Антиоксиданты в интенсивной терапии изолированной тяжелой черепно-мозговой травмы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.37, кандидат медицинских наук Петрова, Нелли Владимировна

• Петрова, Нелли Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Петрова, Нелли Владимировна

Список принятых сокращений и единицы измерения.

Введение.

Глава 1. Механизмы биохимического повреждения тканевых структур при тяжелой закрытой черепно-мозговой травме и современные способы его фармакокоррекции (по данным литературы)

1.1. Патофизиологические основы интенсивной терапии тяжелой черепно-мозговой травмы.

1.2. Патогенез ишемических и реперфузионных повреждений.

1.2.1. Некоторые патохимические последствия ишемии (гипоксии) тканей.

1.2.2. Парадоксы и синдромы реперфузии.

1.3. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантные системы организма.

1.3.1. Общие представления о свободно-радикальном окислении и антиоксидантной защите организма.

1.3.2. Тиолдисульфидная система.

1.3.3. Аскорбиновая кислота и витамин Е.

1.4. Гипоксия и оксидативный стресс при ЧМТ.

1.5. Применение различных антиоксидантов в терапии ЧМТ.

Глава 2. Характеристика больных с тяжелой черепно-мозговой травмой, направлений их интенсивной терапии и методов исследования.

2.1. Общая характеристика больных.

2.2. Лечение пострадавших с закрытой тяжелой черепно-мозговой травмой.

2.2.1. Основные направления интенсивной терапии.

2.2.2. Характеристика исследуемых антиоксидантных препаратов, дозировки и способы их применения.

2.3. Характеристика методов исследования.

2.3.1. Метод молекулярного моделирования.

2.3.2. Оценка уровня сознания и центральной гемодинамики.

2.3.3. Биохимические методы исследования.

2.4. Методы статистической обработки материала.

Глава 3. Молекулярное моделирование взаимодействия антиоксидантов с биологическими мембранами клеток.

Глава 4. Результаты рациональной комплексной антиоксидантной терапии тяжелой закрытой черепно-мозговой травмы.

4.1. Динамика процессов свободнорадикального окисления и антиоксидантной защиты при ТЧМТ в условиях применения антиоксидантных препаратов.

4.1.1. Некоторые проявления окислительного стресса у пострадавших с ТЧМТ при использовании «стандартной» интенсивной терапии

4.1.2. Влияние сочетанного применения аскорбиновой кислоты, унитиола и а-токоферола на интенсивность процессов СРО, ПОЛ и АОЗ у пострадавших с ТЧМТ.

4.1.3. Влияние сочетанной антиоксидантной терапии аскорбиновой кислотой, унитиолом, а-токоферолом и солкосерилом на интенсивность процессов СРО, ПОЛ и АОЗ у пострадавших с закрытой ТЧМТ.

4.1.4. Результаты применения при ТЧМТ комплексной антиоксидантной терапии с включением липина.

4.2. Влияние антиоксидантной терапии при ТЧМТ на уровне катехоламинов крови.

4.3. Влияние антиоксидантов на показатели системной гемодинамики и неврологический статус в процессе интенсивной терапии закрытой ТЧМТ.

4.3.1. Динамика параметров системного кровообращения при традиционном лечении закрытой ТЧМТ и интенсивной терапии с комплексом антиоксидантов.

4.3.2. Клинический эффект использования комплекса антиоксидантов в интенсивной терапии изолированной закрытой ТЧМТ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Антиоксиданты в интенсивной терапии изолированной тяжелой черепно-мозговой травмы»

Актуальность проблемы.

Актуальность совершенствования интенсивной терапии тяжелой черепно-мозговой травмы (ТЧМТ) связана с высокой летальностью при этой патологии. Так, во всем мире ЧМТ составляет 25% от всех травматических повреждений, а стойкая утрата трудоспособности происходит у 50-75% пострадавших, в основном в трудоспособном возрасте от 20 до 55 лет (Кондратьев А.Н., Ивченко И.М., 2002).

По последним данным, в нашей стране ежегодно получают повреждения головного мозга свыше 1 200 000 человек, из которых 50000 пострадавших погибают и почти треть остаются инвалидами. У 20% пациентов с черепно-мозговой травмой диагностируются тяжелые повреждения головного мозга, которые приводят к летальному исходу в 15% - 65% клинических наблюдений (Непомнящий В.П. и др., 1998; King B.S. et al., 2000).

Под ТЧМТ в настоящее время принято понимать травматическое повреждение головного мозга с нарушением уровня сознания пациента до 3-8 баллов по шкале ком Глазго (ШКГ) при его оценке не менее чем через 6 часов с момента травмы в условиях коррекции артериального давления до нормального уровня, отсутствия гипоксемии, экзо- или эндоинтоксикации и гипотермии (Качков И.А. и др., 1999).

Следует особо подчеркнуть, что в 50% случаев имеет место сочетание ТЧМТ с другими травматическими повреждениями, значительно утяжеляющими состояние пострадавшего. Глубокое изучение патофизиологии острой ЧМТ, совершенствование организации оказания помощи пострадавшим уже на догоспитальном этапе, адекватная интенсивная медикаментозная терапия способствовали в последние три десятилетия в западных странах постепенному снижению уровня летальности приблизительно на 10% каждые 10 лет (Качков И.А. и др., 1999).

В то же время не все элементы патофизиологии вторичных посттравматических изменений в ЦНС детально выяснены. Так, малоизученными до сих пор остаются процессы свободнорадикального окисления и перекисного окисления липидов. При описании механизмов развития и прогрессирования повреждающих факторов при тяжелой черепно-мозговой травме мало внимания уделяется эффектам продуктов процессов СРО и ПОЛ (в частности, токсических кислородных радикалов, окисленных форм тиоловых соединений и аскорбиновой кислоты, малонового диальдегида и пр.). По аналогии с неспецифическими универсальными мембраноповреждающими воздействиями этих субстратов у пациентов в критических состояниях легко предположить, что именно они на фоне несостоятельности антиоксидантной защиты наряду с другими патогенетическими компонентами способны поддерживать исходно тяжелое состояние при ТЧМТ.

Справедливо предположить, что антиоксиданты должны быть непременной составляющей в интенсивной терапии черепно-мозговой травмы. Однако, исследования, посвященные влиянию антиоксидантной терапии на результативность лечения ЧМТ, единичны. В этом отношении представляется перспективным применение рациональных сочетаний антиоксидантов, блокирующих процессы СРО и ПОЛ на уровне разных мишеней.

Цель исследования.

Снизить летальность и повысить эффективность лечения путем рационального использования антиоксидантов в комплексной интенсивной терапии больных с тяжелой черепно-мозговой травмой.

Задачи исследования.

1. На основании результатов молекулярного моделирования разработать рациональную схему сочетанного применения антиоксидантов в интенсивной терапии закрытой изолированной тяжелой черепно-мозговой травмы.

2. Определить исходный уровень показателей свободнорадикального окисления, перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в плазме крови и спинномозговой жидкости у пострадавших с тяжелой черепно-мозговой травмой и проследить динамику этих процессов под влиянием антиоксидантной терапии.

3. Установить зависимость между показателями интенсивности свободно-радикального окисления, антиоксидантной защиты, обмена катехолами-нов и системной гемодинамики при черепно-мозговой травме и в условиях интенсивной терапии с использованием антиоксидантов.

4. Оценить клинический эффект сочетанной антиоксидантной терапии тяжелой черепно-мозговой травмы.

Научная новизна работы

- Впервые исследованы изменения показателей свободнорадикального окисления белков и липидов в плазме крови и спинномозговой жидкости у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой при применении антиоксидантов различных функциональных классов в сочетании друг с другом.

- Выявлено, что лишь применение рационального комплекса антиоксидантов достоверно улучшает показатели всех звеньев свободнорадикального окисления белков и липидов, увеличивает активность антиоксидантной защиты организма, нормализует уровень катехоламинов плазмы и параметры системной гемодинамики.

- С помощью молекулярного моделирования научно обосновано использование сочетания антиоксидантов, воздействующих на различные звенья процессов свободнорадикального окисления у пострадавших с черепно-мозговой травмой.

Практическая ценность работы

- Разработана программа комплексной антиоксидантной терапии при изолированной закрытой тяжелой черепно-мозговой травме, позволяющая снизить летальность и улучшить результаты лечения пострадавших этой категории.

- Определены оптимальные дозы и последовательность назначения анти-оксидантов различных функциональных классов.

Основные положения, выносимые на защиту

- При ТЧМТ в плазме крови и СМЖ значительно возрастает уровень продуктов свободнорадикального окисления белков и липидов, снижается активность антиоксидантной защиты, что является отражением формирования факторов вторичного повреждения мозга.

- Возрастание содержания окисленных форм тиоловых соединений, аскорбиновой кислоты, малонового диальдегида и уменьшение уровня суперок-сиддисмутазы коррелируют с плазменной гиперкатехоламинемией, нарушениями системной гемодинамики и клиникой повреждения функций ЦНС.

- Результаты молекулярного моделирования позволяют определить рациональный состав антиоксидантной терапии. Аскорбиновую кислоту необходимо назначать с а-токоферолом и унитиолом для одновременного структурирования составляющих апикального участка и алкильных компонентов гидрофобной части мембран нейронов. Использование солкосерила оправдано его способностью блокировать пероксидацию липидов, частично замещать матричные функции мембран и усиливать массоперенос. Липин, как аналог фос-фолипидной основы биомембран нейронов - фосфатидилхолина, должен применяться в качестве главного структурообразующего субстрата.

- У пострадавших с изолированной закрытой тяжелой черепно-мозговой травмой при использовании сочетанной и своевременно начатой антиоксидантной терапии прослеживаются наиболее выраженная положительная динамика окислительно-восстановительного равновесия, антиоксидантной защиты, а также позитивные клинические изменения и снижение летальности.

Внедрение результатов работы

Разработанные в диссертации рекомендации по лечению тяжелой изолированной закрытой черепно-мозговой травмы внедрены в практику отделения реанимации № 2 Александровской больницы и отделения нейрохирургической реанимации РНХИ им.А.Л.Поленова, а также в учебный процесс кафедры неотложной медицины ГОУ ДПО СПб МАЛО Росздрава.

Апробация работы

Основные положения диссертации изложены на заседании научно-практического общества анестезиологов-реаниматологов Санкт-Петербурга и YII Всероссийском съезде анестезиологов и реаниматологов.

По теме диссертации опубликовано 6 работ.

Объем и структура диссертации

Работа состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Материал изложен на 129 страницах машинописи. Текст иллюстрирован 19 таблицами и 17 рисунками. Список литературы содержит 93 трудов отечественных и 85 - зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Анестезиология и реаниматология», Петрова, Нелли Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Рациональность методики назначения антиоксидантиов в интенсивной терапии изолированной закрытой тяжелой черепно-мозговой травмы, определяющая наиболее выраженные положительный результат лечения пострадавших, состоит в комплексном сочетанном применении аскорбиновой кислоты, унитиола, а-токоферола, солкосерила и липина. Целесообразность одновременного использования аскорбиновой кислоты, унитиола и токоферола установлена в процессе молекулярного моделирования; включение в схему липина обусловлено его химическим строением, соответствующим матричной функции мембраны нейрона, солкосерила -его цитопротекторным эффектом.

2. Развитие вторичных факторов повреждения головного мозга при тяжелой черепно-мозговой травме сопровождается выраженным оксидативным стрессом и снижением антиокислительного потенциала, о чем свидетельствуют отрицательные изменения показателей свободно-радикального окисления, перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в плазме и спинномозговой жидкости. Полноценная комплексная антиоксидантная терапия обеспечивает нормализацию окислительно-восстановительных процессов.

3. Оксидативный стресс и патологическая интенсивность нейромедиаторно-го обмена в ЦНС, сопровождаемая гиперкатехоламинемией, являются процессами взаимосвязанными, взаимоотягощающими и способствующими избыточному увеличению показателей системной гемодинамики. Рекомендуемая методика применения антиоксидантов обеспечивает купирование гиперкатехоламинемии и нормализацию гемодинамических показателей.

4. Своевременная и рациональная антиоксидантная терапия приводит к клиническим эффектам более выраженной положительной динамик сознания, более раннего восстановления самостоятельного адекватного дыхания, уменьшению числа непосредственных и отдаленных осложнений, сокращению летальности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При изолированной закрытой тяжелой черепно-мозговой травме в интенсивную терапию в качестве необходимого ее компонента необходимо включать антиоксидантные препараты.

2. Для получения благоприятного клинического результата антиоксидант-ная терапия должна быть сочетанной, комплексной; начинать ее необходимо еще на догоспитальном этапе или сразу при поступлении пострадавшего в стационар.

3. Схема рациональной антиоксидантной терапии предполагает одновременное внутривенное введение 5% аскорбиновой кислоты в дозе 0,3 мл/10 кг массы тела в сочетании с 5% раствором унитиола в дозе 1 мл/10 кг массы тела через каждые 3-4 часа и а-токоферола 20-40 мг/кг внутримышечно 1 раз в сутки. Солкосерил 1г - 2,5г в 400 мл физиологического раствора и липин 10-15 мг/кг в 400 мл физиологического раствора необходимо вводить по 1 разу в сутки капельно внутривенно.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Петрова, Нелли Владимировна, 2005 год

1. Алексеев В.В. Стабилизация перфузионного давления мозга у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой в ближайшем послеоперационном периоде // Дисс. канд. мед. наук, РНХИ им. А.Л.Поленова.- СПб.- 1999.-С. 12-13.

2. Александров М.В., Лекарь П.Г., Соколовский В.В. Состояние аскорбатной и тиолдисульфидной систем при сотрясении головного мозга // Журн. невропатологии и психиатрия им.С.С.Корсакова. 1980. - Т.80.- № 5. - С. 672-676.

3. Антипенко А.Е., Красовская И.Е., Диже Т.П. и др., Взаимное влияние фосфорилирования, окисления и протеолиза на транспорт кальция в сар-коплазматическом ретикулуме сердца и сосудов: // Докл. АН,- 1992.- т. 326.-№5.-С. 920-923.

4. Антоненкова Е.В. Сравнительная фармакологическая характеристика ан-тигипоксантов олифена и амтизола как средств патогенетической терапии туберкулеза// Автореф. дисс. канд. мед. Наук,- СПб.- 1996.- С. 20.

5. Аристархова С.А., Бурлакова Е.Б., Шелудченко Н.И., Влияние лецитина на перекисное окисление липидов в микросомах печени// Биохимия.-1979.-т.44.-вып.1.-С. 125-129.

6. Аристархова С.А., Бурлакова Е.Б., Шелудченко Н.И., К вопросу о роли фосфатидилхолина в регуляции перекисного окисления липидов микро-сом// Биохимия.- 1979.- т.44.- вып.4.- С.738-740.

7. Афанасьев В.В., Бичун А.Б. Фармакокинетика и фармакодинамика солко-серила // Актуальные вопросы оказания анестезиологической и реаниматологической помощи,- вып.№2.- Под ред. А.И.Левшанкова,- СПб.- 2000.-С. 4-9.

8. Барабой В.А. Физиол. Журнал// 1989.- т. 35.- № 5,- С. 87-97.

9. И.Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов // М,- Медицина- 1989.- С.15-16.

10. Бояркин М.В., Марусанов В.Е., Родионов Г.Г., Бичун А.Б. Показатели спектрального анализа синусового в острой стадии инфаркта миокардаII Тезисы 6 Всероссийского съезда анестезиологов и реаниматологов,- Москва,- 1998.-С.145.

11. Болдырев А.А., Куклей МЛ. Свободные радикалы в нормальном и ише-мическом мозге // Нейрохимия. том 13,- вып.4.- 1996.- С. 271-277

12. Бурлакова Е.Б., Молекулярные механизмы действия антиоксидантов при лечении сердечно-сосудистых заболеваний// Кардиология.- 1980.- №8.-С.48-52.

13. Бурлакова Е.Б., Храпова Н.Г. Перекисное окисление липидов и природные антиоксиданты// Успехи химии,- 1985.- т.54,- вып.9.- С. 1540-1558.

14. Владимиров Ю.А., Азизова О.А., Деев А.И. Итоги науки и техники// Сер. «Биофизика»,- М,- 1991,- т. 29,- С. 250.

15. Владимиров Ю.В. Свободнорадикальное окисление липидов и физические свойства биологических мембран// Биофизика.- 1987.- т. 32,- № 5,-С. 830-844.

16. Владимиров Ю.А. Биологические мембраны и мембраноактивные соединения// Ташкент: ФАН.- 1985.- С. 14-28.

17. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах// М.: «Наука»,- 1972. С.252.

18. Гайтур Е.И., Вторичные механизмы повреждения головного мозга при черепно-мозговой травме: диагностика, тактика лечения и прогноз// НИИ нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко.- М.- 1999.- С. 24-26.

19. Гацура В.В., Пичугин В.В. // Вест.акад.наук СССР. 1982.-№ 5.- С.34-38.

20. Голощапов А.Н., Бурлакова Е.Б. //Биофизика. 1975. - Т.20. - С.816.

21. Геннис Р. Биомембраны: Молекулярная структура и функции//М.: Мир,-1997, С. 125.

22. Гринев М.В. Общая характеристика осложнений раннего периода травматической болезни// Л,- 1987. С.5-10.

23. Долгов A.M., Стадников А.А. Взаимосвязь динамики изменений уровня катехоламинов и перекисного окисления липидов в миокарде при ишемии мозга// Материалы четвертого Всероссийского съезда анестезиологов и реаниматологов.- Москва, 1994.-С.155.

24. Дубикайтис А.Ю., Белоцерковский М.В., Конюхова С.Г., Лукьянов Ю.В. и др. Роль процессов перекисного окисления липидов в развитии осложнений после реконструктивных операций на сосудах нижних конечностей. // Анест.и реаниматол. 1990. - № 4. - С.25-27.

25. Журавлев А.И., Биоокислители в регуляции метаболизма в норме и патологии//М.: Наука.- 1982.- С. 3-36.

26. ЗО.Зильбер А.П., Медицина критических состояний: общие проблемы// Петрозаводск: изд. ПГУ.- 1995.- кн.1.- С. 360.31.3ильбер А.П. Этюды критической медицины// Петрозаводск.- 1995.-Т.1.-С.173-177.

27. Зозуля Ю.М., Боровой В.А., Сутковой Д.А. Свободно-радикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга // М., «Знание-М»,- 2000.- С.154-156.

28. Ерин А.К., Гуляева Н.В., Никушкин Е.В., Свободнорадикальные механизмы в церебральных патологиях// Бюллетень 16 экспериментальной патологии.- М.- 1994.-т. 118,- №10,- С.343-348.

29. Качков И.А., Амчеславский В.Г., Филимонов Б.А. Алгоритмы лечения тяжелой черепно-мозговой травмы в остром периоде// Consilium Medicum.- 1999.-т. 1.-№2.- С. 18-20.

30. Кларк Т., Компьютерная химия// М.: Мир.- 1990.- С. 13.

31. Колесниченко И.Ю., Кузнецова О.Ю., Манихас Г.М., Родионов Г.Г., Ха-ликов А.Д. Особенности анестезиологического обеспечения у больных высокого риска// Сб. научно-практических статей: «Солкосерил итоги и перспективы»,- СПб.- 1997,- С. 35-38.

32. Кондратьев А.Н., Ивченко И.М. Анестезия и интенсивная терапия травмы ЦНС// Санкт-Петербургское медицинское издательство.- 2002 .- С. 3.

33. Кондаков Е.Н., Семенютин В.Б., Гайдар Б.В. Тяжелая черепно-мозговая травма (функционально-структурный ореол очага размозжения мозга и варианты хирургии)// СПб.-2001.- изд-во «Десятка».- С. 7.

34. Корниенко В.Н., Васин Н.Я., Кузьменко В.А. Компьютерная томография в диагностике черепно-мозговой травмы// М.: "Медицина".- 1987.- С. 143.

35. Кузнецов Н.И., Родионов Г.Г., Бояркин М.В., Бичун А.Б. К вопросу о некоторых механизмах действия солкосерила// Сб. научно практических статей: "Солкосерил: итоги и перспективы",- СПб.- 1997.- С. 39-42.

36. Кузнецова О.Ю., Колесниченко И.Ю., Манихас Г.М., Родионов Г.Г., Ха-ликов А.Д. Актуальные вопросы оказания анестезиологической и реаниматологической помощи,- вып.№2.- Под ред. А.И.Левшанкова.- СПб.-2000.- С.29-35.

37. Кузьмина Е.И., Нелюбин А.С., Щенникова М.К. Применение индуцированной ХЛ для оценки свободнорадикальных реакций в биологических субстратах// Межвузовский сборник «Биохимия и биофизика микроорганизмов».-Горький.- 1983.-С. 179-183.

38. Кулинский В.И., Колесниченко B.C. Биологическая роль глутатиона// Успехи современной биологии,- 1990.- т. 110,- вып. 1,- С. 20-32.

39. Лантух А.В., Диагностика и дифференцированное лечение травматических внутримозговых гематом// Дисс. канд. мед. наук.- Москва.- 1990.-С.102.

40. Лебединский К.М. Контроль центральной гемодинамики как компонент анестезии// Автореф. дисс. докт. мед. паук,- СПб.- 2000.- С. 10-11.

41. Левин Г.С., Каменецкая И.Л. Метаболизм липидов при кровопотере и шоке// Ташкент,- 1982.- С.56.

42. Ленинджер А. Основы биохимими// М.: «Мир».- 1985.-Т.2.- С.368.

43. Литвицкий П.Ф., Сандриков В.А., Детуров Е.А. Адаптивные и патогенные эффекты реперфузии и реоксигенации миокарда// М,- 1994. С. 170172.

44. Марусанов В.Е. Экстракорпоральная детоксикация больных в критических состояниях с полиорганной недостаточностью// Дисс. докт. мед. наук,- СПб.- 1992.- С. 147-150.

45. Марино П.Л. Интенсивная терапия (пер.с англ.)// М.: «Гэотар Медицина».- 1998. С.135-137.

46. Медведев Ю.В., Толстой А.Д. Гипоксия и свободные радикалы в развитии патологических состояний организма// М.ООО "Терра Календер и Промоушн".- 2000.- с. 74- 75.

47. Меншикова Е.Б., Зенков Н.К. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов// Успехи современной биологии.- 1991.- т. 113.- вып. 4,- С. 442-455.

48. Молекулярные структуры: Прецизионные методы исследования,- Под ред. А.Доменикано, И.Харгиттаи., М.: Мир.- 1997.- С. 675.

49. Мусил Я. Основы биохимии патологических процессов// М.: «Медицина». 1985,- С.430.

50. Петраш В.В. Внелегочный искусственный газообмен крови// Автореферат дисс. докт. мед. наук.- СПб.- 1995.- С. 139.

51. Потапов А.А. Патогенез и дифференцированное лечение очаговых и диффузных повреждений головного мозга// Дисс. докт. мед. наук.- Мо-сква.-1989.- С. 110.

52. Потапов А.А., Гайтур Э.И. Биомеханика и основные звенья патогенеза черепно-мозговой травмы // В кн.: Клиническое руководство по черепно-мозговой травме. Под ред. Л.Б.Лихтермана, А.Н. Коновалова, А.А. Потапова Том 1. - М: Антидор, 1998. - С. 152-168.

53. Прайор У., Свободные радикалы в биологии//М.: изд-во «Мир».- 1979,- т. 1.- С. 13-67.

54. Пуговкин А.П., Сорокоумов В.А. Мозговое кровообращение в норме и патологии// СП6.-1997.- С.43.

55. Раевский К.С., Башкатова В.Г. Окислительный стресс, апоптоз и повреждение мозга// Материалы международного симпозиума.- .Питсбург, США, 21-24 сент. 1995 г. Нейрохимия. - том.13.- вып.1.- 1996. - С.61-64.

56. Рябов Г.А., Пасечник И.Н., Азизов Ю.М. Активированные формы кислорода и их роль при некоторых патологических состояниях// Анестезиология и реаниматология.- 1991.- №1.- С.63-69.

57. Сацукевич В.Н., Антипов А.Б., Пикуза В.И. Использование солкосерила во время интраоперационной гемодилюции и в раннем послеоперационном периоде// Военно-медицинский журнал.- №12,- 1992.- С. 30.

58. Свадовский А.И., Потапов А.А., Лихтерман Л.Б. и др. Всесоюзная конференция нейрохирургов// Материалы.- Одесса,-1991.- С. 93-94.

59. Свободные радикалы и повреждение клетки (Free radicals and damaged cells), по материалам "Basic and Systematic Patology", Neville Woolf, PhD, Med(Path), FRCPath (University College Medical School, London, UK)// РМЖ.- Tom 7.- №1,- 1999.- C. 6.

60. Семиголовский Н.Ю. Антигипоксанты в анестезиологии и реаниматологии// Дисс. докт. мед. наук.- СПб.- 1997,- С.28-30.

61. Симоненко В.Б., Тесля А.Н. Применение карнитина и солкосерила в комплексном лечении больных инфарктом миокарда пожилого и старческого возраста// Клиническая медицина.- №1,- 1998.- С.42-45.

62. Скакун Н. П. Степанова Н. Ю. Эффективность эссенциале и легалона при поражении печени тетрациклином //Антибиотики и мед. биотехнол.— 1986,— № 10.— С. 781—784.

63. Скакун Н. П., Охримович JI. М., Шманько В. В. Клиническая фармакология гепатопротекторов// Тернополь.- 1995.- С. 272.

64. Соколовский В.В. Вопросы мед. химии// 1988,- 34(6).- С. 21.

65. Соколовский В.В., Гончарова Л.Л., Джангулова Н.Э. Биоантиоксиданты// Тезисы докладов 3 Всесоюзной конференции,- М,- 1989.- т. 1,- С. 139-140.

66. Соколовский В.В. Тиолдисульфидное соотношение крови как показатель состояния неспецифической резистентности организма// СП6.-1996.-С. 7.

67. Сутковой Д.А., Смалюх Ю.В. Коррекция нарушения перекисного окисления липидов у пострадавших в остром периоде после черепно-мозговой травмы//Клиническая хирургия.- 1992,.- № 12.- С. 19-21.

68. Тиоловые соединения в биохимических механизмах патологических процессов.- Л.-1979.- С. 74-84.

69. Тищенко М.И., Смирнов А.Д., Данилов Л.Н., Александров А.А. Характеристика и клиническое применение интегральной реографии нового метода измерения ударного объема// Кардиология.- 1973.- №11.- С. 54-62.

70. Тищенко М.И. Измерение ударного объема крови по интегральной рео-грамме тела человека// Физиологический журнал СССР.- 1973.- №8.- С. 1216-1224.

71. Толпекин Е.Л., Федулов А.С., Олешкевич Ф.В., Хадрус Н.М. Влияние нейропротекторов на течение очаговых травматических повреждений головного мозга// Материалы 3 съезда нейрохирургов России,- СПб.- 2002,-С. 438.

72. Ушкалова В.Н., Ионидис Н.В., Кадочникова Г.Д., Деева З.М. Контроль перекисного окисления липидов// Новосибирск: Изд-во Новосибирского университета.- 1993.- С. 54-58.

73. Ушкалова В.Н. Стабильность липидов пищевых продуктов.- М.: Агро-промиздат.- 1988.- С. 153.

74. Ушкалова В.Н., Сторожок Н.М. Исследование механизма антиоксидантной активности липидов// Бюллетень экспер. биол. и медицины,- 1984.- т. 48,- №8,- С. 179-182.

75. Федулов А.С., Тетеркина Т.И., Олешкевич Ф.В. Динамика индивидуальных профилей ассиметрии мозга у больных черепно-мозговой травмой под влиянием лечения эмоксипином// Журнал Вопросы нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко.- 1992.- № 4-5.- С. 17-19.

76. Фомин И.В. Токофероловая недостаточность и пути ее коррекции альфа-токоферолом ацетатом у здоровых людей и больных атеросклерозом и ишемической болезнью сердца// Дисс. канд. мед. наук,- 1992.- С. 14.

77. Хеламяэ X. Освежающий курс лекций. 1988.- С.270-275.

78. Шубик Ю.В., Чирейкин JI.B., Татарский Б.А. Эффективность солкосерила при желудочковой экстрасистолии// Сб. научно-практических статей: «Солкосерил итоги и перспективы»,- СПб,.- 1997.- С.90.

79. Alessandri В. Reinert М., Young H.F., Bullock R., Low extracellular (ECF) glucose affects the neurochemical profile in severe head injuried patients// Acta Neurochir. Suppl.- 2000.- 76.- P. 425-430.

80. Andrew P.J.D. What is the optimal pressure after brain injury: a review of the evidence with emphasis on arterial pressure// Acta Anaesthesiol. Scand.-1995,-V.39.-P.112-114.

81. Ansell G.B. -In: Form and function of phospholipids (ed. G.B.Ansell, P.Morrel, О Brien).- Amsterdam ets. Elsevier Sci. Publ. Co. -1973,- P.207.

82. Arai M., Okuno F., Hirano Y., Sujita K, Nakano S., Kobayashi Т., Ishii H., Tsuchiya M. A possible mechanism for the preventive effect of calf-blood extract on endotoxin-indused liver injury// Cytomedica, London.- 1989.- Vol.6.-P.223-230.

83. Asgeirsson В., Grande P.O., Nordstrom C.H., A new therapy of post traumatic brain oedema based on haemodinamic principles for brain volume regulation// Intensive Care Med.- 1994- V.20.- P.260- 267.

84. Asgeirsson В., Grande P.O., Nordstrom C.H. The Lund concept of post traumatic brain oedema therapy// Acta Anaesthesiol. Scand.- 1995.- V.39.- P. 103106.

85. Brandt P., Hollstein E., Franzke C. Zur pro- und antioxidativen Wirkung von Phosphatiden// Lebensmitted Industrie.- 1973.- Bd. 20.- N1.- P.31-33.

86. Braughler J.M., Hall E.D. Involvement of lipid peroxidation in CNS injury// J. Neurotrauma.- Mar 9.- 1992.- Supplement 1.- P. 1-7.

87. Belkin M., Brown R.D., Wright J.G., La Morte W.W., Hobson R.W. Anew quantitative spectrophotometric assay of ischemia-reperfusion injury in skeletal musca. // AmJ. surg. № 1.- 1998. - P. 156-183.

88. Bullock R., Maxwell W., Graham D. Glial swelling following human cerebral contusion an ultrastructural study// J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry.- 1991.-№54.- P.45-53.

89. Chesnut R.M., Marshall L.F., Klauber M.R., et al The role of secondary brain injury in determining outcome from severe head injury.// J. Trauma.- 1993.-V.34.- P.216-222.

90. Chesnut R.M., Marshall S.B., Piek J. et al Early and late systemic hypotension as a frequent and fundamental source of cerebral ischemia following severe brain injury in the Traumatic Coma Data Bank.// Acta Neurochir.- 1993.-V.59.- P.121-125.

91. Cody V., Middleton E., Harborne J., Beretz A .(eds)// Plant Flavinoids in Biology and Medicine.- vol. 2.- New York, Alan R.- Liss.- 1988.-P.77.

92. Cort W.M. Antioxidant activity of tocoferols, ascorbyl, palmitate and ascorbic acid and their mode of action// J.Amer. Oil Chem. Soc.- 1974.- Vol. 51.- N 7.-P. 321-325.

93. Cowan J.C., Vaughan Williams E.N. // J.molee/ Cell.Cardiol. 1980. -Vol.12.-P.347-369

94. Croft A.C., Management of soft tissue injuries. In Foreman SM// Croft A.C.(eds) (third edition),Whiplash Injuries: the Cervical Acceleration/Deceleration Syndrome.- Lippincott Williams & Wilkins.- 2001-. Ch. 12.-P. 535-537.

95. Eisenberg H., Frankovski R., Contant C. et al. High-dose barbiturate control of elevated intracranial pressure in patients with severe head injury.// J. Neurosurg.- 1988.-V.69 P. 15 - 23.

96. El-Adawy Y., Rosner M J. Cerebral perfusion pressure, autoregulation and the PVI reflection point.// In: Hoff JT, Betz AL (eds): Intracranial Pressure Vn. Berlin: Springer-Verlag.- 1989.-P .829-833.

97. Fayez M., El-Tarras M., Moety E.A. et al Studies on rancidity of oils and fats. ХШ. The effect of the autooxidation of fats in aqueouse medium// Riv. Ital. Sostause Grass.- 1976,-Vol. 53.-N 1,-P. 15-17.

98. Fearnside M.R., Cook R.J., McDougall P. et al The Westmead Head Injury Project outcome in severe head injury. A comparative analysis of pre-hospital, clinical and CT variables.// Br. J. Neurosurg.- 1993.-V.7.- P.267-279.

99. Feldman Z., Narayan R.K. Intracranial pressullre monitoring: technics and pitfalls.// in Cooper P.R. (ed)., Head Injury.- 1993.- V.5.- №6.- p.634- 637.

100. Fortune J.B., Feustel P.J., Weigle C.G.M. et al Continuous measurement of jugular venous oxygen saturation in response to transient elevations of blood presure in head-injured patients. //J. Neurosurg.- 1994.-V.80.-P.461-468.

101. Gentleman D., Jenett B. Audit of transfer of unconscious head-injured patients to a neurosurgical unit// Lancet.-1990.-V.335.- P. 330-334.

102. Gobiet W., Bock W.J., Liesgang J. et al: Treatment of acute cerebral edema with high dose of dexamethasone.// In: Beks J.W.F., Bosch D.A., Brock M. (eds): Intracranial Pressure Ш. New York: Springer-Verlag.- 1976.- P. 231235.

103. Goro Araki Clinical Application of Solcoseril Parental in the Treatment of Cerebral Apoplexy// Kiso to Rinsho.- 1982.- Vol. 16.- P. 297.

104. Hall E.D., Braughler J.M., McCall J.M. Antioxidant effects in brain and spinal cord injury// J. Neurotrauma.- Mar 9.- 1992.- P. 165-172.

105. Hall E.D., Ynkers P.A., Andrus P.K., Cox I.W., Anderson D.K. Biochemistry and pharmacology of lipid antioxidants in acute brain and spinal cord injury// I. Neurotrauma.- Mar 9.- 1992.- P.425-442.

106. Hammerl H., Pichler O.// Arzneim. Forsch.15.- 1966.- P. 1330.

107. Haliamae H. Cellular metabolic cosequences of altered perfusion. - in «Tissue Oxigen Utilisation Update» // Intensive Care and Emergency Medicine 12.- 1991.- P.71.

108. Haijarnde H. Lactate metabolism // Intensive Care World. 1987. - № 4. -p. 118-120.

109. Hickey R. and Sloan T. Protecting the injured brain and spinal cord // Anesthesiology Clinics of North America. 1996. - Vol. 14, № 1. - P. 39-58.

110. Hitoshi Ishiguri, Hiroji Kucchiwaki Distribution and movement of tissue water in 6-ANA induced brain edema// Experta Medica.- Amsterdam.- 1986.-Vol. 3.-P. 43-51.

111. Husain S.R., Cillard J., Cillard P. a-Tocoferol prooxidation effect and malondialdehyde production// J Amer. Oil Chem. Soc.- 1987.- Vol. 64,- N6.-P. 109-111.

112. Igakuto Yakugaku The pharmacological effects of Solcoseril on patiens undergoing surgical operations// Medicine and pharmacology.- 1987.- Vol. 17.-N4.- P. 1041-1046.

113. Jaggi J.L., Obrist W.D., Gennarelli T.A. et al: Relationship of early cerebral blood flow and metabolism to outcome in acute head injury.// J. Neurosurg.-1990.-V.72-P. 176-182.

114. Jennings R.B., Murray C.E., Steenberger C., Reimer K.A. Development of cell injury insustained acute ischemia// Circulation.- 1990.- V.82.- P.2-12.

115. Juul N., Morris G.F., Marshall S.B., Marshall L.F. Neuromuscular blocking agents in neurointensive care// Acta Neurochir. Suppl.- 2000.- №76.- P. 467470.

116. Kagedal В., David S. Goldstein J. Chromatographia.- 1988.- Vol. 429.- P. 177-238.

117. Kawakami M., Itoh T. Effect of Solcoseril and variations in activity level of NAG (N-acetyl-b-glucoseaminidase) in blood serum and cerebrospinal fluid on acute phase cerebral vascular disease// Geriatric Med.- 1991.- 29(9).- P. 13791384.

118. Lavender OA, Burk RF. Selenium// In: Brown MK (ed). Present Knowledge in Nutrition. -Washington, DC, Nutrition Foundation.- 1990.- P. 268.

119. Lechner H., Logar C., Grieshofer P. On the influence of Solcoseril on EEG mapping in cases of cerebral hemorrhage// New Trends in Clinical Neuropharmacology.-Vol.5.-N3/4.- 1991.-P. 147-152.

120. Marion D.W., Darby J., Yonas H.: Acute regional cerebral blood flow changes caused by severe head injuries.// J. Neurosurg.- 1991.-V.74.- P.407-414.

121. Marmarou A., Anderson R.L., Ward J.D. et al: Impact of ICP instability and hypotension on outcome in patients with severe head trauma.// J. Neurosurg.-1991.-V.75.- P.S59-S66.

122. Masao Arai et al: A possible mechanism for the preventive effect of calf blood extract on endotoxin induced liver injury// Cytomedica.- London. -1989.-V. 6.-P. 223-230.

123. Matsumoto H., Matsunaga H., Kawauchi M., Yagyu K., Asano K. Protective effect of Solcoseril on myocardium// Cytoprotection and Cytobiology.- Vol.l.-1984,- P. 126-134.

124. Mcintosh Т.К., Garde E., Saatman K.E., et al. Central nervous system resuscitation // Emerg. Med. Clin. North Am. 1997. - Vol. 15, № 3. - P. 527-550.

125. Miki E. Antioxidants in relation to lipid peroxidation// Chem. And Phys. Lipids.- 1987,- Vol. 44, N 2-4.- P. 227-253.

126. Miki E., Takahashi M., Komiko E. Antioxidant activity of vitamin E in liposomal membranes//Chemistry letters.- 1986.-N9.-P. 1573-1576.

127. Miller J.D., Piper I.R., Dearden N.M.: Management of intracranial hypertension in head injury: matching treatment with cause.// Acta Neurochir.-1993.-V.57.- P.152-159.

128. Murphy Т.Н., Miyamoto M., Sastre A. et al. // Neuron.- 1989.- V. 2,- P. 1547-1558.

129. Mc Namara J.J., Suehiro G.T., Suehiro A. Resuscitation from hemorrhagic shock // J.Trauma, 1983. - № 23. - P.552-558.

130. Norton W.T. In: Myelin (ed. P.Morrel).- N.Y.:Plenum Press.- 1977.- P. 161200.

131. Oleshkevich F.V., Fedulov A.S. European Congress of Neurosurgery, 9-th, Book of Abstracts.- Moscow.- 1991.- P. 512.

132. Persson N.H., Bergqvist D., Fex G., Marklund S.L., Nisson В., Takolnder R. Lipid peroxidation and activity of antioxidant enzymes in musele of the lower leg before and after arterial reconstruction // Eur.J. Vase Surg. 1989. - № 3.-P.399.

133. Pietropaoli J.A., Rogers F.B., Shackford S.R. et al: The deleterious effects of intraoperative hypotension on outcome in patients with severe head injuries.// J. Trauma.-1992.-V.33 .- P.403-407.

134. Pigula F.A., Wald S.L., Shackford S.R. et al: The effect of hypotension and hypoxia on children with severe head injuries.// J. Pediatr. Surg.- 1993.-V.28,-P.310-314;315-316.

135. Pointillart V., Prevarskaya N., Skryma R., Dufy B. Effect of lazaroid (U83836E) on intracellular calcium and protection of the cell after trauma.// 3rd Internat. Neurotrauma Symp.- 1995- P. 372.

136. Pool Wilson P.A., Harding D.P., Bourdillon P.D. // J.molee. Cell.Cardiol. -1984. - vol.16, № 2.- P. 175-187.

137. Price D.G. The intencive care of head injuried patient// Care of critically ill patient.- Springer Verlage.- 1992.-P.831-872.

138. Price D.J., Murray A., The influence of hypoxia and hypotension on recovery from head injury.// Injury.-1972.-V.3.- P.218-224.

139. Regan R.F., Panter S.S. Hemoglobin potentiates excitotoxic injury in cortical culture// J. Neurotrauma.- 1996.- 13(4).- P. 223-231.

140. Reinton R., Rogstad A. Antioxidant activity of tocoferols and ascorbic acid// J. Food Sci.- 1981.- Vol. 46. -N 3.- P. 970-973.

141. Robertson C.S., Contant C.F., Narayan R.K. Cerebral blood flow, AVD02 and neurological outcome in head injured patients// J. Neurotrauma.- 1992.- №9.-P.349-358.

142. Rosner M.J., Daughton S. Cerebral perfusion pressure management in head injury.// J.Trauma.- 1990.-V.30.- P.933-941.

143. Salvant JB, Muizelaar JP Changes in cerebral blood flow and metabolism related to the presence of subdural hematoma.// Neurosurgery.-1993.-V.33.- P.387-393.

144. Schneider G.H., Kiening K.L., Bardt Т., Decompressive surgery for uncon-rollable intra cranial hypertension// 3rd International Neurotrauma Symposium.-1995.- P.463.

145. Sies H. Oxidative stress. Oxidants and antioxidants.- London: Acad Press.-1991.-№3.-P. 125.

146. Smith W.L., De Witt D.J., Day Z.A. Advanc., Prostaglandin, Thromboxane end Lenkotrien Res. 1983. - vol. 11 - P.87-92

147. Sherman C.P., Gosling P., Gwynn B.R., Simms M.H. Sistemic effect associated with intermittent clandication. A model to study biochemical aspects of vascular disease // Eur Vase Surg. 1988. - № 2. - P. 101.

148. Takahashi M., Miki E., Kawakami A., Oxidation of lipids. Inhibition of oxidation of methyl linoleate by esters of ascorbic acidII Bull. Chem. Soc. Japan. -1986.- Vol. 59,- N 10.- P. 3179-3183.

149. Thannhauser Т., Konishi Y., Sheraga H. Sensitive quantative analysis of desulfide bonds in polypeptides and proteins// Analytical Biochemistry.- 1984.-Vol. 138.-N1.-P. 342-345.

150. Thomas J., Arch. Biochem Biophys.- 1989.- 274(1).- P. 47-54. '

151. Valodka A.B., Narayan R.K. Surgical aspects of the head injured// Neuro-trauma.- Mc Graw Hill.- 1996.- P.203-205.

152. Van Diest M.J., Verbeuren T.Y., Herman A,G. «Prostaglandins». 1986. -vol.32, № 1, - P.97-100.

153. Volterra A., Trotti D., Floridi S., Racagni G., // Ann. N.Y. Acad. Sci.- 1994.-V. 738.-P. 153-162.

154. Watanabe H., Muracami N. Trial of solcoseril therapy and variation of red cell deformability in vertebrobasilar insufficiency// Therapeutic Reseach.- 1989.-V. 10.- №5,- P. 1995-2000. , „ •

155. Weiner M. Oxygen transport in peripherial vascular disease: a 'novel approach to the search for effective agents// Cardiovascular Drug Reviews.- 1992.-Vol. 9.-N2.-P. 197-206.

156. White B.C., Krause G.S. Brain injury and repair mechanisms — the potential for pharmacologic therapy in closed-head trauma// Ann. Emerg. Med.- 22(6):970-979, 1993.

157. White B.C., Winegar C.D., Wilson KF. et al: Possible role of calium blockers in cerebral resuscitation A review of the literature and synthesis for future studies// Crit Care Mecl.- 1983. № 11. - P.202-207.