Алгоритм применения риск-ориентированного подхода в технологии производства иммунобиологических лекарственных средств (на модели вакцины "ОРАЛРАБИВАК") тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Котегова Ксения Александровна

• Котегова Ксения Александровна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Котегова Ксения Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Риск-ориентированное мышление и его место в системе качества

1.2 Основные требования к фармацевтической системе качества

1.3 Обзор инструментов управления рисками

1.4 Управление рисками для качества иммунобиологических лекарственных средств

1.5 Актуальность производства и применения иммунобиологических

лекарственных средств против бешенства

ГЛАВА 2 ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Объекты исследования

2.2 Методы исследования

ГЛАВА 3 РИСК-ОРИЕНТИРОВАННЫЙ ПОДХОД В ПРОИЗВОДСТВЕ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ВЕТЕРИНАРНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

3.1 Оценка рисков для качества при организации мониторинга производственной среды на участке для производства вакцины «Оралрабивак»

3.2 Оценка рисков для качества при организации валидации процесса производства вакцины «Оралрабивак»

3.3 Оценка рисков для качества при организации моделирования асептических процессов с использованием питательной

среды

ГЛАВА 4 ОБЩИЙ МЕТОДОЛОГИЧЕСКИЙ ПОДХОД ДЛЯ РАЗРАБОТКИ СИСТЕМЫ УПРАВЛЕНИЯ РИСКАМИ ДЛЯ КАЧЕСТВА

4.1 Построение модели системы управления рисками для качества

4.2 Принципы управления рисками для качества

4.3 Формирование рабочей группы

4.4 Выбор объекта анализа рисков

4.5 Выбор инструмента анализа рисков

4.6 Выбор шкалы оценки рисков

4.7 Проведение и документирование оценки рисков

4.8 Мониторинг процесса управления рисками для качества

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А. Отчет по проведению анализа рисков. Моделирование

асептического процесса: определение сценариев

ПРИЛОЖЕНИЕ Б. Отчет по проведению анализа рисков.

Микробиологический мониторинг производственной среды

ПРИЛОЖЕНИЕ В. Отчет продолжающейся верификации процесса производства препарата «Вирусвакцина для оральной иммунизации диких

плотоядных животных против бешенства «Оралрабивак»

ПРИЛОЖЕНИЕ Г. Стандарт предприятия по организации системы

управления рисками

ПРИЛОЖЕНИЕ Д. Стандарт предприятия по организации системы

управления квалификацинй и валидацией

ПРИЛОЖЕНИЕ Е. Документ, подтверждающий внедрения материалов в

учебный процесс

ПРИЛОЖЕНИЕ Ж. Методические рекомендации по организации системы

управления рисками

ПРИЛОЖЕНИЕ И. Методическое пособие по проведению оценки рисков

для качества организации мониторинга производственной среды

ПРИЛОЖЕНИЕ К. План лекций обучения персонала предприятия

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Алгоритм применения риск-ориентированного подхода в технологии производства иммунобиологических лекарственных средств (на модели вакцины "ОРАЛРАБИВАК")»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследований

Деятельность производства всегда социально значима, поскольку она помогает решать задачи связанные с повышением качества жизни в обществе. Результаты деятельности производителей вакцин для ветеринарного применения напрямую влияют на качество жизни, обеспечивая безопасность продуктов питания и предупреждая распространение особо опасных зоонозных инфекций, среди которых есть опасные и для человека, например, бешенство.

Бешенство - одна из вакциноконтролируемых вирусных инфекций, по которой ситуация в мире и РФ остается напряженной [102, 123, 124]. Имеющиеся природные очаги бешенства поддерживаются за счет диких плотоядных животных, к которым не применимы традиционные методы введения вакцины для их иммунизации. Выполнимым на практике способом иммунизации диких плотоядных животных является естественный путь введения препарата через поедание животными приманок с вакциной [60]. Поэтому основным способом борьбы с бешенством в дикой природе является оральная вакцинация, эффективность которой зависит от качества вакцины.

Антирабические вакцины - это иммунобиологические лекарственные средства, государственное регулирование безопасности, качества и эффективности которых регламентируется федеральным законом N 61-ФЗ «Обращение лекарственных средств» [5], согласно которому производство лекарственных средств должно соответствовать требованиям Правил надлежащей производственной практики [2]. Текущими Правилами являются Правила надлежащей производственной практики ЕАЭС [2], которые применительно к производству ветеринарных лекарственных средств вступили в силу 1 января 2021 г.

Правил надлежащей производственной практики ЕАЭС [2] рекомендуют использовать управление рисками для качества в производстве, а также при фармацевтической разработке, составлении части регистрационного досье,

касающейся качества, проведении инспектирования на соответствие требованиям действующих Правил [2] и расследованиях, связанных с предполагаемым дефектом.

Надлежащее использование процесса управления рисками может обеспечить:

1) требуемое качество производимой продукции,

2) принятие решений руководством производителя по выделению ресурсов для улучшения процессов, в наибольшей степени связанных с качеством продукции,

3) выполнение производителем требований регуляторных органов.

В Правилах надлежащей производственной практики ЕАЭС [2] рекомендованы для использования семь наиболее распространенных инструментов управления рисками. При этом в управлении рисками недопустим шаблонный инструмент, поскольку производитель продукции, имея большую информацию и заинтересованность в эффективности процесса, может сам выбрать масштаб и способы применения инструментов управления рисками. С одной стороны, сложные и ресурсоемкие инструменты затрудняют использование анализа рисков на практике. С другой стороны, выбранный инструмент должен обеспечить получение достоверных результатов анализа.

Регуляторные органы придают большое значение правильному и адекватному внедрению принципов управления рисками и обоснованному использованию инструментов анализа рисков применительно к конкретному процессу, при этом в национальных и международных регламентирующих документах представлены только рекомендации по использованию методов по обеспечению безопасности продукции и процессов управления рисками. Из примера зарубежных практик университеты (научные институты), часто при содействии регуляторных органов и на их гранты, обобщают данные и разрабатывают научно обоснованные рекомендации для фармацевтической отрасли [74].

Степень разработанности темы исследований

Анализ литературы по внедренным в практику инструментам анализа рисков показал, что нормативные документы в этой области носят рекомендательный или отраслевой характер. В фармацевтической промышленности есть примеры использования подобных методов для обеспечения качества, но во всех случаях инструмент анализа адаптирован к конкретному процессу или объекту. Из-за уникальности производственных площадок (широкого ассортимента продукции, форм выпуска, условий производства) и периодического изменения технологического процесса риск-ориентированные подходы и методология риск-менеджмента постоянно меняются, пересматриваются и совершенствуются, поэтому внедрение системы управления рисками для качества в ФСК предприятия чаще всего является сложной задачей. Эта задача усложняется при производстве иммунобиологических лекарственных средств (ИБЛС), особенностью которых является использование биологического сырья (микроорганизмы, клетки животных) в качестве активного вещества. Микроорганизмы (бактерии и вирусы) - сложно стандартизуемые и многофакторные объекты производственного процесса, требующие повышенного внимания при выборе критериев приемлемости для определения надлежащего диапазона параметров технологического процесса и показателей качества производимой продукции. При этом необходимо учесть гетерогенность системы, которая изменяется в процессе, способность процесса к саморегулированию, сложность механизмов регуляции роста микроорганизмов и необходимость поддержания асептических условий. Кроме того, в контроле ИБЛС наряду с количественными и полуколичественными методами широко используются качественные биологические методы определения эффективности и безопасности препаратов, включающие в анализ большое количество факторов и неопределенностей, влияющих на оценку результатов контроля.

По результатам анкетирования и опроса ряда отечественных и зарубежных предприятий достоверно установлено, что, отмечая положительное влияние анализа рисков, применение системы управления рисками вызывает затруднения

у производителей лекарственных средств для медицинского и ветеринарного применения [74].

В ходе инспекций на фармацевтических предприятиях часто выявляются замечания к системам управления рисками. Анализ отчетов отечественных фармацевтических производителей показал, что многие предприятия проводят оценку, направленную на выявление финансовых рисков и рисков для бизнеса, игнорируя или упуская оценку рисков для качества, другие предприятия не в полной мере понимают необходимость осуществления и цели риск-менеджмента качества, охватывая не все категории рисков, рекомендованные действующими Правилами надлежащей производственной практики [117]. По зарубежным предприятиям в реестре отклонений от надлежащей производственной практики Агентства по регулированию лекарственных средств и медицинской продукции Великобритании (МНЯЛ ЦК) только в 2018 году имеются 74 несоответствия по управлению рисками для качества, из них 54 (почти 73%) квалифицированы как критические или существенные [157].

Респонденты считают, что внедрение и использование методологии управления рисками для качества на отечественных фармацевтических предприятиях затруднены по двум основным причинам:

1) отсутствие методических материалов, разъясняющих на примерах возможные подходы к управлению рисками для качества, в том числе для специфических производств (ИБЛС ветеринарного применения),

2) отсутствие кадров, обладающих необходимыми знаниями и умениями в области управления рисками для качества.

Анализ этой информации позволяет заключить, что отраслевая практика по управлению рисками для качества лекарственных средств на российских фармацевтических предприятиях имеет проблемы. Для их решения требуются дополнительные научные исследования по обобщению данных и разработке отраслевого Руководства по риск-менеджменту для производителей ИБЛС ветеринарного применения, содержащего цели и подходы понятные и доступные

пользователю, исключающие двусмысленные формулировки и обеспечивающие однозначное понимание и широкое применение на практике этого Руководства.

Стоит отметить, что сегодня в высших учебных заведениях отсутствуют учебные пособия для подготовки кадров (или для повышения квалификации) по риск-ориентированным подходам в ФСК, чтобы нивелировать недостаток знаний у представителей отрасли для выполнения задач по внедрению системы управления рисками в процессы предприятия.

Цель и задачи исследований

Целью данного исследования является научно-практическое обоснование и разработка алгоритма применения риск-ориентированного подхода в технологии производства ветеринарных иммунобиологических лекарственных средств. Исходя из этой цели, поставлены и решены следующие задачи:

1. Рассмотреть в сравнительном аспекте существующие методы и инструменты по выявлению рисков для поддержания качества при производстве лекарственных средств;

2. Изучить и оценить опыт практического применения методов и инструментов по выявлению рисков для качества на фармацевтических предприятиях, производящих различные лекарственные формы;

3. Разработать алгоритм применения риск-ориентированного подхода к жизненному циклу ИБЛС ветеринарного применения на модельном объекте -производство вакцины «Оралрабивак»;

4. Подтвердить эффективность разработанного алгоритма применения риск-ориентированного подхода с помощью статистических методов проверки стабильности и воспроизводимости технологического процесса производства препарата «Оралрабивак»;

5. Разработать модель системы управления рисками для качества ФСК, как совокупность основных принципов, адаптирующих методологию риск-ориентированного подхода к задачам производителей ИБЛС ветеринарного применения, и методические рекомендации по ее внедрению.

Научная новизна исследований

Впервые в производстве ИБЛС ветеринарного применения с целью обеспечения качества, эффективности, безопасности производимой продукции и снижения затрат использована методология управления рисками. Предложен алгоритм применения риск-ориентированного подхода для критических ресурсозатратных процессов мультипродуктовых производств ИБЛС:

- для определения частоты и количества контрольных испытаний с целью подтверждения надлежащих условий производственной среды в процессе производства;

- для определения количества и методов валидационных испытаний;

- для определения критических параметров процесса с целью подтверждения валидированного состояния и улучшения производства;

- для определения области и масштаба осуществления деятельности по валидации процессов, проводимых в асептических условиях, с использованием питательной среды (МРТ).

Сформулирована концепция риск-ориентированного подхода, как совокупности основных принципов, адаптирующих методологию управления рисками к задачам производителя ИБЛС ветеринарного применения с целью обеспечения производства качественных, эффективных, безопасных вакцин:

- сформулирован общий методологический подход к управлению рисков для качества, как последовательности действий, реализующей цикл управления и схему анализа рисков для качества согласно Правил надлежащей производственной практики;

- уточнены опасности и связанный с ними вред в отношении качества производимой продукции;

- разработан алгоритм выбора инструмента управления рисками;

- предложена категоризация и подробное описание критериев оценки тяжести последствий рисков;

- предложена схема мониторинга и оценки эффективности системы управления рисками для качества ФСК.

Теоретическая и практическая значимость работы, внедрение результатов

Теоретическая значимость исследования заключается в обосновании критериев оценки рисков для ИБЛС ветеринарного применения в соответствии с требованиями Правил НПП и выявлении основных направлений, которые должны подвергаться анализу рисков. Предложена модель системы управления рисками для качества.

Практическая значимость исследования заключается в применении предложенной модели на предприятии. Разработанная документация необходима для методического сопровождения деятельности производителей ИБЛС ветеринарного применения (Отчет по проведению анализа рисков: Моделирование асептического процесса: определение сценариев (Приложение А), Отчет по проведению анализа рисков: Микробиологический мониторинг производственной среды (Приложение Б), Отчет продолжающейся верификации процесса производства препарата «Вирусвакцина для оральной иммунизации диких плотоядных животных против бешенства «Оралрабивак» (Приложение В)). Полученные результаты способствуют улучшению качества выпускаемой продукции, сокращению потерь и совершенствованию ФСК и деятельности производителей ИБЛС ветеринарного применения.

Научные результаты исследования внедрены в практическую деятельность ФКП «Щелковский биокомбинат» г.о. Лосино-Петровский (утверждены стандарты предприятия по организации системы управления рисками (Приложение Г) и валидацией с учетом концепции управления рисками для качества (Приложение Д)), фрагменты диссертационных исследований внедрены в учебный процесс базовой кафедры по биотехнологии МГАВМИБ им. К.И. Скрябина для обучения по программам бакалавриата (профиль - Ветеринарная биотехнология) «Практические основы технологии микробиологических производств» и «Стандарты GMP в технологиях биологических производств» (шифр образовательной программы - 19.03.01 ОПП:Биотехнология)

(Приложение Е), разработаны методические рекомендации (Приложение Ж) и методическое пособие (Приложение И), проведено обучение персонала предприятия (Приложение К).

Методология и методы исследования

Методология работы включает предварительный концептуальный анализ научной литературы и ретроспективных данных, поисковые исследования с целью практического применения инструментов анализа рисков для качества, основанные на современном состоянии международного и российского нормативно-правового регулирования обращения лекарственных средств, адаптацию и апробацию стандартных инструментов анализа рисков под конкретные объекты исследования.

Модельным объектом является ФКП «Щелковский биокомбинат», выпускающий иммунобиологические лекарственные средства для ветеринарного применения (бактерийные и вирусные вакцины).

Основные методы, использованные в работе: сравнительный анализ, системный подход, методы менеджмента риска (метод построения диаграммы Исикавы; Анализ вида и влияния отказов (БМЕА); Анализ вида, влияния и критичности отказов (БМЕСА); ранжирование и фильтрация рисков (RRF); вспомогательные статистические методы (карты Шухарта), методы менеджмента качества (процессный подход PDCA, метод «Бережливое производство»), метод теоретического моделирования.

Основные положения работы, выносимые на защиту

1. Научно обоснованные методические подходы для управления рисками перекрестной контаминации производимой продукции путем эффективного мониторинга производственной среды в процессе производства ИБЛС ветеринарного применения.

2. Научно обоснованные методические подходы для управления рисками процесса производства ИБЛС ветеринарного применения путем эффективной валидации и последующей верификации производственного процесса.

3. Научно обоснованные методические подходы для управления рисками микробиологической контаминации ИБЛС ветеринарного применения при выполнении технологических операций в асептических условиях путем эффективного процесса моделирование асептических процессов с использованием питательной среды (МБТ).

4. Общая концепция риск-ориентированного подхода для разработки системы управления рисками фармацевтической системы качества производителей ИБЛС ветеринарного применения.

Степень достоверности результатов проведенных исследований

Полученные результаты подтверждены их соответствием общим теоретическим положениям, обработкой с использованием общепринятых статистических методов, а также выполнением работ на квалифицированном (аттестованном) и прошедшем метрологическую поверку оборудовании.

Апробация результатов исследований

Основные материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на заседании ученого совета ФГБНУ ВНИТИБП (2021-2023 гг.) и на Международных научно-практических конференциях 2021-2023 гг. (Армавир, 2021 г.; Омск, 2021 г.; Минск, 2022-2023 гг.; Лосино-Петровский, 2021-2023 гг.).

Результаты работы использованы для улучшения процесса производства вирусвакцины для оральной иммунизации диких плотоядных животных против бешенства «Оралрабивак», разработки программы микробиологического мониторинга производственной среды, обоснования стратегии валидационных испытаний, включая моделирование асептических процессов с использованием питательной среды.

Ряд данных, приведенных в диссертации, использованы для организации системы управления рисками на предприятии ФКП «Щелковский биокомбинат».

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 12 работ, в том числе 5 статей в журналах, входящих в перечень ВАК и базу данных Я8С1, а также 7 публикаций в сборниках материалов/тезисов научных конференций.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Результаты исследований соответствуют паспорту специальности 1.5.6 -Биотехнология:

п. 4 «Разработка теории моделирования, оптимизации и маштабирования процессов ...»;

п. 5. «Разработка принципов регулирования, контроля и автоматического управления процессами ...»;

п. 11. «Биотехнология препаратов для животноводства и ветеринарии».

Личный вклад соискателя

Автором осуществлен весь цикл научного исследования по тематике диссертации: разработка концептуальной основы, цели и задач, анализ нормативной документации и публикаций, посвященных анализу рисков для качества, разработка методических рекомендаций, планирование и реализация валидационных испытаний, статистический анализ данных, интерпретация полученных результатов, формулировка выводов, написание и оформление диссертации.

Основная часть диссертационной работы выполнена автором самостоятельно. Отдельные этапы работы проводились совместно со специалистами ФКП «Щелковский биокомбинат».

Все статьи по теме диссертации, опубликованные в научных журналах ВАК и RSCI, написаны лично автором. При наличии соавторов вклад автора в подготовку статей по теме диссертации составляет не менее 75 %.

Благодарности

Диссертант выражает благодарность д.б.н. Л.А. Неминущей, д.б.н. Скотниковой Т.А., профессору и д.б.н. В.И. Еремцу, д.в.н. А.В. Мищенко за ценные советы и конструктивные замечания при подготовке диссертации к защите, доценту и к.б.н. Б.Г. Котегову за техническую поддержку исследования, директору ФКП «Щелковский биокомбинат» О.В. Акилину за предоставление необходимых условий для проведения исследований, главному технологу ФКП «Щелковский биокомбинат», к.в.н. Д.С. Сурневу за информационную

поддержку исследования, начальнику цеха фасовки противовирусных препаратов ФКП «Щелковский биокомбинат» Д.А. Салову и начальнику отделения изготовления вакцин против бешенства ФКП «Щелковский биокомбинат», к.в.н. О.В. Бабенко за помощь в сборе информации для проведения исследований.

Связь работы с научными программами Работа выполнена в рамках государственного задания ФГБНУ ВНИТИБП на проведение НИР по направлению фундаментальных и поисковых научных исследований 4.3.1 - Ветеринария, тема № FGGS-2022-0004 (раздел 3). Экспериментальная часть диссертационной работы выполнена автором на ФКП «Щелковский биокомбинат».

Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований и обсуждений, заключения, включая выводы, приложений. Работа изложена на 178 страницах, содержит 34 рисунка и 18 таблиц. В списке литературы 183 источников, в том числе 54 на иностранных языках.

ГЛАВА 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Риск-ориентированное мышление и его место в системе качества

В текущих условиях безопасность общества во многом основывается на современных риск-ориентированных подходах. Изменения в современном обществе, вызванные темпами социальных преобразований, сдвигами во взаимодействии общества с окружающей средой, глобализацией и ростом взаимозависимости мира, созданием новых средств производства, обусловили новую парадигму общественного развития - «Общество риска». Ее суть состоит в том, что господствовавшая в индустриальном обществе «позитивная» логика производства товаров и услуг, заключавшаяся в накоплении и распределении богатства, все более вытесняется «негативной» логикой производства и распространения рисков. В конечном итоге расширяющееся производство рисков подрывает сам принцип рыночного хозяйствования, поскольку систематически обесценивается произведенное общественное богатство, угрожая благосостоянию и безопасности человека.

В настоящее время человечество стало лучше понимать аспекты, связанные с управлением рисками, их роль в обеспечении безопасности. Безопасность - это состояние уверенности в том, что все опасные события, в которых люди, имущество или окружающая среда подвергаются вредным воздействиям, обнаружены и предотвращены [7]. Идентификация опасностей и снижение их влияния до приемлемого уровня является основой управления рисками.

Управление рисками в последние годы становится все более востребованным, как и в любой бизнес-среде, по причине возрастающей конкуренции: усиление факторов неопределенности и ускорение всех производственных процессов требуют быстрой реакции. Чем быстрее и неожиданнее меняется внутренняя или внешняя среда предприятия, тем выше ответственность за принимаемые решения. Проблему выбора и потребность в принятии сложного решения в условиях неопределенности и неуверенности успешно решает методология управления рисками. Управление рисками

улучшает предсказуемость и обеспечивает безопасность как потребителя продукции, так и самого предприятия в его развитии путем улучшений.

Изменение модели производства требует изменения методов управления предприятием. Идеология управления предприятием на основе повышения качества лежит в основе менеджмента качества. На рисунке 1 представлена хронология развития систем менеджмента. Скоординированная деятельность по руководству и управлению организацией, включающая несколько взаимосвязанных систем менеджмента, например, систему управления качеством, систему управления окружающей средой и охраной труда, систему управления рисками, называется интегрированной системой менеджмента [16]. Интегрированная система менеджмента объединяет всестороннее управление безопасностью: выпускаемой продукции и условий труда, окружающей среды и информационной безопасностью и др.

Рекомендации и методология для организаций, которые хотят, чтобы их продукция и услуги постоянно отвечали требованиям заказчика, а качество постоянно улучшалось, содержатся в международных стандартах серия ИСО 9000 [30, 31, 133, 134]. Так производитель вакцин должен разработать и обеспечить правильное функционирование фармацевтической системы качества. Применение международного стандарта ИСО 14001 [22, 138] содержит практические инструменты для экологически ответственных организаций и предоставляет заинтересованным сторонам гарантию того, что влияние на окружающую среду будет минимальным. В случае фармацевтических предприятий по производству вакцин отходами являются медицинские (отходы класса А, Б, В и Г) и/или биологические отходы, способные нанести значимый экологический вред и/или вред эпидемиологическому благополучию населения и требующие предварительного обеззараживания перед утилизацией. Для тех организаций, которые серьезно относятся к повышению безопасности персонала, снижению рисков на рабочем месте и созданию более безопасных условий труда, существует международный стандарт ИСО 45001 [25, 140]. В фармацевтической отрасли предприятиям по производству вакцин необходимо оценивать риски в случаях

воздействия на персонал химических веществ, патогенных биологических агентов и др. Серия стандартов ИСО/МЭК 27000 [32, 139] обеспечивает информационную безопасность организаций. Внедрение серии стандартов в деятельность организации будет способствовать безопасности таких данных, как финансовая информация, интеллектуальная собственность, сведения о сотрудниках или информация, предоставленная третьими сторонами. Для фармацевтической системы качества критическими являются риски, связанные с обеспечением целостности данных (записей по производству и контролю продукции) на протяжении всего их жизненного цикла [87].

Интегрированная

система

менеджмента

Всеобщее

управления

качеством

Система менеджмента качеством ............ Моделирование процесса

Система качества ........... Система менеджмента риска

Гарантия Система

качества ^^^^ " безопасности труда

Контроль качества Система экологического менеджмента

/ч970 г. 1990 г. 1995 г. 2000 г.

Рисунок 1 - Развитие системы менеджмента качества и связанных с ней систем менеджмента

Составлено автором по материалам [147] .

Наряду с вышеуказанными, разработаны также стандарты по таким направлениям, как менеджмент рисков, менеджмент устойчивого развития, инновационный менеджмент, менеджмент знаний, энергетический менеджмент, менеджмент безопасности цепи поставок, кризисный менеджмент и др. [16] Любая организация, независимо от ее организационно-правовой формы, размеров и вида деятельности, может использовать международные стандарты ИСО как

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Котегова Ксения Александровна, 2024 год

Источник: [74].

Тем не менее, отмечая положительное влияние системы управления рисками, ее применение на практике вызывает затруднения у производителей ЛС. Так, замечания к системе управления рисками встречаются достаточно часто согласно данным в базе писем-предупреждений FDA (Food and Drug Administration -Управление США по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и

медикаментов) [172]. В ходе оценки отчетов отечественных фармацевтических производителей было выявлено, что менее половины компаний, оценивают риски качества продукции - их содержало 46 % отчетов. Причем, как правило, компании, оценивающие данную категорию рисков, относятся к иностранным производителям, из чего можно сделать вывод, что отечественные компании в недостаточной мере оценивают данный вид риска [117].

Ожидания регуляторных органов в отношении управления рисками для качества определяются в нормативных актах или руководящих документах. Правила надлежащей производственной практики ЕАЭС [2] требуют, чтобы при разработке ФСК были учтены принципы управления рисками и использованы соответствующие инструменты. Официальные инспекции регуляторных органов исполнительской власти показывают важность наличия полностью интегрированной и надлежащим образом функционирующей системы управления рисками [79, 86]. В таблице 3 приведены примеры несоответствий управления рисками на предприятиях [162].

Таблица 3 - Примеры несоответствий управления рисками

Несоответствия системного уровня (политик / процедур) Несоответствия процесса оценки рисков

Управление рисками не включен в процессы ФСК Неадекватная оценка влияния на качество продукции или ее отсутствие

Несоответствующее применение Отсутствие доказательств, подтверждающих решения

Неправильная реализация Отсутствие понимания процесса и / или нормативных требований

Переменная допустимость риска Есть желаемый результат, и управление рисками используется только для его обоснования (неверные применение - соответствие желаемому результату)

Отсутствие системного подхода к обзору оценок

Составлено автором по материалам [162].

Хотя основные требования Правил надлежащей производственной практики ЕАЭС [2] к ФСК и управлению рисками на фармацевтических предприятиях в основном одинаковы, возникают дополнительные требования в отношении производства специфических лекарственных средств. Такими ЛС являются, в частности, вакцины для ветеринарного применения, особенности организации

производства которых описаны в Приложении 5 Правил надлежащей производственной практики ЕАЭС [2].

Особенности производства ИБЛС и высокая вариабельность технологических процессов тесно связаны с отличительными характеристиками микроорганизмов и клеток животных, которые используются в производстве вакцин как основное сырье:

- культивировании клеток и вирусов осуществляется в гетерогенных системах, изменяющихся в ходе процесса;

- процесс роста клеток и вирусов способен к саморегуляции и характеризуется многофакторными механизмами регулирования;

- при культивировании клеток и вирусов необходимо обеспечивать асептические условия для предотвращения перекрестной контаминации продукции;

- в результате культивировании клеток и вирусов получается промежуточная продукция, подлежащая дальнейшей переработке для изготовления готовой формы ЛС.

Кроме того, в контроле ИБЛС наряду с количественными и полуколичественными методами широко используются качественные биологические методы определения эффективности и безопасности препаратов, включающие в анализ большое количество факторов и неопределенностей, влияющих на оценку результатов контроля.

Другой особенностью ИБЛС является то, что это термолабильные препараты, требующие контролируемого соблюдения «холодовой цепи», начиная с фасовки и до момента применения.

Поскольку дальнейшие рекомендации по интеграции управления рисками для качества в существующие системы качества будут основаны на системах качества, применяемых в производстве ИБЛС, необходимо перечислить основные этапы их производства [156]:

✓ производство культуральных вирусвакцин:

- санитарная подготовка производства;

- вспомогательные работы:

о приготовление питательных сред для культивирования клеток и

вируса;

- получение главной и рабочей посевной культуры штамма вируса:

о восстановление культуры из банка культур и ее пассирование; о заражение клеточной культуры музейным штаммом вируса, культивирование;

о сбор культуральной жидкости, контроль материала; о розлив материала в первичную упаковку; о заморозка посевного материала;

- получение промежуточной продукции:

о приготовление рабочего раствора посевного вируса; о приготовление рабочей культуры клеток;

о заражение культуры клеток посевным вирусом, инкубирование; о сбор вируссодержащей жидкости, контроль качества; о очистка и концентрирование вируссодержащей жидкости (центрифугирование, стерилизующая фильтрация); о инактивация вируса;

о составление серии (в зависимости от формы выпуска);

- получение готовой формы вакцины:

о асептический розлив (укупорка) в первичную упаковку; о лиофильная сушка (для лиофилизатов); о маркировка и упаковка. ✓ производство культуральных бактерийных вакцин:

- санитарная подготовка производства;

- вспомогательные работы:

о приготовление питательных сред для культивирования клеток;

- получение главной и рабочей посевной культуры штамма бактерии:

о разведение и посев штамма; о получение 1-1У пассажа;

o культивирование, контроль качества;

- получение промежуточной продукции:

o приготовление рабочей культуры клеток; o очистка и концентрирование (центрифугирование); o составление серии (в зависимости от формы выпуска);

- получение готовой формы вакцины:

o асептический розлив (укупорка) в первичную упаковку; o лиофильная сушка (для лиофилизатов); o маркировка и упаковка.

Риски производства ИБЛС, которые касаются управления исходными сырьем и материалами, помещениями, оборудованием и системами обеспечения, лабораторным контролем, упаковкой и маркировкой имеют много общего с производствами других лекарственных форм. В публикациях, монографиях и научной литературе приведены примеры использования инструментов управления рисками для идентификации и анализа подобных рисков [96, 146, 155, 168, 177, 178].

Достаточно подробно изучен процесс управления рисками на производствах твердых форм, приведены подробные описания балльных систем оценок профиля риска [41, 96].

Специалистами американской компании NNE Pharmaplan разработан количественный метод управления рисками, в том числе и для биотехнологических производств, под названием Матрицы анализа и снижения рисков (RAMM, от англ. Risk Analysis and Mitigation Matrix) [148, 149].

Сложные (высокомолекулярные) лекарственные препараты требуют внедрения инновационных подходов, дополнительной детальной проработки стандартных инструментов управления рисками, их комплексного использования [79, 105, 112, 113]. В управлении рисками невозможен единый шаблонный инструмент, поскольку каждая конкретная ситуация требует индивидуальной оценки (фактов, знаний, информации) с учетом специфики организации производства и технологического процесса. Чем критичней для качества может

быть ситуация, тем детальней и сложней должен быть инструмент оценки риска [84].

Как отмечалось ранее, комплексное управление рисками необходимо не только для обеспечения качества ЛС и безопасности животных и человека, но и для обеспечения оптимального использования ресурсов с целью повышения прибыльности производства [48, 86]. Наиболее критичным для качества и ресурсозатратным процессом мультипродуктовых производств ИБЛС является проведение мониторинга производственной среды и валидации, в том числе моделирование асептических процессов с помощью наполнения питательной средой [2, 80, 81, 82]. Традиционно стратегия контроля и мониторинг разрабатываются по принципу «больше испытаний - значит лучше» [179], хотя во многих случаях увеличение частоты и объема мониторинговых мероприятий не приносит ощутимой пользы для гарантий качества готовой продукции. Программы мониторинга параметров производства и показателей качества, как правило, отражают обязательные парадигмы процесса. Но широкая вариация структуры производственных участков и вариабельность технологических процессов часто приводит к неоднозначности в отношении того, соответствует ли программа производственного контроля своему назначению.

Необходимы достаточно простые и понятные для исполнителей инструменты оценки риска, чтобы эффективно идентифицировать риски производства ИБЛС и поддерживать итеративный процесс управления рисками с учетом внедрения новых препаратов и производственных площадок, так как сложные и ресурсоемкие методы затрудняют использование их на практике.

Анализ результатов ранее проведенных исследований позволяет заключить, что отраслевая практика по управлению рисками для качества ИБЛС на предприятиях по производству биотехнологических препаратов имеет проблемы. Требуются дополнительные научные разработки по обобщению данных для разработки отраслевого Руководства по риск-менеджменту с учетом специфики производств ИБЛС ветеринарного применения, содержащего цели и подходы понятные и доступные пользователю, исключающие двусмысленные

формулировки и обеспечивающие однозначное понимание и применение руководства для специфических производств.

1.5 Актуальность производства и применения иммунобиологических лекарственных средств против бешенства

Одной из вакциноконтролируемых вирусных инфекций, ситуация в мире по которой остается напряженной, является бешенство [98, 180, 181]. Бешенство -острое вирусное инфекционное заболевание, которое сопровождается нарушением функции центральной нервной системы, проявляется параличами и энцефаломиелитами [58, 108]. Возбудителем является РНК-содержащий вирус порядка Mononegavirales, семейства Rhabdoviridae, рода Lyssavirus, вида Rabies lyssavirus [58]. Способов лечения бешенства на стадии развития клинических признаков болезни на сегодняшний день не существует, поэтому вероятность летального исхода достигает 100% [89, 111]. Бешенством болеют все млекопитающие. Бешенство, как болезнь и его возбудитель, достаточно хорошо изучены: детально описаны морфология и физико-химические свойства вируса бешенства, его геном, иммуногенные свойства, эпизоотология, патогенез, клинические признаки болезни, разработаны средства специфической профилактики, методы диагностики и оценки эффективности вакцинации [40, 57, 69, 70, 95, 104, 118].

Необходимость профилактики и борьбы с бешенством определяется не только фатальностью этой болезни, но и ее высокой социально-экономической значимостью [59]. Экономический ущерб от заболеваемости бешенством людей и животных определяется затратами на оказание медицинской помощи, потерями из-за падежа и вынужденного убоя сельскохозяйственных животных, потерями продукции, ожидаемой от этих животных, расходами на борьбу с безнадзорными животными и насильственным снижением численности диких плотоядных, расходами на проведение карантинных мероприятий, вакцинации и диагностических исследований.

Наличие и распространение вируса бешенства среди диких животных представляет мировую проблему инфекционной патологии, эпидемиологии, эпизоотологии и экологии [39, 99]. Бешенство является приоритетным зоонозом для всех 53 стран-членов МЭБ Европейского региона. Многие европейские страны ликвидировали бешенство в течение последних нескольких лет. Почти все страны-члены ЕС (Австрия, Андорра, Азорские острова, Бельгия, Хорватия, Чешская Республика, Дания, Эстония, Фарерские острова, Финляндия, Франция, Германия, Гибралтар, Греция, Исландия, Ирландия, Италия, Латвия, Лихтенштейн, Люксембург, Мальта, Монако, Нидерланды, Норвегия, Португалия, Сан-Марино, Словакия, Словения, Испания, Швеция), Швейцария и Великобритания были объявлены юрисдикциями, свободными от бешенства [150, 152, 154, 158, 159, 163, 164, 166, 169, 175, 176, 183]. С 1989 по 1995 гг. для борьбы с бешенством диких плотоядных животных в странах Западной Европы эффективно применялась оральная вакцинация, после чего статус свободных от бешенства получили следующие страны: Финляндия, Нидерланды, Италия, Швейцария, Франция, Бельгия и Люксембург. В большинстве стран ЕС (кроме Польши, Румынии, Болгарии, Хорватии, Кипра и Литвы) регистрируется снижение аутохтонных заражений людей с ростом завозных случаев бешенства среди путешественников. Заболеваемость населения сегодня в перечисленных странах не превышает трех случаев в год [98]. Некоторые островные государства (Великобритания, Мальта, Австралия, Япония, Новая Зеландия, страны Океании) признаны свободными от бешенства благодаря жестким карантинным мерам в отношении ввозимых животных. Многолетняя вакцинация домашних собак и кошек, оральная вакцинация против бешенства диких животных, надзор и сотрудничество с заинтересованными сторонами в рамках подхода «Единое здоровье» позволило добиться положительной динамики и признания некоторых стран свободными от бешенства.

В 2015 году ВОЗ, ФАО, МЭБ и Глобальный альянс по борьбе с бешенством (GARC) объединились, чтобы принять общую стратегию по достижению цели «Ноль смертей от бешенства среди людей к 2030 году», и создали Объединенное

Сотрудничество против бешенства [181]. Эта инициатива - первый случай, когда секторы общественного здравоохранения и ветеринарии объединились для отстаивания приоритетности инвестиций для борьбы с бешенством и координации глобальных усилий по ликвидации бешенства.

ВОЗ регулярно пересматривает и распространяет технические рекомендации по актуальным вопросам борьбы с бешенством, включая эпидемиологию, эпидемиологический надзор, диагностику, вакцины, безопасную и экономически эффективную иммунизацию, стратегию контроля и профилактики бешенства у человека и животных [180]. Бешенство включено в новую дорожную карту ВОЗ на 2021-2030 годы, согласно которой борьба с бешенством, с учетом зоонозного характера этой болезни, должна вестись в рамках тесного межведомственного взаимодействия на национальном, региональном и глобальном уровнях [181].

Наиболее неблагополучным регионом мира по заболеваемости бешенством является Юго-Восточная Азия (Индия, Китай, Вьетнам, Филиппины, Лаос, Индонезия и другие азиатские страны). В южном полушарии абсолютно преобладает антропургический цикл распространения бешенства, а в северном полушарии в природные и антропургические циклы вовлекаются многие виды диких животных (лисицы, скунсы, еноты, енотовидные собаки, мангусты, различные рукокрылые) [182]. В мире в целом на долю собак приходится 66 % случаев бешенства, диких плотоядных - 28 %, рукокрылых - 6 %.

В ряде стран Восточной Европы, в РФ и странах СНГ бешенство продолжает оставаться эндемичной инфекцией [88, 94, 102, 114, 119].

С 2017 года бешенство животных выявлялось на территориях 72 субъектов РФ, во всех природно-климатических зонах (таблица 4) [46, 47, 49, 51-54, 62, 71, 73, 100, 106, 107, 109, 115, 116, 120-122, 126, 127]. За 2021 год наибольшее количество животных, с подтвержденным бешенством, было выявлено в Саратовской, Пензенской, Московской, Челябинской, Владимирской, Тамбовской, Тверской, Смоленской, Самарской, Тюменской и Ярославской областях [91].

Из представленных в таблице данных видно, что за последние 4 года на территории РФ ежегодно регистрировалось в среднем 1444 неблагополучных по бешенству пунктов, было установлено лабораторно подтверждённое бешенство у 811 диких животных, 737 - домашних и 202 - сельскохозяйственных.

Таблица 4 - Количество зарегистрированных случаев бешенства животных в

РФ с 2017-2020 гг.

Количество зарегистрированных случаев Годы исследования/случаи бешенства

2017 2018 2019 2020

Неблагополучных пунктов 1918 1226 1181 1452

Всего животных: 2106 2566 1274 1579

- дикие (лисы, енотовидные собаки) 1011 986 587 660

- домашние (собаки, кошки) 737 998 486 729

- сельскохозяйственные (КРС, МРС) 201 354 99 153

- остальные 157 228 102 37

Составлено автором по материалам [47]

Ежегодно от укусов животных страдает от 370 тыс. до 409 тыс. человек, из них 28-30 % дети. За период 2017-2021 гг. в лечебно-профилактические организации за антирабической помощью обратились более 1,8 млн. человек [47]. В этот период на территории РФ зарегистрировано 19 случаев бешенства у людей в 13 субъектах РФ (Республики Крым и Марий-Эл, Приморский и Ставропольский края, Амурская, Ростовская, Ярославская, Владимирская, Самарская, Пензенская, Московская, Волгоградская и Калужская области) [91].

Статистические данные последних лет свидетельствуют о том, что случаи бешенства в дикой фауне не регистрировались на территориях: Камчатской, Магаданской, Сахалинской, Мурманской, Ленинградской, Калининградской областей, Республики Карелия и Хабаровского края [93].

ФГБУ «ВНИИЗЖ» совместно с ветеринарными службами стран СНГ подготовлен «Комплекс совместных действий государств-участников СНГ по профилактике и борьбе с бешенством на период до 2025 года», являющийся программой согласованных действий государств СНГ по борьбе с этим заболеванием [1]. Задачи, определенные Комплексом совместных действий,

активно реализуются, разрабатываются программы по профилактике и борьбе с бешенством [97, 123], проводятся диагностические исследования диких и домашних животных с оценкой эпизоотической ситуации [124], осуществляются профилактическая иммунизация животных и мониторинг иммунного статуса [65], проводится оценка эффективности действующих мероприятий [128]. Комплекс включает Дорожную карту по разработке и реализации национальной программы по борьбе с бешенством на период до 2025 года. В связи с непростой эпизоотической обстановкой по бешенству животных в странах СНГ, правительства государств-участников СНГ разрабатывают национальные программы по борьбе с бешенством животных [75].

В России в настоящее время вступили в действие региональные программы ликвидации лесного бешенства путем оральной вакцинации диких плотоядных животных против данной инфекции [60, 61, 72]. Основными пунктами мероприятий региональных программ являются:

— долгосрочный прогноз по определению стационарных природных очагов заболевания на основе анализа рисков данных по эпизоотическому мониторингу за предыдущие пять лет;

— проведение массовой плановой вакцинации домашних плотоядных животных и восприимчивых сельскохозяйственных животных в неблагополучных регионах;

— оральная вакцинация диких плотоядных животных для создания буферных зон в приграничных районах с целью прерывания циркуляции «дикого» трансграничного бешенства;

— проведение оральной вакцинации безнадзорных домашних плотоядных животных.

Имеющиеся природные очаги бешенства поддерживаются за счет диких плотоядных животных, к которым традиционные методы введения вакцины для их иммунизации не применимы. Выполнимым на практике способом иммунизации диких плотоядных животных является естественный путь введения препарата через поедание животными приманок с вакциной. Поэтому важным

этапом в борьбе с бешенством является оральная вакцинация диких и безнадзорных домашних плотоядных животных с использованием приманок. В настоящее время зарегистрированы следующие отечественные оральные антирабические вакцины: «Рабистав» (ФКП «Ставропольская биофабрика»), «Рабивак-О/333» (ОАО «Покровский завод биопрепаратов»), «Синраб» (ФГБУ «ВНИИЗЖ») и «Оралрабивак» (ФКП «Щелковский биокомбинат») [68, 103, 125].

В 2021 г. на ФКП «Щелковский биокомбинат» введен в эксплуатацию новый производственный участок для промышленного выпуска вакцины «Оралрабивак», предназначенной для профилактики бешенства у диких плотоядных животных (лисиц, енотовидных собак, волков, барсуков, енотов). В рамках действия региональных программ ликвидации лесного бешенства вакцина поставлялась в 18 регионов страны: Брянская область, г. Москва, Кемеровская область, Курская область, Липецкая область, Республика Алтай, Ханты-Мансийский автономный округ - Югра, Еврейская автономная область, Забайкальский край, Иркутская область, Красноярский край, Новосибирская область, Омская область, Республика Саха (Якутия), Республика Тыва, Рязанская область, Тверская область, Тульская область, Челябинская область.

Систематическое применение оральной вакцинации с использованием малой авиации из расчета 20-30 брикетов на 1 кв. км на протяжении шести лет позволяет перевести территории в категорию благополучных по бешенству, при этом минимальная площадь вакцинации должна составлять не менее 5 тыс. кв. км и иметь диаметр или ширину не менее 50 км [1, 92]. По данным РСХН за 2019 год о раскладке приманок с оральной антирабической вакциной сообщили ветеринарные службы Московской области, Удмуртии, Бурятии, Татарстана, Кировской области, Ненецкого автономного округа и др. [63]. В связи с востребованностью оральных антирабических вакцин становится актуальной задача по вводу в эксплуатацию нового участка по производству оральных вакцин на ФКП «Щелковский биокомбинат».

ГЛАВА 2 ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1 Объекты исследования

В качестве модельного объекта исследования использовано Федеральное казенное предприятие «Щелковский биокомбинат», выпускающее ИБЛС ветеринарного применения.

ФКП «Щелковский биокомбинат» производит лекарственные средства для ветеринарного применения 23 наименований и диагностические препараты пяти наименований, которые изготавливаются в изолированных цехах на трех площадках согласно промышленным регламентам и технологическим инструкциям.

На предприятии разработана и функционирует система менеджмента качества - ФСК, которая включает выполнение требований нормативной документации, регламентирующей обращение лекарственных средств. Структура, элементы и взаимосвязь процессов ФСК утверждены и подробно описаны в Руководстве по качеству. Высшее руководство предприятия отвечает за общие аспекты управления системой качества и эффективность ее функционирования. Ответственность руководящего персонала и распределение ответственности за осуществление процессов ФСК представлена в стандартах предприятия.

В связи с основной целью политики в области качества ФКП «Щелковский биокомбинат» - поддержанием благополучной эпизоотической обстановки в стране - и планами стратегического развития предприятия в 2021 году на нем введен в эксплуатацию участок по производству антирабической вакцины «Оралрабивак» в новой форме фасовки и выпуска. Для обеспечения качества новой формы выпуска вакцины проведены соедующие мероприятия:

- квалификация нового оборудования,

- квалифицикация вновь построенных чистых помещений, включая мониторинг производственной среды,

- моделирование процесса с использованием питательной среды (МЕТ),

- валидация первых промышленных сериях.

Для производства вирусвакцины «Оралрабивак» используется культуральный производственный аттенуированный штамм «РВ-97» вируса бешенства, который получен из ОАО «Покровский завод биопрепаратов» и представляет собой фиксированный вирус бешенства, адаптированный к перевиваемой линии клеток ВНК-21/13. Производственный штамм вируса хранится в музее штаммов ФКП «Щелковский биокомбинат» в лиофилизированном состоянии. Поддержание производственного штамма вируса бешенства осуществляется в соответствии с нормативной документацией на штамм. Освежение штамма осуществляется специалистами ФКП «Щелковский биокомбинат».

Вирус, выращенный в культуре клеток ВНК-21/13, расфасован в стик-пакеты из ПВХ-пленки, которые заключены внутрь брикета-приманки. Приманка включает продукты, съедобные для плотоядных животных, с добавлением 0,6 % тетрациклина гидрохлорида на один брикет в качестве маркера её поедаемости.

Специфический запах приманки привлекает дикое плотоядное животное. При поедании брикета иммунизируемое животное не может проглотить брикет целиком и раскусывает его. Целостность полимерной капсулы с жидкой живой вакциной нарушается и содержащийся в ней вирус контактирует со слизистой оболочкой ротовой полости и глотки. При контакте с поверхностью слизистой и окологлоточным кольцом лимфоидной ткани вакцинный вирус попадает в организм и проходит в нём ограниченное число циклов репродукции, инициируя иммунный ответ, наступающий, как правило, через 3 недели и продолжающийся не менее 1 года.

Срок годности вакцины 12 месяцев с даты выпуска при соблюдении условий хранения. Вакцину хранят и транспортируют при температуре минус 10-20 °С. Допускается транспортирование и хранение вирусвакцины при температуре не выше 10 °С до 35 суток без повторного замораживания.

На рисунке 13 приведена технологическая схема производства вакцины «Оралрабивак».

Рисунок 13 - Технологическая схема производства вакцины «Оралрабивак».

Составлено автором.

Аппаратурная схема представлена постадийно в соответствии с пусковым регламентом производства вакцины «Оралрабивак» на рисунках 14-17.

Условные обозначения: 1 - передвижная ёмкость (Е); 2 - фильтровальная аппаратура (Ф-2, Ф-3); 3 - весы электронные (СИ-12); 4 - реактор с рубашкой (Р-6); 5 - фильтровальная аппаратура (Ф-1); 6 -водяная баня (ВБ)

Рисунок 14 - Аппаратурная схема производства вакцины «Оралрабивак»: стадия приготовления питательной среды на основе гидролизатов

Составлено автором по материалам [36].

Условные обозначения: 1 - бокс биобезопасности (ЛБ); 2 - фильтровальная аппаратура (Ф-1); 3 -культиватор стеклянный (КС); 4 - реактор с рубашкой (Р-2); 5 - реактор с рубашкой (Р-4).

Рисунок 15 - Аппаратурная схема производства вакцины «Оралрабивак»: стадия суспензионного культивирование клеток ВНК 21/13-13 в биореакторах

Составлено автором по материалам [36].

Условные обозначения: 1 - холодильник низкотемпературный (Х-1, Х-2, Х-3); 2 - фильтровальная аппаратура (Ф-1); 3 - реактор с рубашкой (Р-2); 4 - реактор с рубашкой (Р-4); 5 - реактор с рубашкой (Р-

5)

Рисунок 16 - Аппаратурная схема производства вакцины «Оралрабивак»: стадия промышленного получения вируса бешенства

Составлено автором по материалам [36].

Условные обозначения: 1 - фасовочно-упаковочный автомат (У-1); 2 - реактор с рубашкой (Р-8); 3 - манометр (СИ-11); 4 - автоматический термоформер (У-2); 5 - морозильный туннель (Х-4); 6 -полупродукт вакцины

Рисунок 17 - Аппаратурная схема производства вакцины «Оралрабивак»: стадия фасовки вакцины и формовка приманки

Составлено автором по материалам [36].

2.2 Методы исследования

Структурно-методологическая схема достижения цели диссертационной

работы представлена на рисунке 18.

Этапы работы Алгоритм исследований Форма завершения

1. Научная гипотеза и поисковые исследования Анализ современного состояния риск-менеджмента фармацевтических предприятий Обоснование выбора цели и задач исследования. Определение объекта исследования

2. Разработка методологии анализа рисков Проведение анализа рисков на модельном объекте Отчет анализа рисков. Методическое пособие

3. Подтверждение результативности методов анализа рисков Промышленное производство вакцины. Оценка стабильности технологического процесса Валидационный отчет. Рекомендации по улучшению процесса производства вакцины

4. Построение модели системы управления рисками для качества для производителя ИБЛС ветеринарного применения Обобщение данных и определение основных принципов для организации системы управления рисками на предприятиях Стандарт предприятия. Методические рекомендации

Рисунок 18 - Общая схема исследования

Составлено автором.

Теоретической и методической основой исследования является обобщение результатов анализа нормативных документов и отраслевых отечественных и зарубежных практик по проблемам внедрения и использования риск-менеджмента на фармацевтических предприятиях.

Сравнительный анализ литературных данных позволил проанализировать факты и тенденции, содержащиеся в национальных и международных регламентирующих документах, которые регулируют процесс управления рисками для качества. Использование системного подхода помогло представить проблему управления рисками для качества как единую систему составляющих ее элементов, взаимосвязанных между собой.

Для предварительной идентификации рисков применялись качественные методы менеджмента риска, в частности, метод построения диаграммы Исикавы («рыбьей кости») [21]. Причинно-следственная диаграмма - один из широко

применяемых на практике инструментов оценки, контроля и улучшения качества производственных процессов. Метод использован для структурированного графического отображения причинно-следственных взаимосвязей между факторами и последствиями в исследуемой ситуации или проблеме. В треугольнике с правой стороны диаграммы формулировалась проблема. От треугольника влево проводилась горизонтальная линия с ответвлениями, обозначающими факторы - категории причин, вызывающих данную проблему. Выявленные причины распределялись по установленным категориям и обозначались на диаграмме как вспомогательные «ветви», примыкающих к основным.

Для ранжирования рисков применялись количественные методы оценки рисков: анализ видов, последствий и критичности отказов ^МЕСА) и анализ видов и последствий отказов ^МЕА) [11, 14], а также ранжирование и фильтрация рисков (ЯКЕ) [21, 96].

БМЕЛ использовался для выявления потенциальных проблем. БМЕСЛ использовался для выбора альтернативных вариантов эксплуатации и мониторинга оборудования в случае, когда отсутствовал опыт управления отказами для нового процесса. БМЕСЛ является вариацией БМЕЛ, дополнительно включающая оценку критичности отказов для последующей разработки мер контроля и минимизации рисков. Риск возникновения опасности (ЯРК) оценивался по формуле ЯРК = О х Б или ЯРК = О х Б х Б, где О -вероятность возникновения опасности, Б - тяжесть ее последствий, Б -вероятность ее обнаружения. В зависимости от необходимого уровня детализации использовалась разная шкала оценки под конкретный объект анализа рисков. Результатом оценки служила учетная таблица с перечнем потенциальных проблем и / или отказов и рекомендуемых мер по их предупреждению и контролю.

ЯРЕ или многокритериальный анализ использовался для сравнения вариантов, где есть несколько опасностей и угроз, оказывающих влияние на качество продукции и несравнимых между собой. Существует много вариантов этого инструмента, но основной принцип заключается в идентификации

критических факторов риска, их оценке в зависимости от влияния на продукцию с использованием коэффициентов, объединение в общую взвешенную оценку всех полученных оценок по каждому фактору, представленную как их произведение, с последующим ранжированием вариантов. Результаты представлялись в виде учетной таблицы, где варианты ранжированы от наилучших до наименее предпочтительных.

Вспомогательные статистические методы (карты Шухарта, определение индексов Ср и Срк) [27] использовались для доказательства достоверности полученных результатов. Карты для количественных данных описывают состояние процесса с помощью показателей разброса и показателей положения (среднего процесса), поэтому они применялись и анализировались парами, как карта положения (стабильности) и карта изменчивости (однородности) процесса. Построение карты производили посредством нанесения на график по оси ординат значений данных, по оси абсцисс - номера подгруппы (номера серии продукции), на карту наносили центральную линию (СЬ), верхнюю (и^) и нижнюю (ЬСЬ) контрольные границы. Контрольные границы могут быть заданы в соответствии с требованиями к положению центра и вариации процесса, тогда они определяются на основании стандартизованных значений (в регламентирующей документации предприятия, например, спецификации, СТО, ОФС или на основании целевых значений или оценок параметров, полученных на основе данных за длительный период времени, когда процесс находился в статистически управляемом состоянии) и представляют собой пределы допуска. Контрольные границы могут быть не заданы, тогда они определяются на основе данных самого процесса, отраженных на контрольной карте.

Для показателей, которые определяются индивидуальными значениями по каждой серии вакцины, использовались контрольные карты индивидуальных значений (Х-карта) и скользящих размахов (Ят-карта), где Х-карта определяет расположение среднего значения процесса и его стабильность, Ят-карта отражает однородность процесса.

На Х-карте центральную линию проводили в соответствии с заданной

средней величиной значений анализируемого показателя или рассчитанной средней величиной (полученных) значений анализируемого показателя Контрольные границы карты рассчитываются по следующим формулам - для

заданных контрольных границ: иСЬ = + 3 и ЬСЬ = - 3 а°, где среднее

диапазона показателя качества согласно спецификации, а° = диапазон показателя качества согласно спецификации/6; для не заданных контрольных границ:

иСЬ = X + 2,66 и ЬСЬ = X . 2;б6 , где ^ - скользящий размах.

Скользящий размах - это разница следующих друг за другом значений (1-2, 2-3, 3-4 и т.д.), первое значение скользящего размаха каждого цикла принималось равным 0, поскольку неразумно вычислять скользящий размах между последней серией первого цикла и первой серией следующего цикла, если в промежутке между ними производство было остановлено. На основе скользящих размахов

вычислялось среднее арифметическое скользящих размахов которое

использовалось для построения центральной линии (СЬ), контрольные границы карты рассчитывались по следующим формулам - для заданных контрольных

границ: иСЬ = 3,686 а° и ЬСЬ = 0, где а° = диапазон показателя качества согласно

спецификации/6; для не заданных контрольных границ: ись = 3,267^1 и ЬСЬ =0.

Для показателей, которые определялись на основе нескольких репрезентативных выборок, использовались карты средних значений (X -карта) и выборочных стандартных отклонений (Б-карта), где X -карта определяет расположение среднего значения процесса и его стабильность, s-карта отражает однородность процесса.

На X -карте центральную линию проводили в соответствии с заданной

средней величиной значений анализируемого показателя или рассчитанной

средней для средних значений подгрупп (Xконтрольные границы карты рассчитывались по следующим формулам - для заданных контрольных границ:

иСЬ = + Аа° и ЬСЬ = X - Аа°, где - среднее диапазона показателя

качества согласно спецификации, а° = диапазон показателя качества согласно спецификации/6, А - коэффициенты для нахождения линий контрольных карт в зависимости от количества наблюдений в подгруппе; для не заданных

контрольных границ: иСЬ = X + А3£ и ЬСЬ = X - Аз ^, Аз - коэффициенты для нахождения линий контрольных карт в зависимости от количества наблюдений в подгруппе, ^ - среднее арифметическое выборочных стандартных отклонений.

При увеличении объема выборки размах становится менее эффективным в качестве оценки стандартного отклонения процесса. Выборочное стандартное

отклонение по значениям подгруппы рассчитывали по формуле: " ^ «-1" . На Б-карте центральную линию проводили в соответствии с рассчитанным средним арифметическим выборочных стандартных отклонений (^), контрольные границы карты рассчитывались по следующим формулам - для заданных контрольных

границ: иСЬ = Вба° и ЬСЬ = В5а°, где а':' = диапазон показателя качества согласно спецификации/6, В6 и В5 - коэффициенты для нахождения линий контрольных карт в зависимости от количества наблюдений в подгруппе; для не заданных контрольных границ: иСЬ = ЕМ и ЬСЬ = Вз ^, где В4 и Вз -коэффициенты для нахождения линий контрольных карт в зависимости от количества наблюдений в подгруппе.

Процесс считали стабильным и предсказуемым, если точки на контрольных картах расположены вокруг центральной линии случайным образом и находились внутри контрольных границ. Такое состояние процесса позволяет сделать статистически достоверный прогноз будущих вариаций значений показателя (по общему тренду показателя). Изменчивость статистически управляемого процесса обусловлена случайными, постоянно присутствующими (естественными, например, температура, влажность, колебания электрического и магнитного полей, вибрация) причинами. Каждая из таких причин формирует незначительную долю общей изменчивости, но их совокупность измерима. Для

исключения или уменьшения случайных причин всегда требуются фундаментальное изменение процесса или системы и управленческие решения по выделению ресурсов.

Процесс становится статистически неуправляемым, если точки выходят за пределы контрольных границ, или они выстраиваются в необычные структуры вариации данных (циклы, тренды и т.п.). Для объяснения типовых структур на картах средних и индивидуальных значений существует набор критериев [27]:

a) критерий 1 (одна точка вне зоны ±35) указывает на присутствие особой причины;

b) критерий 2 (семь или более последовательных точек расположены по одну сторону от центральной линии) указывает на то, что среднее или изменчивость процесса сместились от центральной линии;

c) критерий 3 (тренд - семь последовательно возрастающих или убывающих точек) указывает на наличие систематического линейного тренда процесса;

d) критерий 4 указывает на наличие неслучайного или циклического участка изменчивости процесса.

Вариабельность процесса становится малопредсказуемой, если процесс не стабилен, и на него действуют неслучайные причины изменчивости (особые, например, неоднородность сырья и материала, поломка инструмента, неправильная работа оборудования, необученный персонал, изменение производственных условий). Вариабельность процесса, вызванная реальными изменениями в процессе, может привести к выходу показателей качества за нормативные значения и потере качества продукции. Как следствие, каждое выявленное с помощью карт несоответствие (информация о воздействии на процесс неслучайной причины) подвергалось расследованию для поиска наиболее вероятной первопричины. После выявления причины разрабатывался план корректирующих мероприятий для устранения и предупреждения повторения несоответствия. При этом учтено, что воздействовать на «особые» причины возможно, не изменяя сам процесс. Своевременное обнаружение несоответствий позволило не только выявлять отклонения, но и поддерживать процесс в

стабильном состоянии и, таким образом, обеспечивать повторяемость его результатов.

Для процессов вычислялись индекс возможностей процесса Cp = (UCL -LCL)/6g и индекс настройки процесса (центрированность) Cpk = min {(UCL -X)ß<5, (X- LCL)/3g}, где g - истинное стандартное отклонение общего набора данных (при вычислении индексов возможностей процесса используется

формулы " 'i , если п больше 10). Значения индексов менее 1 указывает

на невоспроизводимость процесса, при значении индексов равном 1 процессы находится на границе воспроизводимости. В качестве минимально полностью приемлемого индекса для процессов принимают значения 1,33.

Методы «Бережливого производства» [18] применялись для оптимизации управления деятельностью предприятия и устранения потерь, связанных с ненадлежащим качеством продукции. Для стандартизации работы разрабатывались стандартные операционные процедуры, обязательные для выполнения исполнителями. Для визуализации процессов использовались схемы персональных и материальных потоков.

Процессный подход PDCA [31] позволил организовать на предприятии непрерывный итеративный процесс управления рисками, интегрированный в систему качества предприятия и реализуемый по всей вертикали руководства предприятия. Метод теоретического моделирования позволил разработать вербальную модель системы управления рисками для производителя ИБЛС ветеринарного применения в соответствии с требования Правил надлежащей производственной практики ЕАЭС [2].

ГЛАВА 3 РИСК-ОРИЕНТИРОВАННЫЙ ПОДХОД В ПРОИЗВОДСТВЕ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ВЕТЕРИНАРНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

3.1 Оценка рисков для качества при организации мониторинга

производственной среды на модели участка для производства вакцины

«Оралрабивак»

Все этапы производства иммунобиологических лекарственных средств для ветеринарного применения связаны с разными рисками. Тем не менее, с использованием методов управления рисками существует возможность разработки технологических процессов с учетом идентифицированных рисков и превентивных мер, предпринимаемых для минимизации и/или удержания данных рисков на требуемом уровне, что гарантирует высокое качество производимой продукции.

Поскольку одним из основных факторов риска для качества в производстве лекарственных средств является загрязнение продукции, особенное внимание уделяется мерам по снижению рисков перекрестного загрязнения в процессе производства, основой которых должны стать результаты процесса управления рисками для качества [2]. Особенно это важно для ИБЛС - препаратов асептического производства, применение которых связано с наибольшим риском для пациента [3]. Гарантия стерильности таких продуктов обеспечивается мониторингом состояния окружающей производственной среды (мониторинг ПС), обучением и аттестацией персонала, выполняющего асептические манипуляции. Необходимо подчеркнуть, что собранные данные мониторинга ПС гарантируют изготовление продукции в классифицированных производственных зонах, их безопасность при применении для животных и стабильность их поставок на рынок без перерывов из-за проблем с загрязнением. Таким образом, программа мониторинга ПС представляет важную часть системы обеспечения качества на современном предприятии по производству лекарственных средств и является предметом пристального внимания регуляторных органов [64]. Однако программа мониторинга ПС надежна только в том случае, если надлежащее

количество точек отбора проб имеет верную локализацию, а отбор проб осуществляется адекватным методом.

Определение методов контроля, точек и частоты отбора проб при планировании стратегии мониторинга ПС становится более эффективными, если для этого использовать инструменты анализа рисков. Точность и объективность оценки влияния на качество продукции можно значительно повысить с помощью количественной оценки рисков.

В 2020 г. опубликовано отраслевое руководство [153], которое представляет собой попытку охватить лучшие практики в удобном формате набора инструментов анализа рисков. В нем собраны практики из 16 промышленных компаний и учтены действующие нормативные рекомендации.

Для планирования стратегии контроля ПС на новом участке фасовки вакцины «Оралрабивак» (рисунок 19) на ФКП «Щелковский биокомбинат» адаптирована для ИБЛС ветеринарного применения методика Руководства [153], в основу которой был положен метод ИКР.

Рисунок 19 - Общая схема участка Источник [36].

Для поиска возможных рисков использованы технологическая схема производства препарата (рисунок 13), аппаратурная схема производства препарата (рисунки 14-17), включая описание и схемы оборудования, схемы материальных и персональных потоков (рисунки 20 и 21), результаты квалификации чистых помещений [37].

Не классифицируемые помещения

Помещения класса чистоты Б

Помещения класса чистоты С

Помещения класса чистоты В

—Движение вирусной суспензии

Движение расфасованного продукта Движение сопутствующих материалов Движение отходов и использованной тары Движение уборочного инвентаря для ЧПП Движение уборочного инвентаря Ш Место сбора отходов

Место сбора использованной тары Место хранения материалов

Рисунок 20 - Схема материальных потоков участка Источник [36]

Не классифицируемые помещения

Помещения класса чистоты О Помещения класса чистоты С Помещении класса чистоты В

В переходной одежде В нижнем белье В комплекте одежды для ЧПП В использованном комплекте одежды для ЧПП

Рисунок 21 - Схема персональных потоков участка Источник [36]

Асептическим ядром участка является помещение фасовки вакцины в стик-пакеты из пленки ПВХ (пакет в форме трубочки, запаянный в четырех сторон). В чистом помещении (рисунок 19) класса В находятся две фасовочно-упаковочных автоматических машины. Каждая автоматическая машина работает с одной бобины пленки, которая разрезается на пять полос. С каждой полосы на индивидуальной дозирующей игле наполнения формируется пакет, сваренный

вдоль полотна пленки, а затем поперек. Над машинами организован стационарный однонаправленный воздушный поток в зоне класса чистоты А.

Персонал попадает в помещение через каскад воздушных шлюзов для персонала (ВШП) классов D-C-B.

Нерасфасованная продукция поступает в помещение фасовки по материальной линии из соседнего помещения класса чистоты В, где расположен реактор для составления вакцины с пультом управления. Персонал попадает в помещение реакторного зала через каскад воздушных шлюзов для персонала (ВШП) классов D-C.

Упаковочные и вспомогательные материалы в помещения фасовки и реакторного зала поступают через передаточные шлюзы для материалов (ПШМ), а технологические отходы и расфасованная продукция удаляются из помещения через передаточный шлюз для продукции (ПШП).

Из помещения фасовки есть выход в кладовую уборочного инвентаря. В помещениях фасовки и реакторного зала кроме технологического оборудования находятся шкафы для вспомогательных материалов и организовано рабочее место для аппаратчика с рабочим столом и стулом.

На схему участка (рисунок 19) нанесена сетка. Размеры ячеек сетки должны быть достаточно малыми, чтобы различать этапы процесса, ив то же время достаточно большими, чтобы не усложнять процесс оценки. Размеры ячеек сетки в Руководстве [153] определены с использованием данных о размерах и масштабах большинства линий фасовки и операций по очистке помещений класса B-D. Нами использовано рекомендуемое в Руководстве [153] количество ячеек сетки для оценки помещений в зависимости от их площади:

- для класса А: количество ячеек = площадь помещения/0,5 м2

- для классов B, C и D, когда площадь помещения меньше или равно 100 м2: количество ячеек = площадь помещения/4,0 м2

- для классов B, C и D, когда площадь помещения составляет больше 100 м2: количество ячеек = 25 + ((площадь помещения - 100)/9,0 м2).

Далее для каждой полученной ячейки подробно описаны функциональное значение и процессы, которые происходят в ней. Прежде чем выполнять оценку и расчет баллов риска, полученные ячейки сгруппированы в функциональные области на основе смежности и сходства действий. Для каждой ячейки определен уровень риска, основанный на соответствующей технологической операции, с использованием шести факторов.

Для помещений всех классов чистоты, типов процессов и шести факторов системы оценки с целью удобства использована одна и та же трехуровневая шкала: низкая, средняя или высокая. Для каждого фактора назначен рейтинг в баллах и приведено подробное описание:

Ф1 - пригодность оборудования и поверхности для очистки и дезинфекции (включая любое мобильное оборудование, размещенное в сетке и очищенное как часть помещения):

1 балл - низкий - полный доступ для очистки (например, плоские поверхности из нержавеющей стали), подтвержденный СГР^ГР доступных поверхностей или поверхностей с минимальными ограничениями доступа.

2 балла - средний - полная доступность, но существуют ограничения, такие как труднодоступные углы и/или сложные детали (например, канавки, отверстия, перфорированные столы и движущиеся детали).

4 балла - высокий - несколько ограничений на полный доступ (труднодоступные и сложные или частично / полностью закрытые поверхности (например, конвейеры).

Ф2 - присутствие и поток персонала (активность и перемещение в местах, где персонал действительно может присутствовать):

1 балл - низкий - класс А: ячейка находится в системе барьеров с любыми вмешательствами через перчаточные порты. Классы А (фон), В, С, D: на протяжении всего производства в ячейке не выполняется рутинная деятельность или отсутствует поток персонала.

2 балла - средний - классы А, А (фон), В, С, D. Часть персонала проходят через ячейку во время производственных запусков и/или останавливаются для

действий, связанных с процессом. Ячейка находится во вспомогательном помещении, предназначенном для потока персонала без каких-либо дополнительных действий (например, коридоры, переходные воздушные шлюзы).

4 балла - высокий - классы А, А (фон), В, С, D: большинство персонала проходят через ячейку во время производственных запусков и/или останавливаются для действий, связанных с процессом или деятельностью, связанной с ячейкой.

Ф3 - материальный поток (включая мобильное оборудование):

1 балл - низкий - в зоне обычно отсутствует поток материалов (например, угол комнаты, где отсутствует необходимость для размещения материалов) или поток автоматизирован.

2 балла - средний - класс А: без прямого вмешательства персонала. Материалы постоянно вводятся в процесс через альфа- / бета-порты или с помощью персонала через порты для перчаток в закрытых изоляторах. Классы В, С и D: материал / оборудование присутствует в ячейке не регулярно и кратковременно при транспортировке в другое место, но эта ячейкой, не предназначена для потока материалов.

4 балла - высокий - класс А: материал вводится вручную через отверстия в линии асептической фасовки (розлива) и требует прямого взаимодействия с персоналом. Классы В, С и D: ячейка предназначена для перемещения материалов и/или материалов/оборудования, которые будут размещены/использованы в сетке в качестве части процесса постоянно.

Ф4 - близость к открытому продукту или материалу прямого контакта с продуктом:

1 балл - низкий - больше 60 см,

4 балла - средний - от 30 см до 60 см,

8 баллов - высокий - менее 30 см.

Ф5 - вмешательства / операции персонала и их сложность (должны учитываться все вмешательства класса А, подтвержденные с помощью

моделирования процессов, в классах В, С и D это взаимодействие с процессом, которое является результатом деятельности):

1 балл - низкий - общие характеристики: относительно короткий срок, часто повторяется персоналом в соответствии с процедурой, легко выполняется, как правило, только одним человеком и/или автоматизировано, персонал легко обращается с инструментами и манипулирует оборудованием, на расстоянии от одного до нескольких шагов. Примеры: взвешивание вспомогательных веществ, пресс-наполнитель, очистка (открытая загрузка продукта), хранение, асептические соединения, взятие пробы через закрытую систему, составление серии (объединение компонентов), загрузка флаконов, тестирование фильтров, смешивание буфера или носителя (относительно короткое время, автоматизированное, небольшое), очистка оборудования (мелкие детали), упаковочное оборудование/материалы (например, контейнер), сборка/разборка оборудования (например, подключение трубки/шланга), укупорка флаконов (автоматизированная), оттаивание (например, флаконы для культивирования клеток, термостаты), перемещение / дезинфекция материалов (автоматизированные).

2 балла - средний - общие характеристики: более длительный срок, часто выполняется вручную, дополнительная степень сложности из-за размера и веса оборудования, несколько этапов (стадий) процесса. Примеры: смешивание буфера или носителя (относительно большая продолжительность, вручную), очистка оборудования (ручная очистка), упаковочное оборудование/материалы (например, несколько соединений труб), сборка/разборка оборудования (например, сборка центрифуги), укупорка флаконов (вручную), оттаивание (например, флаконы для культивирования клеток, водяная баня), перемещение / дезинфекция материалов (вручную).

4 балла - высокий - общие характеристики: требуется более высокая степень квалификации/множество этапов процесса, недостаточное количество вовлеченного персонала, более крупное и/или тяжелое оборудование и инструменты, более сложное оборудование независимо от размера, большой вес

и/или объем сырья и промежуточных продуктов, инструкции для исполнителей, трудности при обнаружении / исправлении ошибок. Примеры: сборка / разборка оборудования (сборка биореактора одноразового использования, несколько соединений труб, подготовка сосудов с шарообразным распылителем), сборка хроматографической колонки, разгрузка центрифуги, влажные операции (например, мойка оборудования), настройка линии фасовки продукта.

Ф6 - частота вмешательств / технологических операций:

1 балл - низкий - вмешательства / технологические операции отсутствуют или минимальные (в среднем одна на серию или смену).

2 балла - средний - нерегулярные вмешательства / технологические операции (в среднем больше одной, но меньше или равно пяти за серию или смену).

4 балла - высокий - многократные вмешательства / технологические операции (в среднем больше пяти на серию), особенно в наиболее критических областях линии фасовки (например, в зоне фасовки и укупорки).

Информация оформлена в виде таблицы в формате Exsel с формулой для оценки риска: Р= Ф1 х Ф2 х Ф3 х Ф4 х Ф5 х Ф6, где оценка риска - это произведение всех шести факторов.

В зависимости от полученного значения итоговой оценки (Р) определяется балльный рейтинг согласно следующей шкале:

1-5 баллов - самые низкие значения (1, 2, 4, 8, 16) указывают на минимальный риск (зеленый цвет);

6-9 баллов - средние значения (32, 64, 128, 256) указывают на средней риск (желтый цвет);

10-14 баллов - самые высокие значения (512, 1024, 2048, 4096, 8192) указывают на высокий риск (красный цвет).

Результаты оценки представлены в таблице 5.

Таблица 5 - Оценка риска для каждой ячейки участка по шести факторам и

итоговая оценка риска

Класс чистоты (площадь, м2) помещения Факторы оценки Оценка

Номер помещения Номер Пригодность оборудования и Присутствие и Поток Близость к открытому продукту или Вмешатель ств а/ опер ации пер сонала Частота вмешательств/ Оценка Рейтинг

поверхностей для поток пер сонала материала материалу прямого технологических риска риска

очистки контакта с продуктом операций

515 А (25) 1-3 1 2 2 1 1 2 8 4

помещение фасовки В (45) Материалы, продукция, уборочный инвентарь входят и выходят в этой части помещения.

1 2 2 1 1 2 8 4

4, 5 Для этой ячейке помещения мы принимаем во внимание пространство под зоной А (ячейки 12-23).

Персонал входит и выходит в этой части помещения.

1 1 1 1 1 1 1 1

6, 11 Для этой ячейке мы принимаем во внимание пространство под зоной А (ячейки 24-29). Действия

персонала отсутствуют.

1 2 2 1 1 2 8 4

7-8 Для этой ячейке мы принимаем во внимание пространство под зоной А (ячейки 30-41). В этой

ячейке есть только движения материала и персонала для входа и выхода из зона А для обслуживания

фасовочной машины.

1 2 2 1 1 2 8 4

9, 10 Для этой ячейке мы принимаем во внимание пространство под зоной А(ячейки 37-51, 7-21). В этой

ячейке есть только движения материала (вспомогательное оборудование) и персонала на рабочем

столе со вспомогательным оборудованием, хранящимся в тумбе

20, 21, 26, 27, 44, 45, 51, 50 1 1 1 1 1 1 1 1

Фасовочная машина. Действия персонала отсутствуют

32, 33, 38, 39 1 2 1 1 2 2 8 4

Пульт управления фасовочной машиной. Основные действия персонала в этой части помещения

связаны с «контролем в процессе»: работа с пультом управления фасовочной машины.

19, 25, 43, 49 4 4 1 8 4 4 2048 12

Узел наполнения стик-пакетов. Продукт подвергается воздействию, и манипуляции выполняются с

открытыми материалами внутри фасовочной машины

18, 24, 42, 48 1 4 1 1 4 4 64 7

Выход расфасованной продукции. Основные действия персонала в этой части помещения связаны с

«контролем в процессе»

30, 31, 54, 55 1 2 2 1 2 2 16 5

Выход отходов пленки. Основные действия персонала в этой части помещения связаны со сбором

технологических отходов

22, 28, 46, 52 1 4 2 1 4 4 128 8

Основные действия персонала в этой части помещения связаны с установкой в машину полимерной

пленки и манипуляции выполняются с открытыми материалами внутри фасовочной машины.

12, 13, 36, 37 1 2 1 1 2 2 8 4

Вход нерасфасованной продукции. Основные действия персонала в этой части помещения связаны с

«контролем в процессе»

14, 15, 17, 23, 29, 35, 1 1 1 1 1 1 1 1

41, 47, 53, 59, 57, 56 Пространство вокруг фасовочной машина. Действия персонала отсутствуют

16, 34, 40, 58 4 1 2 1 2 2 32 6

Поступление упаковочных материалов в фасовочную машину. Основные действия персонала в этой

части помещения связаны с «контролем в процессе»: вход упаковочных материалов

510 В (3,93) 60 1 2 1 1 1 1 2 2

ВШП Персонал входит и выходит в этой части помещения.

509 В (22,5) 61 1 4 1 1 1 1 4 3

реакторный ВТ ТТЛ (2 шт.). Персонал входит и выходит в этой части помещения.

зал 62-63 2 4 4 8 4 4 4096 13

Реактор. Продукт подвергается воздействию, и манипуляции выполняются с открытыми продуктами.

1 2 1 1 2 2 8 4

64 Пульт управления реактором. Основные действия персонала в этой части помещения связаны с

«контролем в процессе»: работа с пультом управления реактора.

65 1 1 1 1 1 1 1 1

Пространство вокруг пульта управления реактора. Действия персонала отсутствуют

508 В (2,4) 66 1 2 1 1 1 1 2 2

ВШП Персонал входит и выходит, проходит в ВТ ТТЛ (пом. № 510) в этой части помещения.

507 С (4,84) 67 1 2 1 1 1 1 2 2

ВШП Персонал входит и выходит в этой части помещения.

516 В (2,9) 1 2 2 1 1 2 8 4

ВШМ 68 Технологические отходы удаляются из помещения фасовки (пом. 515) и уборочный инвентарь входит

и выходит в помещения фасовки (пом. 515).

Составлено автором.

На рисунке 16 показана схема помещения, на которую нанесена сетка с полученным рейтингом ячеек.

№ 68 № 17 № 23 № 29 № 35 № 41 № 47 № 53 № 59

№ 16 № 22 № 28 № 34 № 40 № 46 № 52 № 58

ВШМ № 15 № 21 № 27 № 33 № 39 № 45 № 51 № 57

Помещение отгрузки № 14 № 20 № 26 № 32 № 38 № 44 № 50 № 56

ПШ № 13 № 19 № 25 № 31 № 37 № 43 № 49 № 55

№ 12 № 18 № 24 № 30 № 36 № 42 № 48 № 54

Моечная Рабочий Тумба с вспомогательными материалами

№ 1 № 2 № 3 № 4 № 5 № 6 4° 7 № 8 стол № 9 № 10 № 11

Хранение ПШ № 60 № 61 № 62 № 63 № 64 № 65

упаковки

ВШП Рабочий стол

Реакторный зал

№ 66 № 67

ВШП ВШП ВШП

ячейка минимального риска ячейка среднего риска ячейка высокого риска

Рисунок 16 - Карта относительной вероятности загрязнения

Составлено автором.

Карта относительной вероятности загрязнения может быть дополнена данными, полученными в ходе квалификации чистого помещения. Согласно проанализированным результатам в протоколе валидации [37] по визуализации воздушных потоков не выявлено дополнительных критических зон (рисунок 22), где происходит застой воздуха и требуется усиление мониторинга.

Примечание:

Рисунок 22 - Информация по визуализации воздушных потоков Источник [37].

Согласно итоговой оценке по шести факторам и сведениям о квалификации чистого помещения каждая ячейка проанализирована для определения потенциальных мест мониторинга на основе активности в этом участке и рисков, связанных с ячейкой. Рекомендации по методу мониторинга и частоте с учетом класса чистоты подробно описаны в Руководстве [153] и традиционны для данной области использования [2]. Информация представлена в таблице 6.

Таблица 6 - Рекомендации по разработке плана отбора проб

Рейтинг ячейки Рекомендации по разработке плана отбора проб по мониторингу ПС

Ячейка высокого риска Ячейки № 19, 25, 43, 49, 62, 63 должны быть охвачены непрерывным мониторингом микроорганизмов и механических частиц в «наихудшем» месте. Метод контроля (периодичность): - воздух - седиментационный (каждые 4 ч) и аспирационный (в конце фасовки), - поверхности - смывами и контактными пластинами (в конце фасовки).

Ячейка среднего риска Ячейки № 16, 18, 24, 28, 34, 40, 42, 46, 48, 52, 58 должен контролироваться при квалификации чистого помещения и в плановом порядке при рутинном мониторинге. Метод контроля (периодичность): - воздух - седиментационный (два раза в неделю) и аспирационный (два раза в неделю), - поверхности - смывами и контактными пластинами (два раза в неделю), - персонал - смывы/контактные пластины с одежды и рук (в конце фасовки).

Ячейка минимального риска Ячейки (оставшиеся) не следует контролировать, поскольку они представляют меньший риск

Составлено автором.

На рисунке 23 показана схема помещения, на которую нанесены контрольные точки.

№ 68 ВШМ № 1 № 2 № 3 № 17 № 23 № 29 № 35 № 41 № 47 № 53 № 59

№ 16 □ № 22 № 28 □ □ № 34 * № 40 □ № 46 № 52 □ № 58 □

№ 15 № 21 № 27 № 33 № 39 № 45 № 51 № 57

Помещение отгрузки № 14 № 20 № 26 № 32 № 38 № 44 № 50 № 56

ПШ № 13 □ № 19 А о № 25 * № 31 № 37 □ № 43 А о № 49 * № 55

№ 12 № 18 * № 24 □ № 30 № 36 № 42 * № 48 □ № 54

Моечная № 4 № 5 № 6 4° 7 № 8 Рабочий стол № 9 с вспомога мат № 10 Тумба тельными гериалами № 11

Хранение упаковки ПШ № 60 ВШП № 61 № 62 * □ № 63 А № 64 № 65 Рабочий стол Реакторный зал

№ 66 ВШП № 67 ВШП ВШП

Примечание:

При квалификации чистого помещения и в плановом порядке при рутинном мониторинге:

о Механические частицы

А Чашки Петри (для седиментационного метода)

□ Взятие смывов и Контактные пластины

* Забор воздух при аспирационном методе

При квалификации чистого помещения, необязательно при рутинном мониторинге:

□ Контактные пластины

Рисунок 23 - План отбора проб

Составлено автором.

Для удобства микробиологов информацию рекомендуется представлять в виде таблицы 7.

Таблица 7 - Точки контроля для текущего мониторинга чистых помещений и

периодичность их контроля

Чистое помещение Контрольная точка Периодичность контроля/ Состояние

№ наименование класс № категория расположение оснащенное эксплуатируемое

509 Помещение составления вакцины В К1.К ККТ костюм персонала: грудная клетка 1 раз в квартал после стерилизации при смене костюма и выходе

К2.К ККТ костюм персонала: запястье левой руки

К3.К ККТ костюм персонала: запястье правой руки

Р4.К ККТ рука персонала в перчатке: левая 1 раз в квартал после дезобработки при вмешательстве и при выходе

Р51Ч ККТ рука персонала в перчатке: правая

С1 ККТ сырье: дезсредства 1 раз в месяц —

ВА1 ОКТ воздух: реактор (ячейка № 62) 1 раз в месяц в конце фасовки

ВС2 ОКТ воздух: реактор (ячейка № 63)

П1 ККТ поверхность: реактор (ячейка № 62) 1 раз в месяц 2 раза в неделю

П2 ККТ поверхность: ручка двери, дверь 2 раза в неделю

П3 ОКТ поверхность: стол 1 раза в неделю

П4 ОКТ поверхность: стена 1 раза в неделю

510 ВШП В ВА1 ОКТ воздух: центр (стеллаж) 1 раз в месяц в конце фасовки

П1 ККТ поверхность: ручка двери, дверь 1 раз в месяц 2 раза в неделю

П2 ККТ поверхность: раковина/дозатор 2 раза в неделю

П3 ОКТ поверхность: стеллаж/скамья 1 раза в неделю

П4 ОКТ поверхность: стена 1 раза в неделю

515 Помещение розлива вакцины А С1 ККТ сырье: пленка — в начале и в конце фасовки

ВС1 ОКТ воздух: зона наполнения стик-пакетов (ячейка № 19) непрерывно

Чистое помещение Контрольная точка Периодичность контроля/ Состояние

№ наименование класс № категория расположение оснащенное эксплуатируемое

ВС2 ОКТ воздух: зона наполнения стик-пакетов (ячейка № 43)

ВА3 ОКТ воздух: зона наполнения стик-пакетов (ячейка № 18/25) в конце фасовки

ВА4 ОКТ воздух: зона наполнения стик-пакетов (ячейка № 42/49)

Т1 ККТ техсреда: сжатый воздух 1 раз в квартал

П1 ККТ поверхность: подачи пленки в конце фасовки

П2 ККТ поверхность: внутри машины

П3 ККТ поверхность: дверца машины (внутри)

В К1.К ККТ костюм персонала: грудная клетка 1 раз в квартал после стерилизации при смене костюма и выходе

К2.К ККТ костюм персонала: запястье левой руки

К3.К ККТ костюм персонала: запястье правой руки

Р4.К ККТ рука персонала в перчатке: левая 1 раз в квартал после дезобработки при вмешательстве и при выходе

Р51Ч ККТ рука персонала в перчатке: правая