Значение циркулирующих в крови стволовых клеток костного мозга и фактора стволовых клеток в процессах восстановительной регенерации у больных инфарктом миокарда тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат медицинских наук Штатолкина, Марина Александровна

• Штатолкина, Марина Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Штатолкина, Марина Александровна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА И ПРОФИЛАКТИКУ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Эпидемиология хронической сердечной недостаточности.

1.2. Инфаркт миокарда и хроническая сердечная недостаточность.

1.3. Недостатки современных методов лечения инфаркта миокарда.

1.4. Возможности клеточной кардиомиопластики в лечении острого инфаркта миокарда и профилактике хронической сердечной недостаточности.

1А.1. Стволовые клетки костного мозга и их возможное участие в регенерации миокарда - современный взгляд на проблему.

1.4.1.1. Аутологичные мононуклеарные клетки костного мозга — морфология, клинико-физиологическое значение.

1.4.1.2. Аутологичные С034+38" клетки костного мозга-морфология, клинико-физиологическое значение, способы получения, идентификация.

1.4.1.3. Аутологичные С0133+ клетки костного мозга - морфология, клинико-физиологическое значение, способы получения, идентификация.

1.4.1.4. Аутологичные СБ117+ клетки костного мозга - морфология, клинико-физиологическое значение, способы получения, идентификация.

1.4.1.5. Аутологичные СБ90+ клетки костного мозга - морфология, клинико-физиологическое значение, способы получения, идентификация.

1.4.1.6. Фактор стволовых клеток (stem cell factor) - клинико-патофизиологическое значение, его динамика при инфаркте миокарда.

1.4.2. Трансплантация аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга и их возможное участие в регенерации миокарда при остром инфаркте миокарда.

1.4.2.1. Трансплантация аутологичных CD133+ клеток костного мозга и их возможное участие в регенерации миокарда

1.4.2.2. Трансплантация аутологичных CD117+ клеток костного мозга и их возможное участие в регенерации миокарда

1.4.3. Собственные стволовые клетки миокарда и их возможное участие в регенерации миокарда.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Объект исследования.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Определяемые клинические параметры и критерии их оценки.

2.2.2. Определение циркулирующих в крови количества CD34+38, CD133+, CD117+, CD90+34" клеток костного мозга и фактора стволовых клеток.

2.2.3. Методика проведения клеточной кардиомиопластики аутологичными CD133+ клетками костного мозга.

2.2.4. Определение размера инфаркта миокарда.

2.2.5. Ультразвуковое исследование сердца

2.2.6. Селективная коронарография и левая вентрикулография.

2.3. Статистическая обработка материала.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Клинико-патофизиологическое значение циркулирующих в крови стволовых клеток костного мозга в процессах восстановительной регенерации и ремоделирования левого желудочка у больных острым инфарктом миокарда

3.1.1. Динамика содержания в крови CD117+ клеток костного мозга при остром инфаркте миокарда.

3.1.2. Динамика содержания в крови CD133+ клеток костного мозга при остром инфаркте миокарда.

3.1.3. Динамика содержания в крови CD34+38" клеток костного мозга при остром инфаркте миокарда.

3.1.4. Динамика содержания в крови CD90+34" клеток костного мозга при остром инфаркте миокарда.

3.1.5. Динамика содержания фактора стволовых клеток в крови при остром инфаркте миокарда.

3.2. Влияние трансплантации аутологичных CD133+ клеток костного мозга на клиническое течение острого инфаркта миокарда хронической сердечной недостаточности.

3.2.1. Влияние трансплантации аутологичных CD133+ клеток костного мозга на частоту неблагоприятных событий через 6 месяцев после инфаркта миокарда

3.2.2. Влияние трансплантации аутологичных CD133+клеток костного мозга на течение хронической сердечной недостаточности через

6 месяцев после инфаркта миокарда.

3.3. Лекарственная терапия через 6 месяцев после острого инфаркта миокарда.

3.4. Влияние трансплантации аутологичных CD133+ клеток костного мозга на показатели сократительной и насосной функции сердца после острого инфаркта миокарда

3.4.1. Динамика насосной функции сердца после острого инфаркта миокарда

3.4.2. Динамика некоторых параметров геометрии левого желудочка после острого инфаркта миокарда.

3.4.3. Динамика некоторых линейных размеров сердца после острого инфаркта миокарда.

3.4.4. Динамика сократительной функции сердца после острого инфаркта миокарда по данным эхокардиографии

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Значение циркулирующих в крови стволовых клеток костного мозга и фактора стволовых клеток в процессах восстановительной регенерации у больных инфарктом миокарда»

Актуальность проблемы

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является одной из ведущих причин инвалидизации и смертности больных во всем мире [3, 59]. При этом около 62% сердечно-сосудистых смертей приходится на заболевания, связанные с «утратой» части жизнеспособного миокарда: инфаркт миокарда (ИМ) и постинфарктный кардиосклероз, сердечная недостаточность [17]. Острый ИМ приводит к ремоделированию сердца, что, в свою очередь, является причиной развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) [26,51].

В процессе естественного течения острого ИМ возникает воспалительный ответ, в развитие которого важную роль играют цитокины, особенно, такие как фактор стромальных клеток-1 (stromal derived factor-1; SDF-1), фактор стволовых клеток (stem cell factor; SCF) и другие [4]. Данные цитокины, продуцируясь в ответ на воспалительную реакцию в миокарде, вызывают мобилизацию стволовых клеток (СК) из костного мозга (КМ) в периферическую кровь и их миграцию в поврежденные участки сердца [18, 166], что имеет важное клиническое значение в регенерации миокарда.

Повреждённый миокард никогда не восстанавливает своей первоначальной структуры и на месте повреждения формируется рубцовая ткань. Это приводит к тяжёлым патологическим изменениям в функции сердца и развитию таких осложнений, как сердечная недостаточность, аритмии, аневризмы, разрыв миокарда и т.д.

Высокий уровень летальности во многом зависит от особенностей регенерации миокарда. В результате этого погибшие в ходе ишемии КМЦ замещаются соединительной тканью [44].

Используемые в настоящее время консервативные и оперативные методы лечения ишемии миокарда не всегда эффективны или не могут быть применены по ряду причин. В связи с этим разрабатываются новые способы регенерации пораженного миокарда на основе современных достижений молекулярной и клеточной биологии [42]. Таким новым направлением в кардиологии является использование клеток КМ, которое называется клеточная кардиомиопластика (ККМП). Данный подход основан на способности клеток КМ участвовать в регенерации поврежденного миокарда [59]. В ККМП используются различные клетки КМ: гематопоэтические СК [114], эндотелиальные прогениторные клетки, мезенхимальные СК [99], нефракционированные ядросодержащие клетки КМ [173] и СК периферической крови [98]. Применяется как аллогенная, так и аутологичная трансплантация клеток, причем наиболее перспективной считается трансплантация аутологичных клеток в связи с отсутствием необходимости иммунносупрессивной терапии и отсутствием этических и юридических проблем.

Экспериментальные исследования на животных показали, что клетки КМ способны вызывать не только регенерацию инфарктной зоны миокарда, но и вызывать мио- и ангиогенез с последующим улучшением функции сердца [125, 157]. Кроме того, в проведенных исследованиях для ККМП использовались эмбриональные СК, СК КМ, скелетные миобласты [79]. В дальнейшем стали проводиться первые клинические рандомизированные исследования (ASTAMI [116], BOOST [121], REPAIR-ANI [140]. Однако проведенные исследования не охватывают весь спектр проблем, связанных с клеточной терапией ИМ. В изученной литературе мы не нашли однозначного ответа на вопрос, какой же тип СК лучше использовать для более эффективного восстановления функции миокарда после острого ИМ. Остается не совсем ясной динамика и влияние SCF на клиническое течение острого ИМ. Нам не удалось обнаружить убедительных данных о значении циркулирующих в крови СК КМ в процессах восстановительной регенерации и ремоделирования ЛЖ у больных острым ИМ.

Все эти нерешенные вопросы послужили основой для формулировки цели и задач нашего исследования.

Цель исследования

Определить значение циркулирующих в крови CD34+38", CD133+, CD117+, CD90+34~ клеток костного мозга и фактора стволовых клеток у больных острым первичным крупноочаговым инфарктом миокарда, а также оценить влияние трансплантации аутологичных CD133+ клеток костного мозга на клиническое течение острого первичного крупноочагового инфаркта миокарда.

Задачи исследования

1. Определить количество циркулирующих в крови CD34+38", CD133+, CD117+, CD90+34" клеток костного мозга у больных острым первичным крупноочаговым инфарктом миокарда, а так же проанализировать динамику их содержания в разные сроки болезни.

2. Исследовать взаимоотношения между количеством циркулирующих в крови CD34+38", CD133+, CD117+, CD90+34" клеток с различными клиническими и эхокардиографическими показателями у больных острым первичным крупноочаговым инфарктом миокарда.

3. Определить динамику сывороточного уровня фактора стволовых клеток и его взаимосвязи с количеством циркулирующих стволовых клеток костного мозга, а также клиническими параметрами больных во время и после острого первичного крупноочагового инфаркта миокарда.

4. По результатам 6-месячного проспективного наблюдения изучить влияние трансплантации аутологичных CD133+ клеток костного мозга на клиническое течение инфаркта миокарда.

Научная новизна

Впервые проанализирована динамика и определено значение циркулирующих в крови CD34+38~, CD133+, CD117+, CD90+34" клеток костного мозга у больных острым первичным крупноочаговым инфарктом миокарда. Показана разнонаправленная динамика содержания в крови изученных стволовых клеток костного мозга в разные сроки болезни в зависимости от их исходного уровня.

Впервые выявлены ассоциации между содержанием циркулирующих в крови CD34+38", CD133+, CD117+, CD90+34" клеток костного мозга со структурно-функциональными показателями левого желудочка у больных острым первичным крупноочаговым инфарктом миокарда.

Получены новые данные о содержании и значении фактора стволовых клеток, циркулирующего в периферическом русле, в ответ на острый инфаркт миокарда. Установлено, что сывороточный уровень фактора стволовых клеток сопряжен по принципу обратной связи с количеством стволовых клеток костного мозга в крови в разные сроки инфаркта миокарда.

Впервые выполнено рандомизированное контролируемое исследование, посвященное изучению эффективности и безопасности трансплантации аутологичных CD133+ клеток костного мозга при остром первичном крупноочаговом инфаркте миокарда.

Впервые показано влияние клеточной кардиомиопластики аутологичными CD133+ клетками костного мозга на содержание фактора стволовых клеток, циркулирующего в крови, у больных острым первичным крупноочаговым инфарктом миокарда.

Практическая значимость

На основе полученных данных расширены представления о реакции костного мозга и системы цитокиновой регуляции на развитие острого первичного крупноочагового инфаркта миокарда. Выявленные особенности содержания и значения, циркулирующих в крови CD34+38", CD133+, CD117+,

CD90+34" клеток костного мозга, а так же фактора стволовых клеток у больных острым первичным крупноочаговым инфарктом миокарда в ранние сроки необходимо учитывать при прогнозировании течения заболевания.

Результаты исследования по трансплантации аутологичных CD133+ клеток костного мозга в лечении больных острым первичным крупноочаговым инфарктом миокарда могут быть использованы для дальнейших исследовательских работ в клеточной терапии кардиологии. Что, в свою очередь, позволит определиться с выбором оптимального типа клеток, сроков и показаний к клеточной кардиомиопластике.

Положения, выносимые на защиту

1. Установлено увеличение абсолютного и относительного количества

CD34+38\ CD133+, CD117+, CD90+34~ клеток костного мозга, циркулирующих в крови, у больных острым первичным крупноочаговым инфарктом миокарда на протяжении всего госпитального периода болезни, при этом выявлена взаимосвязь их количества с сывороточным уровнем фактора стволовых клеток.

2. Высокое содержание циркулирующих в крови CD133+, CD117+ клеток костного мозга в ранние сроки инфаркта миокарда ассоциируется с благоприятным прогнозом и течением заболевания, что проявляется сохранением сократительной функции левого желудочка. Высокий уровень в крови CD34+38", CD90+34" клеток костного мозга в разные сроки инфаркта миокарда сопряжен с неблагоприятным постинфарктным ремоделированием сердца.

3. Клеточная кардиомиопластика аутологичными CD133+ клетками костного мозга у больных острым первичным крупноочаговым инфарктом миокарда является безопасным методом лечения, не влияет на частоту коронарной недостаточности, степень выраженности хронической сердечной недостаточности и летальность в течение госпитального и 6-месячного периодов.

Внедрение результатов в практику

Основные положения работы используются в научной деятельности НИИ кардиологии СО РАМН.

Результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедре кардиологии ФПК и ППС ГОУ ВПО Сибирского государственного медицинского университета Росздрава г. Томска.

Результаты работы могут быть использованы в кардиологических отделениях научно-исследовательских институтов и учреждений практического здравоохранения.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены на: конкурсе молодых ученых «Актуальные проблемы диагностики, фармакотерапии и хирургического лечения заболеваний сердечнососудистой системы» (Томск, 2005);

Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2008); конкурсе молодых ученых в рамках региональной научно-практической конференции "Научные достижения - в практику" (Томск, 2008); стендовой сессии Международной конференции "Современная кардиология: эра инноваций" (Томск, 2010).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 1 статья в рецензируемых журналах из перечня ВАК.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 200 листах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 34 рисунками, содержит 56 таблиц. Список литературы включает 173 источника (62 отечественных и 111 иностранных).

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Штатолкина, Марина Александровна

ВЫВОДЫ

1. Содержание абсолютного и относительного количества СБ34+38", С0133+, СБ117+, СБ90+34" клеток костного мозга, циркулирующих в крови, у больных острым первичным крупноочаговым инфарктом миокарда повышено на протяжении всего госпитального периода.

2. Установлена нелинейная динамика содержания циркулирующих в крови СБ34+38", С0133+, СБ117+, СБ90+34" клеток костного мозга на 3-й сутки инфаркта миокарда в зависимости от их исходного значения. У больных с низким содержанием как абсолютного, так и относительного количества исследуемых клеток в 1-е сутки острого инфаркта миокарда-наблюдается их увеличение на>третий день болезни. У больных с высоким содержанием^ стволовых клеток, костного мозга в крови в 1-е сутки болезни наблюдается уменьшение их количества на 3-й сутки инфаркта миокарда.

3. Высокий выброс СБ117+ клеток костного мозга в кровь в 1-е сутки острого первичного крупноочагового инфаркта миокарда ассоциирован с благоприятным течением и прогнозом заболевания в виде улучшения сократительной функции сердца.

4. Установлена положительная взаимосвязь между мобилизацией СБ 133* клеток костного мозга в кровь в ранние сроки острого первичного крупноочагового инфаркта миокарда и увеличением фракции выброса левого желудочка на 21-е сутки заболевания.

5. Ремоделирование левого желудочка в виде увеличения его объемов и снижения фракции выброса тесно сопряжено с высоким уровнем СБ34+38", СБ90+34" клеток костного мозга в крови у больных острым первичным крупноочаговым инфарктом миокарда.

6. Фактор стволовых клеток, циркулирующий в крови, сопряжен с мобилизацией стволовых клеток костного мозга у больных острым крупноочаговым инфарктом миокарда. Сывороточный уровень фактора стволовых клеток отрицательно коррелирует с абсолютным содержанием

С0117+, СБ133+, С090+34" клеток костного мозга, циркулирующих в крови, в разные сроки острого первичного крупноочагового инфаркта миокарда.

7. Клеточная кардиомиопластика аутологичными С0133+ клетками костного мозга у больных острым первичным крупноочаговым инфарктом миокарда в течение госпитального и 6-месячного периодов наблюдения не оказывала значимого влияния на клиническое течение заболевания и процессы ремоделирования левого желудочка.

8. Трансплантация аутологичных СШЗЗ+ клеток костного мозга снижает уровень фактора стволовых клеток, циркулирующего в крови, у больных острым первичным крупноочаговым инфарктом миокарда.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЕ

1. У больных острым первичным крупноочаговым инфарктом миокарда рекомендуется определение СОЭ4+38", СБ133+, СО! 17н, С090+34~ клеток костного мозга, циркулирующих в крови, в ранние сроки с целью прогнозирования течения заболевания.

2. Для сравнительного анализа содержания циркулирующих в крови СБ34+38", CD\33+, СБ117^, СБ90+34" клеток костного мозга при различной патологии рекомендуется пользоваться их нормальным уровнем, определенным в настоящей работе у здоровых добровольцев.

3. Предложенный протокол оценки эффективности трансплантации стволовых клеток костного мозга рекомендуется использовать для продолжения научно-исследовательских работ по клеточной терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Штатолкина, Марина Александровна, 2010 год

1. Алиев М.А., Беляев H.H., Рысулы М.Р., Ахметов Е.А., Сейдалин А.О. и др. Влияние хирургического стресса на уровень циркулирующих cd34+-гемопоэтических стволовых клеток: анализ возможных факторов мобилизации. Цитокины и воспаление, 2008; № 2.

2. Беленков Ю.Н. Неинвазивные методы диагностики ишемической болезни сердца. Кардиология 1996; 1:4—11.

3. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Арутюнов Г.П., Агеев Ф.Т. Национальные рекомендации по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности. Сердечная недостаточность 2003; 4 (6): 57 — 76.

4. Белоусов Ю.Б., Чучалина А.Г., Насонов E.JL, Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Роль воспаления в клинике внутренних болезней. Проблемы и перспективы. РМЖ 2001; 9 (12): 487 503.

5. Бокерия JI.A., Гольдштейн Д.В., Голухова Е.З. и др. Метод лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы клеточными трансплантатами и способ их приготовления. Электрон. дан. Режим доступа: http://vvww.medicinform.net/cardio/cardiospecl3 .htm

6. Болл С.Дж. Международное руководство по сердечной недостаточности. М., 1995; 90 с.

7. Вермель А.Е. Стволовые клетки: общая характеристика и перспективы применения в клинической практике. Клиническая медицина, 2004, 1:5-11.

8. Ганюков В.И. Предисловие к русскому изданию. Диагностика и лечение инфаркта миокарда с, элевацией сегмента ST. Рекомендации АСС/АНА. Новосибирск: ИПЦ «Юпитер» 2006; 12-14.

9. Гендлин Г.Е., Самсонова Е.В., Бухало О.В., Сторожаков Г.И. Методики исследования качества жизни у больных хронической недостаточностью кровообращения. Сердечная недостаточность 2000; 1 (2): 44 — 54.

10. Глузман Д.Ф., Скляренко Л.М., Надгорная В.А. Современные представления о клеточных основах гемо- и лимфопоэза. Медицинская газета «Здоровье Украины», 2008; 2(1): 55-57.

11. П.Гольдберг Е.Д. Справочник по гематологии с атласом микрофоторамм. Томск, 1989, 371.

12. Гривцова Л.Ю., Тупицын H.H. Субпопуляции трансплантируемых стволовых кроветворных клеток. Онкогематология, 2006; Том 8; 1.

13. Гуревич М.А. Хроническая сердечная недостаточность. М.: Практическая медицина, 2008 414 с.

14. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». М. 2004; 36.

15. Заволожин С.А., Миролюбова O.A., Голышев C.B., Заволожин A.C. Влияние отсроченной коронарной ангиопластики после тромболитической терапии на исход острого инфаркта миокарда. Кардиология 2006; 10: 8 12.

16. Иткес A.B. Стволовые клетки в лечении больных с сердечнососудистыми заболеваниями. Электронный ресурс. Режим доступа: www.medlinks.ru/article.php7si d= 18209

17. Казаков A.A., Мюллер П., Бельтрами А.П. и соавт. Стволовые клетки и регенерация миокарда человека. Кардиология 2005; 11: 65-75.

18. Карпов P.C. (ред.) Коронарная и сердечная недостаточность. Томск: STT 2005; 716.

19. Карпов P.C. (ред.). Тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда на догоспитальном этапе: методика, эффективность, защита миокарда. Методические рекомендации. Томск: 1999; 34.

20. Козлов В.А. (ред.), Сенников C.B. (ред.) Система цитокинов: Теоретические и клинические аспекты. Новосибирск: «Наука» 2004; 324.

21. Козлов В.А., Смолянинов А.Б. Мобилизация цитокинами аутологичных стволовых клеток в терапии инфаркта миокарда. Электрон, ресурс. Режим доступа: http://www.trimm.ru/php/content.php?group=2&id=3712

22. Кругляков П. В., Соколова И. Б., Аминева X. К., Некрасова H: Н. и др. Влияние сроков трансплантации» мезенхимных стволовых клеток на репарацию мышцы крыс после инфаркта. Электрон, ресурс. Режим доступа: http://www.trtn.net/science/pub/pub2.php

23. Куртова A.B., Зуева Е.Е., Немков A.C. Постинфарктная клеточная регенерационная терапия сердечной мышцы. Клеточная трансплантология и тканевая инженерия, 2006, 2(4): 35-43.

24. Мареев В.Ю. Разгрузочная терапия у больных, перенесших острый инфаркт миокарда. Consiliun Medicum. 2000. 2(11): 18-21.

25. Маслов JI.H., Рябов В.В., Сазонова С.И. Клеточная трансплантация в лечении инфаркта миокарда: проблемы и перспективы. Вестн. трансплантол. и искусст. органов 2003; 4: 78-86.

26. Мусина Р. А., Егоров Е. Е., Белявский А. В. Стволовые клетки: свойства и перспективы использования в медицине. Молекулярная биология, 2004; том 38; 4: 1-15.

27. Недоступ A.B., Благова O.B. Как лечить аритмии. Диагностика и терапия нарушений ритма и проводимости в клинической практике. М.: МЕДпресс-информ, 2006; 288.

28. Непомнящих J1.M. Патологическая анатомия и ультраструктура сердца. Новосибирск: Наука, 1981; 324 с.

29. Нойбауэр Ш. Сердечная недостаточность — двигатель без топлива. Русский медицинский журнал 2007, 13: 1075 1081.

30. Оганов Р.Г., Мамедов М.Н. Национальные клинические рекомендации. Москва, 2008; 146-147.

31. Оганов, Р.Г., Масленникова Г.Я. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний реальный путь улучшения демографической. ситуации в России. Кардиология 2007; 1: 4-7.

32. Оганов Р.Г., Фомина И.Г. Кардиология: Руководство для врачей. М.: Медицина, 2004; 848.

33. Потапов И.В. Имеет ли смысл кардиомиопластика нефракционированными клетками костного мозга в постинфарктном периоде? Клеточная трансплантология и тканевая инженерия 2005;2:31-32.

34. Потапов И.В:, Крашенинников М.Е., Онищенко H.A. Современные представления о регенерации миокарда и влиянии на этот процесс различных клеточных технологий. Вестник трансплантол. и искусст. органов 2001; 2: 53-62.

35. Потапов И.В., Крашенинников М.Е., Онищенко H.A. Клеточная кардиомиопластика. 2001. Электрон. ресурс. Режим доступа: http://www.medicinform.net/cardio/cardiospec7.htm.

36. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Дедова И.С., Тарыкина Е.В. Блокаторы ß-адренорецепторов в лечении сердечно-сосудистых заболеваний: место карведилола. Кардиология 2006; 12: 63 — 72.

37. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Першуков И.В. и соавт. Ингибиторы АПФ в остром периоде инфаркта миокарда: место зофеноприла. Кардиология 2006; 5: 85-102.

38. Рахмат-Заде Т.М., Скридлевская Е.А., Акчурин P.C. Костномозговые стволовые клетки в лечении ишемической болезни сердца. Кардиология 2007;!: 47-51.

39. Репин В: С. Трансплантация клеток: новые реальности в медицине. М., БЭБиМ. 1998; 126 (приложение 1): 14-28;

40. Репин B.C. Медицинская клеточная биология. М.: БЭБиМ; 1998; 200 с.

41. Репин B.C., Сухих Г.Т. Медицинская клеточная биология. М., 1998.

42. Романов;Ю.А., Смирнов ВТТ. Стволовые клетки и регенерация сердца. Кардиологический вестник, 2007; Том 2; 2.

43. Руда М.М., Парфенова Е.В., Карпов, Ю.А; Предшественники эндотелиальных клеток: роль в. восстановлении функции эндотелия- и-перспективы терапевтического применения. Кардиология, 2008, 1: 66-72.

44. Руда.МЛ. О системе лечения больных с острым коронарным синдромом. Кардиологический вестник 2006; 2 (XIII): 5 9.

45. Рябов В.В;, Марков В.А., Попонина Ю.С. и соавт. Цитокины и аутологичные мононуклеарные клетки костного мозга в процессах восстановительной регенерации при остром инфаркте миокарда; Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 6(5), 2007. 79-85.

46. Саркисов Д.С. Регенерация и ее клиническое значение. М., Медицина, 1979; 284 с.

47. Сергеев B.C. К вопросу об иммуногенности эмбриональных стволовых клеток человека и их коммитированных производных. Клеточная трансплантология и тканевая инженерия 2006; 1 (3): 22-23.

48. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Лечение и профилактика хронической сердечной недостаточности. М.: ЗАО «ПРЕСИД», 1997; 192.

49. Смолянинов А.Б., Лобзин Ю.В., Васильев В.Б., Козлов К.Л., Кириллов Д. А. Стволовые клетки в клеточной кардиомиоп ластике при ишемической болезни сердца. Трансфузиология 2006; 2: 4-39.

50. Сухих Г. Т. Трансплантация фетальных тканей и клеток: настоящее и будущее. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1998; 126 (приложение 1).

51. Сыркин- А.Л. Инфаркт миокарда. 2-е изд., перераб. и. доп. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 1998; 398.

52. Терещенко C.H., Джаниани Н.А. Хроническая сердечная недостаточность. Вопросы диагностики и лечения. Методические рекомендации. М.:РКИ Северопресс, 2004; 48.

53. Терещенко С.Н., Жиров И.В. Место блокаторов в лечении больных, перенесших инфаркт миокарда. Кардиология 2006; 12: 73-77.

54. Трифонов И.Р. Сравнение реперфузионной- терапии тенектеплазой и прямого чрескожного коронарного вмешательства- у рано госпитализированных больных с острым инфарктом миокарда. Результаты исследования WEST. Кардиология 2006; 11: 76 77.

55. Фейгенбаум X. Эхокардиография. Пер. с англ. под ред. Митькова В.В. М: Видар, 1999; 512.

56. Шахов В.П., Попов С.В. Стволовые клетки и кардиомиогенез в норме и патологии. Томск: STT, 2004; 170.

57. Шевченко Ю.Л. Экспериментальное обоснование возможности имплантации эмбриональных кардиомиоцитов в комплексной терапии миокардиальной слабости. Физиология человека, 1999; 25(4): 109-17.

58. Шиллер Н., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография. М.: Практика, 1993; 347.

59. Шумаков В.И., Казаков Э.Н., Онищенко Н.А. и др. Первый опыт клинического применения аутологичных мезенхим альных стволовых клеток костного мозга для восстановления сократительной функции миокарда. Российский Кардиологический Журнал 2003; 5(43): 42-50.

60. Agbulut О. et al. Comparison of human skeletal myoblasts and bone marrow-derived CD 133+ progenitors for the repair of infarcted myocardium. J Am Coll Cardiol 2004;44: 458-463

61. Allan DS, Keeney M, Howson-Jan K. Bone Marrow Transplant. 2002; 29: 967-72.

62. Altieri D.C., Edgington T.S. Sequental receptor cascade for coagulation proteins on monocytes: constitutive biosynthesis and functional prothrombinase activity of a membrane form of factor V/Va. J Biol Chem. 1989: 264-2969.

63. Anderson D.M., Lyman S.D., Baird A. Molecular cloning of mast cell growth factor, a hematopoietin that is active in both membrane bound and soluble forms. Cell. 1990; 63: 235.

64. Antman-E.M., Anbe D.T., Armstrong P.W et al. ACC/AHA Guidelines for management of patients with ST- elevations myocardial infarction. Circulation 2004; 110: e82-e292.

65. Anversa Pi, Ricci R., Olivetti G. Quantitative structural analysis of the myocardium during physiologic growth and induced cardiac hypertrophy; a review//J. Am. Coll. Cardiol.-1986-Vol. 7.-P. 1140-49.

66. Assmus В., Schachinger V., Britten M.B. et al. Transplantation of progenitor cells and regeneration enhancement in acute myocardial infarction: final one-year results of the TOPCARE-AMI Trial. J. Am. Coll. Cardiol. 2004; 44:1690-1699.

67. Bartunec J, Vanderheyden M, Vandekerckhove B. et al. Intracoronary injection of CD 133+ enriched bone marrow progenitor cells promotes cardiac recoveryafter recent myocardial infarction: feasibility and safety. Circulation 2005; 112: 1178-1183.

68. Behr R., Heneweer C., Viebahn C. et al., Epithelial-mesenchymal transitions in colonies of rhesus monkey ESC: a model for processes involved in gastrulation. Stem Cells, 2005; 23: 805 16

69. Belosjorow S., Schulz R., Dorge H., Schade F.U., Heusch G. 1999. Endotoxin and ischemic preconditioning: TNF-alpha concentration and myocardial infarct development in rabbits. Amer. J. Physiol. 1999; 277: 2470 2475.

70. Beltrami A.P. Adult cardiac stem cells are multipotent and support myocardial regeneration. Cell. 2003; 114: 763-76.

71. Birdsall H.H., Green D.M., Trial J. et al. Complement C5a, TGF-beta 1, and MCP-1, in sequence, induce migration of monocytes into ischemic canine myocardium within the first one to five hours after reperfusion. Circulation 1997; 95:684-692.

72. Bittira B., Kuang J.-Q., Al-Khaldi A. et al. In vitro preprogramming of marrow stromal cells for myocardial regeneration. Ann. Thorac. Surg. 2002; 74: 1154- 1160.

73. Brecher ME, Sims L, Schmitz J. J Haematother. 1996; 5: 227-36.

74. Broudy V.C. Stem Cell Factor and Hematopoesis. Blood. 1997; Vol. 90 (4): 1345-1364.

75. Campos L.S. Neurospheres: insights into neural stem cell biology. J Neurosci Res. 2004;78:761-9.

76. Caspi O., Gepstein L. Stem cells for myocardial repair. Eur Heart J 2006; 8, Suppl. E: E43 — E54.

77. Chen S.L., Fang W.W., Ye F. Effect on left ventricular function of intracoronary transplantation of autologous bone marrow mesenchymal stem cell in patients with acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2004; 94(1): 92-5.

78. DayerM, Cowie MR. Heart failure: diagnosis and healthcare burden. Clin Med 2004;4:13-18.

79. Dib N, Michler RE, Pagani FD et al. Safety and feasibility of autologous myoblast transplantation in patients with ischaemic cardiomyopathy: four-year follow-up. Circulation 2005; 112: 1748 1755.

80. Fazel S., Chen R., Wiesel R.D. et al. Cell transplantation preserves cardiac function after infarction by infarct stabilization: augmentation by stem cell factor. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2005; 130(5): 1310.

81. Fernandez-Aviles F, San Roman JA, Garcia Frade J. Experimental and clinical regenerative capability of human bone marrow cells after myocardial infarction. Circ. Res. 2004; 95: 742 748.

82. Flanagan J.G., Chan D.C., Leder P. Transmembrane form of the kit ligand growth factor is determined by alternative spiling and is missing in the Sid mutant. Cell. 1991; 64: 1025.

83. Frangogiannis N.G., Smith C.W., Entman M.L. The inflammatory response in myocardial infarction. Cardiovasc. Res. 2002; 53: 31—47.

84. Frangogiannis NG., Youker K.A., Rossen R.D., Gwechenberger M., Lindsey M.H. et al. Cytokines and the microcirculation in ischemia and reperfiision. J. Mol. Cell Cardiol. 1988; 30: 2567—2576.

85. Fuchs S, Satler LF, Kornowski R, et al. Catheter-based autologous bone marrow myocardial injection in no-option patients with advanced coronary artery disease: a feasibility study. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 1721-1724.

86. Gepstein L. Derivation and potential application of human embryonic stem cells. Circ Res 2002; 91: 866 876.

87. Gysele S. Bleumink, Anneke M. Knetsch, Miriam C.J.M. Sturkenboom. Quantifying the heart failure epidemic: prevalence, incidence rate, lifetime risk and prognosis of heart failure. Rotterdam Studi // European Heart Journal -2004; 25(18): 1614-1619.

88. Hamano K., Nishida M., Hirata K. et al. Local implantation of autologous bone marrow cells for therapeutic angiogenesis in patients with ischemic heart disease: clinical trial and preliminary results. Jpn. Circ. J. 2001; 65: 845-7.

89. Heart disease and stroke statistics: 2005 update. Dallas: American Heart Association, 2005.

90. Hill J., Zalos G., Halcox J.P.J, et al. Circulating endothelian progenitor cells, vascular function and cardiovascular risk. N Engl J Med 2003; 348: 593-600:

91. Hirsh J., Raschke R., Warkentin T. E. te al. Heparin: mechanism of action, pharmacokinetics, dosing considerations, monitoring, efficacy and safety. Chest 1995; 108: 259S 275S.

92. Jackson K.A., Majka S.M., Wang H. et al. Regeneration of ischemic cardiac muscle and vascular endothelium by adult stem cells. J. Clin. Invest. 2001; 107(11): 1395-1402.

93. Jaeschke H., Smith C.W. Mechanisms of neutrophil-in-duced parenchymal cell injury. J. Leukoc. Biol. 1997; 61: 647 653.

94. Kannel W.B, Sorlie P, McNamara PM. Prognosis after initial myocardial infarction. The Framingham Study. Am J Cardiol 1979; 44: 53 59.

95. Katritsis D.G., Sotiropoulou PA., Karvouni E, et al. Tpanscoronary transplantation of autologous mesenchymal stem cells and endothelial progenitors into infracted human myocardium. Catheter Cardiovasc Interv. 2005; 65(3):

96. Killip T., Kimball JT. A survey of the cotonary care unit: concept and results.

97. Progr. Cardiovasc. Research 1968; 11: 45 — 51.

98. Klug M.G., Soonpaa M.H., Koh G.Y. et al. Genetically Selected Cardiomyocytes from Differentiating Embryonic Stem Cells Form Stable Intracardiac Grafts. J Clin Invest 1996; 98: 216-224.

99. Koh G.Y., Soonpaa M.H., Klug M.G. Strategies for myocardial repair. J Interv Cardiol. 1995; 8(4): 387 393.

100. Krause D.S., Fackler M.J., Civin C.I., May W.S. CD34: Structure, biology, and clinical utility. Blood. 1996; Vol. 87: 1-13.

101. Kumar A.G., Ballantyne C.M., Michael L. H et al. Induction of monocyte chemoattractant protein-1 in the small veins of the ischemic and reperfused canine myocardium. Circulation 1997; 95: 693 700.

102. Latif N;, Khan M. A., Birks E. Upregulation of the Bcl-2 family of proteins in end stage heart failure. J. Amer. Coll*. Cardiol. 2000; 35: 1769—1777.

103. Lefer D.J., Granger D.N. Oxidative stress and cardiac disease. Amer. J. Med. 2000; 109: 315 -323.

104. Leone AM, Rutella S, Bonanno G, et al. Mobilization of bone marrowderived stem cells after myocardial infarction and left ventricular function. Cell Tissue Res 2008; 331:283- 300:

105. Leri A, Kajsturai J, Anversa P. Cardiac stem cells and mechanisms of myocardial régénération. Physiol Rev 2005;85: 1373 1416.

106. Leri A., Barlucchi L., Limana F. et al. Telomerase expression and activity are coupled with myocyte proliferation and preservation of telomeric length in the failing heart. Proc Natl Acad Sei U S A. 2001; 98: 8626-8631.

107. Li R.K., Mickle D.A., Weisel R.DI et al. Optimal time for cardiomyocyte transplantation.to-maximize myocardial function after left ventricular injury. Ann. Thorac. Surg. 2001; 72 (6): 1957-1963.

108. Li R.K., Yau T.M., Sakai T. Cell therapy to repair broken hearts. Can J Cardiol. 1998; 14(5): 735-44.

109. Li R-K, Jia Z-Q, Weisel RD et al. Cardiomyocyte transplantation improves heart function. Ann Thorac Surg. 1996; 62: 654 661.

110. Limbourg FP, Drexler H. Bone marrow, stem cells for myocardial infarction: effector or,mediator? Girc Res 2005; 96: 6 — 8.,

111. Liu H.G:, Zhang X.H. How to Search for Specific Markers of Cancer Stem Cells. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, 2009; Vol 10: 177-180.

112. Lunde K., Solheim S., Aakhus S. et al. Intracoronary Injection of Monocuclear Bone Marrow Cells in Acute Myocardial Infarction. N Engl J Med 2006; 355: 1999-1209.

113. Makino S., Fukuda K., Miyoshi S. et al. Cardiomyocytes can be generated from marrow stromal.cells in vitro. T. Clin. Invest. 1999; 103 (5): 697 — 705.

114. Mangi AA, Noiseux N, Kong D et al. Mesenchymal stem cells, modified with Akt prevent5 remodeling and- restore performance of infracted hearts. Nat Med 2003; 9: 1195- 1201.

115. McMurray J J, PfelTer MA. Heart failure. Lancet 2005;365:1877-1889.

116. Menasche P; Hagege AA, Vilquin JT et al. Autologous skeletal myoblast transplantation for severe post infarction left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2003; 41(7): 1078 83.

117. Muller-Ehmsen J; Peterson KL, Kedes L et al. Rebuilding a damaged heart: long-term survival of transplanted neonatal rat cardiomyocytes after myocardial- infarction? and effect on cardiac, function; Circulation 2002; 105: 1720 1726.

118. Nadal-Ginard B., KajsturaJ., Leri A., Anversa P. Circulation Research. 2003; 92: 139-150.

119. Neumann F.J., Ott I, Gawaz M. et al. Cardiac release of cytokines and inflammatory responses in acute myocardial infarction. Circulation 1995; 92: 748 755.

120. Orlic D., Kajstura J., Chimenti S. et al. Bone marrow cells regenerate infracted myocardium. Nature 2001; 410:701-705.

121. Osava M, Hanada K, Hamada H, Nakauchi H. Long-term lymphohematopoietic reconstitution by a single CD34-low/negative hematopoietic stem cell. Science 1996; 273 (5272): 242-5.

122. Oskarsson H.J., Coppey L., Weiss R.M., Li W.G. Anti-oxidants attenuate myocyte apoptosis in the remote non-infarcted myocardium following large myocardial infarction. Cardiovasc. Res.2000; 45: 679—687.

123. Pagani FD, DerSimonian H, Zawadzka A et al. Autologous skeletal myoblast transplanted to ischemia-damaged myocardium in humans. J Am Coll Cardiol 2003'; 41: 879 888.

124. Palojoki E., Saraste A., Eriksson* A., Pulkki K. et al. Cardiomyocyte apoptosis and ventricular remodeling after myocardial infraction in rats. Amer. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2001; 280: H2726—H2731.

125. Quaini F., Urbanek K., Beltrami A.P. et al. Chimerism of the transplanted heart. N Engl J Med 2002;346:5-15.

126. Riesenberg K., Levy R., Katz A., Galkop S., Schlaeffer F. Neutrophil superoxide release and interleukin 8 in acute myocardial infarction: distinction between complicated and uncomplicated states. Eur. J. Clin. Invest. 1997; 27: 298-^04.

127. Rossen R.D., Michael L.H., Hawkins H. K. et al. Cardiolipin-protein complexes and initiation of complement activation after coronary artery occlusion. Circ. Res. 1994; 7: 546—555.

128. Sakai T., Li R.K., Weisel R.D et al. Fetal cell transplantation: a comparison of three cell types. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1999; 118: 715—724.

129. Sakai T., Li R.K., Weisel R.D. Autologous Heart Cell Transplantation Improves Cardiac Function After Myocardial Injury. Ann Thorac Surg. 1999; 68: 2074-81.

130. Sanches P., Villa A., San Roman JA. Et al. Percutaneous bone-marrow-derived cell transplantation: clinical observations. Eur Heart J 2006; 8; Suppl. H: H23 — E31.

131. Saraste A., Pulkki K., Kallajoki M., Heikkila P. Cardiomyocyte apoptosis and progression of heart failure to transplantation. Eur. J. Clin. Invest. 1999; 29: 380—386.

132. Satoshi Shintani, Toyoaki Murohara, Hisao Ikeda, Takafumi Ueno, Tomoki Honma et al. Mobilization of endothelial progenitor cells in patients with acute myocardial infarction. Circulation. 2001;103:2776-2779.

133. Schiller NB, Shah PM, Crawford M et al. Recommendations for quantitation of the left ventricle by two-dimensional echocardiography. J Am Soc Echocardiogr 1989; 2: 356 368.

134. Sergio Pompilio. Ann Thorac Surg 2004;78:1808-13, 1817.

135. Shake J. G., Gruber P J., Baumgartner W.A. Mesenchymal stem cell implantation in a swine myocardial infarct model: engraftment and functional effects. Ann. Thorac. Surg. 2002; 73: 1919—1925.

136. Simiak T, Kalawski R, Fiszer D. et al. Autologous skeletal myoblast transplantation for the treatment of postinfarction myocardial injury: phase I clinical study with 12 months of follow-up. Am Heart J 2004; 148: 531 -537.

137. Skobel E., Schuh A., Schwarz E.R. Transplantation of fetal cardiomyocytes into infarcted rat hearts results in long-term functional improvement. Tissue Eng. 2004; 10: 849—864.

138. Stamm C., Kleine HD., Westfal B. et al. CABG and bone marrow cell transplantation after myocardial infarction. J Thorac Cardivasc Surg 2004; 52: 152-158.

139. Stewart D, Guo G, Luider J. Bone Marrow Transplant. 2000; 25: 435-40.

140. Strauer B. E., Brehm M., Zeus T. et al. Repair of infracted myocardium by autologous intracoronary mononuclear bone marrow cell transplantation in humans. Circulation 2002; 106: 1913 1918.

141. Strauer B., Kornowski R. Stem Cell Therapy in Perspactive. Circulation 2003; 107: 929-934.

142. Suzuki K., Brand N.J., Morrison K.J. et al. Development of a Novel Method for Cell Transplantation via Coronary Artery. Circulation 1999; 100 (suppl I): 164.

143. Takemura G., Fujiwara H. Role of apoptosis in remodeling after myocardial infarction. Pharmacol. Hier. 2004; 104: 1—16.

144. Taylor DA, Atkins BZ, Hungspreugs P et al. Regenerating functional myocardium: Improved performance after skeletal myoblast transplantation. Nature Medicine 1998; 4: 929 933.

145. Hieise N.D., Badve S., Saxena R.et al. Derivation of hepatocytes from bone marrow cells in mice after radiationinduced myeloablation. Hepatology. 2000; 31 (1): 235-240.

146. Till J., McCulloch E. 1961. A direct measurement of the radiation sensitivity of normal mouse bone marrow cells. Radial. Res. 14, 1419-1430.

147. Tomita S, Li RK, Weisel RD et al. Autologous transplantation of bone marrow cell inproves damaged heart function. Circulation 1999; 100 (suppl II): 11-247-11-256.

148. Trevelyan J, Edward W.A. et al. Impact of the recommendations for the redefinition of myocardial infarction on diagnosis- and prognosis in an unselected United» Kingdom cohort with, suspected cardiac chest pain. Am J Cardiol 2004;93:817-821

149. True D.D., Singer M.S., Lasky L.A., Rosen S.D. Requirement for sialic acid on the endothelial ligand of a lymphocyte homing receptor. J. Cell Biol. 1990; 111:27-57.

150. Urbich C., Dimmeler S. Endothelian progenitor cells: characterization and role in vascular biology. Circ Res 2004; 343-353.

151. Van Vliet P. Isolation and expansion of resident cardiac progenitor cells. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2007; 5: 33-43.

152. Wagner G.S., Freye C, Palmari S et al. The evaluation of a QRS scoring system for estimating myocardial infarct size. Circulation 1982; 65:342-347.

153. Watanabe E., Smith D.M., Delcarpio J.B. Cardio-myocytes transplantation in a porcine myocardial infarction model. Cell Transplant. 1998; 7: 239-246.

154. Widimsky P., Budesinsky T., Vorac D. et al. Long distance transport for primary angioplasty vs. immediate thrombolysis in acute myocardial infarction. Final results of the randomized national multicentre trial — PRAGUE-2. Eur Heart J 2003; 24: 94 104.

155. Williams D.E., Eisenman J., Baird A., Rauch C. Identification of a ligand for the c-kit proto-oncogene. Cell. 1990; 63-167.

156. Wollert K.C., Meyer G.P., Lotz P. et al. Intracoronary autologous bone marrow cell transfer after myocardial infarction: BOOST randomized controlled clinical trial. Lancet 2004; 364: 141-148.

157. Yasojima K., Kilgore K.S., Washington R.A., Lucchesi B.R. Complement gene expression by rabbit heart: upregulation by ischemia and reperfusion . Circ. Res. 1998; 82: 1224—1230.

158. Yoon Y.S., Park J.S., Tkebuchava T. et al. Unexpected Severe Calcification After Transplantation of Bone Marrow Cells in Acute Myocardial Infarction. Circulation. 2004; 109: 3154!-31'57.

159. Zardini P., Marino P., Golia G., Anselmi M., Castelli M. Ventricular remodeling and infarct expansion. Amer. J. Cardiol. 1993; 72: 98 106.

160. Zhang S, Guo J, Zhang P. Long-term effects of bone marrow mononuclear cell transplantation on left ventricular function and remodeling in rats. Life Sci. 2004; 74 (23): 2853-64.