Регуляция ядерных рецепторов PPARα, -β, -γ при стимуляции системы врожденного иммунитета в условиях гипергликемии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, кандидат наук Чистяков, Дмитрий Викторович

• Чистяков, Дмитрий Викторович
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Чистяков, Дмитрий Викторович

Оглавление

Список сокращений

1. Введение

2.1. Врожденный иммунитет как защитная система организма

2.1.1. Воспаление как ответ системы врожденного иммунитета

2.1.2. Взаимосвязь воспаления и нарушений метаболизма

2.2.Толл-подобные рецепторы (ТЫ1) как часть системы врожденного иммунитета на молекулярном уровне

2.2.1. Строение и локализация Толл-подобных рецепторов

2.2.2. Внутриклеточная сигнализация Толл-подобных рецепторов

2.2.3. Экзогенные и эндогенные лиганды толл-подобных рецепторов

2.2.4. Толл-подобные рецепторы в головном мозге

2.4. Ядерные рецепторы РРАИ. на перекрестке метаболических и регуляторных сигнальных путей

2.4.1. Структурные свойства РРАЯ и механизмы регуляции ими экспрессии генов

2.4.2. Экзогенные и эндогенные лиганды РРАЯ

2.4.3. Роль РРАЯ в регуляции генов липидного метаболизма

2.4.4. Регуляция РРАЯ на молекулярном уровне

2.5. Анализ подходов к изучению регуляции ядерных рецепторов РРАЯа, р, у при стимуляции системы врожденного иммунитета в условиях гипергликемии

2.5.1. Клеточные модели гипергликемии

2.5.2. Астроциты как объект исследования врожденного иммунитета в центральной нервной системе

2.5.3. Изучение регуляции экспрессии генов с помощью ингибиторов белкового синтеза. Явление супериндукции

2.5.4. Деградация мРНК как один из механизмов регуляции экспрессии

2.6. Постановка целей и задач исследования 40 3. Материалы и методы

3.1. Приборы

3.2. Реактивы и препараты

3.3. Выделение и культивирование клеточных линий

3.3.1. Первичные астроциты крысы

3.3.2. Клеточная культура НеЬа

3.3.3. Клеточная культура С6

3.3.4. Оценка пролиферации клеток

3.4. Выделение тотальной РНК

3.5. Определение экспрессии генов

3.6. Иммуноблотинг и электрофорез

3.7. Измерение концентрации простагландина (Рв) Е2

3.8. Измерение ДНК-связывающей активности РРАЯ

3.9. Статистический анализ

4. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

4.1. Характеристика воспалительного процесса в условиях гипергликемии на клетках линии HeLa

4.1.1. Влияние LPS на экспрессию генов СОХ-1 и СОХ-2 в клетках, культивируемых с высокой концентрацией глюкозы

4.1.2. Влияние росиглитазона на уровень экспрессии генов СОХ-1 и СОХ-260

4.1.3. Влияние LPS на уровень экспрессии генов PPARa, PPARp и PPARy

4.1.4. Влияние росиглитазона на уровень экспрессии генов PPARa, и -у. 63 4.2. Характеристика TLR-стимулированных ответов астроцитов в условиях

клеточной гипергликемии

4.2.1. Морфология и иммуноцитохимия по ОРАР для астроцитов культивируемых при разной концентрации глюкозы

4.2.2. Влияние глюкозы на выброс РвЕг и ТОТа в астроцитах при активации системы врожденного иммунитета

4.2.3. Изменение экспрессии и ДНК-связывающей активности PPARa, -0, -у при культивировании астроцитов в условиях гипергликемии

4.2.4. Влияние глюкозы на экспрессию трех изоформ PPAR в условиях активации системы врожденного иммунитета

4.2.5. Модуляция ЕР8-стимулированного воспалительного ответа в астроцитах с помощью МАРК ингибиторов в условиях повышенной концентрации глюкозы в среде культивирования

4.3. Исследование механизма регуляции ядерных рецепторов РРАК при

активации TLR на астроцитах. 80 4.3.1. TLR-агoш^cты подавляют уровень экспрессии PPARa и РРАКу, но

увеличивают экспрессию PPARp 80 4.3 ^.Характеристика ЕРБ-стимулированной экспрессии мРНК и белка

PPARa, -р, -у

4.3.3. Скорость распада мРНК PPARa, -р, -у. замедляется при активации TLR4

4.3.4. Активация р38 и скорость деградации мРНК

4.3.5. Модуляция экспрессии и активности PPARa, -Р, -у различными ингибиторами МАРК

4.3.6. Роль р38 в регуляции экспрессии PPARa, -Р, -у

4.3.7. Роль циклогексимида в регуляции экспрессии мРНК PPARa, -р, -у

4.3.8. Регуляция СОХ-2 в астроцитах при стимуляции TLR

4.3.9. Обобщенная схема регуляции изоформ PPAR в LPS-cтимyлиpoванныx астроцитах

5. Выводы

6. Список литературы

7. Благодарности

Список сокращений

LPS - Липополисахарид клеточной стенки бактерий

МАРК - митоген-активируемая протеинкиназа

ERK - киназа, регулируемая внеклеточными сигналами

JNK - c-Jun-N-терминальная киназа

FGL - флагеллин

PGN - пептидогликан

PPAR - рецеторы активаторов пролиферации пероксисом

TLR - Толл-подобный рецептор

PG - простагландин

TNFa, - фактор некроза опухоли

IL - интерлейкин

DAMP - Молекулярный паттерн , ассоциированная с повреждениями РАМР - патоген-ассоциированный молекулярный паттерн GFAP - глиальный фибриллярный кислый белок СОХ - циклооксигеназа

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Регуляция ядерных рецепторов PPARα, -β, -γ при стимуляции системы врожденного иммунитета в условиях гипергликемии»

1. Введение

В последнее десятилетие значительно повысился интерес к исследованиям системы врожденного иммунитета, поскольку стало понятно, что нарушения механизмов неспецифической защиты организма имеют отношение не только к клеткам иммунной системы, но и ко всем другим клеткам организма. Активация врожденного иммунитета сопровождается развитием воспалительных процессов и, как следствие, участвует в патогенезе системных заболеваний с воспалительной компонентой. К таким заболеваниям относят диабет 2 типа, атеросклероз, сердечно-сосудистые заболевания и другие. Более того, у пациентов с гипергликемией и гиперлипидемией наблюдаются нарушения в протекании воспалительных процессов, что указывает на взаимосвязь метаболизма, потребления энергии и системы врожденного иммунитета.

Ядерные рецепторы РРАЯ (дословный перевод «рецепторы активации пролиферации пероксисом») относят к факторам транскрипции, которые регулируют пересечение воспалительных процессов и энергетического метаболизма. Существует три изоформы этих рецепторов а, р, у, которые имеют структурное сходство, ряд общих агонистов, но кодируются разными генами. Синтетические специфические агонисты РРАЯа и РРА11у используют для лечения гипергликемии и гиперлипидемии, а также исследуются как потециальные противовоспалительные препараты. Агонисты РРАЯр считаются перспективными для лечения ожирения и нарушений механизмов восстановления и регенерации тканей. Терапевтическая привлекательность использования агонистов привела к значительному количеству исследований РРАЯ на молекулярном уровне. Однако, основное внимание уделено характеристике действия агонистов и активируемых ими рецепторов на различные клеточные ответы, в то время как регуляция самих рецепторов РРАЯ изучена относительно мало. В то же время, понимание молекулярных механизмов регуляции этих рецепторов может дать ключ к управлению

процессов на пересечении метаболических, энергетических и воспалительных процессов.

Традиционно изучают изоформы РРАЯ на разных клеточных объектах. Однако в исследованиях последних лет было показано, что при разворачивании клеточных ответов на различные стимулы изоформы РРАЯ вступают на регуляторном уровне во взаимодействие между собой. Поэтому в данной работе выбраны для исследования типы клеток, на которых экспрессированы все три изоформы (линии клеток человека НеЬа, глиомы крысы С6, первичные астроциты крысы).

Изучение воспалительных процессов в центральной нервной системе, которая защищена от проникновения «чужеродных» стимулов представляет особый интерес. Исследования последних десятилетий показывают, что на клеточном уровне воспалительные процессы характерны для различных заболевания мозга, в том числе рассеянный склероз, вторичные травмы, болезни Альцгеймера и Паркинсона. Важную роль при этом играют глиальные клетки мозга - астроциты и микроглия. Если микроглию по своим основным функциям можно отнести к клеткам иммунной системы, то основная роль астроцитов заключается в энергетическом, метаболическом и сигнальном сопровождении функций нейронов. Понимание молекулярного механизма регуляции РРАЯ на астроцитах при активации врожденного иммунитета является актуальной задачей современных исследований в нейробиологии.

Активация системы врожденного иммунитета происходит через рецепторы различных классов, наиболее изученным из которых являются толл-подобные рецепторы (ТЫ1), расположенные на плазматической и внутриклеточных мембранах большинства клеток. В данной работе фокус исследований на взаимосвязи ТЬЯ, локализованных на плазматических мембранах (типы ТЬЯ2, Т1Л14, ТЫ15) и трех изоформ РРАЯ - РРАЯа, РРАЯр, РРАЯу. Целью работы являлось установление механизмов регуляции ядерных рецепторов трех изоформ при стимуляции указанных ТЬЯ. Исследования

молекулярных процессов проводили на клеточных моделях. Условия гипергликемии создавали адаптацией клеток к повышенному содержанию глюкозы, т.е на клеточном уровне. Такой подход позволил построить общую схему регуляции РРАЯ с учетом регуляции на пост-транскрипционном уровне и оценить возможность направленного управления процессом с использованием ингибиторов митогенактивированных протеинкиназ (МАРК).

2.1. Врожденный иммунитет как защитная система организма

В классическом представлении иммунитет — это сопротивляемость организма к инфекциям и инвазиям чужеродных организмов, обладающих антигенными свойствами. Традиционно в иммунной системе выделяют врожденную и приобретенную компоненту. Приобретенный специфический иммунитет реализуется В и Т лимфоцитами. Эти клетки снабжены специальными рецепторами, распознающими антигены, с помощью которых осуществляется процесс распознавания, своего антигена от чужого. Затем, при необходимости, включаются механизмы продукции антител — иммуноглобулинов. После этого ответа остается специфическая иммунологическая память, которая позволяет намного быстрее среагировать при повторном попадании в организм уже "знакомого" антигена.

Хотя приобретенный иммунитет обладает крайне высокой специфичностью и эффективностью в борьбе с чужеродными организмами, с момента поражения организма проходит от трех до пяти дней до момента эффективного включения иммунного ответа. В связи с этим, особую актуальность приобретают механизмы врожденного иммунитета, которые активизируются сразу после инфицирования, и запускают процессы подавления болезнетворных агентов. Эти защитные механизмы включают различные антимикробные пептиды, фагоциты, альтернативный путь комплемента и многие другие [122].

На уровне клетки до недавнего времени врожденный иммунитет рассматривался как неспецифические иммунные реакции, вызванные клетками-фагоцитами (макрофаги, нейтрофилы), которые захватывают и лизируют микробиологические патогены. Однако, в настоящее время показано, что на молекулярном уровне система врожденного иммунитета существует во всех типах клеток, она играет роль не только при попадании чужеродного организма, но и при нарушениях нормального функционирования организма по «внутренним» причинам, такими как тепловой шок, гибель клеток, воздействие различных химических веществ и другими стимулами, не связанными с иммунной системой в её «классическом» описании. Нарушения системы врожденного иммунитета сопровождают ряд патологических состояний.

В настоящее время исследования системы врожденного иммунитета стали фокусом многих исследований (см, например, обзоры [112, 122]). Понимание молекулярного механизма функционирования этой системы связывают с лечением, так называемых системных заболеваний, таких как атеросклероз, диабет 2 типа, инсульт, хронические респираторные заболевания, некоторые формы рака и другие [47, 138, 150]. Для всех этих заболеваний характерны протекание воспалительных процессов, которые на молекулярном уровне являются проявлениями изменений в системе врожденного иммунитета.

2.1.1. Воспаление как ответ системы врожденного иммунитета

Врожденный иммунитет проявляется при развитии воспаления. На уровне ткани, острое воспаление характеризуется покраснением, увеличением температуры, болью и отеком, что является результатом местной иммунной реакции. Воспалительный процесс сам по себе является эволюционно выработанной защитной реакцией организма. Активируются процессы, удаляющие воздействие на стимул. Включаются процессы, восстанавливающие поврежденные ткани. На молекулярном уровне выделяют стадию инициации, развития и завершения воспалительного ответа (Рис. 2.1.).

\

хроническое

Время

Рис.2.1. Развитие воспалительного ответа во времени

На стадии инициации стимул связывается с рецептором и запускает внутриклеточные сигнальные процессы, которые приводят к высвобождению провоспалительных молекул различного типа. Эти молекулы - цитокины, хемокины, другие белки, а также низкомолекулярные вещества, в первую очередь, простагландины (Рв) и N0 [91, 132]. Задача этой стадии - усилить ответ, мобилизовать защитные ресурсы организма. Одновременно или через некоторое время (это остается нерешенным вопросом в настоящее время) появляются и антивоспалительные вещества, которые уменьшают интенсивность ответа и ограничивают продолжительность стадии инициации [154, 182]. Восстановление системы до исходного состояния происходит на стадии разрешения ответа. Раньше представляли, что завершение воспаления - это пассивный процесс, однако в настоящее время регуляцию этой стадии считают ключом к терапии системных заболеваний [140, 182]. Избыточная реакция организма (клетки) на стадии инициации приводит к гибели организма (например, сепсис), нарушения стадии восстановления приводит к возникновению хронических воспалительных процессов, которые и составляют «воспалительную компоненту» многих системных заболеваний.

Особый интерес представляет воспаление в центральной нервной системе (ЦНС). Ранее этому вопросу уделялось недостаточно внимания, поскольку ЦНС хорошо защищена от проникновения «чужеродных» стимулов. В исследованиях последних десятилетий показано, что воспалительные процессы характерны для различных заболеваний мозга, таких как рассеянный склероз, вирус-ассоциированная деменция иммунодефицита человека, вторичные травмы, болезни Альцгеймера и Паркинсона (смотри обзоры [41, 140]. Исследования показывает, что ингибирование воспалительных процессов является одним из наиболее важных механизмов в предотвращении повреждения мозга в ходе развития нейродегенеративных процессов [13, 140].

2.1.2. Взаимосвязь воспаления и нарушений метаболизма

Из того факта, что система врожденного иммунитета отвечает на различные изменения в окружающей среде (как внешней, так и внутренней, как относительно организма, так и относительно отдельных клеток), логично вытекает предположение, что изменения в метаболизме, структурном или энергетическом, тоже должны быть связаны с системой врожденного иммунитета. Действительно, в настоящее время возникло ясное понимание, что болезни с нарушением метаболизма, такие как диабет 2 типа, ожирение, гипергликемия, вызывают нарушение воспалительного ответа [57, 138]. Известно, что ожирение приводит к слабой активации систем воспалительного ответа, и развитию хронических воспалительных процессов в организме, и в первую очередь это связывают с нарушениями в регуляции системы TLR, как на уровне организма, так и на уровне клеток. [59, 78, 105].

Гипергликемия, т.е. повышение уровня глюкозы в крови, характерно для

многих нарушений гомеостаза, в первую очередь, для диабета 2 типа [150].

Поэтому взаимосвязь гипергликемии и системы врожденного иммунитета

изучается на разных тканях и клетках. Но особый интерес представляет нервная

система. Клетки мозга чрезвычайно чувствительны к изменению содержания

глюкозы в крови [136]. Длительное изменение уровня глюкозы при

ю

гипергликемии вызывает изменения в функциях клеток нервной системы (нейронов и клеток глии) [208]. Увеличивается риск появления когнитивных нарушений, деменции, депрессии и инсульта [144, 169]. На клеточном уровне показано, что гипергликемия сопровождается увеличением гибели нейронов и активацией астроцитов, вызывая глиозис [158, 177].

Таким образом, понимание на молекулярном уровне регуляции системы врожденного иммунитета и ее взаимосвязи с различными метаболическими нарушениями в организме является актуальной задачей современных исследований.

2.2.Толл-подобные рецепторы (TLR) как часть системы врожденного иммунитета на молекулярном уровне

В общем случае клетки млекопитающих узнают о присутствии патогенов с помощью группы рецепторов, называемых паттерн узнающие рецепторы (PRRs, pattern recognition receptors). Эти рецепторы специализируются на распознавании консервативных молекулярных структур патогенов. Эти структуры называют патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (РАМР) [111, 197]. В этой группе выделяют семейства Толл-подобных, RIG-I подобных, Нод-подобных и цитозольных ДНК рецепторов [122]. Наиболее изученными на молекулярной уровне являются Толл-подобные рецепторы. Рассмотрим их подробнее.

2.2.1. Строение и локализация Толл-подобных рецепторов

В 1985 году биолог Кристиана Нюсляйн-Фольхард в ходе работы над

дрозофилами идентифицировала ген названный Толл, ответственный за

эмбриональное развитие дрозофилы (цит. по [197]). В 1997 году Руслан

Меджитов с соавторами клонировали человеческий гомолог Толл-белка

дрозофилы, который теперь известен как TLR4, и показали, что активация этого

белка приводит к развитию врожденного иммунного ответа [146]. Было

показано, что TLR4 участвует в воспалительном ответе при обработке мышей

il

липополисахаридом (LPS) [166]. Эти открытия стимулировали исследования вызванной патогенами внутриклеточной передачи сигналов, которые имеют решающее значение для понимания механизмов, регулирующих врожденный иммунитет [65].

Толл-подобные рецепторы, характеризуются тремя основными доменами: 1) богатый лейцином внеклеточный домен, 2) трансмембранный домен, 3) цитоплазматический TIR домен, гомологичный подобному в IL-1 рецепторе, называемый Toll/IL-1 рецептор (TIR) домен [159]. Узнавание TLR лиганда обусловлено внеклеточным доменом, который содержит лейцин-богатые повторы (LRR) содержащие 19-25 копий [110] (Рис. 2.2). Внутриклеточный домен отвечает за образование гомо- и гетеромеров между TLR, т.е. с аналогичными белками или белками других TLR рецепторов. При образовании гетеродимеров их обозначают таким образом: TLR1/2 (гетеродимер TLR1 и TLR2). Также внутриклеточный домен отвечает за взаимодействие с адаптерами, содержащими TIR домены [161]. Образование таких белковых комплексов приводит к активации TLR-сигнальных путей.

(лейцин-богатые повторы)

Межклеточная среда

/«...m...... тчтклчпшчнаи ufjtsua

шшшшшшШшшшштшшшшшш шшшшшш ;шшшшшшшшшж

Внутриклеточная среда

TIR домен

С-конец

Рис.2.2. Строение Толл-подобного рецептора.

На данный момент обнаружено 10 различных TLR рецепторов у человека и 13 TLR рецепторов у мышей [111, 145]. Среди них TLR1-10 общие у людей и мышей, хотя TLR10 не функционален у мышей из-за ретровирусной вставки, в то время как TLR11-13 у людей не обнаружены (цит. по [197]).

TLR рецепторы можно разделить на 2 большие группы, в зависимости от их локализации в клетке. Первая группа включает в себя TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6 и TLR11, которые расположены на плазматической клеточной мембране, и отвечают за распознавание фрагментов клеточных стенок грамположительных и грамотрицательных бактерий, липопротеинов и белков. Вторая группа рецепторов включает в себя TLR3, TLR7, TLR8 и TLR9. Эти рецепторы расположены на мембранах внутри клеток, в эндоплазматическом ретикулуме, эндосомах и лизосомах. и отвечают за распознавание бактериальных и вирусных нуклеиновых кислот [197].

Толл-подобные рецепторы характерны не только для иммунных клеток, таких как макрофаги, дендритные клетки, В и Т-лимфоциты, но и для неиммунных клеток, включая фибробласты и эпителиальные клетки, а также клетки нервной системы [13].

2.2.2. Внутриклеточная сигнализация Толл-подобных рецепторов

Стимуляция TLR приводит к активации сложной системы внутриклеточных ответов, который включает в себя различные адапторные белки, киназы, факторы транскрипции (Рис. 2.3). После связывания лиганда рецепторы TLR образуют гомодимеры или гетеродимеры [122, 197], и запускают сигнальный каскад к ядру клетки через так называемые Му088-зависимый и Му088-независимый пути [111, 197]. MyD88 это цитозольный адаптерный белок, участвующий в передаче сигнала всех TLR, кроме TLR3. TLR1-2 и TLR5-13 действуют только через Му088-зависимый путь. Толл-подобные рецепторы использующие этот путь могут активировать транскрипционный фактор AP-I [112] через так называемый МАРК сигнальный путь (МАРК -митогенактивируемые протеинкиназы) [197], NF-kB [217] или регуляторный фактор интерферона 5 [132].

nf-kb

(tollip)

MyD88

(tirap"

MKK3/6

irak4

ТАВ1

iraki

tirap

tram

MKK4/7

MEK1/2

(p) фосфорилирование (В) связывание

QtrR5J) рецепторы

Рис.2.3. Схема плазматических TLR

<ЗМу088;' связывающие белки различного назначения факторы транскрипции белки МАРК пути (фосфокиназы)

IKK

внутриклеточных сигнальных путей для

TLR4 реализует свой сигнал как через Му088-зависимый, так и MyD88— независимый путь (Рис. 2.3). Му088-зависимый путь в TLR4 сигнальном пути требует взаимодействия MyD88 с адаптерным белком TIRAP (адаптерный белок содержащий TIR домен) для инициации сигнального каскада, приводящего к транслокации ядерного фактора NF-kB и активации МАРК сигнального пути [122]. Различают такие МАРК пути как ERK-CREB, JNK-AP1 и р38 пути (Рис. 2.2.). Это приводит к стимуляции экспрессии и быстрому синтезу различных цитокинов, хемокинов и их рецепторов, включая TNFa, IL-la, IL-lp, IL-Ira, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p40, IL-23 [130]. A также экспрессии индуцибельной NO синтетазы и циклооксигеназы 2 (СОХ-2), ферментов, принимающих участие в

синтезе NO и простагландинов, важных маркёров воспаления [5, 35]. Таким образом, нисходящий каскад передачи сигнала вызванного активацией TLR завершается регуляцией множества целевых генов, кодирующих цитокины, хемокины, факторы роста, различные ферменты и другие медиаторы воспаления [5, 35]. Чрезмерное и/или слишком длительное действие медиаторов воспаления может быть вредно для клеток и ткани. Поэтому TLR-сигнальный путь контролируется с помощью различных механизмов обратной связи [8, 119].

С другой стороны, МуБ88-независимый сигнальный путь контролируется другими адаптерными белками (Рис. 2.3). Среди них TICAM-1 (TLR адаптерный белок 1), TICAM-2, TRIF (содержащий TIR-домен), TRAM (TRIF-related adaptor molecule). Адапторные белки активируют транскрипционный фактор IRF3 (IFN регуляторный фактор 3) и последующий синтез IFN-P и хемокина RANTES (Regulated on Activation Normal T cell Expressed and Secreted) [197].

Таким образом, между сигналами с разных типов TLR существует как сходство, так и различие. Если первоначальные исследования фокусировались обычно на одном типе рецепторов, то последнее время стало актуальным изучение взаимодействия между сигнальными путями TLR [8, 103]. Это особенно существенно в контексте изучения патологий, когда изменения в активности одних рецепторов влияют на другие. Такие изменения могут происходить при развитии хронических воспалений [196], метаболических нарушениях [57, 138], т.е. во всех случаях включения механизмов обратных связей и взаимодействия между отдельными путями на системном уровне.

2.2.3. Экзогенные и эндогенные лиганды толл-подобных рецепторов

Толл-подобные рецепторы специфичны к различным лигандам эндогенного происхождения. Как уже упоминалось, LPS грамотрицательных бактерий узнает TLR4 [112, 166]. TLR2 совместно с TLR1 и TLR6 распознают различные компоненты бактерий, такие как пептидогликан, липопептиды, липопротеин грамположительных бактерий и липопептиды микоплазмы [112]. В частности TLR1/2 и TLR2/6 узнают триациллипопептиды и диацил липопептиды

15

соответственно. TLR3 узнает двойную цепь РНК которая производится различными вирусами в ходе репликации [5]. TLR5 узнает бактериальный флагеллин [101]. Мышиный TLR11 распознает компоненты уропатогенных бактерий и пролифин-подобные молекулы простейшего паразита Toxoplasma gondii [216]. TLR7 узнает синтетические имидазохинолин-подобные молекулы, аналоги гуанозина, такие как локсобрин, одноцепочечные РНК полученные нз ВИЧ тип 1 и т.д. TLR8 человека узнает бактериальную РНК, мышиный TLR8, который крайне близок к TLR7, по всей видимости, не функционален [197]. TLR9 узнает бактериальные и вирусные CpG ДНК мотивы и малярийный пигмент хемозоин [13].

Важно отметить, что Толл-подобные рецепторы играют важную роль в неинфекционных состояниях. Например, при инсультах и других повреждениях (клеточный стресс, травмы или гибель), когда клетка синтезирует и/или выбрасывает различные вещества. Такие вещества, называют DAMP (damage-associated molecular patterns). DAMP могут связывать и активировать TLR, что приводит к «стерильному» воспалению, когда система передачи сигнала TLR активирована без внешнего воздействия патогенами. Как эндогенные лиганды чаще всего рассматривают белки теплового шока, фибринонектины, олигосахариды, сульфат гепарина, насыщенные жирные кислоты и фибриноген [197]. Интересно что многие из этих веществ способны активировать TLR без существенного структурного сходства с их природными лигандами (эндотоксинами или липопротеинами) [160].

В связи с тем, что врожденный иммунитет активно участвует в патогенезе нейродегенеративных заболеваний, роль эндогенных лигандов для TLR в ткани мозга активно изучают. Показано, что как DAMP могут выступать следующие молекулы: белки теплового шока, р-амилоид (АР), гиалуронан, сульфат гепарина, ДНК или РНК иммунные комплексы, окисленные липопротеины низкой плотности (oxLDL) и другие [44, 143, 214].

Из-за неясной природы взаимодействия эндогенных лигандов с TLR, для

исследования TLR-запускаемых сигнальных путей используют специфические

16

лиганды экзогенной природы. Их механизм действия более понятен на молекулярном уровне, хотя и не скажешь, что ситуация такая же ясная, как в случае G-белок связывающих рецепторов, которые имеют низкомолекулярные лиганды. Для плазматических TLR, расположенных на используют следующие специфические агонисты: пептидогликан (TLR2), флагелин (TLR5), липополисахарид (TLR4) [101, 112].

Наиболее изученным рецептором можно считать TLR4. Для этого рецептора даже предложен специфический селективный ингибитор CLI-095, который связывается с внутриклеточным доменом TLR4, что приводит к блокировке передачи сигнала с этого рецептора [32]. Таким образом, CLI -095 можно рассматривать как антагонист данного типа рецептора.

2.2.4. Толл-подобные рецепторы в головном мозге

Роль Толл-подобных рецепторов (TLR) в центральной нервной системе в последнее десятилетие вызывает пристальное внимание исследователей, и рассмотрена в многочисленных обзорах [35,41, 143].

Известно, что нейровоспалительные процессы это важный фактор сопровождающий различные нейродегенеративные расстройства [41, 161]. Показано, что TLR вовлечены в различные заболевания ЦНС, участвуют в процессе гибели нейронов, повреждении ГЭБ, отеке мозга и воспалительных реакциях вызванных ишемией (смотри обзоры [134, 186]), участвуют в развитии и прогрессе ряда нейродегенеративных заболеваний [41, 161].

Как и в периферических органах, различные Толл-подобные рецепторы активно экспрессированы в нервной системе. Считается, что TLR рецепторы есть в микроглии [162], астроцитах [21, 117] и олигодендроцитах [67]. Хотя наличие TLR рецепторов у нейронов до сих пор является спорным вопросом, немало свидетельств указывает на важную роль этих TLR в физиологическом и патологическом состояниях [41]. Они включены в защиту организма от микробиологического проникновения в ЦНС. Так же показано, что TLR участвуют в некоторых не-иммунных процессах, таких как костный метаболизм

17

[56], нейрогенез [174] и развитие мозга [116]. Они играют важную роль в развитии ткани, клеточной миграции и дифференциации и в ограничении воспаления, и в организации восстановительных процессов после травмы.

В модели нейродегенерации in vivo показано, что введение LPS способно стимулировать врожденный иммунитет, вызывая значительное снижение количества нейронов в коре головного мозга. В тоже время животные, имеющие мутацию в гене TLR4 устойчивы к повреждениям нейронов, что указывает на взаимосвязь между TLR, врожденным иммунитетом и нейродегенеративными заболеваниями [134].

Показано, что TLR4 опосредованная активация NF-кВ играет важную роль в развитии воспалительных процессов в мозгах при болезнях ЦНС [113] за счет активации транскрипции различных провоспалительных генов, включая цитокины, хемокины, и такие ферменты как циклооксигеназа 2 (СОХ-2) и матричная металлопротеиназа 9 (ММР-9) [140, 209].

Недавние исследования так же показывают, что TLR4 является важным элементом в этанол-стимулированном воспалении в мозгу, так как нокдаун TLR4 снимает активацию МАРК и NF-кВ сигнальных путей, а так же синтез воспалительных медиаторов в астроцитах [54].

Показано, что дефицит TLR2 и TLR4 подавляет экспрессию воспалительных цитокинов в лейкоцитах через 1 день после ишемии головного мозга, тем самым демонстрируя, что и TLR2 и TLR4 сигнальные каскады важны для запуска пост-ишемического воспаления [186]. Была также предложена молекулярная модель LPS-стимулированной нейропротекции от ишемического поражения [143], согласно которой предобработка LPS животных перепрограммирует TLR4 сигнальный путь, направляя его при инсульте по нейропротекторному пути через TRIF к IRF3.

Среди всех TLR, TLR2 наименее селективен, и способен распознавать

большое количество различных патогенов. Комплекс из TLR2 и TLR1 или TLR6

вовлечен в распознавание бактериальных липопротеинов [5, 197]. TLR2 так же

может взаимодействовать с другими белками, такими как CD36 или CD 14 и

18

может вызывать мультимеризацию в ответ на различные микробные лиганды [89, 197]. Интересно, что LPS вызывает усиление экспрессии TLR2 в мозгу, при этом сам TLR2 не является мишенью для LPS и не модулирует иммунный ответ на LPS [152].

В отличие от TLR2 в ЦНС TLR4 конститутивно экспрессируется в микроглии [134], и его лиганд LPS индуцирует продукцию воспалительных медиаторов, таких как TNFa, IL-6, NO [5] через NF-кВ зависимый путь. Активация TLR4 приводит к образованию нейротоксичных веществ, таких как провоспалительные цитокины, NO, активные формы кислорода (ROS) и пероксинитрита [35, 212]. Более того, микроглия активированная LPS синтезирует большое количество глутамата, важного нейромедиатора, который в некоторых случаях действует как мощный нейротоксин [198]. LPS так же может активировать TLR4 на поверхности микроглии, что приводит к травмам олигодендроцитов [133].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Чистяков, Дмитрий Викторович, 2015 год

6. Список литературы

1. Strokin М. Proinflammatory treatment of astrocytes with lipopolysaccharide results in augmented Ca2+ signaling through increased expression of via phospholipase A2 (iPLA2) / M. Strokin, M. Sergeeva, G. Reiser // Am J Physiol Cell Physiol - 2011. - T. 300 - № 3 - C542-9c.

2. Tew S.R. Regulation of SOX9 mRNA in human articular chondrocytes involving p38 МАРК activation and mRNA stabilization / S. R. Tew, T. E. Hardingham // J Biol Chem - 2006. - T. 281 - № 51 - 39471-39479c.

3. Joiakim A. Superinduction of CYP1A1 in MCF10A cultures by cycloheximide, anisomycin, and puromycin: a process independent of effects on protein translation and unrelated to suppression of aryl hydrocarbon receptor proteolysis by the proteasome / A. Joiakim, P. a Mathieu, A. A. Elliott, J. J. Reiners Jr., J. J. Reiners // Mol Pharmacol - 2004. - T. 66 - № 4-936-947c.

4. Rypka M. Evidence for differential effects of glucose and cycloheximide on mRNA levels of peroxisome proliferator-activated receptor- (PPAR-) machinery members: Superinduction of PPAR-gammal and -gamma2 mRNAs / M. Rypka, J. Vesely, J. Vesely //Acta Biochim Pol - 2010.-T. 57-№2-209-215c.

5. Akira S. Toll-like receptor signalling / S. Akira, K. Takeda // Nat Rev Immunol - 2004. - T. 4 - № 7 - 499-511 c.

6. Aleshin S. Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-gamma positively controls and PPARalpha negatively controls cyclooxygenase-2 expression in rat brain astrocytes through a convergence on PPARbeta/delta via mutual control of PPAR expression levels / S. Aleshin, S. Grabeklis, T. Hanck, M. Sergeeva, G. Reiser // Mol Pharmacol - 2009. -T. 76 — № 2 — 414-424c.

7. Itani O. a Cycloheximide increases glucocorticoid-stimulated alpha -ENaC mRNA in collecting duct cells by p38

MAPK-dependent pathway / O. a Itani, K. L. Cornish, K. Z. Liu, C. P. Thomas // Am J Physiol Ren. Physiol - 2003. - T. 284 - № 4 - F778-87c.

8. Borysiewicz E. Rho proteins are negative regulators of TLR2, TLR3, and TLR4 signaling in astrocytes / E. Borysiewicz, D. Fil, G. W. Konat // J Neurosci Res - 2009. - T. 87 - № 7 - 1565-1572c.

9. Kliewer S.A. Differential expression and activation of a family of murine peroxisome proliferator-activated receptors / S. A. Kliewer, В. M. Forman, B. Blumberg, E. S. Ong, U. Borgmeyer, D. J. Mangelsdorf, K. Umesono, R. M. Evans // ProcNatl AcadSciUS A-1994.-T. 91 -№ 15-7355-7359c.

10. Nareika A. High glucose-boosted inflammatory responses to lipopolysaccharide are suppressed by statin. / A. Nareika, A. Maldonado, L. He, B. A. Game, E. H. Slate, J. J. Sanders, S. D. London, M. F. Lopes-Virella, Y. Huang // J. Periodontal Res. - 2007. - T. 42 - № 1 - 3 l-8c.

11. Shanmugam N. Molecular mechanisms of high glucose-induced cyclooxygenase-2 expression in monocytes. / N. Shanmugam, I. T. Gaw Gonzalo, R. Natarajan // Diabetes - 2004. - T. 53 - № 3 - 795-802c.

12. Becker J. Regulation of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha expression during lung inflammation / J. Becker, C. Delayre-Orthez, N. Frossard, F. Pons // Pulm Pharmacol Ther - 2008. - T. 21 - № 2 - 324-330c.

13. Noort J.M. van Toll-like receptors in the CNS: implications for neurodegeneration and repair / J. M. van Noort, M. Bsibsi // Prog Brain Res-2009.-T. 175 -№ 09- 139-148c.

14. Hershko D.D. Superinduction of IL-6 by cycloheximide is associated with mRNA stabilization and sustained activation of p38 map kinase and NF-kappaB in cultured caco-2 cells / D. D. Hershko, B. W. Robb, C. J. Wray, G. J. Luo, P. O. Hasselgren // J Cell Biochem - 2004. - T. 91 - № 5 - 95 l-961c.

15. Aleshin S. Role of the peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR)-alpha, beta/delta and gamma triad in regulation of reactive oxygen species signaling in brain / S. Aleshin, G. Reiser // Biol Chem - 2013. - T. 394 - № 12 -1553-1570c.

16. Aleshin S. Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)beta/delta, a possible nexus of PPARalpha- and PPARgamma-dependent molecular pathways in neurodegenerative diseases: Review and novel hypotheses / S. Aleshin, M. Strokin, M. Sergeeva, G. Reiser // Neurochem Int - 2013. - T. 63 - № 4 - 322-330c.

17. Alessi D.R. PD 098059 is a specific inhibitor of the activation of mitogen-activated protein kinase kinase in vitro and in vivo / D. R. Alessi, A. Cuenda, P. Cohen, D. T. Dudley, A. R. Saltiel // J Biol Chem - 1995. - T. 270 - № 46 - 27489-27494c.

18. Anderson P. Post-transcriptional regulons coordinate the initiation and resolution of inflammation / P. Anderson // Nat Rev Immunol-2010.-T. 10-№ 1 -24-35c.

19. Сергеева М.Г. В.А.Т.Каскад арахидоновой кислоты / В. А. Т. Сергеева М.Г. - Москва: Народное образование, 2006.

20. Borders A.S. The p38alpha mitogen-activated protein kinase as a central nervous system drug discovery target / A. S. Borders, L. de Almeida, L. J. Van Eldik, D. M. Watterson // BMC Neurosci - 2008. - T. 9 Suppl 2 - S12c.

21. Bowman C.C. Cultured astrocytes express toll-like receptors for bacterial products / С. C. Bowman, A. Rasley, S. L. Tranguch, I. Marriott//Glia-2003.-T. 43 -№ 3 -281-291 c.

22. Burns K.A. Modulation of PPAR activity via phosphorylation /K. A. Burns, J. P. Vanden Heuvel // Biochim Biophys Acta - 2007. - Т. 1771 - № 8 - 952-960c.

23. Carpentier P.A. Differential activation of astrocytes by innate and adaptive immune stimuli / P. A. Carpentier, W. S. Begolka, J. K. Olson, A. Elhofy, W. J. Karpus, S. D. Miller // Glia - 2005. - T. 49 - № 3 - 360-374c.

24. Chico L.K. Targeting protein kinases in central nervous system disorders / L. K. Chico, L. J. Van Eldik, D. M. Watterson // Nat Rev Drug Discov - 2009. - T. 8 - № 11 - 892-909c.

25. Chistyakov D. V Regulation of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) beta/delta expression and activity levels by toll-like receptor agonists and MAP kinase inhibitors in rat astrocytes / D. V Chistyakov, S. Aleshin, M. G. Sergeeva, G. Reiser // J Neurochem - 2014.

26. Cuenda A. SB 203580 is a specific inhibitor of a MAP kinase homologue which is stimulated by cellular stresses and interleukin-1 / A. Cuenda, J. Rouse, Y. N. Doza, R. Meier, P. Cohen, T. F. Gallagher, P. R. Young, J. C. Lee // FEBS Lett - 1995. - T. 364 - № 2 - 229-233c.

27. Edwards D.R. Protein synthesis inhibitors differentially superinduce c-fos and c-jun by three distinct mechanisms: lack of evidence for labile repressors / D. R. Edwards, L. C. Mahadevan // EMBO J - 1992. - T. 11 - № 7 - 2415-2424c.

28. Farina C. Astrocytes are active players in cerebral innate immunity / C. Farina, F. Aloisi, E. Meinl // Trends Immunol -2007. - T. 28 - № 3 - 138-145c.

29. Favata M.F. Identification of a novel inhibitor of mitogen-activated protein kinase kinase / M. F. Favata, K. Y. Horiuchi, E. J. Manos, A. J. Daulerio, D. A. Stradley, W. S. Feeser, D. E. Van Dyk, W. J. Pitts, R. A. Earl, F. Hobbs, R. A. Copeland, R. L. Magolda, P. A. Scherle, J. M. Trzaskos // J Biol Chem - 1998. - T. 273 - № 29 - 18623-18632c.

30. Gorina R. Astrocyte TLR4 activation induces a proinflammatory environment through the interplay between MyD88-dependent NFkappaB signaling, MAPK, and Jakl/Statl pathways / R. Gorina, M. Font-Nieves, L. Marquez-Kisinousky, T. Santalucia, A. M. Planas // Glia - 2011. - T. 59 - № 2 - 242-255c.

31. Hershko D.D. Superinduction of IL-6 by cycloheximide is associated with mRNA stabilization and sustained activation of p38 map kinase and NF-kappaB in cultured caco-2 cells / D. D. Hershko, B. W. Robb, C. J. Wray, G. J. Luo, P. O. Hasselgren//J Cell Biochem-2004.-T. 91 -№ 5 -951-961c.

32. Ii M. A novel cyclohexene derivative, ethyl (6R)-6-[N-(2-Chloro-4-fluorophenyl)sulfamoyl]cyclohex-l-ene-l-carboxylate (TAK-242), selectively inhibits toll-like receptor 4-mediated cytokine production through suppression of intracellular signaling / M. Ii, N. Matsunaga, K. Hazeki, K. Nakamura, K. Takashima, T. Seya, O. Hazeki, T. Kitazaki, Y. Iizawa // Mol Pharmacol - 2006. - T. 69 - № 4 - 1288-1295c.

33. Joiakim A. Superinduction of CYP1A1 in MCF10A cultures by cycloheximide, anisomycin, and puromycin: a process independent of effects on protein translation and unrelated to suppression of aryl hydrocarbon receptor proteolysis by the proteasome / A. Joiakim, P. A. Mathieu, A. A. Elliott, J. J. Reiners Jr. // Mol Pharmacol - 2004. - T. 66 - № 4 — 936-947c.

34. Joly E. Glucose represses PPARalpha gene expression via AMP-activated protein kinase but not via p38 mitogen-activated protein kinase in the pancreatic beta-cell / E. Joly, R. Roduit, M. L. Peyot, S. A. Habinowski, N. B. Ruderman, L. A. Witters, M. Prentki // J Diabetes - 2009. - T. 1 - № 4 - 263-272c.

35. Hanamsagar R. Toll-like receptor (TLR) and inflammasome actions in the central nervous system / R. Hanamsagar, M. L. Hanke, T. Kielian // Trends Immunol. - 2012. - T. 33 - № 7 - 333-342c.

36. Zhang L. TLR-mediated induction of proinflammatory cytokine IL-32 in corneal epithelium / L. Zhang, C. Che, J. Lin, K. Liu, D.-Q. Li, G. Zhao // Curr. Eye Res. - 2013. - T. 38 - № 6 - 630-638c.

37. Morrison D.C. Binding of polymyxin B to the lipid A portion of bacterial lipopolysaccharides / D. C. Morrison, D. M. Jacobs//Immunochemistry-1976.-T. 13-№ 10-813-818c.

38. Necela B.M. Toll-like receptor 4 mediates cross-talk between peroxisome proliferator-activated receptor gamma and nuclear factor-kappaB in macrophages / B.M. Necela, W. Su, E. A. Thompson // Immunology - 2008. - T. 125 - № 3 -344-358c.

39. Newton R. Superinduction of COX-2 mRNA by cycloheximide and interleukin-lbeta involves increased transcription and correlates with increased NF-kappaB and JNK activation / R. Newton, D. A. Stevens, L. A. Hart, M. Lindsay, I. M. Adcock, P. J. Barnes // FEBS Lett - 1997. - T. 418 - № 1-2 - 135-138c.

40. Oksvold M.P. Effect of cycloheximide on epidermal growth factor receptor trafficking and signaling / M. P. Oksvold, N. M. Pedersen, L. Forfang, E. B. Smeland // FEBS Lett - 2012. - T. 586 - № 20 - 3575-358 lc.

41. Pedras-Vasconcelos J. TLRs as therapeutic targets in CNS inflammation and infection / J. Pedras-Vasconcelos, M. Puig, D. Verthelyi // Front Biosci (Elite Ed) - 2009. - T. 1 - 476-487c.

42. Pierce J.W. Novel inhibitors of cytokine-induced IkappaBalpha phosphorylation and endothelial cell adhesion molecule expression show anti-inflammatory effects in vivo / J. W. Pierce, R. Schoenleber, G. Jesmok, J. Best, S. A. Moore, T. Collins, M. E. Gerritsen // J Biol Chem - 1997. - T. 272 - № 34 - 21096-21103c.

43. Radulovic J. Protein synthesis inhibitors, gene superinduction and memory: too little or too much protein? / J. Radulovic, N. C. Tronson // Neurobiol Learn Mem - 2008. - T. 89 - № 3 - 212-218c.

44. Rivest S. Regulation of innate immune responses in the brain / S. Rivest // Nat Rev Immunol - 2009. - T. 9 - № 6 -429-439c.

45. Ross J. mRNA stability in mammalian cells / J. Ross // Microbiol Rev - 1995. - T. 59 - № 3 - 423-450c.

46. Sergeeva M.G. PPAR activation has dichotomous control on the expression levels of cytosolic and secretory phospholipase A2 in astrocytes; inhibition in naive, untreated cells and enhancement in LPS-stimulated cells / M. G. Sergeeva, S. E. Aleshin, S. Grabeklis, G. Reiser // J Neurochem - 2010. - T. 115 - № 2 - 399^t 10c.

47. Serhan C.N. Resolution of inflammation: the beginning programs the end / C. N. Serhan, J. Savill // Nat Immunol -2005.-T. 6 -№ 12- 1191-1197c.

48. Shao B. The relationship between Src-suppressed C kinase substrate and beta-1,4 galactosyltransferase-I in the process of lipopolysaccharide-induced TNF-alpha secretion in rat primary astrocytes / B. Shao, C. Li, H. Yang, A. Shen, X. Wu, Q. Yuan, L. Kang, Z. Liu, G. Zhang, X. Lu, C. Cheng // Cell Mol Neurobiol - 2011. - T. 31 - № 7 - 1047-1056c.

49. Siegel M.R. Inhibition of Protein Synthesis in Vitro by Cycloheximide / M. R. Siegel, H. D. Sisler//Nature - 1963. -T.200 — 675-676c.

50. Storm D.R. Polymyxin and related peptide antibiotics / D. R. Storm, K. S. Rosenthal, P. E. Swanson // Annu Rev Biochem - 1977. - T. 46 - 723-763c.

51. Su W. The high affinity peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonist RS5444 inhibits both initiation and progression of colon tumors in azoxymethane-treated mice / W. Su, B. M. Necela, K. Fujiwara, S. Kurakata, N. R. Murray, A. P. Fields, E. A. Thompson // Int J Cancer - 2008. - T. 123 - № 5 - 991-997c.

52. Tew S.R. Regulation of SOX9 mRNA in human articular chondrocytes involving p38 MAPK activation and mRNA stabilization / S. R. Tew, T. E. Hardingham // J Biol Chem - 2006. - T. 281 - № 51 - 39471-39479c.

53. Venugopal S.K. Role of MAPK phosphatase-1 in sustained activation of JNK during ethanol-induced apoptosis in hepatocyte-like VL-17A cells / S. K. Venugopal, J. Chen, Y. Zhang, D. Clemens, A. Follenzi, M. A. Zern // J Biol Chem

- 2007. - T. 282 - № 44 - 31900-31908c.

54. Alfonso-Loeches S. Pivotal role of TLR4 receptors in alcohol-induced neuroinflammation and brain damage. / S. Alfonso-Loeches, M. Pascual-Lucas, A. M. Blanco, I. Sanchez-Vera, C. Guerri // J. Neurosci. -2010. -T. 30 - 8285-8295c.

55. Barger P.M. P38 Mitogen-Activated Protein Kinase Activates Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Alpha: a Potential Role in the Cardiac Metabolic Stress Response. / P. M. Barger, a C. Browning, a N. Garner, D. P. Kelly // J. Biol. Chem. - 2001. - T. 276 - № 48 - 44495-50 lc.

56. Bar-Shavit Z. Taking a toll on the bones: regulation of bone metabolism by innate immune regulators. / Z. Bar-Shavit // Autoimmunity - 2008. - T. 41 - 195-203c.

57. Bastard J.P. Recent advances in the relationship between obesity, inflammation, and insulin resistance / J. P. Bastard, M. Maachi, C. Lagathu, M. J. Kim, M. Carón, H. Vidal, J. Capeau, B. Feve // Eur Cytokine Netw - 2006. - T. 17 - 4-12c.

58. Begum N.M. Expression of peroxisome proliferator-activated receptor gamma and the growth inhibitory effect of its synthetic ligands in human salivary gland cancer cell lines / N. M. Begum, K. Nakashiro, H. Kawamata, D. Uchida, S. Shintani, Y. Ikawa, M. Sato, H. Hamakawa // Int J Oncol - 2002. - T. 20 - 599-605c.

59. Bensinger S.J. Integration of metabolism and inflammation by lipid-activated nuclear receptors / S. J. Bensinger, P. Tontonoz // Nature - 2008. - T. 454 - № 7203 - 470-477c.

60. Bernardi A. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs inhibit the growth of C6 and U138-MG glioma cell lines / A. Bernardi, M. C. Jacques-Silva, A. Delgado-Cañedo, G. Lenz, A. M. O. Battastini // Eur. J. Pharmacol. - 2006. - T. 532 -214-222C.

61. Beyan H. Altered monocyte cyclooxygenase response to Iipopolysaccharide in type 1 diabetes. / H. Beyan, M. R. Goodier, N. S. Nawroly, M. I. Hawa, S. A. Bustin, W. B. Ogunkolade, M. Londei, N. Yousaf, R. D. G. Leslie // Diabetes

- 2006. - T. 55 - 3439-3445c.

62. Bi Y. Superinduction of metallothionein I by inhibition of protein synthesis: Role of a labile repressor in MTF-1 mediated gene transcription / Y. Bi, G. X. Lin, L. Millecchia, Q. Ma // J. Biochem. Mol. Toxicol. - 2006. - T. 20 - № 2 -57-68c.

63. Bishop-Bailey D. Emerging roles of peroxisome proliferator-activated receptor-beta/delta in inflammation. / D. Bishop-Bailey, J. Bystrom//Pharmacol. Ther.-2009. -T. 124-№2- 141-50c.

64. Blanquicett C. Oxidative stress modulates PPAR gamma in vascular endothelial cells / C. Blanquicett, B. Y. Kang, J. D. Ritzenthaler, D. P. Jones, C. M. Hart// Free Radie Biol Med - 2010.-T. 48 - 1618-1625c.

65. Bode J.G. The macrophage response towards LPS and its control through the p38 MAPK-STAT3 axis // Cell. Signal. -2012.-T. 24.- 1185-1194c.

66. Bsibsi M. Broad expression of Toll-like receptors in the human central nervous system / M. Bsibsi, R. Ravid, D. Gveric, J. M. van Noort // J.Neuropathol.Exp.Neurol. -2002. -T. 61 - 1013-102lc.

67. Bsibsi M. Broad expression of Toll-like receptors in the human central nervous system / M. Bsibsi, R. Ravid, D. Gveric, J. M. van Noort // J Neuropathol Exp Neurol - 2002. - T. 61 - 1013-1021c.

68. Cantini G. Peroxisome-proliferator-activated receptor gamma (PPAR??) is required for modulating endothelial inflammatory response through a nongenomic mechanism / G. Cantini, A. Lombardi, E. Borgogni, M. Francalanci, E. Ceni, S. Degl&apos;Innocenti, S. Gelmini, G. Poli, A. Galli, M. Serio, G. Forti, M. Luconi // Eur. J. Cell Biol. -2010. -T. 89 - 645-<>53c.

69. Carty M. Evaluating the role of Toll-like receptors in diseases of the central nervous system / M. Carty, a G. Bowie // Biochem Pharmacol - 2011. - T. 81 - 825-837c.

70. Chomczynski P. The single-step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction: twenty-something years on. / P. Chomczynski, N. Sacchi // Nat. Protoc. - 2006. - T. 1 - 581-5c.

71. Cochran B.H. Molecular cloning of gene sequences regulated by platelet-derived growth factor. / B. H. Cochran, A. C. Reffel, C. D. Stiles // Cell -1983. - T. 33 - 939-947c.

\

72. Colton C.A. Lectin staining of cultured CNS microglia. / C. A. Colton, C. Abel, J. Patchett, J. Keri, J. Yao // J. Histochem. Cytochem. - 1992. - T. 40 - 505-512c.

73. Cosentino F. High glucose causes upregulation of cycIooxygenase-2 and alters prostanoid profile in human endothelial cells: role of protein kinase C and reactive oxygen species. / F. Cosentino, M. Eto, P. De Paolis, B. van der Loo, M. Bachschmid, V. Ullrich, A. Kouroedov, C. Delli Gatti, H. Joch, M. Volpe, T. F. Löscher // Circulation - 2003. -T. 107- 1017-1023c.

74. Cuartera M.I. N2 neutrophils, novel players in brain inflammation after stroke: Modulation by the ppary agonist rosiglitazone / M. I. Cuartera, I. Ballesteros, A. Moraga, F. Nombela, J. Vivancos, J. A. Hamilton, Á. L. Corbí, I. Lizasoain, M. A. Moro // Stroke - 2013. - T. 44 - 3498-3508c.

75. Cuzzocrea S. Rosiglitazone, a ligand of the peroxisome proliferator-activated receptor gamma, reduces acute inflammation / S. Cuzzocrea, B. Pisano, L. Dugo, A. Ianaro, P. Maffia, N. S. Patel, R. Di Paola, A. Ialenti, T. Genovese, P. K. Chatterjee, M. Di Rosa, A. P. Caputi, C. Thiemermann // Eur. J. Pharmacol. - 2004. - T. 483 - 79-93c.

76. Czajkowski R. Cross-talk between the ATP and ADP nucleotide receptor signalling pathways in glioma C6 cells. / R. Czajkowski, J. Barañska // Acta Biochim. Pol. - 2002. - T. 49 - 877-889c.

77. Dasu M.R. Pioglitazone inhibits Toll-like receptor expression and activity in human monocytes and db/db mice. / M. R. Dasu, S. Park, S. Devaraj, I. Jialal // Endocrinology - 2009. - T. 150 - № 8 - 3457-64c.

78. Davis J.E. Tlr-4 deficiency selectively protects against obesity induced by diets high in saturated fat. / J. E. Davis, N. K. Gabler, J. Walker-Daniels, M. E. Spurlock // Obesity (Silver Spring). - 2008. - T. 16 - 1248-1255c.

79. Delayre-Orthez C. Suppression of allergen-induced airway inflammation and immune response by the peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonist fenofibrate / C. Delayre-Orthez, J. Becker, J. Auwerx, N. Frossard, F. Pons // Eur. J. Pharmacol. -2008.-T. 581 - 177-184c.

80. Desvergne B. Peroxisome proliferator-activated receptors: nuclear control of metabolism. / B. Desvergne, W. Wahli // Endocr. Rev. - 1999. - T. 20 - № 5 - 649-€88c.

81. Dogra S.C. Superinduction by cycloheximide of cytochrome P4502H1 and 5-aminolevulinate synthase gene transcription in chick embryo liver. / S. C. Dogra, C. N. Hahn, B. K. May //Arch. Biochem. Biophys. - 1993. -T. 300 -531-534c.

82. Drew P.D. Peroxisome proliferator-activated receptor agonist regulation of glial activation: Relevance to CNS inflammatory disorders / P. D. Drew, J. Xu, P. D. Storer, J. A. Chavis, M. K. Racke // Neurochem. Int. - 2006. - T. 49 -183-189c.

83. Dreyer C. Control of the peroxisomal beta-oxidation pathway by a novel family of nuclear hormone receptors. / C. Dreyer, G. Krey, H. Keller, F. Givel, G. Helftenbein, W. Wahli // Cell - 1992. - T. 68 - 879-887c.

84. Du Y. Interaction between NO and COX pathways m retinal cells exposed to elevated glucose and retina of diabetic rats. / Y. Du, V. P. Sarthy, T. S. Kern // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2004. - T. 287 - R735-R741 c.

85. Edvardsson U. Rosiglitazone (BRL49653), a PPARgamma-selective agonist, causes peroxisome proliferator-like liver effects in obese mice. / U. Edvardsson, M. Bergström, M. Alexandersson, K. Bamberg, B. Ljung, B. Dahllöf// J. Lipid Res. - 1999. - T. 40 - 1177-1184c.

86. Escher P. Peroxisome proliferator-activated receptors: Insight into multiple cellular functions // Mutat. Res. - Fundam. Mol. Mech. Mutagen. - 2000. - T. 448. - 121-138c.

87. Feingold K. Altered expression of nuclear hormone receptors and coactivators in mouse heart during the acute-phase response. / K. Feingold, M. S. Kim, J. Shigenaga, A. Moser, C. Grunfeld // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2004. -T. 286 — E201-E207c.

88. Fernández N. Mannose-containing molecular patterns are strong inducers of cyclooxygenase-2 expression and prostaglandin E2 production in human macrophages. / N. Fernández, S. Alonso, I. Valera, A. G. Vigo, M. Renedo, L. Barbolla, M.S. Crespo // J. Immunol. - 2005. - T. 174 - 8154-8162c.

89. Flo T.H. Involvement of toll-like receptor (TLR) 2 and TLR4 in cell activation by mannuronic acid polymers. /T. H. Flo, L. Ryan, E. Latz, O. Takeuchi, B. G. Monks, E. Lien, 0. Halaas, S. Akira, G. Skják-Braek, D. T. Golenbock, T. Espevik // J. Biol. Chem. - 2002. - T. 277 - № 38 - 35489-95c.

90. Floyd Z.E. Interferon-gamma-mediated activation and ubiquitin-proteasome-dependent degradation of PPARgamma in adipocytes. / Z. E. Floyd, J. M. Stephens // J. Biol. Chem. - 2002. - T. 277 -4062-4068c.

91. Font-Nieves M. Induction of COX-2 enzyme and down-regulation of COX-1 expression by lipopolysaccharide (LPS) control prostaglandin E2 production in astrocytes. / M. Font-Nieves, M. G. Sans-Fons, R. Gorina, E. Bonfill-Teixidor, A. Salas-Perdomo, L. Marquez-Kisinousky, T. Santalucia, A. M. Planas, A. Salas-Pérdomo, L. Márquez-Kisinousky, S.-F. M. G. Font-Nieves M Gorina R, Bonfill-Teixidor E, Salas-Pérdomo A, Márquez-Kisinousky L, Santalucia T, Planas AM. // J Biol Chem. - 2012. - T. 287 - № 9 - 6454-6468c.

92. Fort P. Regulation of c-fos gene expression in hamster fibroblasts: Initiation and elongation of transcription and mRNA degradation / P. Fort, J. Rech, A. Vie, M. Piechaczyk, A. Bonnieu, P. Jeanteur, J. M. Blanchard // Nucleic Acids Res. - 1987.- T. 15-5657-5667c.

93. Fu M. Platelet-Derived Growth Factor Promotes the Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor in Vascular Smooth Muscle Cells by a Phosphatidylinositol 3-Kinase/Akt Signaling Pathway / M. Fu, X. Zhu, Q. Wang, J. Zhang, Q. Song, H. Zheng, W. Ogawa, J. Du, Y. E. Chen //Circ. Res. -2001. -T. 89 - № 11 - 1058-1064c.

94. Gao J. A stress-activated, p38 mitogen-activated protein kinase-ATF/CREB pathway regulates posttranscriptional, sequence-dependent decay of target RNAs. / J. Gao, J. L. Wagnon, R. M. Protacio, G. V Glazko, M. Beggs, V. Raj, M. K. Davidson, W. P. Wahls // Mol. Cell. Biol. - 2013. -T. 33 - 3026-35c.

95. Gohlke J.M. Genetic and environmental pathways to complex diseases. / J. M. Gohlke, R. Thomas, Y. Zhang, M. C. Rosenstein, A. P. Davis, C. Murphy, K. G. Becker, C. J. Mattingly, C. J. Portier// BMC Syst. Biol. - 2009. - T. 3 - 46c.

96. Greenberg M.E. Effect of protein synthesis inhibitors on growth factor activation of c-fos, c-myc, and actin gene transcription / M. E. Greenberg, A. L. Hermanowski, E. B. Ziff// Mol Cell Biol - 1986. - T. 6 - 1050-1057c.

97. Guha M. Lipopolysaccharide activation of the MEK-ERK1/2 pathway in human monocytic cells mediates tissue factor and tumor necrosis factor ?? expression by inducing Elk-1 phosphorylation and Egr-1 expression / M. Guha, M. A. O'Connell, R. Pawlinski, A. Hollis, P. McGovern, S. F. Yan, D. Stern, N. Mackman // Blood -2001. -T. 98 - 1429-1439c.

98. Hahn T. Sustained hyperglycemia in vitro down-regulates the GLUT1 glucose transport system of cultured human term placental trophoblast: a mechanism to protect fetal development? / T. Hahn, S. Barth, U. Weiss, W. Mosgoeller, G. Desoye // FASEB J. - 1998. - T. 12 - 1221 -1231 c.

99. Hamby M.E. Reactive Astrocytes As Therapeutic Targets for CNS Disorders / M. E. Hamby, M. V Sofroniew // NURT - 2010. - T. 7 - № 4 - 494-506c.

100. Hao S. The stability of mRNA influences the temporal order of the induction of genes encoding inflammatory molecules. / S. Hao, D. Baltimore // Nat. Immunol. - 2009. - T. 10 - 281 -288c.

101. Hayashi F. The innate immune response to bacterial flagellin is mediated by Toll-like receptor 5. / F. Hayashi, K. D. Smith, A. Ozinsky, T. R. Hawn, E. C. Yi, D. R. Goodlett, J. K. Eng, S. Akira, D. M. Underhill, A. Aderem // Nature -2001.-T. 410-1099-1103c.

102. Heinaniemi M. Meta-analysis of primary target genes of peroxisome proliferator-activated receptors. / M. HeinSniemi, J. O. Uski, T. Degenhardt, C. Carlberg // Genome Biol. - 2007. - T. 8 - № 7 - R147c.

103. Holm T.H. Microglia are required for astroglial Toll-like receptor 4 response and for optimal TLR2 and TLR3 response. / T. H. Holm, D. Draeby, T. Owens // Glia - 2012. - T. 60 - № 4 - 630-8c.

104. Hu Y. Pathogenic role of diabetes-induced PPAR-a down-regulation in microvascular dysfunction. / Y. Hu, Y. Chen, L. Ding, X. He, Y. Takahashi, Y. Gao, W. Shen, R. Cheng, Q. Chen, X. Qi, M. E. Boulton, J.-X. Ma // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2013. - T. 110 - 15401 -6c.

105. Huang S. Saturated fatty acids activate TLR-mediated proinflammatory signaling pathways // J. Lipid Res. - 2012. -T. 53.-2002-2013c.

106. Hwang D. Modulation of the expression of cycIooxygenase-2 by fatty acids mediated through toll-like receptor 4-derived signaling pathways. / D. Hwang // FASEB J. -2001. -T. 15 -2556-2564c.

107. Issemann I. Activation of a member of the steroid hormone receptor superfamily by peroxisome proliferators. /1. Issemann, S. Green // Nature - 1990. - T. 347 - 645-650c.

108. Itoh T. Structural basis for the activation of PPARgamma by oxidized fatty acids. / T. Itoh, L. Fairall, K. Amin, Y. Inaba, A. Szanto, B. L. Balint, L. Nagy, K. Yamamoto, J. W. R. Schwabe // Nat. Struct. Mol. Biol. - 2008. - T. 15 - 924-931c.

109. Jelier R. Anni 2.0: a multipurpose text-mining tool for the life sciences. / R. Jelier, M. J. Schuemie, A. Veldhoven, L. C. J. Dorssers, G. Jenster, J. A. Kors // Genome Biol. -2008. - T. 9 - R96c.

110. Jin M.S. Structures of the toll-like receptor family and its ligand complexes. / M. S. Jin, J.-O. Lee // Immunity -2008.-T. 29- 182-191c.

111. Kawai T. TLR signaling. / T. Kawai, S. Akira // Cell Death Differ. - 2006. - T. 13 - № 5 - 816-25c.

112. Kawai T. The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-like receptors. / T. Kawai, S. Akira // Nat. Immunol. - 2010. - T. 11 - № 5 - 373-84c.

113. Kerfoot S.M. TLR4 contributes to disease-inducing mechanisms resulting in central nervous system autoimmune disease. / S. M. Kerfoot, E. M. Long, M. J. Hickey, G. Andonegui, B. M. Lapointe, R. C. O. Zanardo, C. Bonder, W. G. James, S. M. Robbins, P. Kubes // J. Immunol. - 2004. - T. 173 - 7070-7077c.

114. Kersten S. Roles of PPARs in health and disease. / S. Kersten, B. Desvergne, W. Wahli // Nature -2000. -T. 405 -421-424c.

115. Kiec-Wilk B. The MAPK-dependent regulation of the Jagged/Notch gene expression by VEGF, bFGF or PPAR gamma mediated angiogenesis in HUVEC. / B. Kiec-Wilk, J. Grzybowska-Galuszka, A. Polus, J. Pryjma, A. Knapp, K. Kristiansen // J. Physiol. Pharmacol. - 2010. - T. 61 - 217-225c.

116. Kielian T. Toll-like receptors in central nervous system glial inflammation and homeostasis // J. Neurosci. Res. -

2006.-T. 83. — 71 l-730c.

117. Kigerl K.A. Toll-like receptor (TLR)-2 and TLR-4 regulate inflammation, gliosis, and myelin sparing after spinal cord injury / K. A. Kigerl, W. Lai, S. Rivest, R. P. Hart, A. R. Satoskar, P. G. Popovich // J. Neurochem. - 2007. - T. 102 -37-50c.

118. Kim F. Toll-like receptor-4 mediates vascular inflammation and insulin resistance in diet-induced obesity / F. Kim, M. Pham, I. Luttrell, D. D. Bannerman, J. Tupper, J. Thaler, T. R. Hawn, E. W. Raines, M. W. Schwartz // Circ Res -

2007. - T. 100 - 1589-1596c.

\

119. Konat G.W. Statins Enhance Toll-Like Receptor 4-Mediated Cytokine Gene Expression in Astrocytes: Implication of Rho Proteins in Negative Feedback Regulation / G. W. Konat, A. Krasowska-zoladek, M. Kraszpulski, W. Virginia -2008. - T. 609 - № September 2007 - 603-609c.

120. Konishi Y. Anisomycin superinduces annexin V mRNA expression through the ERK1/2 but not the p38 MAP kinase pathway / Y. Konishi, H. Sato, T. Tanaka // Biochem. Biophys. Res. Commun. -2004. -T. 313 - 977-983c.

121. Krey G. Fatty acids, eicosanoids, and hypolipidemic agents identified as ligands of peroxisome proliferator-activated receptors by coactivator-dependent receptor ligand assay. / G. Krey, O. Braissant, F. L'Horset, E. Kalkhoven, M. Perroud, M. G. Parker, W. Wahli // Mol. Endocrinol. - 1997. - T. 11 - 779-79lc.

122. Kumar H. Pathogen recognition by the innate immune system. / H. Kumar, T. Kawai, S. Akira // Int. Rev. Immunol. -2011. -T. 30 - 16-34c.

123. Lahti A. Inhibition of p38 mitogen-activated protein kinase enhances c-Jun N-terminal kinase activity: implication in inducible nitric oxide synthase expression. / A. Lahti, O. Sareila, H. Kankaanranta, E. Moilanen // BMC Pharmacol. -2006.-T. 6-5c.

124. Lamon B.D. Inducible nitric oxide synthase gene deletion exaggerates MAPK-mediated cyclooxygenase-2 induction by inflammatory stimuli. / B. D. Lamon, R. K. Upmacis, R. S. Deeb, H. Koyuncu, D. P. Hajjar// Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2010. - T. 299 - H613-H623c.

125. Landreth G.E. Toll-like receptors in Alzheimer's disease // Curr. Top. Microbiol. Immunol. - 2009. - T. 336. - 137— 153c.

126. Lasa M. Dexamethasone causes sustained expression of mitogen-activated protein kinase (MAPK) phosphatase 1 and phosphatase-mediated inhibition of MAPK p38. / M. Lasa, S. M. Abraham, C. Boucheron, J. Saklatvala, A. R. Clark // Mol. Cell. Biol. - 2002. - T. 22 - 7802-7811 c.

127. Lau L.F. Expression of a set of growth-related immediate early genes in BALB/c 3T3 cells: coordinate regulation with c-fos or c-myc. / L. F. Lau, D. Nathans // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 1987. - T. 84 - 1182-1186c.

128. Laudet V. Letter to the Editor A Unified Nomenclature System for the Nuclear Receptor Superfamily / V. Laudet, J. Auwerx, J.-A. Gustafsson, Walter Wahli. //Cell - 1999.-T. 97- 161-163c.

129. Lee J. The effect of PPAR?? and PPAR?? ligands on inflammation and ABCA1 expression in cultured gallbladder epithelial cells / J. Lee, E. M. Hong, H. W. Byun, M. H. Choi, H. J. Jang, C. S. Eun, S. H. Kae, H. S. Choi // Dig. Dis. Sci. -2008. - T. 53 - 1707-1715c.

130. Lee M.S. Signaling pathways downstream of pattern-recognition receptors and their cross talk. / M. S. Lee, Y.-J. Kim // Annu. Rev. Biochem. - 2007. - T. 76 - № II - 447-80c.

131. Lefebvre P. Review series Sorting out the roles of PPAR a in energy metabolism and vascular homeostasis / P. Lefebvre, G. Chinetti, J. Fruchart, B. Staels - 2006. - T. 116 - № 3 - 571-580c.

132. Lehnardt S. Innate immunity and neuroinflammation in the CNS: the role of microglia in Toll-like receptor-mediated neuronal injury. / S. Lehnardt // Glia - 2010. - T. 58 - № 3 - 253-63c.

133. Lehnardt S. The toll-like receptor TLR4 is necessary for lipopolysaccharide-induced oligodendrocyte injury in the CNS. / S. Lehnardt, C. Lachance, S. Patrizi, S. Lefebvre, P. L. FoIIett, F. E. Jensen, P. A. Rosenberg, J. J. Volpe, T. Vartanian // J. Neurosci. - 2002. - T. 22 - 2478-2486c.

134. Lehnardt S. Activation of innate immunity in the CNS triggers neurodegeneration through a Toll-like receptor 4-dependent pathway. / S. Lehnardt, L. Massillon, P. FoIIett, F. E. Jensen, R. Ratan, P. a Rosenberg, J. J. Volpe, T. Vartanian // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2003. - T. 100 - № 14 - 8514-9c.

135. Leisewitz A. V. A PPARs cross-talk concertedly commits C6 glioma cells to oligodendrocytes and induces enzymes involved in myelin synthesis / A. V. Leisewitz, C. R. Urrutia, G. R. Martinez, G. Loyola, M. Bronfman // J. Cell. Physiol. - 2008. - T. 217 - 367-376c.

136. Levin B.E. CNS sensing and regulation of peripheral glucose levels. / B. E. Levin, A. a Dunn-Meynell, V. H. Routh // Int. Rev. Neurobiol. - 2002. - T. 51 - 219-58c.

137. Li S. Superinduction of IL-2 gene expression by vomitoxin (deoxynivalenol) involves increased mRNA stability. / S. Li, Y. L. Ouyang, W. Dong, J. J. Pestka // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 1997. - T. 147 - № 2 - 33 l-42c.

138. Libby P. Inflammatory Mechanisms: The Molecular Basis of Inflammation and Disease / P. Libby - 2007. - T. 2007 - № December.

139. Libby P. Inflammation in diabetes mellitus: role of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha and peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists. / P. Libby, J. Plutzky // Am. J. Cardiol. - 2007. - T. 99 - № 4A - 27B-40Bc.

140. Lucas S.-M. The role of inflammation in CNS injury and disease. / S.-M. Lucas, N. J. Rothwell, R. M. Gibson // Br. J. Pharmacol. - 2006. - T. 147 Suppl - S232-S240c.

141. Mahadevan L.C. Signalling and superinduction. / L. C. Mahadevan, D. R. Edwards // Nature - 1991.- T. 349-№ 6312-747-8C.

142. Mandrup S. Molecular mechanisms and genome-wide aspects of PPAR subtype specific transactivation / S. Mandrup, A. Bugge // PPAR Res. - 2010. - T. 2010.

143. Marsh B. Systemic lipopolysaccharide protects the brain from ischemic injury by reprogramming the response of the brain to stroke: a critical role for IRF3. / B. Marsh, S. L. Stevens, A. E. B. Packard, B. Gopalan, B. Hunter, P. Y. Leung, C. a Harrington, M. P. Stenzel-Poore // J. Neurosci. - 2009. - T. 29 - № 31 - 9839-19c.

144. McCall A.L. Diabetes mellitus and the central nervous system. / A. L. McCall // Int. Rev. Neurobiol. - 2002. - T. 51 - 415-53 c.

145. McGuire K. Radiation hybrid mapping of all 10 characterized bovine Toll-like receptors / K. McGuire, M. Jones, D. Werling, J. L. Williams, E. J. Glass, O. Jann // Anim. Genet. - 2006. - T. 37 - 47-50c.

146. Medzhitov R. A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity. / R. Medzhitov, P. Preston-Hurlburt, C. A. Janeway // Nature - 1997. - T. 388 - 394-397c.

147. Misra P. Phosphorylation of transcriptional coactivator peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-binding protein (PBP). Stimulation of transcriptional regulation by mitogen-activated protein kinase. / P. Misra, E. D. Owuor, W. Li, S. Yu, C. Qi, K. Meyer, Y.-J. Zhu, M. S. Rao, A.-N. T. Kong, J. K. Reddy // J. Biol. Chem. - 2002. - T. 277 - 48745-48754c.

148. Monocytes II. High Glucose Induces Toll-Like Receptor Expression in Mechanism of Activation / H. Monocytes -2008. - T. 57 - № November.

149. Moreno M. PPARs: Nuclear receptors controlled by, and controlling, nutrient handling through nuclear and cytosolic signaling / M. Moreno, A. Lombardi, E. Silvestri, R. Senese, F. Cioffi, F. Goglia, A. Lanni, P. De Lange // PPAR Res. - 2010. - T. 2010.

150. Mudaliar S. New frontiers in the management of type 2 diabetes. / S. Mudaliar // Indian J. Med. Res. - 2007. - T. 125 - № 3 - 275-96c.

151. Mueller E. Genetic analysis of adipogenesis through peroxisome proliferator-activated receptor gamma isoforms. /

E. Mueller, S. Drori, A. Aiyer, J. Yie, P. Sarraf, H. Chen, S. Hauser, E. D. Rosen, K. Ge, R. G. Roeder, B. M. Spiegelman // J. Biol. Chem. - 2002. - T. 277 - 41925-41930c.

152. Naert G. Toll-like receptor 2-independent and MyD88-dependent gene expression in the mouse brain / G. Naert, N. Laflamme, S. Rivest // J. Innate Immun. - 2009. - T. 1 - 480-493c.

153. Nardin P. S100B content and secretion decrease in astrocytes cultured in high-glucose medium. / P. Nardin, F. Tramontina, M. C. Leite, A. C. Tramontina, A. Quincozes-Santos, L. M. V. de Almeida, A. M. Battastini, C. Gottfried, C.-A. Gon?alves // Neurochem. Int. - 2007. - T. 50 - № 5 - 774-82c.

154. Nathan C. Nonresolving Inflammation // Cell. - 2010. - T. 140. - 871-882c.

155.Neurochemistry J.O.F. Inflammation in the CNS Neurogenesis / J. O. F. Neurochemistry-2009. - 1343-1359c.

156. Newton R. Superinduction of NF-kappa B by actinomycin D and cycloheximide in epithelial cells. / R. Newton, I. M. Adcock, P. J. Barnes // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1996. -T. 218 - № 2 - 518-23c.

157. Newton R. Superinduction of COX-2 mRNA by cycloheximide and interleukin-1?? involves increased transcription and correlates with increased NF-??B and JNK activation / R. Newton, D. A. Stevens, L. A. Hart, M. Lindsay, I. M. Adcock, P. J. Barnes // FEBS Lett. - 1997. - T. 418 - 135-138c.

158. Northam E.A. Central Nervous System Function in Youth With Type 1 Diabetes 12 Years After Disease Onset// Diabetes Care. - 2009. - T. 32. - 445-450c.

159. O'Neill L.A.J. The IL-1 receptor/toll-like receptor superfamily: Crucial receptors for inflammation and host defense /L. A. J. O'Neill, C. A. Dinarello// Immunol. Today - 2000. - T. 21 -206-209c.

160. Oblak A. Toll-like receptor 4 activation in cancer progression and therapy //CLIn. Dev. Immunol. -201 l.-T. 2011.

161. Okun E. Toll-like receptors in neurodegeneration. / E. Okun, K. J. Griffioen, J. D. Lathia, S.-C. Tang, M. P. Mattson, T. V Arumugam // Brain Res. Rev. - 2009. - T. 59 - № 2 - 278-92c.

162. Olson J.K. Microglia initiate central nervous system innate and adaptive immune responses through multiple TLRs. / J. K. Olson, S. D. Miller // J. Immunol. - 2004. - T. 173 - 3916-3924c.

163. Patel H. Hyperglycemia induces differential change in oxidative stress at gene expression and functional levels in HUVEC and HMVEC. / H. Patel, J. Chen, K. C. Das, M. Kavdia // Cardiovasc. Diabetol. -2013. -T. 12 - 142c.

164. Pellerin I. Superinduction of c-fos gene expression by estrogen in cultured guinea-pig endometrial cells requires priming by a cycloheximide-dependent mechanism. /1. Pellerin, C. Vuillermoz, M. Jouvenot, M. Royez, C. Ordener, G. Marechal, G. Adessi // Endocrinology - 1992. - T. 131 - 1094-1100c.

165. Pickup J.C. Inflammation and activated innate immunity in the pathogenesis of type 2 diabetes. / J. C. Pickup // Diabetes Care - 2004. - T. 27 - 813-823c.

166. Poltorak A. Physical contact between lipopolysaccharide and toll-like receptor 4 revealed by genetic complementation. / A. Poltorak, P. Ricciardi-Castagnoli, S. Citterio, B. Beutler // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2000. -T. 97-2163-2167c.

167. Rahmsdorf H.J. Posttranscriptional regulation of c-fos mRNA expression / II. J. Rahmsdorf, A. Schonthal, P. Angel, M. Litfin, U. Ruther, P. Herrlich//Nucleic Acids Res. - 1987.-T. 15 - 1643-1659c.

168. RansohofTR.M. Innate immunity in the central nervous system. / R. M. Ransohoff, M. A. Brown // J. CLIn. Invest. -2012.-T. 122- 1164-71c.

169. Reagan L.P. Glucose, stress, and hippocampal neuronal vulnerability. / L. P. Reagan // Int. Rev. Neurobiol. - 2002. -T.51 -289-324c.

170. Revsin Y. Neuronal and astroglial alterations in the hippocampus of a mouse model for type 1 diabetes / Y. Revsin,

F. Saravia, P. Roig, A. Lima, E. R. De Kloet, F. Homo-Delarche, A. F. De Nicola// Brain Res. -2005. -T. 1038-22-31c.

171. Ridley S.H. A p38 MAP kinase inhibitor regulates stability of interleukin-l-induced cycIooxygenase-2 mRNA / S. H. Ridley, J. L. E. Dean, S. J. Sarsfield, M. Brook, A. R. Clark, J. Saklatvala // FEBS Lett. - 1998. - T. 439 - 75-80c.

172. Rochette-Egly C. Nuclear receptors: Integration of multiple signalling pathways through phosphorylation // Cell. Signal.-2003.-T. 15.-355-366c.

173. Roger T. Enhanced AP-1 and NF-kappaB activities and stability of interleukin 8 (IL-8) transcripts are implicated in IL-8 mRNA superinduction in lung epithelial H292 cells. / T. Roger, T. Out, N. Mukaida, K. Matsushima, H. Jansen, R. Lutter // Biochem. J. - 1998.-T. 330 ( Pt 1 -429-435c.

174. Rolls A. Toll-like receptors modulate adult hippocampal neurogenesis / A. Rolls, R. Shechter, A. London, Y. Ziv, A. Ronen, R. Levy, M. Schwartz // Nat. Cell Biol. -2007. -T. 9 - 1081-1088c.

175. Rúan H. Troglitazone antagonizes tumor necrosis factor-alpha-induced reprogramming of adipocyte gene expression by inhibiting the transcriptional regulatory functions of NF-kappaB. / H. Rúan, H. J. Pownall, H. F. Lodish // J. Biol. Chem. - 2003. - T. 278 - 28181 -28192c.

176. Sánchez-Hidalgo M. Rosiglitazone, an agonist of peroxisome proliferator-activated receptor gamma, reduces chronic colonic inflammation in rats / M. Sánchez-Hidalgo, A. R. Martín, I. Villegas, C. Alarcón De La Lastra // Biochem. Pharmacol.-2005.-T. 69- 1733-1744c.

177. Sarac K. Brain metabolite changes on proton magnetic resonance spectroscopy in children with poorly controlled type 1 diabetes mellitus / K. Sarac, A. Akinci, A. Alkan, M. Asian, T. Baysal, C. Ózcan // Neuroradiology - 2005. - T. 47 - 562-565C.

178. Schupp M. Endogenous ligands for nuclear receptors: digging deeper. / M. Schupp, M. a Lazar // J. Biol. Chem. -2010. - T. 285 - № 52 - 40409-15c.

179. Schwanhausser B. Global quantification of mammalian gene expression control. / B. Schwanhausser, D. Busse, N. Li, G. Dittmar, J. Schuchhardt, J. Wolf, W. Chen, M. Selbach // Nature - 2011. - T. 473 - 337-342c.

180. Semenkovich C.F. Physiologic concentrations of glucose regulate fatty acid synthase activity in HepG2 cells by mediating fatty acid synthase mRNA stability / C. F. Semenkovich, T. Coleman, R. Goforth // J. Biol. Chem. - 1993. - T. 268-6961-6970c.

181. Sergeeva M.G. PPAR activation has dichotomous control on the expression levels of cytosolic and secretory phospholipase A2 in astrocytes; inhibition in nai've, untreated cells and enhancement in LPS-stimulated cells. / M. G. Sergeeva, S. E. Aleshin, S. Grabeklis, G. Reiser // J. Neurochem. - 2010. - T. 115 - № 2 - 399-410c.

182. Serhan C.N. Systems approach to inflammation resolution: identification of novel anti-inflammatory and pro-resolving mediators / C. N. Serhan // J Thromb Haemost. - 2009. - T. 7 - № 1 - 44-48c.

183. Shalev A. The peroxisome proliferator-activated receptor alpha is a phosphoprotein: regulation by insulin. / A. Shalev, C. A. Siegrist-Kaiser, P. M. Yen, W. Wahli, A. G. Burger, W. W. Chin, C. A. Meier // Endocrinology - 1996. -T. 137 — 4499—4502c.

184. Sherry C.L. on Elevated Glucose and Requires p38 MAPK 1 / C. L. Sherry, J. C. O. Connor, J. M. Kramer, G. G. Freund - 2009.

185. Sheu M.L. High glucose induces human endothelial cell apoptosis through a phosphoinositide 3-kinase-reguIated cycIooxygenase-2 pathway / M. L. Sheu, F. M. Ho, R. Sen Yang, K. F. Chao, W. W. Lin, S. Y. Lin-Shiau, S. H. Liu // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2005. - T. 25 - 539-545c.

186. Shichita T. Post-Ischemic Inflammation in the Brain // Front. Immunol. -2012.-T. 3.

187. Siggens K.W. Interferon gamma mRNA "superinduction" in human lymphocytes. / K. W. Siggens, A. G. Morris // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1985. -T. 133 -274-279c.

188. Sofroniew M. V. Molecular dissection of reactive astrogliosis and glial scar formation / M. V. Sofroniew // Trends Neurosci. - 2009. - T. 32 - № 12 - 638-647c.

189. Sonoda J. Nuclear receptors: decoding metabolic disease. / J. Sonoda, L. Pei, R. M. Evans // FEBS Lett. - 2008. - T. 582 -№ 1 — 2-9c.

190. Sousa Abreu R. de Global signatures of protein and mRNA expression levels. / R. de Sousa Abreu, L. O. Penalva, E. M. Marcotte, C. Vogel // Mol. Biosyst. - 2009. - T. 5 - 1512-1526c.

191. Souza L.F. de Regulation of LPS stimulated ROS production in peritoneal macrophages from alloxan-induced diabetic rats: involvement of high glucose and PPARgamma. / L. F. de Souza, F. Barreto, E. G. da Silva, M. E. Andrades, E. L. M. Guimaraes, G. A. Behr, J. C. F. Moreira, E. A. Bernard // Life Sci. - 2007. - T. 81 - № 2 - 153-9c.

192. Sriram S. Role of glial cells in innate immunity and their role in CNS demyelination //J. Neuroimmunol. -2011. -T. 239. - 13-20c.

193. Stockert J. Regulation ofTAKl/TABl-mediated IL-lp signaling by cytoplasmic PPARp/8. / J. Stockert, A. Wolf, K. Kaddatz, E. Schnitzer, F. Finkernagel, W. Meissner, S. Müller-Brüsselbach, M. Kracht, R. Miiller // PLoS One-2013. -T. 8-№4-e6301Ic.

194. Stokes J. a Toll-like receptor signaling adapter proteins govern spread of neuropathic pain and recovery following nerve injury in male mice. / J. a Stokes, J. Cheung, K. Eddinger, M. Corr, T. L. Yaksh//J. Neuroinflammation-2013.-T. 10- 148c.

195. Straus D.S. Anti-inflammatory actions of PPAR ligands: new insights on cellular and molecular mechanisms // Trends Immunol. - 2007. - T. 28. - 55 l-558c.

196. Tabas I. Anti-inflammatory therapy in chronic disease: challenges and opportunities. /1. Tabas, C. K. Glass // Science (80-.). - 2013. - T. 339(6116) - 166-172c.

197. Takeda К. Toll-like receptors in innate immunity / K. Takeda, S. Akira // Int Immunol - 2005. - T. 17 - 1—14c.

198. Takeuchi H. Tumor necrosis factor-alpha induces neurotoxicity via glutamate release from hemichannels of activated microglia in an autocrine manner. / H. Takeuchi, S. Jin, J. Wang, G. Zhang, J. Kawanokuchi, R. Kuno, Y. Sonobe, T. Mizuno, A. Suzumura//J. Biol. Chem. - 2006. -T. 281 -21362-21368c.

199. Tanabe T. Cyclooxygenase isozymes and their gene structures and expression / T. Tanabe, N. Tohnai // Prostaglandins Other Lipid Mediat. - 2002. - T. 68-69 - 95-114c.

200. Thapar R. Signaling pathways that control mRNA turnover. / R. Thapar, A. P. Denmon // Cell. Signal. - 2013. - T. 25-№8- 1699-710c.

201. Thomson S. The nucleosomal response associated with immediate-early gene induction is mediated via alternative MAP kinase cascades: MSK1 as a potential histone H3/HMG-14 kinase / S. Thomson, A. L. Clayton, C. A. Hazzalin, S. Rose, M. J. Barratt, L. C. Mahadevan // EMBO J. - 1999. - Т. 18 - 4779-4793c.

202. Tolón R.M. Activation of the prolactin gene by peroxisome proliferator-activated receptor-alpha appears to be DNA binding-independent. / R. M. Tolón, A. I. Castillo, A. Aranda // J. Biol. Chem. - 1998. - T. 273 - 26652-2666 lc.

203. Tsai Y.-S. Genetic variations in peroxisome proliferator-activated receptor gamma expression affect blood pressure. / Y.-S. Tsai, L. Xu, O. Smithies, N. Maeda // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2009. - Т. 106 - 19084-19089c.

204. Tzeng S.F. Prostaglandins and cyclooxygenases in glial cells during brain inflammation / S. F. Tzeng, H. Y. Hsiao, О. Т. Мак // Curr Drug Targets Inflamm Allergy - 2005. - T. 4 - 335-340c.

205. Valastro B. Up-regulation of glutamate receptors is associated with LTP defects in the early stages of diabetes mellitus. / B. Valastro, J. Cossette, N. Lavoie, S. Gagnon, F. Trudeau, G. Massicotte // Diabetologia - 2002. - T. 45 - № 5-642-50C.

206. Wall R. A labile inhibitor blocks immunoglobulin kappa-light-chain-gene transcription in a pre-B leukemic cell line. / R. Wall, M. Briskin, C. Carter, H. Govan, A. Taylor, P. Kincade // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 1986. - T. 83 -295-298c.

207. Wallace C.S. Differential intracellular sorting of immediate early gene mRNAs depends on signals in the mRNA sequence. / C. S. Wallace, G. L. Lyford, P. F. Worley, O. Steward // J. Neurosci. - 1998. - Т. 18 - 26-35c.

208. Wang J. High glucose-induced expression of inflammatory cytokines and reactive oxygen species in cultured astrocytes. / J. Wang, G. Li, Z. Wang, X. Zhang, L. Yao, F. Wang, S. Liu, J. Yin, E. Ling, L. Wang, a Hao // Neuroscience - 2012. - T. 202 - 5 8-68c.

209. Wang X. Effects of matrix metaIloproteinase-9 gene knock-out on morphological and motor outcomes after traumatic brain injury. / X. Wang, J. Jung, M. Asahi, W. Chwang, L. Russo, M. A. Moskowitz, С. E. Dixon, M. E. Fini, E. H. Lo // J. Neurosci. - 2000. - T. 20 - 7037-7042c.

210. Wang X.H. The mediating role of cPLA2 in IL-1 beta and IL-6 release in LPS-induced HeLa cells. / X. H. Wang, G. T. Yan, L. H. Wang, X. H. Hao, K. Zhang, H. Xue // Cell Biochem. Funct. - 2004. - T. 22 - № 1 - 41-4c.

211. Whiteside C. Rosiglitazone Prevents High Glucose-Induced Vascular Endothelial Growth Factor and Collagen IV Expression in Cultured Mesangial Cells / C. Whiteside, H. Wang, L. Xia, S. Munk, II. J. Goldberg, I. G. Fantus - 2009. -T. 2009.

212. Xie Z. Peroxynitrite mediates neurotoxicity of amyloid beta-peptidel-42- and lipopolysaccharide-activated microglia. / Z. Xie, M. Wei, Т. E. Morgan, P. Fabrizio, D. Han, С. E. Finch, V. D. Longo // J. Neurosci. - 2002. - T. 22 -3484-3492c.

213. Xu H.E. Molecular recognition of fatty acids by peroxisome proliferator-activated receptors. / H. E. Xu, M. H. Lambert, V. G. Montana, D. J. Parks, S. G. Blanchard, P. J. Brown, D. D. Sternbach, J. M. Lehmann, G. B. Wisely, Т. M. Willson, S. A. Kliewer, M. V Milburn // Mol. Cell - 1999. - T. 3 - 397-403c.

214. Yanai H. HMGB proteins function as universal sentinels for nucleic-acid-mediated innate immune responses. / H. Yanai, T. Ban, Z. Wang, M. K. Choi, T. Kawamura, H. Negishi, M. Nakasato, Y. Lu, S. Hangai, R. Koshiba, D. Savitsky, L. Ronfani, S. Akira, M. E. Bianchi, K. Honda, T. Tamura, T. Kodama, T. Taniguchi // Nature - 2009. - T. 462 - 99-103c.

215. Youssef J. Peroxisome Proliferator-activated Receptors: Discovery and Recent Advances / J. Youssef, M. Badr-New York: Springer New York Heidelberg Dordrecht London, 2013.

216. Zhang D. A toll-like receptor that prevents infection by uropathogenic bacteria. / D. Zhang, G. Zhang, M. S. Hayden, M. B. Greenblatt, C. Bussey, R. A. Flavell, S. Ghosh // Science - 2004. - T. 303 - 1522-1526c.

217. Zhang F.X. Bacterial Lipopolysaccharide Activates Nuclear Factor- В through Interleukin-l Signaling Mediators in Cultured Human Dermal Endothelial Cells and Mononuclear Phagocytes / F. X. Zhang, C. J. Kirschning, R. Mancinelli, X.-P. Xu, Y. Jin, E. Faure, a. Mantovani, M. Rothe, M. Muzio, M. Arditi // J. Biol. Chem. - 1999. - T. 274 - № 12 -7611—7614c.

218. Zhou M. Endotoxin downregulates peroxisome proliferator-activated receptor-gamma via the increase in TNF-alpha release. / M. Zhou, R. Wu, W. Dong, A. Jacob, P. Wang // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. - 2008. - T. 294 - R84-R92c.

219. Zinck R. Protein synthesis inhibitors reveal differential regulation of mitogen-activated protein kinase and stress-activated protein kinase pathways that converge on Elk-1. / R. Zinck, M. A. Cahill, M. Kracht, C. Sachsenmaier, R. A. Hipskind, A. Nordheim // Mol. Cell. Biol. - 1995. -T. 15 -4930-4938c.

220. Грабеклис C.A. И ИНГИБИТОРОВ ЦИКЛООКСИГЕНАЗ В РЕГУЛЯЦИИ ПРОЛИФЕРАЦИИ КЛЕТОК ГЛИОМЫ С6 / С. А. Грабеклис, Д. В. Чистяков, Л. Ю. Андреева, М. Г. Сергеева - 2012.

БЛАГОДАРНОСТИ

Выражаю свою искреннюю благодарность моим научным руководителям Скрябину Константину Георгиевичу и Сергеевой Марине Глебовне за помощь в постановке экспериментов и научные консультации при работе над диссертационным проектом, моим коллегам по лаборатории Алешину С.Е., Грабеклис С А., Поповой Н.В., Андреевой Л.Ю. за помощь в экспериментальной деятельности и дружескую атмосферу, а также профессору Института Нейробиологии университета Отто-фон-Герике г. Магдебург, (Германия) за курирование и помощь в организации работы.