant. - 2007. - Vol.40, №6. - P. 605-606.

20. Somatic FAS mutations are common in patients with genetically undefined autoimmune lymphoproliferative syndrome / K.C. Dowdell, J.E. Niemela, S. Price et al. // Blood. - 2010. -Vol.115, №25. - P.5164-5169.

21. Fas gene mutations in the Canale-Smith syndrome, an inherited lymphoproliferative disorder associated with autoimmunity / J.Drappa, A.K. Vaishnaw, K.E. Sullivan et al. // N Engl J Med. - 1996. - Vol. 335, №22. - P. 1643-1649.

22. ESID Registry - Working Definitions for Clinical Diagnosis of PID. Available at: http://esid.org/Working-Parties/Registry/Diagnosis-criteria.

23. Ferrao, R. Helical assembly in the death domain (DD) superfamily / R. Ferrao, H. Wu // Curr. Opin. Struct. Biol. - 2012. - Vol.22, №2. - P. 241-247.

24. Dominant interfering Fas gene mutations impair apoptosis in a human autoimmune lymphoproliferative syndrome / G.H. Fisher, F.J. Rosenberg, S.E. Straus et al. // Cell. - 1995. -Vol.81, №6. - P. 935-946.

25. Fleisher, T.A. Monogenic defects in lymphocyte apoptosis / T.A. Fleisher, J.B. Oliveira // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. - 2012. - Vol.12, №6. - P. 609-615.

26. Autoimmune lymphoproliferative syndrome in a patient with a new minimal deletion in the death domen of the FAS gene / G.Gualco, A. van den Berg, S. Koopmans et al. // Hum. Pathol. - 2008. - Vol.39, №1. - P.137-1341.

27. Somatic loss of heterozygosity, but not haploinsuffciency alone, leads to full-blown autoimmune lymphoproliferative syndrome in 1 of 12 family members with FAS start codon mutation / F. Hauck, A. Magerus-Chatinet, S. Vicca et al. // Clin. Immunol. - 2013. - Vol.147, №1. - P. 61-68.

28. Autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS) with somatic Fas mutations / E. Holzelova, G. Vonarbourg, M.C. Stolzenberg, et al. // N.Engl. J. Med. - 2004. - №351. - P. 1409-1418

29. The clinical spectrum in a large kindred with autoimmune lymphoproliferative syndrome caused by a Fas mutation that impairs lymphocyte apoptosis / A.G. Infante, H.A. Britton, T. DeNapoli et al. // J. Pediatr. - 1998; Vol.133, №5. - P. 629-633.

30. Autoimmune lymphoproliferative syndrome with defective Fas: genotype influences penetrance / C.E. Jackson, R.E. Fischer, A.P. Hsu et al. // Am. J. Hum. Genet. - 1999. Vol. 64, №4. - P. 1002-1014.

31. Disturbed B-lymphocyte selection in autoimmune lymphoproliferative syndrome / A. Janda., K. Schwarz., M. van der Burg et al. // Blood. - 2016. - Vol. 127, №18. - P.2193-2202.

32. GbetaL, a positive regulator of the rapamycin-sensitive pathway required for the nutrient-sensitive interaction between raptor and mTOR / D. H. Kim, D. Sarbassov dos, S.M. Ali et al. // Mol. Cell. - 2003. - №11. - P. 895-904.

33. Evolution of disease activity and biomarkers on and off rapamycin in 28 patients with autoimmune lymphoproliferative syndrome / C. Klemann, M. Esquivel., A. Magerus-Chatinet et al. // Haematologica. - 2017. - Vol.102, №2. - P. e52-e56.

34. Diagnosis of autoimmune lymphoproliferative syndrome caused by FAS deficiency in adults / O. Lambotte, B. Neven, L. Galicier et al. // Haematologica. - 2013. - Vol. 98, №3. - P. 389-392.

35. Mature T lymphocyte apoptosis--immune regulation in a dynamic and unpredictable antigenic environment / M. Lenardo, K.M. Chan, F. Hornung et al. // Annu. Rev. Immunol. - 1999. -№17. - P. 221-253.

36. ALPS-ten lessons from an international workshop on a genetic disease of apoptosis / M.J. Lenardo, J.B. Oliveira, L.Zheng, V.K. Rao // Immunity. - 2010. - Vol.32, №3. - P: 291-295.

37. Updated Understanding of Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome (ALPS) / P. Li, P. Huang, Y. Yang, et al. // Clin. Rev. Allergy Immunol. - 2016. - Vol.50, №1. - P. 55-63.

38. Locksley, R.M. The TNF and TNF receptor superfamilies: integrating mammalian biology / R.M. Locksley, N. Killeen, M.J. Lenardo // Cell. - 2001. - Vol. 104, №4. - P. 487-501.

39. Onset of autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS) in humans as a consequence of genetic defects accumulation / A. Magerus-Chatinet, B. Neven, M.C. Stolzenberg et al. // J. Clin. Invest. - 2011. - №121. P. 106-112

40. Defective CD95/APO-1/Fas signal complex formation in the human autoimmune lymphoproliferative syndrome, type Ia / D.A. Martin, L. Zheng, R.M. Siegel RM et al.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1999. - Vol.96, №8. - P. 4552-4557.

41. Martin-Vallalba, A. CD95 in cancer: tool or target? / A. Martin-Vallalba, E. Llorens-Bobadilla, D. Wollny // Trends. Mol. Med. - 2013. - Vol.19, №6. P. 329-335.

42. Rapamycin-FKBP inhibits cell cycle regulators of proliferation in vascular smooth muscle cells / S.O. Marx, T. Jayaraman, L.O. Go, A.R. Marks // Circ. Res. - 1995. - Vol.76, №3. - P. 412417.

43. Defective anti-polysaccharide response and splenic marginal zone disorganization in ALPS patients / B. Neven, J. Bruneau, M.C. Stolzenberg et al. // Blood. - 2014. - Vol. 124, №10. -P.1597-1609.

44. A survey of 90 patients with autoimmune lymphoproliferative syndrome related to TNFRSF6 mutation / B. Neven, A. Magerus-Chatinet, B. Florkin et al. // Blood. - 2011. №118. - P.4798-4807.

45. Regulatory T cells and T cell depletion: role of immunosuppressive drugs / M. Noris, F. Casiraghi, M. Todeschini et al. // J. Am. Soc. Nephrol. - 2007. - Vol. 18, №3. - P.1007-1018.

46. Revised diagnostic criteria and classification for the autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS): report from the 2009 NIH International Workshop / J.B. Oliveira, J.J. Bleesing, U. Dianzani et al. // Blood. - 2010. - Vol.116, №14. - P. e35-40.

47. Oliveira, J.B. The expanding spectrum of the autoimmune lymphoproliferative syndromes / J.B. Oliveira // Curr. Opin. Pediatr. - 2013. - Vol.25, №6. - P.722-729.

48. International Inion of Immunological Societies: 2017 Primary immunodeficiency Diseases Committee Report on Inborn Errors of Immunity / C. Picard C, W. Al-Herz, H. Bobby Gaspar et al. // J Clin Immunol. - 2018. - Vol.38, №1. - P.96-128.

49. Natural history of autoimmune lymphoproliferative syndrome associated with FAS gene mutations / S. Price, P.A. Shaw, A. Seitz et al. // Blood. - 2014. - Vol. 123, №13. - P. 19891999

50. Rao, V.K. How I treat autoimmune lymphoproliferative syndrome / V.K. Rao, J.B. Oliveira // Blood. - 2011. - Vol.118, №22. - P.5741-5751.

51. Use of rituximab for refractory cytopenias associated with autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS) / V.K. Rao, S. Price, K. Perkins et al. // Pediatr. Blood Cancer. - 2009. -Vol.52, №7. - P. 847-852.

52. Gray platelet syndrome can mimic autoimmune lymphoproliferative syndrome / A. Rensing-Ehl, U. Pannicke, S.Y. Zimmermann et al. // Blood. - 2015. - Vol.126, №16. - P. 1967-1969.

53. Abnormally differentiated CD4+ or CD8+ T cells with phenotypic and genetic features of double negative T-cells in human Fas deficiency / A. Rensing-Ehl., S. Völkl, C. Speckmann et al. // Blood. - 2014. - Vol.124, №6. - P. 851-860.

54. Lymphoproliferative syndrome with autoimmunity: a possible genetic basis for dominant expression of the clinical manifestations / F. RieuxLaucat, S. Blachere, S. Danielan et al. // Blood. - 1999. - Vol.94, №8. - P.2575-2582.

55. Mutations in Fas associated with human lymphoproliferative syndrome and autoimmunity / F. Rieux-Laucat, F. Le Deist, C. Hivroz et al. // Science. - 1995. - №268 (5215). - P.1347-1349.

56. Rieux-Laucat, F. Inherited and acquired death receptor defects in human autoimmune lymphoproliferative syndrome / F. Rieux-Laucat // Curr. Dir. Autoimmun. - 2006. - №9. -P.18-36.

57. Autoimmune lymphoproliferative syndrome misdiagnosed as hemophagocytic lymphohistiocytosis / A. Rudman Spergel, K. Walkovich, S. Price et al. // Pediatrics. - 2013. -Vol.132, №5. - P.1440-1444.

58. Salvesen, G.S. Caspase activation: the induced-proximity model / G. S. Salvesen, V.M. Dixit // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1999. - Vol.96, №20. P. 10964-10967.

59. B-cell deficiency and severe autoimmunity caused by deficiency of protein kinase CS / E. Salzer, E. Santos-Valente, S. Klaver et al. // Blood. - 2013. - Vol.121, №16. - P. 3112-3116.

60. Shaw, R.J. Ras, PI (3) K and mTOR signaling controls tumor cell growth / R.J. Shaw, L.C. Cantley // Nature. - 2006. - №441, P. 424-430.

61. APO-1/Fas gene: structural and functional characteristics in systemic lupus erythematosus and other autoimmune diseases / R. Singh, V. Pradhan, M. Patwardhan, K. Ghosh // Indian J. Hum. Genet. - 2009. - Vol.15, №3. - P.98-102.

62. Correction of autoimmune lymphoproliferative syndrome by bone marrow transplantation / B.J. Sleight, V.S. Prasad, C. DeLaat et al. // Bone Marrow Transplant. - 1998. Vol.22, №4.-P.375-380.

63. Clinical, immunologic, and genetic features of an autoimmune lymphoproliferative syndrome associated with abnormal lymphocyte apoptosis / M.C. Sneller, J. Wang, J.K. Dale et al. // Blood. - 1997. Vol.89, №4. - P.1341-1348.

64. An inherited disorder of lymphocyte apoptosis: the autoimmune lymphoproliferative syndrome / S.E. Straus, M. Sneller, M.J. Lenardo et al. // Ann. Intern. Med. - 1999. Vol. 130, №7. - P. 591-601.

65. The development of lymphomas in families with autoimmune lymphoproliferative syndrome with germline Fas mutations and defective lymphocyte apoptosis / S.E. Straus, E.S. Jaffe, J.M. Puck et al. // Blood. - 2001. - Vol.98, №1. - P.194-200.

66. Straus, S.E. The Canale-Smith syndrome / S.E. Straus, M. Lenardo, J.M. Puck // N. Engl. J. Med. - 1997. - Vol. 336, №20. - P. 1457-1458.

67. Elevated double negative T cells in pediatric autoimmunity / J.A. Tarbox, M.P. Keppel, N. Topcagic et al. // J. Clin. Immunol. - 2014. - Vol.34, №5. - P.594-599.

68. Treatment with sirolimus results in complete responses in patients with autoimmune lymphoproliferative syndrome / D.T. Teachey, R. Greiner, A. Seif et al. // Br. J. Haematol. -2009. - Vol.145, №1. - P.101-106.

69. Teachey, D.T. New advances in the diagnosis and treatment of autoimmune lymphoproliferative syndrome / D.T. Teachey // Currr. Opin. Pediatr. - 2012. Vol.24, №1. - P. 1-8.

70. Development of disseminated histiocytic sarcoma in a patient with autoimmune lymphoproliferative syndrome and associated Rosai-Dorfman disease / G. Venkataraman, K.L. McClain, S. Pittaluga et al. // Am. J. Surg. Pathol. - 2010. - Vol.34, №4. - P.589-594.

71. Hyperactive mTOR pathway promotes lymphoproliferation and abnormal differentiation in autoimmune lymphoproliferative syndrome / S. Volkl, A. Rensing-Ehl, A. Allgäuer et al. // Blood. - 2016. - Vol.128, №2. - P.227-238.

72. Wei, A. Rituximab responsive immune thrombocytopenic purpura in an adult with underlying autoimmune lymphoproliferative syndrome due to a splice-site mutation (TVS7+2 T>C) affecting the Fas gene / A. Wei, T. Cowie // Eur. J. Haematol. - 2007. - Vol.79, №4. - P. 363-366.

73. Worth, A. Autoimmune lymphoproliferative syndrome: molecular basis of disease and clinical phenotype / A.Worth, A.J. Trasher, H.B. Gaspar // Br. J. Hematol. - 2006. - №133. - P.124-140.

74. Fas ligand mutation in a patient with systemic lupus erythematosus and lymphoproliferative disease / J. Wu, J. Wilson, J. He et al. // J. Clin. Invest. - 1996. - №98. - P. 1107-1113.

75. Janus kinase inhibitor tofacitinib shows potent efficacy in a mouse model of autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS) / S. Yokoyama, P.Y. Perera, S. Terawaki et al.// J. Clin. Immunol. - 2015. - Vol.35, №7. - P. 661-667.