Значение метаболических и провоспалительных факторов в развитии синдрома диабетической стопы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат наук Галстян Карине Оганесовна

  • Галстян Карине Оганесовна
  • кандидат науккандидат наук
  • 2020, ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации
  • Специальность ВАК РФ14.01.02
  • Количество страниц 114
Галстян Карине Оганесовна. Значение метаболических и провоспалительных факторов в развитии синдрома диабетической стопы: дис. кандидат наук: 14.01.02 - Эндокринология. ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации. 2020. 114 с.

Оглавление диссертации кандидат наук Галстян Карине Оганесовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Сахарный диабет 2 типа и синдром диабетической стопы

1.2.Системы определения глубины поражения при СДС

Классификация Вагнера

Классификация язвенных дефектов при СДС Техасского университета

Классификация язвенных дефектов WIFI

1.3.Воспаление.Представители миелоидных клеток

1.4.Цитокины и хемокины

TNF-a (Tumor necrosis factor -а) или ФНО-a (Фактор некроза опухоли - a)

CCL18 (Хемокиновый (СС мотив) лиганд 18)

1.5.Экспериментальные работы по М1/М2 фенотипам

1.6. Цитокинотерапия в клинической практике

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1.Дизайн исследования

2.2. Математико-статистическая обработка полученных результатов

2.3. План обследования

2.4. Общая характеристика обследованных добровольцев

2.5. Пациенты с впервые выявленным сд-2 и группы контроля

2.6. Пациенты с длительным течением сд-2 без сдс и с сдс

2.7. Характеристика пациентов при нейропатической и нейроишемической формах сдс

2.8.Лабораторные методы

2.8.1. Многоэтапная процедура выделения моноцитов /макрофагов из крови человека и стимуляция клеток по провоспалительному (м1) и

противовоспалительному (м2) фенотипам

ГЛАВА З.РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Сравнительный анализ показателей про- и противовоспалительной активности моноцитов у пациентов с впервые выявленным СД-2, без сахароснижающей терапии, пациентов с ИБС без СД и здоровых добровольцев

3.2. Сравнительный анализ показателей про- и противовоспалительной активности моноцитов у пациентов с длительным течением СД-2 без СДС и с язвенными дефектами

3.2.1. Показатели про- и противовоспалительной активности моноцитов при ожирении у пациентов с длительным течением СД-2

3.2.2. Показатели про- и противовоспалительной активности моноцитов у

пациентов длительно страдающих СД-2 в зависимости от метаболизма липидов

3.2.3. Показатели про- и противовоспалительной активности моноцитов у пациентов длительно страдающих СД-2 в зависимости от углеводного обмена

3.2.4. Показатели про- и противовоспалительной активности моноцитов при хронической ишемии нижних конечностей (ХИНК) у пациентов длительно страдающих СД-2

3.2.5. Показатели про- и противовоспалительной активности моноцитов при сахароснижающей терапии у пациентов с длительным течением СД-2

3.3. сравнительный анализ показателей про- и противовоспалительной активности моноцитов у пациентов с осложненными формами сдс

3.3.1. Сравнительный анализ показателей про- и противовоспалительной активности моноцитов у пациентов с СДС в зависимости от степени и глубины поражения

3.3.2. Сравнительный анализ показателей про- и противовоспалительной активности моноцитов у пациентов с язвенными дефектами нижних конечностей в зависимости от площади

3.3.3. Сравнительный анализ показателей про- и противовоспалительной активности моноцитов у пациентов с язвенными дефектами в зависимости от длительности раневого процесса

3.4.влияние метаболической терапии на показатели про- и противовоспалительной активности моноцитов у пациентов с длительным язвенным дефектом - более

месяцев

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ СОБСТВЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Эндокринология», 14.01.02 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Значение метаболических и провоспалительных факторов в развитии синдрома диабетической стопы»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы

По прогнозам IDF количество пациентов с сахарным диабетом (СД) к 2045 году достигнет 642 млн. человек [Wass J., 2013]. Сахарный диабет 2 типа (СД-2) -хроническое заболевание, детерминированное инсулинорезистентностью и относительным дефицитом инсулина [Дедов И.И. и Мельниченко Г.А., 2018]. Исследование NATION свидетельствует о том, что в России диагноз устанавливается не более, чем у 50% пациентов [Дедов И.И. и соавт., 2017]. Закономерно также растёт количество пациентов с синдром диабетической стопы (СДС). По данным ВОЗ в 2015 году пациентов было 174 млн., а в 2016г. составит 236 млн. Такое грозное осложнение СД, как СДС, часто выявляется при впервые установленном диагнозе на момент госпитализации. В РФ за период 2013-2016гг. выявлен рост пациентов СД-2 с СДС с 13,2 до 14,2/ 10 тыс. населения и как следствие ампутаций нижних конечностей с 9,6 до 10,9/ 10 тыс. населения [Галстян Г.Р. и соавт., 2018]. Считается, что появление дефекта в области стопы нередко является конечной точкой среди осложнений СД. Более 5% пациентов в анамнезе имеют СДС, при этом кумулятивный анализ продолжительности жизни данной когорты может достигать 25% [Apelqvist J. et al., 2018]. Обследование всех пациентов с диабетом, определение категории риска развития СДС, оказание им специализированной помощи значительно снизит риск возникновения язвенных дефектов нижних конечностей [Singh N. et al.,2005].

Международная рабочая группа по диабетической стопе (МРГДС) определяет язвенное поражение стоп, как тяжелое осложнение диабета, связанное с ростом заболеваемости и финансовых затрат, что отражается на качестве жизни самого пациента и его семьи[Баккер К. и соавт., 2015]. Лечение СДС является одним из самых трудоемких и дорогостоящих осложнений СД [Ammar I. et al, 2017]. Период заживления язвенных дефектов нижних конечностей имеет большое значение для

фармакоэкономического анализа и продолжительности временной нетрудоспособности пациентов [Удовиченко О.В. и соавт., 2014]. В мировом масштабе частота нетравматических ампутации нижних конечностей достигает 50-75 % и это пациенты с СД [Анциферов М.Б. и соавт.,2001]. Проведенный клинико-экономический анализ показал, что помимо колоссальных финансовых затрат на лечение СД и его осложнений, государство также теряет экономически активное население (53,5%) [Дедов И.И. и соавт., 2017].

В проведенном ретроспективном анализе сообщается, что диагностированная тяжесть первичной диабетической язвы является основным предиктором летальности, несмотря на риск смерти от транзиторных ишемических атак (ТИА), инсультов, ишемической болезни сердца (ИБС) и атеросклероза периферических артерий. Несмотря на достигнутые успехи в лечении язвенных дефектов при СДС за последние 25 лет, выживаемость в данной группе пациентов остается по-прежнему низкой. Организация междисциплинарного взаимодействия необходима для реализации помощи пациентам, перенесшим ампутации нижних конечностей, которые проводятся в возрастном периоде 50-80 лет [Гурьева И.В, 2001]. Безусловно, на сегодняшний день комплексный подход при лечении СДС требует оказания своевременной медицинской помощи в едином специализированном и многопрофильном учреждении, а также

усовершенствования доказательной базы для проведения аргументированных вмешательств [Jeffcoate W.J. et al.,2018].

В проведенном анкетировании Wukich D.R. et al. сообщается, что у пациентов с СДС больше страх перед высокими ампутациями нижних конечностей, нежели перед смертью, слепотой, инфицированием стопы и почечной недостаточностью, требующей проведения диализа. Стоит заметить, что большая часть пациентов данной когорты после ампутации пораженной нижней конечности отметили облегчение и улучшение качества жизни [Wukich D.R. et al, 2017; Jeffcoate W.J. et al.,2018].

В исследовании Boutoille D. et al. оценивали состояния здоровья пациентов с СДС по шкале MOS SF -36(Medical Outcomes Study - Short Form - 36), где

физические ограничения эквивалентны между группами с язвенными дефектами и после транстибиальной ампутацией конечности. У пациентов с поражениями стоп более выражен болевой синдром и снижена физическая активность по сравнению с пациентами, перенесшими трансметатарзальные ампутации стопы и без таковых. Кроме социальных и психологических последствий, у 56 % пациентов с ампутированными конечностями в течение 20 месяцев были зафиксированы серьезные сердечно-сосудистые осложнения [Boutoille D. et al., 2008].

Проведенный в 2017 году Brennan M.B et al. анализ среди ветеранов Второй мировой войны с СДС, показал, что выживаемость до 1 года составляет - 80,80 %, до 2 -х лет - 69,01% и до 5-ти - 28, 64 % [Brennan M.B et al., 2017]. Анализ летальности проводился также на Ближнем Востоке и в Северной Америке. Среди пациентов без СДС доля умерших пациентов составила 10,7%, с язвенными поражениями стоп - 18,5%, ампутациями в анамнезе - 32,2%. Кумулятивный анализ выживаемости Каплана-Мейера показал, что в течение 6 лет у пациентов с СД, осложненным СДС, летальность выше, чем без СДС [Khalid Al-R.et al.,2017]. Устранение рисков высоких ампутаций нижних конечностей при нейроишемических формах СДС и смертей пациентов из-за длительного стационарного лечения на сегодняшний день - доминирующие дилеммы [Митиш В.А. и соавт.,2014].

В свою очередь, D.G. Armstrong сообщает о необходимости динамического наблюдения пациентов с СДС после заживления язвенных дефектов, так как у 40% пациентов риск рецидива возможен в течение первого года. Важное значение имеет рассмотрение закрытого дефекта не как законченный случай, а как состояние ремиссии [Armstrong D.G. et al,2017].

Исключительно важную роль в формировании СДС отводится диабетической периферической полинейропатии [Баккер К. и соавт., 2015]. Одновременная коррекция гипергликемии и дефицита миоинозитола в нервном волокне - важный эшелон профилактики СДС в раннем периоде заболевания, а применение патогенетической и симптоматической терапии, несомненно, снижает

нейропатическую боль, улучшает состояние нервных волокон, блокирует их альтерацию [Гурьева И.В. и соавт.,2016].

В течение последних десяти лет теория воспаления занимает главенствующее место в эндогенной иммунорегуляции. Активация и ингибирование иммунного ответа на воспалительный процесс зависит, как правило, от межклеточного взаимодействия цитокинов. Локальное и системное воспаление в первую очередь способствует продукции провоспалительных и противовоспалительных медиаторов, в том числе, активации ядерного фактора «каппа В» (NF-kB), который в свою очередь контролирует межклеточные процессы [Тронько Н.Д. и соавт.,2018]. Например, представитель семейства провоспалительных цитокинов -TNF-a, препятствует стабилизации окислительно-восстановительного состояния, генерирует активные формы кислорода (АФК) и реактивные формы азота, нарушает клеточный гомеостаз, влияет на состояние врожденных иммунных клеток, не только в физиологических, но и патофизиологических условиях [Blaser H. et al, 2016].

Известно, что у пациентов с СДС нарушены естественные гомеостатические и репаративные процессы в хронических длительно незаживающих ранах. Особое значение в свете новых задач приобретает генетические исследования, поскольку помимо клеточных повреждений в условиях гипоксии тканей, есть данные о молекулярно-генетических нарушениях, задерживающих заживление раневых дефектов при СДС [Davis F.M. et al., 2018]. По данным гистологического исследования, у пациентов с нейропатической формой СДС, имеющих язвенные дефекты нижних конечностей длительностью более 1 года, обнаружена деградация пролиферативных процессов, что выражается в формировании фибринозной ткани. И напротив, раны продолжительностью меньше года имеют более высокий регенеративный потенциал [Комелягина Е.В. и соавт., 2015]. Проведенный иммуногистохимический анализ показал активацию белка (Коннексин -43) в эпидермисе и его утолщение именно в диабетической ране: чем больше его содержание, тем хуже и длительнее протекают репаративные процессы [Максимова Н.В и соавт., 2014].

Внедрение теории атерогенеза и воспаления в диабетологию изменяет картину молекулярного мира. В основе воспалительного процесса при СД-2 могут быть необратимые биохимические нарушения, поэтому изучение поляризации макрофагов и секретируемых цитокинов открывает новый взгляд на длительно незаживающие раневые дефекты при СДС. Поскольку про - и противовоспалительные процессы играют решающее значение в различных фазах заживления ран, можно предположить, что дисрегуляция иммуновоспалительного ответа может мешать тканевому гомеостазу и, после формирования дефекта, привести к развитию хронических, вялотекущих, незаживающих и, в том числе, рецидивирующих ран, которые характерны для СДС [Tuttolomondo A. et al, 2015; Kimball A. et al, 2018].

Однако, при лечении хронических ран нижних конечностей в условиях гипергликемии, значение состояния иммунной системы малоизучено. По всей вероятности, иммунная активация может предшествовать появлению диабетической язвы стопы тем же образом, что она предшествует проявлению СД-2 и ИБС [Frangogiannis G.N. et al, 2018]

Таким образом, в настоящее время в диабетологии существует проблема длительного незаживления и рецидивов язвенных дефектов у пациентов с СДС, требующая разрешения. Нами была изучена спонтанная и индуцированная секреция провоспалительного цитокина TNF-a и противовоспалительньного хемокина CCL18 моноцитами-макрофагами в культуральной среде у пациентов с СД-2 с различной длительностью заболевания, в том числе и осложненным СДС.

Цель исследования

Изучить роль метаболических и провоспалительных процессов в формировании вялотекущих, незаживающих язвенных дефектов нижних конечностей у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с целью оптимизации тактики ведения.

Задачи исследования

1. Изучить провоспалительные и противовоспалительные пути активации моноцитов-макрофагов у пациентов с сахарным диабетом 2 типа;

2. Оценить фенотипические изменения моноцитов-макрофагов в зависимости от индивидуальных целевых значений гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, осложненном и не осложненном синдромом диабетической стопы;

3. Выявить корреляционные взаимосвязи между гликированным гемоглобином и маркерами воспаления (TNF-a и ОСЬ 18) у пациентов с длительным язвенным дефектом нижних конечностей;

4. Определить прогноз заживления в зависимости от длительности и размера язвенного дефекта нижних конечностей у пациентов сахарным диабетом 2 типа;

5. Оценить влияние метаболической терапии на способность моноцитов к активации у пациентов с нейропатической формой синдрома диабетической стопы.

Объект и предмет исследования

Объект исследования: пациенты с СД-2 различной длительностью заболевания, осложненном и не осложненном синдромом диабетической стопы, лица с ИБС без нарушений углеводного обмена и здоровые добровольцы. Предмет исследования: инструментальная и лабораторная диагностика. Применение иммуноферментного анализа (ИФА) для определения маркеров воспаления в культуре клеток моноцитов-макрофагов выделенных из периферической крови пациентов. Гипотеза исследования: про- и противовоспалительная поляризация иммунокомпетентных клеток у пациентов с СД-2, осложненном и не осложненном СДС, в сравнении с пациентами с ИБС без нарушений углеводного обмена и здоровыми добровольцами.

Научная новизна

Впервые изучен системный цитокиновый статус в культуре клеток у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с различной длительностью заболевания, осложненном и не осложненном синдромом диабетической стопы;

Выявлены корреляционные взаимосвязи: прямые с экспрессией провоспалительного цитокина и обратные с супрессией противовоспалительного хемокина у пациентов, не достигших целевых значений гликированного гемоглобина;

Показана способность маркера воспаления к активации в условиях хронической гипергликемии у пациентов с синдромом диабетической стопы в зависимости от глубины поражения и площади язвенных дефектов;

Установлено положительное влияние метаболической терапии на противовоспалительный маркер (ОСЬ 18) у пациентов с длительностью язвенного дефекта стоп более 6 месяцев.

Теоретическая и практическая значимость работы

Показана роль иммунной системы в процессе развития, прогрессирования и длительности течения диабетических язв нижних конечностей.

Полученные данные имеют важное научно-практическое значение, поскольку позволяют прогнозировать риск инвалидизирующих оперативных вмешательств у пациентов с синдромом диабетической стопы, имеющих длительно незаживающие язвенные дефекты нижних конечностей. В свою очередь, патогенетическая терапия позволяет регулировать метаболический дисбаланс (углеводный обмен, окислительный стресс) и тем самым сокращать сроки заживления язвенных дефектов с целью улучшения качества жизни пациентов с синдромом диабетической стопы.

Личный вклад соискателя

Соискателем проведен поиск литературы в отечественных и зарубежных источниках. Подбор исследовательского материала в течение 2 лет в ГКБ № 67 им Л.А. Ворохобова. Выполнены лабораторные и инструментальные методы исследования, проведен статистический анализ полученных результатов. Автором представлены аргументированные выводы и практические рекомендации на основе результатов исследования, что согласуется с задачами и целью диссертационной работы.

Методология и методы исследования

Для выполнения исследовательской работы и решения поставленных задач с учетом теоретической базы, использовались методы, отражающие новизну научных подходов в изучаемой области. На основании научного анализа отечественной и зарубежной библиографии была конструирована исследовательская деятельность.

Положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с СД-2 поляризация макрофагов по провоспалительному (М1) и противовоспалительному (М2) фенотипу значительно выше, чем у лиц без диабета, что возможно является одной из причин формирования поздних осложнений СД-2;

2. Провоспалительная модификация макрофагов при развитии язвенных дефектов нижних конечностей увеличивается по мере нарастания длительности СД-2, коррелируя со значениями НЬА1с, тогда как противовоспалительная поляризация, напротив, падает. Снижение противовоспалительной активности у пациентов с СДС также зависит от глубины и длительности язвенного дефекта, являющейся

потенциальной причиной хронического течения вялотекущих и незаживающих ран, которые характерны для СДС;

3. Применение метаболической терапии у пациентов с нейропатической формой СДС и длительностью язвенного дефекта более 6 месяцев благоприятно влияет на противовоспалительную поляризацию макрофагов за счет подавления провоспалительной активности, поскольку выявлена высокая провоспалительная и низкая противовоспалительная активация фенотипов моноцитов- макрофагов, что может являться одной из возможных причин неблагоприятного исхода лечения и риска развития рецидива.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационная работа «Значение метаболических и провоспалительных факторов в развитии синдрома диабетической стопы» соответствует формуле специальности 14.01.02-Эндокринология и области исследования: п. № 4 «Этиология и патогенез эндокринных заболеваний, клинические проявления, методы диагностики заболеваний эндокринной системы с использованием клинических, лабораторных, инструментальных и других методов исследования, дифференциальная диагностика различных форм нарушения гормональной регуляции».

Апробация работы и публикации

Проведение диссертационной работы «Значение метаболических и провоспалительных факторов в развитии синдрома диабетической стопы» одобрено локальным Комитетом по этике ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (протокол №11-13 от 13.11.2013 г.).

Апробация работы состоялась на Кафедре эндокринологии Института клинической медицины ФГАОУ ВО Первого Московского государственного

медицинского университета им. И.М. Сеченова Минздрава России 08 октября 2019 года. Результаты диссертационной работы представлены на: VIII Всероссийском диабетологическом конгрессе с международным участием «Сахарный диабет -пандемия XXI века» (Москва, 2 марта 2018 г.); XIII Международной Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва, 15 марта 2018 г.); III Конгрессе Российской Ассоциации хирургов стопы и голеностопного сустава ( Санкт-Петербург, 6 апреля 2019 г.);Ш Всероссийской конференции с международным участием «Сахарный диабет, его осложнения и хирургические инфекции» ( Москва, 21 ноября 2019 г.); Международном медицинском форуме «Вузовская наука. Инновации» (Москва, 7 февраля 2020 г.)

Публикации

По теме диссертационной работы опубликовано 7 печатных работ, из них 3 - в научных рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 114 страницах: введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты исследования, обсуждение и выводы. Диссертация иллюстрирована 13 таблицами и 32 рисунками.

Внедрение результатов диссертационной работы

Полученные результаты диссертационной работы «Значение метаболических и провоспалительных факторов в развитии синдрома диабетической стопы» могут служить дальнейшему фундаментальному изучению патогенеза СДС.

С октября 2019 г. на кафедре эндокринологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Института клинической медицины введены лекции, по

иммунопатологии у пациентов с СД-2 на фоне СДС, влиянию глюкозотоксичности на клетки врожденного иммунитета, в частности, на мононуклеарные фагоциты, также на их фенотипические изменения в зависимости от длительности СД-2 и СДС.

Исследование маркеров воспаления, TNF-а и CCL18 пациентам с язвенными дефектами длительностью более 6 месяцев внедрено в клиническую практику ГКБ № 67 им Л.А. Ворохобова в ходе стационарного лечения в условиях кабинета «Диабетическая стопа».

С учетом полученных данных, возможна коррекция иммунного статуса. Успешное применение цитокинотерапии у пациентов, как с впервые выявленным СД-2, так и длительно страдающих, в том числе с СДС, в будущем станет актуальным и целесообразным для устранения цитокиновой дисрегуляции в данной когорте.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Сахарный диабет 2 типа и синдром диабетической стопы

Около 100 лет назад с началом использования инсулина для лечения пациентов диабетом, диабет был взят под контроль [Дедов И.И., 2015]. Однако до сих пор отмечается рост осложнений СД.

Учитывая несвоевременное выявление отдаленных осложнений СД, Экспертами эндокринологической службы 11 мая 2017 г. в системе Здравоохранения РФ запущен пятилетний пилотный проект для проведения анкетирования, диспансеризации по раннему выявлению и профилактике СД-2. В проект были включены ресурсы специализированного обучения участковых терапевтов, в соответствии с национальным алгоритмом ведения пациентов СД [Шестакова М.В. и соавт.,2017].

К многочисленным осложнениям СД относятся повреждения периферической нервной системы. По данным клинических наблюдений, наиболее частая причина возникновения неблагоприятных воздействий на работу нервной системы -длительный дисбаланс метаболических нарушений [Левин О.С., 2016].

В формировании СД принимают участие молекулярные процессы, которые осуществляют регуляцию, транспорт пептидов, направленность и интенсивность иммунной атаки [Вайнтрауб Б. Д., 2003]. Диабетические невропатии и ангиопатии вызывают дисфункции клеток, нарушение гомеостаза тканей и органов в целом [Ьо1Гу М. й а1., 2017]. В большинстве случаев у пациентов с впервые выявленным СД на момент установления диагноза выявляются глубокие поражения периферической нервной системы, при этом у 88,2% диабетическая полинейропатия (ДП) носит безболевой характер [Хуторная О.Е., 2014]. По продолжительности заболевания также зафиксирована безболевая форма ДП [Шулутко Б.И, и соавт., 2007]. Своевременная диагностика и адекватный прогноз напрямую зависят от клинической симптоматики ДП, речь идет о бессимптомных

формах ДП. Ранним признаком служит снижение вибрационной чувствительности [Галстян Г.Р., и соавт.,2015].

Результатом гипергликемии является накопление свободных радикалов в большом количестве и, как следствие, повреждение нервной ткани по причине апоптоза нейронов, леммоцитов и глиальных клеток [Яхно Н.Н., 2007]. Гипергликемия является причиной микро- и макроангиопатии, поражения периферической нервной системы у пациентов СД [Гурьева И.В.,2013]. Потребность нервной ткани в глюкозе в условиях гипергликемии приводит к инициированию полиолового пути, развитию окислительного стресса, что связано с избыточной продукцией свободных радикалов [Удовиченко О.В., и соавт., 2010]. Дефицит оксида азота, гипоксия в нервной ткани и снижение образования нейротрофных факторов роста в нерве - причина диабетической ангиопатии. Установлено, что пероксинитрит образуется при взаимодействии оксида азота с кислородом, вместе они провоцируют образование продуктов свободнорадикального окисления. Непрерывному окислению наиболее подвержены липидные субстраты клеточных мембран в условиях длительной гипергликемии [Недосугова Л.В., 2013].

В 1912 г. Луи-Камиль Майяр описал химическую реакцию нагревания аминокислот и сахаров [Maillard L.- C, 1912]. Долгое время подобную реакцию исследовали в биофармацевтических и пищевых отраслях. Позже, в 70-х годах описаны комплексные реакции между аминокислотами и восстанавливающими сахарами, которые формируют более стабильные гликопродукты - Амадори.

В патогенезе формирования диабетической ангиопатии также участвуют конечные продукты неферментативного гликирования белков (КПНГ) и липидов, с образованием шиффовых оснований [Zhang Q. et al., 2009]. Аналогичная реакция (Майяра) начинается с гликирования белка и образования КПНГ при СД. В организме активированные аналоги глюкозы способствуют необратимости КПНГ, накапливаясь на белках сосудистой стенки в условиях гликоподдержки, оказывая, тем самым содействие на создание АФК [Меньшикова Е.Б. и соавт. 2008, Tuttolomondo A., et al. 2015]. Интрацеллюлярно трансформированные КПНГ

нарушают каскадность системы комплемента. Исходом взаимодействия КПНГ с рецепторами плазматической мембраны становится развитие оксидативного стресса, как в эндотелиальных, так и гладкомышечных клетках. Тем самым, происходит экспрессия генов и транскрипционного фактора №-кВ [Недосугова Л. В., 2014]. Пусковым моментом активации №-кВ являются вирусные и бактериальные атаки, ультрафиолетовые лучи, наличие свободных радикалов в организме человека, канцерогенов, сигаретного дыма, также дисбаланс цитокинов. КБ-кВ отвечает за экспрессию 500 различных генов, ферментов, про- и противовоспалительных цитокинов. Наиболее выражена экспрессия КБ-кВ у пациентов с хроническими заболеваниями, среди которых СД. Выброс КБ-кВ могут подавить некоторые гормоны, кортикостероиды, иммунодепрессанты, интерфероны и т.д. Важно отметить, что баланс КБ-кВ влияет на течение хронической болезни, и на ее исход. Активируемый цитокинами и медиаторами воспаления КБ-кВ в клетках нейрона и нейроглии, способствует пролиферации нерва [БЫИ Я-Н. й а1., 2015]. На фоне снижения секреции факторов роста нерва, теряется способность шванновских клеток формировать миелиновые оболочки, что приводит к демиленизации нервных волокон. В состоянии постоянной гипергликемии окислительный стресс вызывает гипоксию в нейронах. Установлено, что выработка КПНФ и экспрессия провоспалительных цитокинов, формируют диабетические ангиопатии [ Недосугова Л. В., 2014]. В свою очередь, длительное токсическое действие гликемии может препятствовать ремиелинизации [Бреговский В.Б. и соавт., 2015].

Выявлено, что в условиях хронической гипергликемии на фоне диабетической микро- и макроангиопатии, нейропатии, остеоартропатии со временем развивается СДС. Первопричиной формирования СДС является диабетическая сенсомоторная нейропатия. Установлено, что повреждения немиелинизированных ноцицептивных С-волокон, имевшие место до проявлений симптомов нейропатии, способствует ослаблению защитных механизмов стопы, что приводит к осложнениям ^а1тБ1еу Б. й а1., 1991].

В свою очередь моторная нейропатия приводит к атрофии межкостных мышц, а артериальная недостаточность к ЗПА [Баккер К. и соавт., 2015]. Фактически, СДС это сложный комплекс анатомо-функциональных изменений, приводящий к развитию язвенно-некротических и инфекционных процессов в тканях, а в дальнейшем - к гангрене стопы. СДС встречается в различных формах у 30-80% пациентов СД. Глобальными проблемами являются реампутации и постампутационная летальность пациентов [Анциферов М.Б. и соавт., 2013].

Общая летальность от гнойной хирургической инфекции при СД колеблется от 6% до 22%. При этом более 60% пациентов с СД - лица пожилого и старческого возраста. Гнойно-некротические осложнения СДС неизбежно приводят к появлению раневых дефектов мягких тканей стопы различной локализации, глубины и распространённости, что приводит к необходимости хирургических вмешательств. На сегодняшний день длительное заживление язвенных дефектов, высокая степень инвалидизации и послеоперационной летальности ставят СДС в рамки важнейших медико-социальных проблем [Галстян Г.Р.,2015].

Похожие диссертационные работы по специальности «Эндокринология», 14.01.02 шифр ВАК

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Галстян Карине Оганесовна, 2020 год

Список литературы

1. Аметов А.С. Предиабет и впервые выявленный сахарный диабет типа 2: метаболические аспекты и гемостаз/ А.С. Аметов, Г.Г.Петрик, Е.Д. Картавенков// Эндокринология. - 2017.-№ 3.-С. 38-48

2. Анциферов М.Б. Синдром диабетической стопы: клиника, диагностика, лечение и профилактика/ М.Б.Анциферов, Г.Р. Галстян, А.Ю. Токмакова, И.И. Дедов// Сахарный диабет.-2001.-№2.- С.2-8

3. Анциферов М.Б. Синдром диабетической стопы /М.Б. Анциферов, Е. Ю. Комелягина.//- М.:МИА, 2013. -304 с.

4. Акашев Р.В. Классификация диабетической стопы «Lanotrad»/ Р.В. Акашев, И.Н. Пиксин, А.В. Пигачев// Медицинский альманах.- 2013.-№5.-С.165-168

5. Бакотина А.Е. Дисбаланс цитокинов при синдроме диабетической стопы и подходы к его коррекции: дис. канд. мед. наук:14.03.09/14.01.02/ Бакотина Анна Евгеньевна - М.,2010.-107 с.

6. Баккер К. Международный консенсус по диабетической стопе.: Пер. с англ.-М. -2015.- 168 с.

7. Барбина Т.Н. Иммунотерапия при сахарном диабете 2 типа, осложненном синдромом диабетической стопы, комплексом природных цитокинов и противомикробных пептидов: дис. канд. мед. наук: 14.03.09/14.01.02/Барбина Татьяна Николаевна - М., 2010.- 121 с.

8. Беспалова И.Д. Воспалительный процесс в патогенезе метаболического синдрома: автореф. дис. д-ра мед. наук: 14.03.03/14.01.01/ Беспалова Инна Давидовна - Томск, 2016. - 48 с.

9. Бреговский В.Б. Диабетическая дистальная полинейропатия. Обзор современных рекомендаций/ В. Б. Бреговский, В.Н.Храмилин, И.Ю. Демидова//Анналы клинической и экспериментальной неврологии. -2015.-Т.9.-№1. С.60-68

10. Варюшина Е.А. Провоспалительные цитокины в регуляции процессов воспаления и репарации: автореф. дис. д-ра. биолог. наук: 03.03.03/ Варюшина Елена Анатольевна - М., 2013.- 45 с.

11. Вайнтрауб Б.Д. Молекулярная эндокринология/ Б. Д. Вайнтрауб //-М.:Медицина, 2003.- 496 с.

12. Галстян Г.Р. Клинические рекомендации по диагностике и лечению СДС / Г.Р. Галстян , А.Ю. Токмакова, Д.Н. Егорова и др. // Раны и Раневые инфекции .- 2015. - Т.2.- С. 63-70

13. Галстян Г.Р. Эпидемиология синдрома диабетической стопы и ампутаций нижних конечностей в Российской Федерации по данным Федерального регистра пациентов сахарным диабетом (2013-2016 гг.) /Г.Р. Галстян, О.К. Викулова, М.А. Исаков// Сахарный диабет.-2018.-21(3).-С.170-177.

14. Гурьева И.В. Профилактика, лечение, медико-социальная реабилитация и организация междисциплинарной помощи пациентам с синдром диабетической стопы: автореф. дис. д-ра. мед. наук: 14.00.03/ Гурьева Ирина Владимировна - М., 2001.- 29 с.

15. Гурьева И.В. Болевая диабетическая нейропатия: влияние «гипергликемической памяти» на патогенетические на патогенетические подходы к лечению/ И.В.Гурьева//РМЖ.-2013.-№0.-С.27

16. Гурьева И.В. Современные подходы к определению, диагностике и классификации диабетической полинейропатии. Патогенетические аспекты лечения / И.В. Гурьева, Ю.С. Онучина// Consilium medicum.-2016.-№12.-С.103-109

17. Дедов И.И. Клинические и морфологические особенности репраративных процессов у пациентов с синдромом диабетической стопы/И.И. Дедов, А.Ю.Токмакова, М.Б. Анциферов, и др.// Проблемы эндокринологии.-2003.-№1.-С.19-24

18. Дедов И.И. Сахарный диабет: острые и хронические осложнения/ И.И. Дедов, М.В.Шестакова// Медицинское информационное агентство.- 2012.- С. 365403

19. Дедов И.И. Современные базальные инсулины: продолжения истории или начало новой эры// И.И. Дедов// Сахарный диабет.-2015.- №18(4).- С.5-11

20. Дедов И.И. Анализ стоимости болезни сахарного диабета 2 типа в российской федерации: результаты российского многоцентрового наблюдательного фармакоэпидемиологического исследования форсайт СД2т /И.И. Дедов, М.Ф.Калашникова, Д.Ю.Белоусов// Сахарный диабет.-2017.-20(6).- С.403-419

21. Дедов И.И. Алгоритмы специализированной медицинской помощи пациентам сахарным диабетом/ И.И. Дедов, М.В. Шестакова, А.Ю. Майоров (8-й выпуск)//- М.:УП ПРИНТ, 2017.-183 с.

22. Дедов И.И. Эндокринология/ И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко// -М.:ГЭОТАР-Медиа, 2018.- 1112 с.

23. Комелягина Е.Ю. Клинико-морфологические параметры и маркеры репарации невропатических язвенных дефектов при синдроме диабетической стопы/ Е.В. Комелягина, Е.А.Коган, М.Б.Анциферов //Сахарный диабет.- 2015.-18(3).- С.70-76

24. Кетлинский С. А. Цитокины /С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев//- М.: Фолиант Россия, 2008. -552 с.

25. Клебанова Е.М. Инсулинорезистентность: ее роль в патогенезе сахарного диабета 2 типа и возможности коррекции/ Е.М. Клебанова, М.И.Балаболкин, В.М. Креминская// Лечащий врач.-2005.- С. 28-30

26. Коротяев А.И. Медицинская микробиология, иммунология и вирусология/ А.И. Коротяев, С.А. Бабичев// -М.: СпецЛит Россия, 2017. - 760 с.

27. Левин О.С. Полиневропатия/ О.С. Левин// - М.: МИА Россия, 2016.480 с.

28. Литвицкий П.Ф. Патофизиология / П.Ф. Литвицкий//- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.- 496 с.

29. Лямина С.В. Поляризация макрофагов в современной концепции формирования иммунного ответа//С.В Лямина., И.Ю. Малышев//Фундаментальные исследования.-2014.-№ 10.-С .930-935

30. Максимова Н.В. Патофизиологические аспекты процесса заживления ран в норме и при синдроме диабетической стопы/Н.В. Максимова, А.В. Люндуп, Р.О. Любимов// Вестник РАМН.-2014.-№№П-12.-С.П0-П7

31. Митиш В.А. Гнойно-некротические поражения при нейроишемической форме синдрома диабетической стопы/ В.А. Митиш, Ю.С. Пасхалова, И.А. Ерошкин //Хирургия им. Н.И. Пирогова.-2014.-№1.- С.48-53

32. Михайленко А.А. Руководство по клинической иммунологии, аллергологии, иммуногенетике и иммунофармакологии/ А.А. Михайленко, В.И. Коненко, Г.А. Базанов// -Тверь:ООО «Триада», 2005.-С.29-30

33. Недосугова Л.В. Диабетическая полинейропатия и окислительный стресс. Патогенез, диагностика, лечение/Л. В. Недосугова// - М. - 2014. - 88 с.

34. Недосугова Л.В. Патогенез, клинические проявления, подходы к лечению диабетической полинейропатии/Л. В. Недосугова// Медицинский совет. -2013.-№12.- С.43-49

35. Новиков Д.К. Основы иммунологии/Д.К. Новиков, И.И. Генералов, Н.В. Железняк//- Витебск: ВГМУ, 2007. - 160 с.

36. Новицкий В.В. Патофизиология/ В.В. Новицкий, Е.Д.Гольдберг// -М.: ГЭОТАР-Медиа,2018. - 592 с.

37. Оболенский В.Н. Хроническая рана: обзор современных методов лечения/ В.Н. Оболенский //РМЖ.-2013.-№5.-С.282

38. Пархонский А.П. Роль цитокинов в патогенезе заболеваний/ А.П.Пархонский// Успехи современного естествознания.-2005.-№4.-С.63-64

39. Петров Р.В. Беседы о новой иммунологии/ Р.В. Петров// -М., «Молодая гвардия»,1976.- 224 с.

40. Окислительный стресс. Патологические состояния и заболевания/ Е. Б. Меньшикова, Н. К. Зенков, В. З. Ланкин И.А. Бондарь и др. - Новосибирск.: АРТА, 2008. - 284 с.

41. Пиксин И. Н. Клинико-иммунологические аспекты синдрома диабетической стопы/ И. Н. Пиксин, Р. В. Акашев, В. И. Давыдкин и др.//Вестник Мордовского университета.-2015.-№2.-С.37-47

42. Ройтберг Г.В. Внутренние болезни: лаборатория и инструментальная диагностика/ Г.В. Ройтберг , А.В. Струтынский// -М.: МЕДпресс - информ, 2017.800 с.

43. Рудаков Н.В. Краткий курс медицинской микробиологии, вирусологии и иммунологии/ Н.В. Рудаков // -Омск:ИП Макшеевой Е.А., 2014.- 256 с.

44. Симбирцев А.С. Лечебное применение цитокинов/А.С. Симбирцев // -СПб.:РИЦ ПСПбГМУ,2017.-43 с.

45. Симбирцев А.С. Цитокины: классификация и биологические функции/ А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление.- 2004.- №2.- С.16-22

46. Собенин И.А. Принципы патогенетической терапии атеросклероза. Использование клеточных моделей: дис. д-ра мед. наук:14.00.16 / Собенин Игорь Александрович- М., 2010. - 289 с.

47. Тарасов В.В. Иммунитет. История открытий /В.В. Тарасов//-М.:Дрофа, 2004.- 90 с.

48. Татаренко С.В. Сравнительная характеристика фагоцитарной активности нейтрофилов периферической крови при различных по течению и этиологии видах воспаления/С.В. Татаренко//Вестник проблем биологии и медицины. -2014.-№4.-С.203-204

49. Титов В. Н. Общие черты атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса (гипотеза)/ В.Н. Титов //Клиническая лабораторная диагностика.-2000. -№4.-С.3-10

50. Тронько Н.Д. Молекулярные механизмы патогенеза сахарного диабета и его осложнений/Н.Д. Тронько, Л.К.Соколова, В.В. Пушкарев и др.//-Киев: Издательский дом Медкнига, 2018.-260 с.

51. Удовиченко О.В. Эффективность амбулаторного лечения синдрома диабетической стопы в повседневной практике кабинета «Диабетическая стопа»: когортное исследование/ О. В. Удовиченко, Е.А. Берсенева //Сахарный диабет.-2014Ю-(3).-С.107-112

52. Удовиченко О.В. Диабетическая стопа/ О.В. Удовиченко, Н. М. Грекова//-М.: Практическая медицина, 2010.- 272 с.

53. Фрейдлин И.С. Цитокины и межклеточные контакты в противоинфекционной защите организма/ И.С. Фрейдлин // Биология.-1996.-С.19-25.

54. Хаитов Р.М. Иммунология /Р.М. Хаитов //-М.:ГЭОТАР-Медиа, 2016.496 с.

55. Хаитов Р.М. Иммунология. Фармакотерапия без ошибок/Р.М. Хаитов // - М.:Е-ното, 2016.- 504 с.

56. Хуторная О.Е. Частота выявления различных форм диабетической полинейропатии нижних конечностей в популяции пациентов сахарным диабетом в Санкт-Петербурге и подходы к ее лечению: дис. канд. мед. наук:14.01.02/ Хуторная Оксана Евгеньевна - СПб., 2014. - 152 с.

57. Цитокины и их роль в развитии типовых патологических процессов/ В.Ф. Митрейкин, Н.М. Калинина, С.В. Фабричников и др.// СПБ.: СПбГМУ, 2000. -77 с.

58. Чурилов Л.П. Патофизиология иммунной системы/ Л.Н. Чурилов, А.Г.Васильев // - СПб.:Фолиант, 2014.- 664 с.

59. Шестакова М.В. Резолюция Экспертного совета по разработке региональной программы по раннему выявлению, профилактике и лечению сахарного диабета 2 типа в Российской Федерации. /М.В.Шестакова, О.М. Драпкина, С.А.Бойцов//Сахарный диабет.-2017.-20(3).- С.233 - 237

60. Шулутко Б.И. Стандарты диагностики и лечения внутренних болезней/Б.И.Шулутко, С.В. Макаренко//- СПб.:«Элби-СПб», 2007.- 530 с.

61. Яхно Н.Н. Болезни нервной системы/ Н.Н. Яхно//-М.: Медицина, 2007.- 1256 с.

62. Ярилин А.А. Иммунология/А.А.Ярилин//-М.: ГЭОТРА-Медиа, 2010.752 с.

63. Armstrong, D.G. Classification of Wounds of the Diabetic Foot/ D.G. Armstrong, E.J.G. Peters// Current Diabetes reports. - 2001.-V.1.-P.233-238

64. Armstrong, D.G. Diabetic foot ulcers and their recurrence/ D.G.Armstrong, A.J.M.Boulton, S.A.Bus// The New England journal of medicine.-2017.-V.376(24).-P.2367-2375

65. Ammar, I. IDF Clinical Practice recommendations on the Diabetic Foot /I. Ammar, E. Jude, K. Langton// A guide for health care professionals: International Diabetes Federation.-2017.- P.70

66. Apelqvist, J. The diabetic foot syndrome Today: A Pandemic Uprise / J.Apelqvist//Frontiers in Diabetes- 2018.-V.26 - P.1-18

67. Bannon, P. Diabetes induces stable intrinsic changes to myeloid cells that contribute to chronic inflammation during wound healing/P. Bannon, S.Wood, T. Restivo et al.//DMM Advance Online Articles.-2013.-V.6(6).-P.1434-1447

68. Barnes, P.J. Nuclear factor-kB a pivotal transcription factor in chronic inflammatory diseases/ P.J. Barnes, M. Karin // The New England Journal of Medicine.-1997. -V.336.-P.1066-1071

69. Blaser, H. TNF and ROS Crosstalk in Inflammation/ H. Blaser, D. Brenner, C. Dostert// J. Cellpress. - 2016. - P.1-13

70. Bodnar, R.J. Chemokine Regulation of During Wound Healing/ R. J. Bodnar//Ady Wound Care (New Rochelle). -2015.-№4(11).- P.641-650

71. Brennan, M.B. Diabetic foot ulcer severity predicts mortality among veterans with type 2 diabetes/ M.B. Brennan, T.M. Hess, B.Bartle et al.//J. of diabetes and its complications. -2017. -№ 31(3). - P.556-561

72. Boutoille, D. Quality of life with diabetes-associated foot complications: comparison between lower-limb amputation and chronic foot ulceration/ D. Boutoille, A. Feraille, D. Maulaz et al.// Foot & ankle international. - 2008.- V. 29.- P.1074-1078

73. Cai, M. CCL18 in serum, BAL fluid and alveolar macrophage culture supernatant in interstinal lung diseases/ M.Cai., F.Bonella, X.He et al.// RespirMed. -2013.-V.107(9).-P.1444-1462

74. Charles, A.D. Historical Review of Cytokines/ A.D. Charles //Eur Journal Immunol.-2007.-V.37(1).-P.34-45

75. Chaudhry, H. Role of citokines as a double-adged sword in Sepsis/ H.Chaudhry, J. Znou, Y. Zhong et.al.//Internet J. In Vivo. -2013.-V.27.-№6.- P.669-684

76. Chuan, F. Reliability and Validity of the Perfusion, Extent,Depth, Infection and Sensation( PEDIS) Classification System and Score in Patients with Diabetic Foot Ulcer/ F. Chuan, K. Tang, P. Jiang // Plos One. -2015.-№10(4). - P.1-9

77. Chin, Q.C.J. The molecular biology in wound healing & non-healing wound/ Q.C.J.Chin// Traumatology.-2017.-V.20(4). - P.189-193

78. Coppack, S.W. Pro-inflammatory cytokines and adipose tissue/ S.W. Coppack// J. The Proceedings of the Nutrition Society. -2001.-V.60(3).-P.349-356

79. Davis, F. M. Dysfunctional wound healing in diabetic foot ulcers: new crossroads/ F. M. Davis, A. Kimball, A. Boniakowski et al.//Current diabetes reports.-2018.-V.18(2). - P.1-8

80. Evans, J.L. Oxidative Stress and Stress-Activated Signaling Pathways: a Unifying Hypothesis of Type 2/ J.L. Evans, I.D Goldfine, B.A. Maddux et al.// Diabetes Endocrine Reviews.-2002-V.23.-P.599-622

81. Frangogiannis, G.N. Editor's choice-activation of the innate immune system in the pathogenesis of acute heart failure/ G.N.Frangogiannis // European Heart J. Acute Cardiovascular Care-2018.-V.7(4).-P.358-361

82. Graves, D.T. Diabetic complications and dysregulated innate immunity/ D.T. Graves, R.A. Kayal //Front Biosci.-2008.-V.13. -P.1227-1239

83. Gordon, S. Alternative Activation of Macrophages: Mechanism and Functions // S. Gordon, F. O. Martinez//Immunity.-2010.-V.28;32(5).-P.593-604

84. Hibino, N. A critical role for macrophages in neovessel formation and the development of stenosis in tissue-engineered vascular grafts /N. Hibino, T. Yi, D.R.Duncan// J. Faseb.-2011.-V.25(12). - P.4253-4263

85. Jafar, N. The effect of Short Term Hyperglycemia on the Innate Immune System/ N.Jafar, H. Edriss, K.Nugen//The American J. of the Medical Sciences.-2016.-V.351(2). -P.201- 211

86. Jeffcoate, W. J. Current Challenges and Opportunities in the Prevention and Management of Diabetic Foot Ulcers/, W. J. Jeffcoate, Vileikyte L., Boyko E. J. et al.//Diabetes Care.- 2018.- V.41(4).-P. 645-652

87. Kimball, A. Ly6CHl blood monocyte/macrophage drive chronic inflammation and impair wound healing in diabetes mellitus/ A. Kimball, M.Schaller, A. Joshi//Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology.-2018.-V.38. -P. 1102-1114

88. Kogan, S. Amniotic Membrane Adjuncts and Clinical Applications in Wound Healing: a review of the literature/S. Kogan, A.Sood, M.S. Granick//J. Wounds. -2018.- V.30(6).-P.168-173

89. Kotwal G.J. Macrophage Differentiation in Normal and Accelerated Wound Healing/ G.J. Kotwal, S. Chien//Macrophages.-2017. -P.353-364

90. Krzyszczyk P. The Role of Macrophages in Acute and Chronic Wound Healing and Interventions to Promote Pro-wound Healing Phenotypes/ P.Krzyszczyk, R. Schloss, A. Palmer, F.Berthiaume //Front. Physiol. -2018. - V.9 - 419

91. Khalid, Al-R. All-cause mortality among diabetic foot patients and related risk factors in Saudi Arabia/ Al-R. Khalid, K.A.Mohammad, M.Y.Amira et al.//Plos one.-2017.-№.27.-P.1-13

92. Larsen, C.M. Interleukin -1-receptor antagonist in type 2 diabetes mellitus/ C.M. Laesen, M.Faulenbach, A.Vaag et al.//The New England J. of Medicine. -2007.-№12.-V.356(15). -P.1517-1526

93. Lavery, L.A. Classification of diabetic foot wounds/ L.A. Lavery, D.G. Armstrong, L.B.Harkless// J. of foot and ankle surgery.-1996.-V.35(6). -P.528-531

94. Lipsky, B.A. Medical Treatment of Diabetic foot Infections/ B.A. Lipsky//Clinical Infectious Diseases.-2004.-V.39(2).-P.104-114.

95. Lucas, T. Differential roles of macrophages in diverse phases of skin repain/T. Lucas, A.Waisman, R.Ranjan et al.// J. Immunology.-2010.-V.184(7).-P.3964-3977

96. Lotfy, M. Chronic complications of diabetes mellitus: A mini review/ M. Lotfy, J. Adeghate, H.Huba// Current diabetes reviews.-2017.-V.13.-№1. -P.3-10

97. Leibovich, S.J. The role of the macrophage in wound repair. A study with hydrocortisone and antimacrophage serum/ S.J Leibovich, R.Ross// Am J.Pathol.-1975.-V.78(1). -P.71-100

98. Maillard, L.-C. Action of amino acids on sugars. /Formation ofmelanoidins in a methodical way//Compt Rend.-1912.- V.154. - P. 66-68

99. Mandrup-Poulsen, T. Affinity-purified human interleukin I is cytotoxic to isolated islets of Langerhans/T.Mandrup -Poulsen,K.Bendtzen,J.Nerup et al.//Diabetologia.-1986.- V.29(1).-P.63-67

100. Mantovani, A. Macrophage plasticity and polarization in tissue repair and remodeling/ A. Mantovani, S.K. Biswas, M.R.Galdiero//J.Pathol.-2013.-V.229(2). -P.176-185

101. Marius, T. The role of interleukin-18 the metabolic syndrome/ T.Marius, S.SIngebjorg, A.Harald// Cardiovascular Diabetology.-2010.-V.9(11). -P.1-8

102. Macfarlane, R. M. Classification of diabetic foot ulcers: The S(AD) SAD System/ R. M. Macfarlane,W. J Jeffcoate// The Diabetic Foot.-1999.-V. 2(4).-P.123-131

103. Meng-Yu, W. New Insights into the Role of Inflammation in the Pathogenesis of Atherosclerosis/. W Meng-Yu, L. Chia-Jung, H.Ming-Feng, et al. // International J. of Molecular Sciences.-2017.-V.18(10).-P.2034

104. Morton, L.M. Wound healing and treating wounds: Differential diagnosis and evaluation of chronic wounds/ L.M. Morton, T.J. Phillips// J.American Academy Dermatology.-2016.-V.74(4). -P.589-605

105. Mills, J.L. The Society for Vascular Surgery Lower Extremity Threatened limb classification system: risk stratification based on Wound, Ischemia and foot infection (WIFI) /J.L. Mills, M.S.Conte, D.G. Armstrong//J. of Vascular Surgery.-2014.-V.59(1). -P.220-234

106. Mirza, R. E. Sustained Inflammasome Activity in Macrophages Impairs Wound Healing in Type 2 Diabetic Humans and Mice/ R. E. Mirza, M.M.Frong, E.M.Weinheimer et al.// Diabetes.- 2014.-V.63. -P.1103-1114

107. Netea, M.G. Deficiency of interleukin-18 in mice leads to hyperphagia, obesity and insulin resistance/ M.G.Netea, L.A. Joosten, E. Lewis et al.// Nat Med. -2006.V.12(6).-P.650-656

108. Oyibo, S.O. A comparison of two diabetic foot ulcer classification systems. The Wagner and the University of Texas wound classification systems/S.O. Oyibo, E.B.Jude, I.Tarawneh//Diabetes Care.-2001.-V.24(1).-P.84-88

109. Riches, D.W.H. The multiple roles of macrophages in wound healing/ D.W.H. Riches //The Molecular and Cellular Biology of Wound Repair.-1988.-V.8.-P.213-214

110. Ruytinx, P. Chemokine-induced macrophage polarization in inflammatory condditions/ P. Ruytinx, P.Proost, J.V. Damme// Frontiers. Immunology. -2018. -P.1-12

111. Shaper, N.C. The International Consensus and Practical Guidelines on the Management and Prevention of the Diabetic Foot/ N.C. Shaper, J.Apelqvist, K.Bakker//Current Diabetes Reports.-2003.-V.3. -P.475-479

112. Shea, J.D. Pressure sores: classification and management/ J.D. Shea//Clinical Orthopaedics and Related Research.-1975.-V.(112). -P.89-100

113. Shin, R.-H. NF-kappaB Signaling Pathways in Neurological Inflammation/R.-H. Shih, C.-Y. Wang,C.-M. Yang// Frontiers in Molecular Neuroscience.-2015.-V.8.-P.1-8

114. Shoelson, S.E. Obesity, inflammation, and insulin resistance/ S.E. Shoelson, L.Herrero, A.Naaz // Gastroenterology.-2007.-V.132(2).-P.2169-2180

115. Sindrilaru, A. An unrestrained proinflammatory Ml macrophage population induced by iron impairs wound healing in humans and mice/ A.Sindrilaru, P.Thorsten, W.Stefan et al// J.Clinical Investigation.-2011.-V.121(3). - P.985-997

116. Singh, N. Preventing foot ulcers in patients with diabetes/ N. Singh, D.G.Armstrong,B.A.Lipsky//Jama.-2005.-V.293(2)-P.217-228

117. Singh, S. Chemokines in tumor angiogenesis and metastasis/ S Singh, A. Sadanandam, R.K. Singh// Cancer Metastasis Reviews-2007.-V.26(0).-P.453-467

118. Sridharan, R. Biomaterial based modulation of macrophage polarization: a review and suggested design principles/ R.Sridharan,A.R.Cameron, D.J.Kelly // Materialstoday.-2015.-V. 18(6).-P.313-325

119. Tandara, A. A. Oxygen in wound healing more than a nutrient/ A. A. Tandara, T. A. Mustoe // World J. of Surgery.-2004. -V. 28.- №3. -P. 294-300

120. Tousoulis, D. Inflammatory and thrombotic mechanisms in coronary atherosclerosis/ D.Tousoulis, G.Davies, C.Stefanadis et al.//Heart.-2003.-V.89.(9).-P.993-997

121. Tuttolomondo, A. Diabetic foot syndrome: Immune-inflammatory features as possible cardiovascular marcers in diabetes/ A. Tuttolomondo, C. Maida, A. Pinto //World J. Orthopedics.-2015.-V.6(1).-P.62-76

122. Van Netten, J. J. Prevention of foot ulcers in the at-risk patient with diabetes/ J. J. Van Netten, P. E. Price, L. A. Lavery et al.// Diabetes. Metabolism research and reviews.-2016.-V.32(1). -P.84-98

123. Wukich, D.K. Patients With Diabetic Foot Disease Fear Major Lower-Extremity Amputation More Than Death./D.K. Wukich, K.M. Raspovic, N.C. Suder// Foot & ankle specialist.-2018.-11(1).P.17-21

124. Wang, H. HMG-1 as a late mediator of endotoxin lethality in mice/ H.Wang, O. Bloom, M.Zhang et al.//Scince.-2000.-№9.-V.285(5425).-P.248-251

125. Wagner, F.W. The dysvascular foot: a system for diagnosis and treatment/ F.W. Wagner //Foot & Ankle International.-1981.-№2. -P.64-122

126. Wass, J. Oxford Handbook of Endocrinology and Diabetes/ J. Wass, K. Owen// Oxford university press- 2013.-P.684-806

127. Walmsley, D., Early loss of neurogenic inflammation in the human diabetic foot/ D. Walmsley, P. G. Wiles//Clinical Science.-1991.-V.80(6).-P.605-610

128. Werner, S. Regulation of wound healing by growth factors and cytokines/ S.Werner, R.Grose// Physiol Reviews.-2003.-V.83(3).-P.835-870

129. Yarkony, G.M. Classification of pressure ulcers/G.M.Yarkony, P.M.Kirk, C. Carison // Arch Dermatol.-1990.-V.126(9). -P.1218-1219

130. Zhang, Q. A Perspective on the Maillard Reaction and the Analysis of Protein Glycation by Mass Spectrometry: Probing the Pathogenesis of Chronic Disease/ Q. Zhang, J.M. Ames, R.D. Smith et al. // J.Proteome Research. -2009. -V.8(2). -754769

131. Zhang, H. Macrophage polarization, inflammatory signaling, and NF-kB activation in response to chemically modified titanium surfaces/ H. Zhang, X.Wu, G. Wang// Colloids and Surfaces B:Biointerfaces. -2018. - V.166.- P.269-276

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.