Антиоксидантная терапия при тяжелой сочетанной травме тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.20, кандидат медицинских наук Капитонов, Владимир Михайлович

• Капитонов, Владимир Михайлович
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Капитонов, Владимир Михайлович

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОСТОЯНИЕ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ И АНТИОКСИДАНТНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ТЯЖЕЛОЙ

СОЧЕТАННОЙ ТРАВМЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Патогенез тяжелой сочетанной травмы

1.2 Свободные радикалы и активированные кислородные метаболиты

1.3 Взаимосвязь активированных кислородных метаболитов с 90 системной воспалительной реакцией, шоком и апоптозом

1.4 Реакция перекисного окисления липидов

1.5 Регуляция процессов перекисного окисления липидов и 93 антиоксидантная система организма

1.6 Способы оценки состояния свободно-радикального окисления

1.7 Фармакологическая профилактика и коррекция оксидативного 9-7 стресса у больных в критических состояниях

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Антиоксидантная терапия при тяжелой сочетанной травме»

Фундаментальные исследования патогенеза критических, терминальных и постреанимационных состояний, механизмов умирания и восстановления жизни являются одной из важнейших проблем современной реаниматологии [41, 42]. В ответ на травму возникает совокупность патологических процессов, закономерно изменяющихся во времени и взаимодействующих между собой [1, 12, 22]. Несмотря на разнообразие клинической, морфологической, биохимической и патофизиологической картины, травма независимо от характера и тяжести является патогенетически единым процессом, всегда сопровождающимся нарушением механизмов саморегуляции обмена веществ, которые могут быть менее или более выраженными, компенсируемыми и некомпенсируемыми, обратимыми и необратимыми [17, 59]. Тяжелая сочетанная травма (ТСТ) вызывает в организме комплекс физиологических и биохимических нарушений, являющихся пусковым механизмом образования активных форм кислорода (АФК) и составляющих основу интенсификации процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) [61]. Вследствие этого ПОЛ становится одним из наиболее важных компонентов патогенеза травматической болезни.

В последние годы наблюдается неуклонный рост числа различного рода техногенных катастроф, дорожно-транспортных происшествий и террористических актов. В связи с этим происходит качественное изменение структуры травматизма в сторону увеличения доли множественных и сочетанных повреждений. Большинство травм наблюдается у лиц трудоспособного возраста и нередко оканчивается тяжелой инвалидностью или смертью пострадавших [15, 59, 66]. Это приводит к значительному возрастанию актуальности изучения различных аспектов тяжелой сочетанной травмы. Многочисленные исследования в области патогенеза, диагностики и лечения больных с тяжелой сочетанной травмой позволили добиться заметных успехов в понимании механизмов возникновения и течения патофизиологических процессов, происходящих в результате тяжелых повреждений и их последствий, кровопотери и гипоксии.

Однако, отличительной чертой патогенеза ТСТ является то, что при множественных и сочетанных травмах сложение повреждающих факторов оказывается не арифметической суммой тяжести отдельных компонентов травмы или отдельных ее составляющих. Основой патогенеза травмы является закон взаимного отягощения, в силу которого один вид повреждения ухудшает течение другого вида повреждения [1, 32, 60]. Это связано с тем, что любая патология, а тем более острая, затрагивает в своем патогенезе практически весь организм, все звенья регуляции (от общих управляющих систем до клетки). Причиной такой реакции организма и, следовательно, повреждений «нетравмированных» внутренних органов является гиперкатехоламинемия, гипоксия, активация свободно-радикального окисления, ПОЛ, эндотоксикоз, ДВС-синдром. Несмотря на успехи в лечении больных с ТСТ, летальность остается высокой. Применение традиционных антиоксидаитов витаминного ряда и синтетических препаратов в рекомендуемых фармакопеей дозах часто малоэффективно. Появление новых препаратов на основе металлопротеинов, обладающих антиоксидаптной активностью, например супероксидисмутазной, определило новые пути коррекции окислительно-восстановительных нарушений.

Антиоксидантный препарат «Лапрот» разработан на основе лактоферрина женского молока коллективом сотрудников МНИОИ им.

П.А.Герцена под руководством проф. Р.И. Якубовской. Зарегистрирован в лекарственной форме для внутривенного введения (per. № ЛС-002374).

Лактоферрин (ЛФ) - железосодержащий гликопротеид выполняет в организме человека многообразные физиологические функции. ЛФ - мощный антиоксидант, что обусловливает его детоксицирующее и противовоспалительное действие. Он является антибактериальным агентом, реализуя свое действие двумя способами: непосредственно влияя на патоген и увеличивая микробицидность макрофагов. ЛФ - иммупомодулятор, 8 который влияет на функциональную активность иммунокомпетентных клеток за счет специфического взаимодействия с рецепторами на поверхности этих клеток. Имеются данные о его эффективности у онкологических, хирургических больных, имеющих гнойно-септические осложнения. Для лечения больных с ТСТ данный препарат никогда не применялся [47].

Цель исследования

Улучшить результаты лечения больных с тяжелой сочетанной травмой путем коррекции нарушений окислительно-восстановительных процессов.

Задачи исследования

1. Изучить выраженность изменений окислительно-восстановительных реакций при тяжелой сочетанной травме.

2. Выявить взаимосвязь активации перекисного окисления, нарушений антиоксидантной системы и тяжести состояния больных.

3. Разработать эффективные способы коррекции нарушений перекисно-антиперекисной системы.

4. Определить динамику состояния клеточного иммунитета, уровня цитокинов и гормонального статуса.

5. Оценить влияние лактоферрина на динамику содержание продуктов перекисного окисления липидов, уровня цитокинов, состояния клеточного звена иммунитета, гормонального статуса и результаты лечения больных с тяжелой сочетанной травмой.

Научная новизна исследования

Впервые проведено комплексное исследование перекисного окисления липидов, антиоксидантной системы, уровня цитокинов, состояния клеточного иммунитета, уровня гормонов, в том числе половых стероидов, у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой.

Впервые выявлена связь изменений уровня малонового диальдегида, активности церулоплазмина, уровня цитокинов, состояния клеточного звена иммунитета и гормонального статуса у больных с тяжелой сочетанной травмой.

Впервые показано влияние лактоферрина на состояние перекисно-антиперекисной системы, уровень цитокинов и проявления системной воспалительной реакции, состояния клеточного звена иммунитета и гормонального статуса и на результаты лечения у больных с тяжелой сочетанной травмой.

Результаты проведенного исследования показали влияние активации перекисного окисления липидов на состояние системы антиоксидантной защиты, клеточного звена иммунитета, уровень цитокинов и гормонального статуса при тяжелой сочетанной травме.

Практическая значимость исследования

Внедрен в практику способ коррекции перекисно-антиперекисных нарушений лактоферрином, который привел к снижению образования продуктов перекисного окисления липидов, восстановлению активности системы антиоксидантной защиты, улучшению состояния клеточного звена иммунитета, а также — к нормализации уровня цитокинов и гормонального статуса.

Доказана эффективность внутривенного применения лактоферрина, снижающего продолжительность респираторной терапии и лечения в отделении реанимации.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных с тяжелой сочетанной травмой наблюдаются нарастание перекисного окисления липидов и истощения антиоксидантной системы.

3. Применение лактоферрина у больных с тяжелой сочетанной травмой нормализует динамику изменений уровня цитокинов, состояния клеточного звена иммунитета, уровня гипофизарных гормонов, глюкокортикоидов и половых стероидов.

Апробация диссертации

Работа выполнена в соответствии с планом НИР клинического отдела УРАМН НИИ общей реаниматологии им. В.А. Неговского РАМН. Результаты работы были доложены на Всероссийской научной конференции с международным участием «Новые технологии в анестезиологии и реаниматологии» в 2008 и XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», 2009, опубликованы тезисы. л

Внедрение.

Результаты выполненной работы внедрены в практику отделения реанимации и интенсивной терапии городской клинической больницы № 20 (Москва) и используются в учебном процессе в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском Институте общей реаниматологии им. В.А. Неговского РАМН.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 работы, 2 из них в рекомендуемых ВАК Российской Федерации списке печатных изданий для публикации основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований,

Заключение диссертации по теме «Анестезиология и реаниматология», Капитонов, Владимир Михайлович

выводы

При тяжелой сочетанной травме отмечается активация перекисного окисления липидов и угнетение эндогенной системы антиоксидантной защиты, что выражается в увеличении концентрации малонового диальдегида в 1,5 и более раза, в снижении активности церулоплазмина в 1,5 раза, каталазы в 1,4 раза.

Существует корреляционная зависимость между тяжестью состояния больных с тяжелой сочетанной травмой и активностью церулоплазмина в 1 (г=-0,87), 3 (г=-0,93) и 7 (г=-0,89) сутки, и концентрацией малонового диальдегида на 3 сутки (г=+0,95) и 7 сутки (г=+0,87). У умерших больных с тяжелой сочетанной травмой имеет место нарастание концентрации провоспалительных цитокинов ФНО-а в 1-е и 14-е сутки, ИЛ-6 в 1-е и 7-е сутки, Г-КСФ в 3-е и 7-е сутки и снижение концентрации противовоспалительного ИЛ-10 в 3-й, 7-е, 14-е сутки. Изменения содержания репродуктивных гормонов в плазме в первые две недели после тяжелой сочетанной травмы у мужчин характеризуются увеличением эстрадиола, снижением пролактина, уровней 17-гидроксипрогестерона и андрогенов. Динамика уровня кортизола в плазме характеризуется его увеличением, а АКТГ — снижением в первую неделю с последующим повышением.

Разработан способ коррекции окислительно-восстановительных процессов с использованием лактоферрина в дозе 100 мг в сутки в течение 3-7 дней у больных с тяжелой сочетанной травмой. Применение лактоферрина приводит к уменьшению степени нарастания уровня малонового диальдегида на 14-е сутки на 41%, (р<0,05), увеличению коэффициента антиокислительной системы в 1,5 раза на 7-е сутки и в 2,2 раза на 14-е сутки, (р<0,05), и церулоплазмина на 3-й сутки на 19% (р<0,05), на 7-е - 26%, (р<0,05), на 14-е - 32%, (р<0,01), противовоспалительного ИЛ-10, уменьшению выраженности иммунодефицита и супрессии клеточного иммунитета, сохранению уровня тестостерона, уменьшению концентрации эстрадиола.

7. Введение лактоферрина приводит к сокращению сроков ИВЛ на 40%, (р<0,05), сроков лечения в ОРИТ на 60%, (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При тяжести состояния по шкале APACHE II больных с тяжелой сочетанной травмой 10 баллов и выше возникают изменения окислительно-восстановительных реакций, требующие их направленной коррекции.

2. Изменения перекисно-антиперексных процессов сохраняются в течение двух недель, что требует контроля уровня малонового диальдегида, лактоферрина, активности церулоплазмина и каталазы с последующим расчетом коэффициента антиокислительной системы на 1, 3, и 7 сутки травмы.

3. Препарат Лапрот необходимо вводить при коэффициенте антиокислительной системы ниже 0,9, в дозе 50 мг внутривенно капельно в 250 мл стерильного физиологического раствора со скоростью 3 мл/мин 2 раза сутки, в течение 3 дней. При увеличении коэффициента антиокислительной активности выше 2,0 дальнейшее введение препарата прекращается. Если он ниже 2,0, то продолжается введение Лапрота в дозе 50 мг - 1 раз в сутки в течение последующих 4 дней до достижения курсовой дозы 500 мг.

4. Не применять Лапрот при индивидуальной непереносимости белковых препаратов. При введении Лапрота возможны кратковременный озноб и подъем температуры (до 37,5-39,5°С) через 30-60 мин после инфузии, аллергические реакции.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Капитонов, Владимир Михайлович, 2011 год

1. Агаджанян В.В. Политравма. Новосибирск: Наука, 2003. - 492 с.

2. Андреев A.A., В.И. Картавенко, П.П. Голиков и др. Динамика перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у больных с тяжелой сочетанной травмой // Вопр. медицинской химии. 1998. - Т. 44, N 5. - 485 - 493

3. Антиоксиданты в интенсивной терапии — теория и практика / Е.Р. Немцова, М.М. Уткин, A.A. Звягин и др. // Рос. мед. журнал. — 2006. -№4. С. 18-22.

4. Биленко М. В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов.-М.: Медицина, 1989.

5. Владимиров Ю.А. Биологические мембраны и пезапрограммированная смерть клетки. Соросов, образоват. журн. 2000; Т. 6, №9: 2-9.

6. Волков A.B., Аврущенко М.Ш., Горенкова H.A., Заржецкий Ю.В. Значение полового диморфизма и репродуктивных гормонов в патогенезе и исходе постреанимационной болезни // Общая реаниматология. 2006. - № 5-6. - С. 70-78.

7. Волков A.B., Мишарина Г.В., Алексеева Г.В., Муравьев О.Б. Эндокринные синдромы при критических состояниях // Вестник РАМН 1997. -№ 10.-С. 13-17.

8. Гсмбицкий Е.В., Клячкин Л.М., Кириллов М.М. Патология внутренних органов при травме. М.: Медицина, 1994.

9. Голубев A.M., Москалева Е.Ю., Северин С Е. и др. Апоптоз при критических состояниях // Общая реаниматология. 2006. - N 6. -С. 184-190

10. Гуманенко Е.В., Бояринцев В.В., Ващенков В.В., Супрун Т.Ю. Методология объективной оценки тяжести травм (Часть 1. Оценка тяжести механических повреждений.) // Вестн. хирургии. 1997. - № 2.-С. 55-60.

11. Гуманенко Е.К., Немченко Н.С., Гончаров A.B. и др. Патогенетические особенности первого периода травматической болезни при острой дыхательной недостаточности. // Вестн. хирургии.- 2005.- Т. 164.- №2. С. 38-42

12. Еникеев Д.А. Травма-шок-сепсис. Уфа: Издательство «Диалог»; 2008

13. Ермолов А. С. , Абакумов М. М., Соколов В. А., В. И. Картавенко идр. Структура госпитальной летальности при сочетанной травме и путиее снижения // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2006. - №9. - С. 16-20.

14. Жданов Г.Г., Нодель M.JI. Проблема гипоксии у реанимационных больных в свете свободнорадикальной теории // Анестезиология и реаниматология. 1995. - N 1.-53-61

15. Зайцев В.Г., Островский О.В., Закревский В.И. Связь между химическим строением и мишенью действия как основа классификации антиоксидантов прямого действия. Эксперим. клин, фармакол. 2003; Т. 66, №4: 66-70.

16. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс: Биохимический и патофизиологический аспекты. — М.: МАИК Наука/Интерпериодика, 2001.

17. Зильбер А.П. Этюды критической медицины. М.: Медпресс-информ, 2006. - 568 с.

18. Золотокрылина Е.С. Вопросы патогенеза и лечения полиорганной недостаточности у больных с тяжелой сочетанной травмой, массивной кровопотерей в раннем постреанимационном периоде // Анест. и реаниматол. 1996. - №1. - С. 9-13.

19. Золотокрылина Е.С. Диагностика гипоксических состояний в отделении реанимации и интенсивной терапии // Клиническая лабораторная диагностика 1998. - №6. - С. 3-6.

20. Иржак Л.И. Гемоглобин и эритроциты. Дыхательная функция и буферные свойства. Очерки физиологии. Ч. 1.; 2005.

21. Йен С.С.К. Репродуктивная эндокринология. Пер. с англ. Т. 1. М: Медицина, 1998.-704 с.

22. Кифус Ф.В. Окислительный стресс при открытой абдоминальной травме с массивной кровопотерей. Клинич. лаб. диагностика 2005; №1: 14-16

23. Кольман Я., Рем К.Г. Наглядная биохимия. 2-е изд. Пер. с нем. М.: Мир, 2004. -469 с

24. Коробейникова З.Н. Модификация определения продуктов перекисного окисления липидов в реакции с тиобарбитуровой кислотой.//Лаб. дело.-1989.-N7.-c.8-10.

25. Котов Ю.А. Шок как патология защитных реакций. Актуальные вопросы медицины катастроф 2000; 74.

26. Крылов В.В., Азизов Ю.М., Рябов Г.А. и др. Окислительный стресс и эндогенная интоксикация у больных в критических состояниях // Вестн. интенс. терапии. 2002. - N 4. - 4-7.

27. Лебедев В.В., Охотский В.П., Каншин H.H. Неотложная помощь при сочетанных травматических повреждениях. — М.: Медицина, 1980. -184 с.

28. Лукьянова Л.Д. Современные проблемы гипоксии // Вестн. Рос. Акад. Мед. наук. М,- 2000,- С. 3-11.

29. Мамонтова Е.Р., Белобородова Е.И., Токанова Л.И. и др. Активность каталазы при хроническом алкоголизме// Клин. лаб.диагностика.-1994.-№1 .-с.27-28.

30. Медведев Ю.В., Толстой А.Д. Гипоксия и свободные радикалы в развитии патологических состояний организма,- М. ООО "Терра-Календер и Промоушн".- 2000. 232 с.

31. Меньшикова Е.Б., Ланкин В.З., Зенков Н.К. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты. М.: Слово, 2006.

32. Мещеряков Г.Н., Радаев С.М., Закс И.О. и др. Системы оценки тяжести — компонент методологии лечебной работы // Реаниматология и интенсивная терапия: Информационный сборник ВИНИТИ. — 1999. -№ 1. С. 19-28.

33. Минаев Т.Р. Острая анемия и геморрагический шок при сочетанных травмах верхней конечности. Анналы пластической, реконструктивной и эстетической хирургии 2005; №3: 87-88.

34. Молчанова Л.В. Системный воспалительный ответ и молекулы адгезии // Общая реаниматология. 2005. № 1. - С. 54-59.

35. Мороз B.B. Реаниматология настоящее и будущее // Общая реаниматология. - 2005. - № 1. - С. 6-7.

36. Мороз В.В. Шок. Введение в проблему // Фундаментальные проблемы реаниматологии (избранные лекции): Труды НИИ ОР РАМН / Под ред.чл.-корр РАМН Мороза B.B. М.; 2003. - Т 3. - С. 271-281.

37. Мороз В.В., Закс И.О., Мещеряков Г.Н. Шкалы оценки тяжести и прогноза в клинике интенсивной терапии // Вестник интенсивной терапии. 2004. - № 4. - С. 3-6.

38. Муравьева М.Ю. Повреждения ДНК клеток крови при тяжелой сочетанной травме, автореф. дис. . канд. мед. наук. Москва; 2009.

39. Неговский В.А., Гурвич A.M., Золотокрылина Е. С. Постреанимационная болезнь. Изд. 2, перераб. и доп. — М.; 1987. -480 с.

40. Немцова Е.Р., Иванова JT.M., Якубовская Р.И. и др. Иммуноферментный метод определения лактоферрина человека и его использование для диагностики гнойно-септических состояний// Вопр.мед.химии. -1995.-N3.-c.58-61.

41. Немцова Е.Р., Уткин М.М., Звягин A.A. и др. Антиоксиданты в интенсивной терапии — теория и практика. Рос. мед. журн. 2006; №4: 18-22.

42. Немцова Е.Р., Эделева Н.В., Осипова H.A., Якубовская Р.И., Бойко A.B., Демидова JT.B., Чиссов В.И. «Лапрот» новый препарат детоксицирующего, противовоспалительного и иммуномодулирующего действия // Рос. онколог, журнал. — 2006. - №4. - С. 29-33.

43. Николаева Н.Ю. Окислительный стресс при сочетанных ранениях груди и живота (липопероксидация при ранениях). Рос. мед. журн. 2002; №6: 25-27.

44. Окислительный стресс при критических состояниях и его коррекция / H.A. Осипова, Н.В. Эделева, Р.И. Якубовская и др. // Общая реаниматология. 2008. - Т. IV, №2. - С. 98-102.

45. Орлов Ю.П. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная терапия при критических состояниях. Вестн. интенсивной терапии 2008; №1:73-77

46. Остапченко Д.А. Гипоксия и ее коррекция у больных с тупой и сочетанной травмой груди. Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Москва; 2005:47.

47. Пасечник И.Н. Механизмы повреждающего действия активированных форм кислорода на биологические структуры у больных в критических состояниях // Вестн. интенс. терапии. — 2000. №4. - С. 3-9.

48. Пасечник И.Н. Окислительный стресс и критические состояния у хирургических больных // Вестн. интенс. терапии. 2004. - N 3. - 27-30

49. Рябов Г. А., Азизов Ю. М., Пасечник И. Н. и др. Окислительный стресс и эндогенная интоксикация у больных в критических состояниях // Вестн. интенс. терапии. 2002. - N 4. - 4-6

50. Савченко В.П., Савченко Т.В. Терапия критических состояний. Стратегия и тактика. М.: ИД «Граница». 2004. — 320 с.

51. Свиридова С.П., Горожанская Э.Г., Ларионова В.Б. Предоперационная коррекция перекисного окисления липидов у больных раком легкого. Анестез. и реаним. 1989; №3: 39-40.

52. Селезнев А.Н., Багненко Ф., Шапот Ю.Б., Курыгин A.A. Травматическая болезнь и ее осложнения. Руководство для врачей. -М.: Политехника, 2004. 414 с.

53. Сиверина О.Б., Басевич В.В., Басов Р.В. Метод количественного определения церулоплазмина// Лаб.дело.-1986.-Ы10.-с.618-621.

54. Соколов В.А. Множественные и сочетанные травмы. — М.: ГЭОТАР-. Медиа, 2006.-512 с.

55. Соколов В.А., Картавенко В.И., Иванов П.А., Гараев Д.А. Значение синдрома взаимного отягощения повреждений у пострадавших с сочетанной и множественной травмой // Скорая мед. помощь. — 2004. -№3. — С. 188-189.

56. Титов В.Н. Регуляция перекисного окисления in vivo как этапа воспаления. Олеиновая кислота, захватчики активных форм кислорода и антиоксиданты. Клинич. лаб. диагностика 2005; №6: 3-12.

57. Травматическая болезнь / Под ред. Дерябина И.И. и Насонкина О.С.-Л.: Медицина, 1987. 304.

58. Трошин В.Д. Стресс и стрессогенные расстройства: диагностика, лечение, профилактика. М.: ООО «Медицинское информационное агентство, 2007. - 784 с.

59. Хеламяе X. Инфузионная тактика при травматическом шоке // Актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологии.- Под ред. Недашковского Э.В.- Архангельск, 1998.- С. 179-183.

60. Цыбуляк Г.Н. Лечение тяжёлых и сочетанных повреждений. — СПб.: Гиппократ, 1995. 432 с.

61. Шанин В.Ю. Патофизиология критических состояний. СПб.: «ЭЛБИ-СПб»; 2003.

62. Шумейкер В., Зельман В., Во Ч. и др. Предсказание исхода тяжелой травмы с помощью неинвазивного мониторинга // Анест. и реаниматол.- 2003 №6. - С. 8 - 13.

63. Эделева Н.В., Немцова Е.Р., Якубовская Р.И., Осипова H.A. Препараты Церулоплазмин и Лапрот в комплексе лечения тяжелых послеоперационных гнойно-септических осложнений в онкохирургии. // Российский онкологический журнал, 2005, № 6.-С. 25-28.

64. Эделева Н.В., Осипова Н.А., Якубовская Р.И., и др. Новые возможности профилактики и коррекции послеоперационных гнойно-септических осложнений и полиорганной недостаточности в онкохирургии. // Анестезиология и реаниматология, 1997, N3, С.36-41.

65. Эделева Н.В., Сергеева Т.В., Немцова Е.Р., и др. Антиоксиданты церулоплазмин и лактоферрин в профилактике и лечении послеоперационных осложнений у онкологических больных. // Анестезиология и реаниматология, 2001, N 5, С. 61-64.

66. Abiles J., de la Cruz A.P., Castano J. et al. Oxidative stress is increased in critically ill patients according to antioxidant vitamins intake, independent of severity: a cohort study. Crit. Care. 2006; Vol. 10: 146.

67. Acereini C.L., Tasker R.C. Neuroendocrine consrquences of traumatic brain injury//J Pediatr.Endocrinol Metab.-2008.-21,№7.-P. 611-619.

68. Adamik В., Wlaszczyk A., Zimecki M., Kiibier A. Lactoferrin effects on immune response in critically ill // Critical Care — 1997. — l(Suppl -l):P017.

69. Allard J.P., Aghdassi E., Chau J. et al. Oxidative stress and plasma antioxidant micronutrients in humans with HIV infection. Am. J. Clin. Nutr. 1998; Vol.67: 143-147.

70. Alonso de Vega J.M., Diaz J., Serrano E., Carbonell L.F. Oxidative stress in critically ill patients with systemic inflammatory response syndrome // Crit Care Med. 2002; 30 (8): 1782-1786.

71. Alonso de Vega J.M., Diaz J., Serrano E., Carbonell L.F. Plasma redox status relates to severity in critically ill patients // Crit Care Med. 2000; 28 (6): 1812-1814.

72. Altura B.M. Sex and estrogens in protection against circulatory stress reactions // Am. J. Physiol. 1976. Vol. 231, №3. - P. 842-847.

73. Angele M.K., Ayala A., Cioffi W.G. Testosterone: the culprit for producing splenocyte immune depression after trauma hemorrhage // Am. J. Physiol. 1998.-Vol.274, №6.- P. 1530-1536.

74. Angele M.K., Ayala A., Monfils B.A. et al. Testosterone and/or low estradiol: normally required but harmful immunologically for males after trauma-hemorrhage // J. Trauma. 1998. Vol.44, №1. - P.78-85.

75. Angele M.K., Frantz M.C., Chaudry I.H. Gender and sex hormones influence the response to trauma and sepsis: potential therapeutic approaches // Clinics. 2006. Vol.61, №5. - P. 479-488.

76. Angele M.K., Knoferl M.W., Ayala A. Testosterone and estrogen differently effect Thl and Th2 cytokine release following trauma-haemorrhage // Cytokine. 2001. - Vol. 16, № 1. - P.22-30.

77. Angele M.K., Knoferl M.W., Schwacha M.G. et al. Sex steroids regulate pro-and anti-inflammatory cytokine release by macrophages after trauma-hemorrhage // Am. J. Physiol. 1999. - Vol. 277. - P. 35-42.

78. Antonelli M., Caricato A. Post-injury multiple organ failure and late outcome. Is it just an association? // Crit. Care. 2007. - Vol. 11, N 5. -P. 166.

79. Argiielles S., Garcia S., Maldonado M., Machado A., Ayala A. Do the serum oxidative stress biomarkers provide a reasonable index of the general oxidative stress status? // Biochim Biophys Acta. 2004; 1674 (3): 251-259.

80. Baynes R.D., Bezwoda W.R.: Lactofemn and the inflammatory response.Adv. Exp. Med. Biol., 1994; 357: 133-141.

81. Bergendi L., Benes L., Durackova Z. et al. Chemistry, physiology and pathology of free radicals. Life Sci. 1999; Vol. 65: 1865-1874

82. Berger M. M., Chiolero R. L., Antioxidant supplementation in sepsis and systemic inflammatory response syndrome. Critical Care Medicine 35(9 Suppl), pp. S584-90, 09-2007.

83. Berger M.M., Can .oxidative damage be treated nutritionally? Clinical nutrition (Edinburgh, Scotland) 24(2), pp. 172-83, 2005

84. Bettering G.I. What is oxidative stress? // Metabolism. 2000. - Vol. 49 (Suppl. 1).-P. 3-8.

85. Blair I.A. Lipidhydroperoxide-mediated DNA damage. Exp. Gerontol. 2001; Vol.36: 1473-1481.

86. Blanchard-Fillion B. Nitration and inactivation of tyrosine hydrolase by peroxynitrite. J. Biol. Chem. 2001; Vol. 276: 46017-46023.

87. Bulger E.M., Maier R.V. Antioxidants in critical illness. Arch. Surg. 2001; Vol. 136: 1201-1207.

88. Cai H., Harrison D.G. Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases: the role of oxidant stress // Circ. Res. 2000. - Vol. 87, N 10. -P. 840-844

89. Childs E.W., Tharakan B., Hunter F.A. et al. Apoptotic signaling induces hyperpermeability following hemorrhagic shock // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2007. - Vol. 292, N 6. - P. H3179-H3189.

90. Ciesla D.J., Moore E.E., Johnson J.L. et al. A 12-year prospective study of postinjury multiple organ failure: Has anything changed? // Arch. Surg. -2005. Vol. 140, N 5. - P. 432-438.

91. Cowley H.C., Bacon P.J., Goode H.F., Webster N.R., Jones J.G., Menon D.K. Plasma antioxidant potential in severe sepsis: a comparison of survivors and nonsurvivors // Crit Care Med. 1996; 24 (7): 1179-1183.

92. Crimi E., Liguori A., Condorelli M. et al. The beneficial effects of antioxidant supplementation in enteral feeding in critically ill patients: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Anesth. Analg. 2004; Vol. 99: 857-863.

93. Crimi E., Sica V., Williams-lgnarro S., Zhang H., Slutsky A.S., Ignarro L.J., Napoli C. The role of oxidative stress in adult critical care // Free Radic Biol Med. 2006; 40 (3): 398-406.

94. Cuzzocrea S., Riley D.P., Caputi A.P., Salvemini D. Antioxidant therapy: a new pharmacological approach in shock, inflammation, and ischemia/reperfusion injury //. Pharmacol. Rev. — 2001. — Vol. 53. — P. 135159.

95. Decreased antioxidant status and increased lipid peroxidation in patiens with septic shock and secondary organ dysfunction / H.F. Goode, H.C. Cowley, B.E. Walker et al. // Crit Care Med. 1995. - Vol. 23. - P. 645-651.

96. Deitch E.A., Ananthakrishnan P., Cohen D.B. et al. Neutrophil activation is modulated by sex hormones after trauma-hemorrhagic shock and burn injuries // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2006. - Vol.291, №3. - P. 1456-1465.

97. De la Vega J.M., Diaz J., Serrano E. et al. Oxidative stress in critically ill patients with systemic inflammatory response syndrome. Crit. Care Med. 2002; Vol.30: 1782-1786.

98. Diplock A.T. Safety of antioxidant vitamins and beta-carotene. Am. J. Clin. Nutr. 1995; Vol. 62: 1510.1516.

99. Floris G., Medda R., Padiglia A. et al. The physiopathological significance of ceruloplasmin a possible therapeutic approach. Biochem. Pharmacol. 2000; Vol. 60, №12: 1735-1741.

100. Galley H.F., Howdle P.D., Walker B.E. et al. The effects of intravenous antioxidants in patients with septic shock. Free Radic. Biol. Med. 1997; Vol. 23:768-774

101. Gerardi G.M., Usbert M., Martini G. Plasma total antioxidant capacity in hemodialysed patients and its relationships to other biomarkers of oxidative stress and lipid peroxidation. Clin. Chem. Lab. Med. 2002; Vol. 40: 104-110.

102. Gifford J.L., Hunter H.N., Vogel H.J. Lactoferricin: a lactoferrin-derived peptide with antimicrobial, antiviral,antitumor and immunologicaLproperties // Cell Mol Life Sci 2005. - 62:2588-2598.

103. Gilbert D.L. Fifty years of radical ideas. Ann. NY Acad. Sci. 2000; Vol. 899: 1-14.

104. Goodyear-Bruch C, Pierce J.D. Oxidative stress in critically ill patients // Am. J. Crit. Care. 2002. - Vol. 11, N 6. - P. 543-553.

105. Gustafson A.B., Banasiak M.F., Kalkhoff R.K. et al. Correlation of hyperprolactinemia with altered plasma insulin and glucagon: similarity toeffects of late human pregnancy I I J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1980. — Vol.51, №2.-P. 242-246.

106. Haversen L., Ohlsson B.G., Hahn-Zoric ML, Hanson L.A., Mattsby-Baltzer I. Lactoferrin down-regulates the LPS-induced cytokine production in monocytic cells via NF-kappa B // Cell Immunol 2002/ - 220:83-95.

107. Hensley K., Robinson K.A., Gabbita S.P. et al. Reactive oxygen species, cell signaling, and cell injury // Free Radic. Biol. Med. 2000. -Vol. 2 8 . - P . 1456-1462.

108. Heyland D.K., Dhaliwal R., Berger M. Antioxidant nutrients: a systemic review of vitamins and trace elements in the critical ill patients. Intensive Care Med. 2003; Vol. 31: 327-337.

109. Holtslag H.R., van Beeck E.F., Lindeman E., Leenen L.P. Determinants of long-term functional consequences after major trauma // J. Trauma: -2007. -Vol. 62.-P. 919-927.

110. Jernigan T.W., Croce M.A., Fabian T.C. Apoptosis and necrosis in the development of acute lung injury after hemorrhagic shock // Am. Surg. -2004. Vol. 70, N 12. - P. 1094-1098.

111. Keel M, Trentz O. Pathophysiology of polytrauma. Injury. 2005:36:691-709.

112. Khinev S., Tsoneva D., Dafinova K., Khadzhimitova V. Oxidative stress: unsolved problem in the complex therapy in critically ill patients // Khirurgiia (Sofiia). 2007; (6): 27-31.

113. Kuebler J.F., Jarrar D.,. Toth B. et al. Estradiol administration improves splanchnic perfusion following trauma-hemorrhage and sepsis // Arch. Surg. 2002. - Vol. 137, № 1. - P. 74-79.

114. Lamy S., Gingras D., Beliveau R. Green tea catechins inhibit vascular endothelial growth factor receptor phosphorylation. Cancer Res. 2002; Vol. 62: 381-38.

115. Legrand D., Elass E., Carpenter M., Mazurier J. Lactoferrin: a modulator of immune and inflammatory responses // Cel Mol Life Sci. 2005. - 62:25492559.

116. Legrand D., Elass E., Carpenter M., Mazurier J. Interaction of lactoferrin with cells involved in immune function // Biochem Cell Biol 2006. -84:282-290.

117. Lemineur T., Deby-Dupont G., Preiser J.C. Biomarkers of oxidative stress in critically ill patients: what should be measured, when and how? // Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2006; 9 (6): 704-710.

118. Lovat R., Preiser J. Antioxidant therapy in intensive care // Curr Opin Crit Care. 2003. - Vol. 9. - P. 266-270.

119. Lu Q., Xu D.Z., Davidson M.T. et al. Hemorrhagic shock induces endothelial cell apoptosis, which is mediated by factors contained in mesenteric lymph // Crit. Care Med. 2004. - Vol. 32, N 12. - P. 2464-2470.

120. Luchette F.A., Jenkins W.A., Friend L.A. et al. Hypoxia is not the sole cause of lactate production during shock. J. Trauma 2002; Vol. 52: 415-419.

121. Macarthur H., Westfall T.C., Riley D.P. et al. Inactivation of catecholamines by superoxide gives new insights on the pathogenesis of septic shock. Proc. Natl. Acad. Sci. 2000; Vol. 97: 9753-9758.

122. Maier B., Lefering R., Lehnert M. et al. Early versus late onset of multiple organ failure is associated with differing patterns of plasma cytokine biomarker expression and outcome after severe trauma // Shock. 2007. -Vol. 28, N 6. - P. 668-674.

123. Marian L. Kruzel, Jeffrey K. Actor, Istvan Boldogh, Michael. Zimecki. Lactofferin in Health and Disease. Postepy Hig Med Dosw. (online), 2007; 61:261-267.

124. Marnett L.J., Riggins J.N., West J.D. Endogeneous generation of reactive oxidants and electrophiles and their reactions with DNA and protein. J. Clin. Invest. 2003; Vol. 111, №5: 583-593.

125. Matsuda K., Ruff A., Morinelli T.A. et al. Testosterone increases thromboxane A2 receptor density and responsiveness in rat aortas and platelets // Am. J. Physiol. 1994. - Vol.267, №3. - P. 887-893. .

126. McCord J.M. The evolution of free radicals and oxidative stress // Am J Med. 2000. - Vol. 108. - P. 652-659.

127. Mechanick J.I., Nierman D.M. Gonadal steroids in critical illness // Crit. Care Clin. 2006. - Vol.22, №1. - P. 87-103.

128. Mishra V. Oxidative stress and role of antioxidant supplementation in critical illness // Clin Lab. 2007; 53 (3-4): 199-209.

129. Napoli C., Lerman L.O. Involvement of oxidation-sensitive mechanisms in the cardiovascular effects of hypercholesterolemia. Mayo Clin. Proc. 2001; Vol. 76: 619-631.

130. Napoli C., de Nigris F., Palinski W. Multiple role of reactive oxygen species in the arterial wall. J. Cell Biochem. 2001; Vol. 82: 674-682

131. Nast-Kolb D., Aufmkolk M., Rucholtz S. et al. Multiple organ failure still a major cause of morbidity but not mortality in blunt multiple trauma // J. Trauma. 2001. - Vol. 51, N 5. - P. 835-842.

132. Noel G.L., Suh H.K., Stone J.G., Frantz A.G. Human prolactin and growth hormone release during surgery and other conditions of stress // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1972. - Vol.35, №6. - P. 840-851.

133. Oldham K.M., Bowen P.E. Oxidative stress in critical care: is antioxidant supplementation beneficial? // J Am Diet Assoc. 1998; 98 (9): 1001-1008.

134. Predicting deaths among intensive care unit patients / R.W.S. Chang, S. Jacobs, B. Lee, N. Pace // Crit Care Med. 1988. - Vol. 16. - P. 34-42.

135. Preiser J.C., Van Gossum A., Berre J., Vincent J.L., Carpentier Y. Enteral feeding with a solution enriched with antioxidant vitamins A, C, and E enhances the resistance to oxidative stress // Crit Care Med. 2000; 28 (12): 3828-3832.

136. Rana S. V., D Kashinath, G Singh, R Pal and R Singh. Study on/oxidative stress in patients with abdominal trauma. Mol. And Cell Biochem — 2006. — 291:161-166.

137. Remmers D.E., Cioffi W.G., Bland K.I. et al. Testosterone: the crucial hormone responsible for depressing myocardial function in males alter trauma-hemorrhage // Ann. Surg. 1998. - Vol.227, №6. - P. 790-799.

138. Roth E., Manhart N., Wessner B. Assessing the antioxidative status in critically ill patients // Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2004; 7 (2): 161168.

139. Russell D.H. New aspects of prolactin and immunity: a lymphocyte-derived prolactin-like product and nuclear protein kinase C activation // Trends Pharmacol. Science. 1989. - Vol.10, №1. -P.40-44.

140. Salvemini D., Cuzzocrea S. Therapeutic potential of superoxide dismutase mimetics as therapeutic agents in critical care medicine. Crit. Care Med. 2003; Vol. 31:29-38.

141. Schwartz M.D., Repine J.E., Abraham E. Xanthine oxidase-derived oxygen radicals increase lung cytokine expression in mice subjected to hemorrhagic shock // Am J Respir Cell Mol Biol. 1995; 12 (4): 434-440.

142. Soguel L., Chiolero R.L., Ruffieux C., Berger M.M. Monitoring the clinical introduction of a glutamine and antioxidant solution in critically ill trauma and burn patients//Nutrition. 2008; 24 (11-12): 1123-1132.

143. Spratt D.I., Longcope C., Cox P.M. et al. Differential changes in serum concentrations of androgens and estrogens (in relation with Cortisol) in•v.postmenopausal women with acute illness // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1993.-Vol.76, №6.-P. 1542-1547.

144. Spratt D.I., Morton J.R., Kramer R.S. et al. Increases in serum estrogen levels during major illness are caused by increased peripheral aromatization //Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2006. - Vol.291, №3 - P. 631-638.

145. Sauaia A., Moore F.A., Moore E.E., Haenel J.B., Read R.A., Lezotte D.C. Early predictors of postinjury multiple organ failure // Arch Surg. .¡1994; 129 (1): 39-45.

146. Ulvik A., Kvale R., Wentzel-Larsen T., Flaatten H. Multiple organ failure after trauma affects even long-term survival and functional status // Crit. Care. 2007. - Vol. 11, N 5. - P. 95

147. Valenti P., Antonini G. Lactoferrin: an important host defence against microbial and viral attack // Cell Mol Life Sci 2005. - 62:2576-2587.

148. Van den Berghe G. Novel insights into the neuroendocrinology of critical illness. Eur. J. Endocrinol.-2000.-Vol. 143, №1. P. 1-13.

149. Vitamin E deficiency and lipoperoxidation during'adult respiratory distress syndrome / C. Richard, F. Lemonnier, M. Thibault et al. // Crit Care Med. -1990,-Vol. 18.-P. 4-9.

150. Walsh C.R. Multiple organ dysfunction syndrome after multiple trauma // Orthopedic. Nursin. 2005. - Vol. 25, N 5. - P. 324-333.

151. Ward P.P., Paz E., Conneely O.M. Multifunctional roles of lactoferrin: a critical overview // Cell Mol Life Sci 2005. - 62:2540-2548/

152. Wichmann M.W., Zellweger R., DeMaso C-.M. et al. Mechanism of immunosuppression in males following trauma-hemorrhage. Critical role of testosterone//Arch. Surg. 1996.-Vol. 131, №11.- P. 1186-1191.

153. Yokoyama Y., Schwacha M.G., Samy T.S. et al. Gender dimorphism in immune responses following trauma and hemorrhage // Immunol. Res. -2002. Vol.26, №1. - P. 63-76.