Значение магнитно-резонансной томографии в дифференциальной диагностике поражений головного мозга у пациентов со СПИДом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Дроздов Александр Андреевич

• Дроздов Александр Андреевич
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Дроздов Александр Андреевич

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ И СПИДА, ОСОБЕННОСТИ ЛУЧЕВОЙ ДИАГНОСТИКИ ПОРАЖЕНИЙ

ГОЛОВНОГО МОЗГА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Краткие сведения о этиологии, патогенезе,

происхождении ВИЧ инфекции и СПИДа

1.2 Диагностические и клинические особенности ВИЧ-инфекции

1.2.1 Особенности течения и основные методы диагностики ВИЧ-инфекции

1.2.2 Способы лечения ВИЧ-инфекции и СПИДа

1.3 Особенности поражения центральной нервной системы на фоне ВИЧ-инфекции, магнитно-резонансная семиотика изменений

1.3.1 Нейропсихические заболевания и нейрокогнитивные расстройства

среди пациентов с ВИЧ-инфекцией

1.3.2 Поражения центральной нервной системы среди пациентов

с ВИЧ-инфекцией, магнитно-резонансная семиотика поражений

1.3.2.1 Поражения центральной нервной системы с масс-эффектом

у пациентов с ВИЧ-инфекцией

1.3.2.1.1 Токсоплазмоз центральной нервной системы

1.3.2.1.2 Первичная лимфома центральной нервной системы

1.3.2.1.3 Туберкулез центральной нервной системы

1.3.2.2 Поражения центральной нервной системы

без масс-эффекта у пациентов с ВИЧ-инфекцией

1.3.2.2.1 Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

1.3.2.2.2 ВИЧ-ассоциированная энцефалопатия

Глава 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА

И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика больных

2.2 Методы исследования

2.2.1 Оптимизированный протокол магнитно-резонансной томографии головного мозга для пациентов со СПИДом

2.2.2 Клинико-лабораторные методы обследования пациентов, сопоставление с данными магнитно-резонансной томографии

2.2.3 Метод отсроченного контрастирования

в дифференциальной диагностике между токсоплазмозом

и метастатическим поражением головного мозга

2.2.4 Стратификация пациентов с неизвестным ВИЧ-статусом в отношении ВИЧ-инфекции и СПИДа на основании совокупности слабо специфических признаков по магнитно-резонансная томографии головного мозга

2.2.5 Методы статистической обработки результатов исследования

Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНОЙ ВИЗУАЛИЗАЦИИ СПИД-АССОЦИИРОВАННЫХ ПОРАЖЕНИЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА

3.1 Результаты сравнительного анализа оптимизированного

и стандартного протоколов магнитно-резонансной томографии

головного мозга у пациентов со СПИДом

3.2 Результаты магнитно-резонансной томографии

в диагностике токсоплазмоза

3.3 Результаты магнитно-резонансной томографии

в диагностике нейротуберкулеза

3.3.1 Магнитно-резонансная томография в диагностике

внутримозговых туберкулем

3.3.2 Магнитно-резонансная томография в диагностике

туберкулезных абсцессов головного мозга

3.3.3 Магнитно-резонансная томография в диагностике

менингеальных туберкулем

3.3.4 Магнитно-резонансная томография в диагностике

туберкулезного васкулита

3.3.5 Магнитно-резонансная томография в диагностике

туберкулезного эпидурального абсцесса

3.3.6 Магнитно-резонансная томография в диагностике

туберкулезного лептоменингита

3.3.7 Магнитно-резонансная томография в диагностике

туберкулезного пахименингита

3.3.8 Магнитно-резонансная томография в диагностике

туберкулезного кортикального церебрита

3.3.9 Магнитно-резонансная томография в диагностике туберкулез-ассоциированных острых нарушений мозгового кровообращения

и внутренней гидроцефалии

3.4 Результаты магнитно-резонансной томографии в диагностике

первичной лимфомы центральной нервной системы

3.5 Результаты магнитно-резонансной томографии в диагностике прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии

3.6 Результаты магнитно-резонансной томографии в диагностике ВИЧ-энцефалопатии

Глава 4 РЕЗУЛЬТАТЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ОТСРОЧЕННОГО КОНТРАСТИРОВАНИЯ КАК ИНСТРУМЕНТА ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ МЕЖДУ ТОКСОПЛАЗМОЗОМ

И МЕТАСТАТИЧЕСКИМИ ПОРАЖЕНИЯМИ ГОЛОВНОГО МОЗГА

Глава 5 РЕЗУЛЬТАТЫ АНАЛИЗА НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ ПРИ МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНАЯ ТОМОГРАФИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА КАК ОСНОВАНИЯ ДЛЯ СТРАТИФИКАЦИИ В ОТНОШЕНИИ СПИДа

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Значение магнитно-резонансной томографии в дифференциальной диагностике поражений головного мозга у пациентов со СПИДом»

Актуальность темы исследования

К декабрю 2019 года в мире было зарегистрировано более 38 миллионов ВИЧ-инфицированных, среди которых около 1,8 миллионов составляют дети до 15 лет. При этом в 2019 году от заболеваний, связанных с ВИЧ погибло 690 000 человек, а с начала эпидемии более 42 млн [144].

Число ВИЧ-инфицированных за 2000-й год увеличилось на 3,2 миллиона, в 2005 - на 2,5 миллионов, в 2010 и 2011 годах - на 2,2 миллиона, а в 2019 на 1,7 миллиона, что в глобальном масштабе демонстрирует тенденцию к снижению распространения инфекции [143; 144]. Следует отметить рост числа пациентов, получающих лечение: в 2000 году - 0,77 миллиона, в 2005 году - 2,2 миллиона, в 2010 году - 7,7 миллионов, в 2015 года - 17 миллионов, а в 2019 году 25,4 миллионов человек [143; 144].

Однако, несмотря на положительную в целом динамику борьбы с ВИЧ-инфекцией в последние годы, данные UNAIDS по региону «Восточная Европа и Центральная Азия», которые преимущественно представлены статистикой из Российской Федерации, вызывают большие опасения. Это один из трех регионов в мире, где число ВИЧ-положительных жителей продолжает расти, а соотношение заболеваемость/распространенность за 2019 год оказалось самым высоким в мире и составило 10,1%. На 2019 год общая численность ВИЧ-инфицированных пациентов в регионе составила 1,7 миллиона [144].

Согласно данным ФБУН ЦНИИЭ, общее число россиян, инфицированных ВИЧ с начала пандемии до 30 июня 2020 года, составило 1 465 102 человека, из них умерли 371 052 человека, и 1 094 050 проживают с ВИЧ-положительным статусом. Среди пациентов с подтвержденной ВИЧ-инфекцией антиретровирусную терапию получают 557 556 (50,3% от всех), а вирусная нагрузка подавлена только у 408 088 (37,3% от всех). Ленинградская область

и Санкт-Петербург относятся к неблагополучным районам в отношении ВИЧ-инфекции с пораженностью 1298,4 и 963,0 на 100 тыс. населения соответственно, что превышает средний показатель по России, который составляет 745,5 на 100 тыс. населения [45].

Несмотря на умеренное количество ВИЧ-инфицированных на территории Российской Федерации, как в абсолютных цифрах, так и в проценте от населения, темпы распространения ВИЧ-инфекции в нашей стране одни из самых высоких в мире.

Среди систем организма человека нервная система является второй после иммунной по частоте поражения у пациентов с ВИЧ [49]. По данным посмертных аутопсий частота структурных поражений ЦНС достигает 80% [101]. Высокая скорость распространения ВИЧ в России в сочетании с частым поражением структур ЦНС подчеркивает необходимость введения комплексных мер профилактики, диагностики и лечения ВИЧ-инфекции, в том числе повышения информативности неинвазивных лучевых методов исследования у таких пациентов.

Степень разработанности темы исследования

Методы лучевой диагностики являются необходимыми для корректной постановки диагноза ВИЧ-инфицированным пациентам с признаками структурных церебральных поражений. Степень иммуносупрессии пациента является наиболее значимым фактором, определяющим дифференциальный ряд: (1) при титре CD4(+)>500 клеток/мкл поражения головного мозга, как и для иммунокомпетентных лиц, чаще представлены метастазами и доброкачественными и злокачественными объемными образованиями, (2) при титре CD4(+) от 200 до 500 клеток/мкл функциональные двигательные изменения выявляются часто, однако очаговые поражения ЦНС по данным радиологических исследований выявляются относительно редко, (3) для пациентов с титром CD4(+) до 200 клеток/мкл дифференциальный ряд преимущественно

определяется оппортунистическими инфекциями и СПИД-ассоциированными состояниями. Также следует принимать во внимание возможность микст-инфекции; в одном из исследований проведенном на территории Санкт-Петербурга комбинированные поражения головного мозга были выявлены у 28,6% пациентов на фоне ВИЧ [49].

МРТ обладает рядом преимуществ в сравнении с КТ. В частности, МРТ обладает более высокой чувствительностью при выявлении изменений в белом веществе головного мозга и в области задней черепной ямки, более высокой специфичностью для выявленных очаговых поражений головного мозга. При проведении биопсии многоочагового поражения, МРТ позволяет выявить более периферически расположенные очаги и взять материал менее травматичным способом [133].

В литературных источниках структурные изменения головного мозга по данным МРТ традиционно разделены на две группы: (1) поражения ЦНС с масс-эффектом, к которым в первую очередь относят токсоплазмоз, первичную лимфому центральной нервной системы (ПЛЦНС) и туберкулезные поражения; (2) поражения ЦНС без масс-эффекта, включающие прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ) и проявления выраженной ВИЧ-энцефалопатии.

Результаты работ, посвященных дифференциальной диагностике СПИД-ассоциированных поражений головного мозга по данным МРТ неполны, в части случаев противоречивы, а также акцентированы на локальной эндемичности СПИД-ассоциированных поражений в районе исследования. Так, немало публикаций посвящено дифференциальной диагностике между токсоплазмозом и ПЛЦНС [8; 64; 78; 156]. В то же время очевидна нехватка данных о полиморфизме и характере течения туберкулезного поражения головного мозга, потому как именно туберкулез представляет особую значимость на территории Российской Федерации. Сочетания случаев туберкулеза и ВИЧ-инфекции в РФ демонстрируют неуклонный рост [9; 48]. Также туберкулез остается ведущей

причиной смертности пациентов с ВИЧ на территории нашей страны [45], в связи с чем требует особенного внимания со стороны исследователей.

Многие ключевые радиологические исследования посвященные диагностики ВИЧ-ассоциированных состояний методами лучевой диагностике опубликованы в 1990-х годах, что накладывает ограничения технического характера: работы выполнены на МР-томографах с более низкой индукцией магнитного поля, как следствие основаны на изображениях с более низким пространственным разрешением, без применения диффузионно-взвешенных и постконтрастных T2 FLAIR последовательностей [96; 97; 107].

В опубликованных в настоящее время источниках литературы не решена актуальная клиническая проблема дифференциальной диагностики между токсоплазмозом и метастатическими поражениями головного мозга на основании данных МРТ.

Дополнительно, в ходе работы была сформулирована оригинальная гипотеза о возможности стратификации пациентов с неизвестным ВИЧ-статусом на основании сочетания слабо специфичных ВИЧ-ассоциированных факторов по данным МРТ головного мозга. Данная гипотеза требовала проверки.

Цель исследования

Повысить точность диагностики поражений головного мозга у пациентов с ВИЧ-инфекцией на стадии СПИДа, используя современные возможности магнитно-резонансной томографии.

Задачи исследования

1. Оптимизировать методику МР-исследования головного мозга применительно к распространенным заболеваниям у пациентов со СПИДом.

2. Изучить и дополнить магнитно-резонансную семиотику наиболее распространенных поражений головного мозга у пациентов со СПИДом, разработать алгоритм дифференциальной диагностики этих состояний.

3. Изучить возможность использования отсроченного контрастирования для дифференциальной диагностики между метастатическими поражениями головного мозга и токсоплазмозом у пациентов с подтвержденным и предполагаемым СПИДом.

4. Изучить возможность стратификации пациентов с неизвестным ВИЧ-статусом в отношении СПИДа на основании совокупности слабо специфических факторов по МРТ головного мозга.

Научная новизна исследования

В исследовании разработана методика МРТ головного мозга с контрастным усилением, которая повышает чувствительность, специфичность, диагностическую точность МР-исследования для пациентов со СПИДом в сравнении со стандартным протоколом МРТ головного мозга.

Сформулирован новый МР-признак равномерной формы кольца накопления контрастного препарата для дифференциальной диагностики туберкулем и туберкулезных абсцессов от других распространенных очаговых поражений головного мозга на фоне СПИДа. Уточнены диагностические свойства нового и еще 12 статистически значимых дифференциально-диагностических МР-признаков; на основе диагностических свойств признаков разработан алгоритм дифференциальной диагностики наиболее распространенных СПИД-ассоциированных поражений головного мозга.

Проведена комплексная систематизация МР-семиотики туберкулезных поражений головного мозга у пациентов со СПИДом. Составлен радиологический атлас вариантов туберкулезного поражения головного мозга, который включает наибольшее разнообразие вариантов течения заболевания среди опубликованных в доступной англо- и русскоязычной литературе.

Впервые проведено исследование по оценке метода отсроченного контрастирования, как способа дифференциальной диагностики токсоплазмоза и метастатических поражений головного мозга.

Впервые проведено исследование по стратификации риска в отношении ВИЧ-инфекции и СПИДа среди пациентов с неизвестным ВИЧ-статусом на основании балльной системы, учитывающей совокупность слабо специфичных, ВИЧ-ассоциированных изменений головного мозга.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Оптимизирована методика МР-исследования больных СПИДом, разработаны состав и порядок выполнения программы МР-последовательностей для получения высокоинформативного МР-исследования.

Уточнена семиотика распространенных СПИД-ассоциированных поражений головного мозга, изучены и определены варианты их проявления, сформулированы критерии ответа на лечебную терапию. Применение разработанного протокола сканирования обладает более высокой чувствительностью, специфичностью в отношении ВИЧ-ассоциированных состояний и позволяет выявить большее количество патологических изменений в сравнении с широко используемыми неспециализированными протоколами.

Выявлен новый, высокоспецифичный радиологический признак для дифференциальной диагностики между токсоплазмозом и метастатическим поражением головного мозга.

Доказана возможность стратификации риска в отношении ВИЧ-инфекции среди пациентов с неизвестным ВИЧ-статусом на основании сочетания слабо специфических ВИЧ-ассоциированных факторов по МРТ головного мозга.

Совокупность полученных данных повышает информативность МР-исследований, что в свою очередь способствует более эффективному лечению больных за счет раннего выявления патологии, корректного выбора начальной терапии, своевременной оценки эффективности лечения и при необходимости, модификации терапевтических режимов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Разработанный протокол МР-исследования головного мозга для пациентов со СПИДом повышает чувствительность, специфичность и диагностическую точность МР-исследования.

2. СПИД-ассоциированные поражения головного мозга обладают характерными МР-признаками, что в большинстве случаев позволяет корректно определить этиологию заболевания.

3. Установлен новый МР-признак центрального накопления контрастного препарата при получении отсроченных на 30 мин постконтрастных Т1ВИ. Признак позволяет дифференцировать токсоплазмоз от метастатических поражений.

4. Для пациентов с неизвестным ВИЧ-статусом совокупность слабо специфических факторов по данным МРТ головного мозга служит основанием для дообследования в отношении СПИДа.

Реализация результатов исследования

Предложенные методики успешно внедрены в работу СПб ГБУЗ «Городская Мариинская больница» и в работу СПБ ГБУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина», в учебном процессе на медицинском факультете Санкт-Петербургского Государственного Университета при преподавании рентгенологии студентам и ординаторам.

На основании полученных изображений был создан радиологический атлас СПИД-ассоциированных поражений головного мозга, который внедрен в работу Кафедры Неврологии и нейрохирургии Санкт-Петербургского Государственного Университета.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности проведенного исследования определяется значительным и репрезентативным объемом выборки обследованных пациентов

(n=172), применением современных методов исследования, верификацией полученных данных, результатами гистологической оценки полученного материала, а также использованием современных методов статистической обработки.

Результаты комплексных МР-исследований были подвергнуты анализу с определением чувствительности, специфичности и диагностической точности.

Основные результаты исследования были доложены и обсуждались на российских и зарубежных научно-практических конференциях: «Невском радиологическом форуме» (2015, 2017, 2018 гг.); «Европейском конгрессе радиологов» (2017, 2018); Зимней молодежной школе-конференции «Магнитный резонанс и его приложения» (2015-2018); на заседаниях «Санкт-Петербургского радиологического общества».

Всего по теме диссертации опубликовано 14 работ из них 5 публикаций в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ, в том числе одна - в издании, входящем в Scopus.

Личный вклад

Тема и план диссертации, ее основные идеи и содержание разработаны совместно с научным руководителем.

Самостоятельно была обоснована актуальность темы диссертационного исследования, сформулирована цель, задачи и этапы научного исследования, собраны и проанализированы данные отечественной и зарубежной литературы. Разработана формализованная карта и на ее основе создана электронная база данных о пациентах.

Проведены 212 МР-исследований по разработанному протоколу. Личный вклад в изучении литературы, сборе, обобщении, анализе, статистической обработке материала, подготовке иллюстративного материала и написании диссертации - 100%.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 175 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов, трех глав результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и списка литературы. В список литературы включены 159 источника, из них 53 отечественных и 106 иностранных авторов. Текст иллюстрирован 17 таблицами, 62 рисунками, 2 схемами.

Глава 1

СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ И СПИДА, ОСОБЕННОСТИ ЛУЧЕВОЙ ДИАГНОСТИКИ ПОРАЖЕНИЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Краткие сведения о этиологии, патогенезе, происхождении ВИЧ-инфекции и СПИДа

Первые проявления СПИДа были зафиксированы в 1981 году, когда была установлена связь между пневмоцистной пневмонией и саркомой Капоши у гомосексуальных мужчин, при отсутствии известных, специфических факторов риска для данных состояний. Понятие синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) было введено в 1982 году и определено как состояние, которое «как минимум частично обусловлено дефектом клеточного звена иммунитета», сопровождается возникновением таких заболеваний, как пневмоцистная пневмония, саркома Капоши и других оппортунистических инфекций, при отсутствии у пациентов известных факторов, снижающих устойчивость к этим заболеваниям [67]. В промежуток с 1981 по 1984 годы были опубликованы несколько статей, сопоставляющих различные предполагаемые факторы риска с распространенностью СПИДа среди гомосексуальных мужчин, которые продемонстрировали связь СПИДа с: большим количеством сексуальных партнеров в течении года, приемом наркотических средств, такими заболеваниями, как сифилис и паразитарные кишечные инфекции [94].

Вирус иммунодефицита человека был впервые выделен в двух лабораториях, независимо друг от друга, в институте Пастера (Франция), под руководством Люка Монтанье и в Национальном институте рака (США) под руководством Роберта Галло. Статьи, посвященные результатам их исследований, были опубликованы в одном номере журнала Science 20 мая 1983 года и расположены подряд [58; 85].

С точки зрения классификации «Международного комитета по таксономии вирусов» (ICTV), ВИЧ относится к семейству Ке^оутёав, подсемейству ОпкоШтоутпав, роду ЬвШшгт, и к одному из двух видов, Вирус иммунодефицита человека 1 (ВИЧ 1) или Вирус иммунодефицита человека 2 (ВИЧ2) [93].

ВИЧ 1 является наиболее распространенным и патогенным видом ВИЧ [7]. В литературе, если не оговорено иначе, подразумевают ВИЧ 1. ВИЧ 2 выявлен в 1986 году, и локализован преимущественно в Африке.

Несмотря на почти 40-летнюю историю всестороннего исследования ВИЧ, проделанной работы оказалось недостаточно для предотвращения пандемии в которую вовлечены более 38 миллионов человек в мире, что доказывает важность дальнейшего всестороннего исследования ВИЧ-инфекции и ассоциированных с ней состояний.

1.2 Диагностические и клинические особенности ВИЧ-инфекции

1.2.1 Особенности течения и основные методы диагностики ВИЧ-инфекции

Течение заболевания для группы ВИЧ 1 может быть представлено в виде следующих этапов: 1) передача вируса; 2) острая фаза ВИЧ-инфекции; 3) Сероконверсия; 4) латентный период с/без генерализованной лимфаденопатией; 5) ранняя симптоматическая ВИЧ-инфекция (СПИД-ассоциированный комплекс; 6) СПИД; 7) поздняя стадия ВИЧ-инфекции, сопровождающаяся титром CD4(+) клеток менее 50/мл.

1) Передача вируса: на территории Российской Федерации по данным первого полугодия 2020 года при гетеросексуальных половых контактах заразились 63,2%, при употреблении наркотических средств 32,6%, при гомосексуальных контактах 2,6% [45].

2) Острая фаза ВИЧ-инфекции: характеризуется «острым ретровирусным синдромом». Наиболее частыми клиническими проявлениями являются: лихорадка (75%), утомляемость (68%), миалгия (49%), кожная сыпь (48%), головная боль (45%), фарингит (40%), лимфаденопатия шеи (39%), артралгия (30%), ночная потливость (28%), диарея (27%) [72].

3) Сероконверсия: момент формирования достаточного для обнаружения титра антител. Медианное значение времени от инфицирования до момента, когда серологические тесты стали положительными, составляет 63 дня, но этот период может достигать 6 месяцев [142].

4) Латентный период: характеризуется хорошим самочувствием пациента, при общем осмотре не удается выявить изменения, кроме, в некоторых случаях, лимфаденопатии. При этом латентная ВИЧ-инфекция сопровождается высоким уровень репликации ВИЧ и разрушением около 109 CD4(+) клеток в день [20; 149].

5) Ранняя симптоматическая ВИЧ-инфекция: проявляется состояниями, которые могут возникать при различных заболеваниях, но чаще и в более тяжелой форме встречаются на фоне ВИЧ.

6) СПИД: определяется титром CD4(+) менее 200 клеток/мкл или наличием СПИД-определяющих состояний [119].

7) Поздняя стадия ВИЧ-инфекции: титр CD4(+) у пациентов данной группы менее 50 клеток/мкл. Медианная продолжительность жизни без антиретровирусной терапии менее двух лет [119].

В клинической практике в Российской Федерации повсеместное распространение получила клиническая классификация ВИЧ-инфекции В.И. Покровского [33; 53].

Основными инструментами установки ВИЧ-статуса являются лабораторные тесты крови - иммуноферментный анализ (ИФА) и иммуноблот. В случае положительного результата ИФА, пациент направляется на иммуноблот для исключения случаев ложно-положительного ИФА.

Тесты ИФА основаны на возможности выявить IgG и IgM, для чего должен пройти промежуток времени с момента инфицирования до сероконверсии,

который носит название «период окна» (до 6 месяцев). Как чувствительность, так и специфичность ИФА тестов превышают 99% [102]. Скрининг тесты четвертого поколения помимо антител позволяют выявлять вирусный антиген p24, что сокращает продолжительность «периода окна» [22; 142].

Методы лучевой диагностики являются вспомогательными при выявлении ВИЧ-инфекции и СПИДа. В первую очередь радиологические инструменты эффективны для выявления СПИД-ассоциированных и СПИД-определяющих состояний: МРТ для выявления ПМЛ, церебрального токсоплазмоза. КТ для выявления пневмоцистной пневмонии, диссеминированных микобактериозов, гистоплазмоза, кокцидиомикоза. Комплексное обследования с применением КТ, МРТ, ПЭТ, сцинтиграфия для выявления и стадирования инвазивного рака шейки матки, лимфопролиферативных заболеваний, саркомы Капоши и других злокачественных новообразований.

1.2.2 Способы лечения ВИЧ-инфекции и СПИДа

Отсутствие доступного для массового применения способа полного излечения от ВИЧ, несмотря на масштабные исследования в данной области, является одним из главных барьеров в борьбе с текущей пандемией. Основу лечения ВИЧ на сегодняшний день составляет антиретровирусная терапия (АРВТ).

Препараты данной группы берут свое начало за почти 20 лет до открытия ВИЧ. Первый препарат - зидовудин (азидотимидин, AZT) был синтезирован еще в 1964 году в рамках программы, направленной на борьбу с онкологическими заболеваниями, но при этом не обладал искомым эффектом и не выводился на рынок. В 1985 году зидовудин продемонстрировал анти-ВИЧ активность in vitro и в дальнейшем был рекомендован в качестве лекарственного средства для лечения СПИД-ассоциированного комплекса [17; 80]. Исследования показали, что монотерапия зидовудином снижает смертность и риск возникновения

оппортунистических инфекций среди пациентов со СПИДом [129], однако не оказывает статистически значимых результатов на продолжительность жизни среди бессимптомных ВИЧ-инфицированных пациентов с титром CD4(+)<500 клеток/мкл [148].

Вскоре после начала клинического применения зидовудина были разработаны другие препараты со схожим механизмом действия (нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы). Сочетанное применение зидовудина и диданозина или зальцитабина оказалось более эффективным и увеличивало продолжительность жизни пациентов с титром CD4(+) от 200 до 500 клеток/мкл [129]. После появления АРВТ с другими механизмами действия, эффективность терапии значительно возросла [95]. терапия тремя активными препаратами как минимум из двух классов действия получила название высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ) и показывает устойчивую супрессию вирусной нагрузки у пациентов и снижение уровня смертности [95; 109].

В дополнение к АРВТ эффективным лечебным подходом является профилактика оппортунистических инфекций. Применение триметоприма и сульфаметоксазола (ТМП/СМК) пациентами с уровнем CD4(+)<100 клеток/мкл, сокращает риск возникновения пневмоцистной пневмонии в 9 раз, риск возникновения церебрального токсоплазмоза на 36-46% [111; 136].

На сегодняшний день на рынок выведены несколько десятков препаратов из пяти групп с различными механизмами действия, которые обладают этиотропным антиретровирусным эффектом. При наличии доступа к широкому спектру антиретровирусных препаратов, качественной медицинской помощи, продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных пациентов не отличается от средней [44; 138].

Сегодня перед исследовательскими лабораториями и фармакологическими компаниями стоят задачи дальнейшего расширения списка антиретровирусных препаратов с меньшим числом побочных эффектов, эффективных препаратов против устойчивых форм вируса, а также поиска способов излечения ВИЧ-инфекции, доступных широкой группе пациентов.

1.3 Особенности поражения центральной нервной системы на фоне ВИЧ-инфекции, магнитно-резонансная семиотика изменений

1.3.1 Нейропсихические заболевания и нейрокогнитивныерасстройства

среди пациентов с ВИЧ-инфекцией

Высокая распространенность нейропсихических изменений и нейрокогнитивных расстройств у пациентов с ВИЧ-инфекцией обусловлена большим количеством факторов, в том числе таких как: непосредственное воздействия ВИЧ на ЦНС, предшествующие ВИЧ-инфекции психиатрические состояния, аффективные расстройства, наркомания, реакция на социальную изоляцию в связи с диагнозом ВИЧ и прочие. В исследованиях было показано, что клинический прогноз и результат проведения антиретровирусной терапии для пациентов с сопутствующими нейропсихическими состояниями хуже, в сравнении с аналогичной группой без подобного фактора риска [154].

ВИЧ-ассоциированные нейрокогнитивные расстройства (ВАНР) возникают у 30-50% пациентов на фоне ВИЧ [42]. В Российской Федерации для оценки работоспособности пациентов с ВИЧ и оценки инвалидности распространена классификация, подразумевающая деление ВАНР на бессимптомные, легкие, выраженные и тяжелые [16].

Проведенные исследования наглядно демонстрируют связь между когнитивным, психическим состояниями и ВИЧ-статусом пациентов. При этом, изменения психики могут быть как следствием прогрессирования ВИЧ-инфекции и результатом морфологического поражения структур нервной системы, так и существовать независимо от нее, иногда предрасполагая к инфицированию. Методы функциональной нейровизуализации, в частности функциональная МРТ, МР-морфометрия, МР-спектроскопия, ПЭТ с ФДГ широко используются для оценки нейрокогнитивных расстройств и их динамики при лечении или прогрессировании заболевания [42; 131; 158].

1.3.2 Поражения центральной нервной системы среди пациентов с ВИЧ-инфекцией, магнитно-резонансная семиотика поражений

Для ВИЧ-инфицированных пациентов с признаками неврологических нарушений необходимыми инструментами для постановки диагноза являются радиологические методы (МРТ и СКТ), проведение которых дает представление о наличии, количестве, размерах и локализации участков изменений в структурах ЦНС. Степень иммуносупрессии пациента является наиболее значимым фактором, определяющим дифференциальный ряд: (1) при титре CD4(+)>500 клеток/мкл поражения головного мозга, как и для иммунокомпетентных лиц, чаще представлены метастазами и доброкачественными и злокачественными объемными образованиями; (2) при титре CD4(+) от 200 до 500 клеток/мкл функциональные двигательные изменения выявляются часто, однако очаговые поражения ЦНС по данным радиологических исследований выявляются относительно редко; (3) для пациентов с титром CD4(+) до 200 клеток/мкл дифференциальный ряд преимущественно определяется оппортунистическими инфекциями и СПИД-ассоциированными состояниями. Следует принимать во внимание возможность микст-инфекции: в исследовании, проведенном на территории Санкт-Петербурга комбинированные поражения были выявлены у 28,6% на фоне ВИЧ [49], а при мета-анализе результативности стереотаксических биопсий смешанная этиология в пределах одного биоптата выявлялась в 1,2% случаев [157].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Дроздов Александр Андреевич, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Азовцева, О.В. Клинико-патоморфологические проявления поражения головного мозга при ВИЧ-инфекции / О.В. Азовцева, Е.А. Викторова,

B.В. Мурочкин [и др.] // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2019. - Т. 11, № 3.

- С. 37-48.

2. Азовцева, О.В. Структура поражения головного мозга при ВИЧ-инфекции / О.В. Азовцева, Е.А. Викторова // Вестник Новгородского Государственного Университета им. Ярослава Мудрого. - 2020. - Т. 119, №3. - С. 16-24.

3. Альжанова, Д.С. Клинические проявления ВИЧ энцефалопатии / Д.С. Альжанова // Клиническая Медицина Казахстана. - 2012. - Т. 24, №1. -

C. 32-34.

4. Аманбаева, Г.Т. Возможности магнитно-резонансной томографии в диагностике нейротуберкулеза / Г.Т. Аманбаева // Лучевая диагностика и терапия.

- 2015. - Т. 6, №3. - С. 24-34.

5. Бабушкин, Я.Х. Нейроспид: Взгляд Невролога / Я.Х. Бабушкин, О.В. Курушина, Н.В. Матохина // Лекарственный вестник. - 2013. - Т. 7, №2 (50).

- С. 43-47.

6. Бакулина, Е.Г. Нейрорадиологические признаки синдрома восстановления иммунитета при ВИЧ-инфекции / Е.Г. Бакулина, Т.Н. Трофимова, А.С. Шеломов [и др.] // Лучевая диагностика и терапия. - 2020. - Т. 11, №1. - C. 38-45.

7. Бартлетт, Д. Клинические аспекты ВИЧ инфекции / Д. Бартлетт, Д. Галлант, П. Фам. - Москва: Knowledge Source Solutions. - 527 с.

8. Башеев, В.Х. Современные аспекты лучевой диагностики токсоплазмоза и лимфомы у пациентов с ВИЧ-инфекцией / В.Х. Башеев, Е.А. Савченко, Е.Н. Гамова [и др.] // Новообразование. - 2017. - Т. 14, №1. - С. 26-30.

9. Беляков, Н.А. Коморбидные и тяжелые формы ВИЧ-инфекции в России / Н.А. Беляков, В.В. Рассохин, Т.Н. Трофимова [и др.] // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2016. - Т. 8, №3. - С. 9-25.

10. Беляков, Н.А. Современное звучание проблемы синдрома восстановления иммунитета на фоне АРВТ / Н.А. Беляков, Т.Н. Трофимова, Е.В. Боева [и др.] // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2018. - Т. 10, №2. - С. 14-27.

11. Битнева, А.М. Особенности начала и течения синдрома восстановления иммунитета у больных туберкулезом / А.М. Битнева, Т.П. Козлова, Е.В. Савинцева // Проблемы науки. - 2015. - Т. 19, №6. - С. 104-105.

12. Бобоходжаев, О.И. Риск заболевания туберкулезом и эффективность его химиопрофилактики у трудовых мигрантов, жителей Республики Таджикистан / О.И. Бобоходжаев, А.С. Раджабзода, Ф.О. Мирзоева [и др.] // Туберкулез и болезни легких. - 2020. - Т. 98, №1. - С. 16-21.

13. Борисова, О.В. Туберкулез у ВИЧ-инфицированных пациентов (обзор литературы) / О.В. Борисова // Вестник молодого ученого. - 2016. - Т. 15, №4. -С. 12-17.

14. Васильев, В.В. Клинико-лабораторная характеристика первичного заражения toxoplasma gondii (острый приобретенный токсоплазмоз) /

B.В. Васильев, Г.М. Ушакова, Г.А. Жанарстанова [и др.] // Журнал Инфектологии. - 2009. - Т. 1, №2-3. - С. 36-42.

15. Волкова, Л.И. Сложности диагностики первичной лимфомы головного мозга (клинический случай) / Л.И. Волкова, Е.Л. Турова, А.Б. Галунова [и др.] // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2017. - Т. 11, №3. -

C. 47-52.

16. Гайсина, А.В. Патофизиология Вич-Ассоциированных Нейрокогнитивных Расстройств / А.В. Гайсина, В.В. Рассохин, Н.Е. Дементьева [и др.] // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2014. - Т. 6, №2. - С. 25-40.

17. Глушко, Е.В. Первый препарат-зидовудин для лечения ВИЧ-инфекции. Клинические исследования его эффективности и безопасности / Е.В. Глушко // Сборник материалов VI Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. Перспективы внедрения инновационных технологий в медицине и фармации. - г. Орехово-Зуево: Государственный гуманитарно-технологический университет, 2019. - С. 53-58.

18. Голубовская, О.А. Коинфекция ВИЧ/туберкулез: некоторые особенности течения / О.А. Голубовская, Л.А. Климанская, А.В. Юрченко [и др.] // Клиническая Инфектология И Паразитология. - 2015. - Т. 12, №1. - С. 79-88.

19. Гурская, О.Е. Особенности изменений функционального состояния головного мозга при ВИЧ-ассоциированной энцефалопатии / О.Е. Гурская, А.В. Трофимова, В.В. Рассохин [и др.] // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. -2012. - Т. 4, №1. - С. 82-87.

20. Даминов, Т.А. Динамика СD4 лимфоцитов и вирусной нагрузки при естественном течении перинатальной ВИЧ-инфекции / Т.А. Даминов, Л.Н. Туйчиев, Г.К. Худайкулова // Детские инфекции. - 2015. - Т. 14, №3. - С. 2629.

21. Демчило, А.П. Особенности данных МРТ и клиническая картина при поражении головного мозга у ВИЧ-инфицированных / А.П. Демчило, Е.Л. Красавцев, Е.И. Козорез // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. Под общей редакцией Л.В. Силиной, В.М. Коломиец, В.Я. Провоторова Инфекционные болезни как междисциплинарная проблема. - Курск: Курский государственный медицинский университет, 2016. - С. 65-71.

22. Дробченко, С.Н. Исследование экспресс-теста для выявления антигена p24 и антител к ВИЧ / С.Н. Дробченко, З.Н. Лисицина, К.А. Дмитриевская // Материалы Международной научно-практической конференции. 2019 Актуальные вопросы ВИЧ-инфекции. - Санкт-Петербургская общественная организация «Человек и его здоровье», 2019. - С. 257-259.

23. Дроздов, А.А. Данные рутинной магнитно-резонансной томографии головного мозга как основание для назначения теста на ВИЧ-инфекцию /

A.А. Дроздов, В.М. Черемисин, И.Г. Камышанская и др // Вестник Санкт-Петербургского университета. Медицина. - 2018. - Т. 13, №2. - С. 136-151.

24. Дроздов, А.А. Магнитно-резонансная томография головного мозга в лечении больных с нейротуберкулезом и СПИДом / А.А. Дроздов,

B.М. Черемисин, И.Г. Камышанская [и др.] // Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии. - 2020. - Т. 20, №4. - С. 69-96.

25. Дроздов, А.А. Редкое проявление нейротуберкулеза на фоне СПИДа / А.А. Дроздов, В.М. Черемисин, И.Г. Камышанская [и др.] // Российский электронный журнал лучевой диагностики. - 2018. - Т. 8, №2. - С. 226-233.

26. Дроздов, А.А. Современное состояние проблемы дифференциальной диагностики структурных поражений головного мозга у пациентов со СПИДом по данным МРТ (обзор литературы) / А.А. Дроздов, В.М. Черемисин, И.Г. Камышанская [и др.] // Вестник Санкт-Петербургского университета. Медицина. - 2018. - Т. 13, №4. - С. 403-418.

27. Карасева, Т.В. Генерализованый туберкулез - маркер ВИЧ-инфекции / Т.В. Карасева, А.В. Козлова, С.Н. Лешок [и др.] // Университетская медицина Урала. - 2016. - Т. 2, №5. - С. 24-26.

28. Комратова, К.А. Первичная диффузная В-крупноклеточная лимфома центральной нервной системы (клинический случай и обзор литературы) / К.А. Комратова, Ю.Г. Абугова, С.С. Озеров [и др.] // Онкогематология. - 2017. -Т. 12, №1. - С. 10-16.

29. Корниенко, В.Н. Диагностическая нейрорадиология / В.Н. Корниенко, И.Н. Пронин. - Москва: Антидор, 2012.

30. Левашкина, И.М. Диффузионно-Тензорная Мрт - Современный Метод Оценки Микроструктурных Изменений Вещества Головного Мозга (обзор Литературы) / И.М. Левашкина, С.В. Серебрякова, А.Ю. Ефимцев // Вестник Санкт-Петербургского Университета. Медицина. - 2016. - Т. 11, №4. - С. 39-54.

31. Магонов, Е.П. Комплексная магнитно-резонансная морфометрия очаговых и атрофических изменений головного мозга (на примере рассеянного склероза и ранних стадий ВИЧ-инфекции) / Е.П. Магонов. - Санкт-Петербург, 2015.

32. Перегудова, А.Б. Неврологическая патология у ВИЧ-инфицированных /

A.Б. Перегудова, И.В. Васильцова // Московская Медицина. - 2016, №S1 (12). -С. 173-174.

33. Покровский, В.И. Клиническая классификация ВИЧ-инфекции /

B.И. Покровский, В.В. Покровский, О.Г. Юрин // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2001, №1. - С. 7-10.

34. Рашкевич, Е.Е. Социальные Факторы Риска Туберкулеза У Пациентов С Психиатрической Патологией / Е.Е. Рашкевич, Т.В. Мякишева, И.В. Бочарова [и др.] // Смоленский Медицинский Альманах. - 2016, №4. - С. 77-81.

35. Савченко, М.А. Клинические и эпидемиологические аспекты микобактериоза у пациентов с ВИЧ-инфекцией / М.А. Савченко // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2019. - Т. 11, №2. - С. 27-33.

36. Савченко, М.А. Проблемные вопросы терапии микобактериозов у пациентов с ВИЧ-инфекцией / М.А. Савченко, А.М. Пантелеев // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2020. - Т. 12, №3. - С. 35-45.

37. Самотолкина, Е.А. Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия у ВИЧ-инфицированных пациентов: особенности клинической картины и диагностики (обзор литературы) / Е.А. Самотолкина, А.В. Покровская,

C.В. Матосова [и др.] // Журнал Инфектологии. - 2019. - Т. 11, №3. - С. 5-12.

38. Симещенко, П.И. Оценка эффективности метода отсроченного контрастирования как инструмента дифференциальной МР-диагностики метастатических поражений и токсоплазмоза. / П.И. Симещенко, А.А. Дроздов, В.М. Черемисин [и др.] // Медицинская визуализация. - 2018. -T.22 - № 1. - С. 1725.

39. Сысоев, П.Г. Факторы риска заболевания туберкулеза в современных условиях / П.Г. Сысоев, М.И. Акимов, А.В. Ямбаев // Colloquium-Journal. - 2019. -Т. 11-2, №35. - С. 59-60.

40. Тибекина, Л.М. Церебральные инсульты у больных с ВИЧ-инфекцией / Л.М. Тибекина, В.А. Малько, В.В. Флуд [и др.] // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2019. - Т. 11, №4. - С. 51-60.

41. Трофимова, Т.Н. Многоликая нейрорадиология ВИЧ-инфекции / Т.Н. Трофимова, Н.А. Беляков // Лучевая диагностика и терапия. - 2010. - Т. 3, №1. - С. 3-11.

42. Трофимова, Т.Н. ВИЧ-ассоциированные нейрокогнитивные нарушения: диагностика, выявление причин и эффективность терапии / Т.Н. Трофимова, Г.В. Катаева, Е.А. Громова [и др.] // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2018. -Т. 10, №4. - С. 7-24.

43. Трофимова, Т.Н. Поражения структур головного мозга при ВИЧ-инфекции / Т.Н. Трофимова, В.В. Рассохин, О.Н. Леонова [и др.] // Медицинский академический журнал. - 2019. - Т. 19, №3. - С. 83-95.

44. Турсунов, Р.А. Антиретровирусная терапия - новая эпоха профилактики ВИЧ-инфекции / Р.А. Турсунов, В.Г. Канестри, Е.Г. Симонова [и др.] // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2018. - Т. 10, №1. - С. 37-46.

45. ФБУН ЦНИИЭ. Справка ВИЧ-инфекция в Российской Федерации на 30 июня 2020 г [Электронный ресурс] // ФБУН ЦНИИЭ. - URL: http ://www.hivrussia.info/wp-content/uploads/2020/07/Spravka-VICH-v-Rossii-1 -polugodie-2020.pdf (дата обращения: 11.08.2020).

46. Федоренко, Е.В. Применение специализированных протоколов компенсации двигательных артефактов при среднепольной магнитно-резонансной томографии головного мозга у пациентов с ВИЧ-инфекцией / Е.В. Федоренко, П.Е. Луценко, В.А. Архангельский [и др.] // Лучевая диагностика и терапия. -2018. - Т. 9, №3. - С. 43-49.

47. Цинзерлинг, В.А. ВИЧ-инфекция и туберкулез. проблемы клинико-морфологических сопоставлений / В.А. Цинзерлинг // Медицинский академический журнал. - 2013. - Т. 13, №4. - С. 97-91.

48. Цыбикова, Э.Б. Туберкулез, сочетанный с ВИЧ-инфекцией, в России: статистика и взаимосвязи / Э.Б. Цыбикова, В.В. Пунга, Л.И. Русакова // Туберкулез и болезни легких. - 2018. - Т. 96.- № 12. - С. 9-17.

49. Шеломов, А.С. Клиническая и радиологическая характеристики поражений центральной нервной системы у больных с ВИЧ-инфекцией / А.С. Шеломов, Е.В. Степанова, О.Н. Леонова [и др.] // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. -2017. - Т. 9, №1. - С. 43-54.

50. Шеломов, А.С. Оппортунистические заболевания как причины поражения центральной нервной системы у больных ВИЧ-инфекцией / А.С. Шеломов, Е.В. Степанова, О.Н. Леонова [и др.] // Журнал инфектологии. - 2016. - Т. 8, №3. - С. 107-115.

51. Шишкина, Е.С. Нейрокогнитивные Расстройства При Вич-Энцефалопатии /

E.С. Шишкина, М.В. Мухачева, И.И. Окулова // Вятский Медицинский Вестник. -2018. - Т. 58, №2. - С. 14-17.

52. Шмидт, Т.Е. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия и другие неврологические проявления реактивации вируса JC / Т.Е. Шмидт // Неврологический журнал. - 2014. - Т. 19, №4. - С. 4-10.

53. Юрин, О.Г. Развитие клинической классификации ВИЧ-инфекции / О.Г. Юрин // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. -2015, №1. - С. 67-74.

54. Alfonso, Y. Molecular diagnosis of Toxoplasma gondii infection in cerebrospinal fluid from AIDS patients / Y. Alfonso, J. Fraga, C. Fonseca [et al.] // Cerebrospinal Fluid Research. - 2009. - Vol. 6. - P. 2.

55. Alwehaibi, A.I. Favorable Response to Mirtazapine in John Cunningham Virus-related Gray Matter Lesion in a Patient with Human Immunodeficiency Virus / A.I. Alwehaibi, M.I. AlJaber, S. Nahrir // Cureus. - 2019. - Vol. 11, № 3. - P. e4255.

56. Atkinson, A.L. Fifty Years of JC Polyomavirus: A Brief Overview and Remaining Questions / A.L. Atkinson, W.J. Atwood // Viruses. - 2020. - Vol. 12, № 9. - P. 969.

57. Bansal, S. Eccentric target sign of cerebral toxoplasmosis / S. Bansal, M. Goyal, M. Modi [et al.] // QJM: monthly journal of the Association of Physicians. - 2016. -Vol. 109, № 8. - P. 555.

58. Barre-Sinoussi, F. Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for acquired immune deficiency syndrome (AIDS) / F. Barre-Sinoussi, J.C. Chermann,

F. Rey [et al.] // Science. - 1983. - Vol. 220, № 4599. - P. 868-871.

59. Benson, J.C. Imaging features of neurotoxoplasmosis: A multiparametric approach, with emphasis on susceptibility-weighted imaging / J.C. Benson,

G. Cervantes, T.R. Baron [et al.] // European Journal of Radiology Open. - 2018. - Vol. 5. - P. 45-51.

60. Berger, J.R. Progressive multifocal leukoencephalopathy in patients with HIV infection / J.R. Berger, L. Pall, D. Lanska [et al.] // Journal of Neurovirology. - 1998. -Vol. 4, № 1. - P. 59-68.

61. Bokharaei-Salim, F. Evaluation of a PCR assay for diagnosis of toxoplasmosis in serum and peripheral blood mononuclear cell among HIV/AIDS patients / F. Bokharaei-Salim, A. Esteghamati, K. Khanaliha [et al.] // Journal of Parasitic Diseases: Official Organ of the Indian Society for Parasitology. - 2020. - Vol. 44, № 1. - P. 159-165.

62. Bourgi, K. Tuberculosis Meningitis / K. Bourgi, C. Fiske, T.R. Sterling // Current Infectious Disease Reports. - 2017. - Vol. 19, № 11. - P. 39.

63. Bowen, L.N. HIV-associated opportunistic CNS infections: pathophysiology, diagnosis and treatment / L.N. Bowen, B. Smith, D. Reich [et al.] // Nature Reviews. Neurology. - 2016. - Vol. 12. - HIV-associated opportunistic CNS infections, № 11. -P. 662-674.

64. Brandsma, D. Primary CNS lymphoma in HIV infection / D. Brandsma, J.E.C. Bromberg // Handbook of Clinical Neurology. - 2018. - Vol. 152. - P. 177-186.

65. Burrill, J. Tuberculosis: a radiologic review / J. Burrill, C.J. Williams, G. Bain [et al.] - 2007. - Vol. 27, № 5. - P. 1255-1273.

66. Camacho, D.L.A. Differentiation of toxoplasmosis and lymphoma in AIDS patients by using apparent diffusion coefficients / D.L.A. Camacho, J.K. Smith, M. Castillo // AJNR. American journal of neuroradiology. - 2003. - Vol. 24, № 4. -P. 633-637.

67. Centers for Disease Control (CDC). Current Trends Update on Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) --United States / Centers for Disease Control (CDC). // Morbidity and Mortality Weekly Report (MMWR). - 1982. - Vol. 37, № 31. - P. 507508,513-514.

68. Chang, L. Radiologic-pathologic correlation. Cerebral toxoplasmosis and lymphoma in AIDS / L. Chang, M.E. Cornford, F.L. Chiang [et al.] // AJNR. American journal of neuroradiology. - 1995. - Vol. 16, № 8. - P. 1653-1663.

69. Chin, J.H. Neurotuberculosis: A Clinical Review / J.H. Chin // Seminars in Neurology. - 2019. - Vol. 39, № 4. - P. 456-461.

70. Clifford, K.M. Progressive Brain Atrophy Despite Persistent Viral Suppression in HIV Patients Older Than 60 Years / K.M. Clifford, V. Samboju, Y. Cobigo [et al.] // Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes (1999). - 2017. - Vol. 76, № 3. -P. 289-297.

71. Coté, T.R. Epidemiology of brain lymphoma among people with or without acquired immunodeficiency syndrome. AIDS/Cancer Study Group / T.R. Coté, A. Manns, C.R. Hardy [et al.] // Journal of the National Cancer Institute. - 1996. - Vol. 88, № 10. - P. 675-679.

72. Daar, E.S. Clinical presentation and diagnosis of primary HIV-1 infection / E.S. Daar, C.D. Pilcher, F.M. Hecht // Current opinion in HIV and AIDS. - 2008. - Vol. 3, № 1. - P. 10-15.

73. Dard, C. Management of toxoplasmosis in transplant recipients: an update / C. Dard, P. Marty, M.-P. Brenier-Pinchart [et al.] // Expert Review of Anti-Infective Therapy. - 2018. - Vol. 16, № 6. - P. 447-460.

74. De La Peña, R.C. Imaging of brain tumors in AIDS patients by means of dualisotope thallium-201 and technetium-99m sestamibi single-photon emission tomography / R.C. De La Peña, L. Ketonen, J. Villanueva-Meyer // European Journal of Nuclear Medicine. - 1998. - Vol. 25, № 10. - P. 1404-1411.

75. Del Borgo, C. Sinusitis in HIV-infected patients / C. Del Borgo, A. Del Forno, F. Ottaviani [et al.] // Journal of Chemotherapy. - 1997. - Vol. 9, № 2. - P. 83-88.

76. Del Valle, L. Human Polyomavirus JCPyV and Its Role in Progressive Multifocal Leukoencephalopathy and Oncogenesis / L. Del Valle, S. Piña-Oviedo // Frontiers in Oncology. - 2019. - Vol. 9. - P. 711.

77. Di Napoli, A. Central Nervous System involvement in tuberculosis: An MRI study considering differences between patients with and without Human Immunodeficiency Virus 1 infection / A. Di Napoli, M. Cristofaro, A. Romano [et al.] // Journal of Neuroradiology. - 2020. - Vol. 47, № 5. - P. 334-338.

78. Dibble, E.H. Toxoplasmosis versus lymphoma: Cerebral lesion characterization using DSC-MRI revisited / E.H. Dibble, J.L. Boxerman, G.L. Baird [et al.] // Clinical Neurology and Neurosurgery. - 2017. - Vol. 152. - P. 84-89.

79. Ding, J.Z. HIV-associated PML may appear inflammatory because of higher CD4 count / J.Z. Ding, R. Gotfrit, C. Torres // Neurology. Clinical Practice. - 2019. - Vol. 9, № 6. - P. 465-467.

80. Dionne, B. Key Principles of Antiretroviral Pharmacology / B. Dionne // Infectious Disease Clinics of North America. - 2019. - Vol. 33, № 3. - P. 787-805.

81. Duarte, R. Tuberculosis, social determinants and co-morbidities (including HIV) / R. Duarte, K. Lönnroth, C. Carvalho // Pulmonology. - 2018. - Vol. 24, № 2. - P. 115119.

82. Evaluation and management of intracranial mass lesions in AIDS. Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology // Neurology. - 1998. - Vol. 50, № 1. - P. 21-26.

83. Flinn, I.W. AIDS primary central nervous system lymphoma / I.W. Flinn, R.F. Ambinder // Current Opinion in Oncology. - 1996. - Vol. 8, № 5. - P. 373-376.

84. Fournier, A. Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome Unmasking or Worsening AIDS-Related Progressive Multifocal Leukoencephalopathy: A Literature Review / A. Fournier, G. Martin-Blondel, E. Lechapt-Zalcman [et al.] // Frontiers in Immunology. - 2017. - Vol. 8. - P. 577.

85. Gallo, R.C. Isolation of human T-cell leukemia virus in acquired immune deficiency syndrome (AIDS) / R.C. Gallo, P.S. Sarin, E.P. Gelmann [et al.] // Science. -1983. - Vol. 220, № 4599. - P. 865-867.

86. Garg, R.K. Neuroimaging in tuberculous meningitis / R.K. Garg, H.S. Malhotra, A. Jain // Neurology India. - 2016. - Vol. 64, № 2. - P. 219-227.

87. Hadjadj, J. Progressive Multifocal Leukoencephalopathy in Primary Immunodeficiencies / J. Hadjadj, A. Guffroy, C. Delavaud [et al.] // Journal of Clinical Immunology. - 2019. - Vol. 39, № 1. - P. 55-64.

88. Harypursat, V. JC Polyomavirus, progressive multifocal leukoencephalopathy and immune reconstitution inflammatory syndrome: a review / V. Harypursat, Y. Zhou, S. Tang // AIDS research and therapy. - 2020. - Vol. 17, № 1. - P. 37.

89. Heidary, M. Mycobacterium avium complex infection in patients with human immunodeficiency virus: A systematic review and meta-analysis / M. Heidary, M.J. Nasiri, M. Mirsaeidi [et al.] // Journal of Cellular Physiology. - 2019. - Vol. 234, № 7. - P. 9994-10001.

90. Henderson, D. Neurosurgery and human immunodeficiency virus in the era of combination antiretroviral therapy: a review / D. Henderson, H.P. Sims-Williams, T. Wilhelm [et al.] // Journal of Neurosurgery. - 2017. - Vol. 126, № 3. - P. 897-907.

91. Henry, C. JC virus granule cell neuronopathy: A cause of infectious cerebellar degeneration / C. Henry, F. Jouan, T. De Broucker // Journal of the Neurological Sciences. - 2015. - Vol. 354, № 1-2. - P. 86-90.

92. Howlett, W.P. Neurological disorders in HIV in Africa: a review / W.P. Howlett // African Health Sciences. - 2019. - Vol. 19, № 2. - P. 1953-1977.

93. International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV). Virus Taxonomy: 2019 Release [Electronic resource]. - URL: https://talk.ictvonline.org/taxonomy/ (Accessed: 11.09.2020).

94. Jaffe, H.W. National case-control study of Kaposi's sarcoma and Pneumocystis carinii pneumonia in homosexual men: Part 1. Epidemiologic results / H.W. Jaffe, K. Choi, P.A. Thomas [et al.] // Annals of Internal Medicine. - 1983. - Vol. 99, № 2. -P. 145-151.

95. Jean, M.J. Current Strategies for Elimination of HIV-1 Latent Reservoirs Using Chemical Compounds Targeting Host and Viral Factors / M.J. Jean, G. Fiches, T. Hayashi [et al.] // AIDS research and human retroviruses. - 2019. - Vol. 35, № 1. -P. 1-24.

96. Jinkins, J.R. Focal tuberculous cerebritis / J.R. Jinkins // AJNR. American journal of neuroradiology. - 1988. - Vol. 9, № 1. - P. 121-124.

97. Jinkins, J.R. MR imaging of central nervous system tuberculosis / J.R. Jinkins, R. Gupta, K.H. Chang [et al.] // Radiologic Clinics of North America. - 1995. - Vol. 33, № 4. - P. 771-786.

98. Kamble, R.B. CT Perfusion Dynamics of Intracranial Tuberculomas / R.B. Kamble, J.P. N, R. Shivashankar // Journal of clinical and diagnostic research: JCDR. - 2015. - Vol. 9, № 5. - P. 11587.5880.

99. Kartau, M. Progressive Multifocal Leukoencephalopathy: Current Insights / M. Kartau, J.O. Sipilä, E. Auvinen // Degenerative Neurological and Neuromuscular Disease. - 2019. - Vol. 9. - P. 109-121.

100. Koralnik, I.J. Approach to HIV-infected patients with central nervous system lesions [Electronic resource]. - URL: https://www.uptodate.com/contents/approach-to-hiv-infected-patients-with-central-nervous-system-lesions (Accessed: 19.06.2018).

101. Krel, R. Central Nervous System Complications in HIV: Overview, Pathophysiology, CNS Manifestations [Electronic resource] // Medscape - eMedicine. -URL: https://emedicine.medscape.com/article/1167008-overview (Accessed: 08.08.2020).

102. Kugblenu, R.K. HIV testing patterns for United States Air Force personnel 20082012 / R.K. Kugblenu, P.S. Paulin, K.J. Tastad [et al.] // Public Health. - 2016, № 133. - P. 91-98.

103. Küker, W. Progressive multifocal leukoencephalopathy: value of diffusion-weighted and contrast-enhanced magnetic resonance imaging for diagnosis and treatment control / W. Küker, I. Mader, T. Nägele [et al.] // European Journal of Neurology. - 2006. - Vol. 13, № 8. - P. 819-826.

104. Kumar, G.G.S. Eccentric target sign in cerebral toxoplasmosis: neuropathological correlate to the imaging feature / G.G.S. Kumar, A. Mahadevan, A.S. Guruprasad // Journal of magnetic resonance imaging: JMRI. - 2010. - Vol. 31, № 6. - P. 1469-1472.

105. Laghari, M. Contact screening and risk factors for TB among the household contact of children with active TB: a way to find source case and new TB cases / M. Laghari, S.A.S. Sulaiman, A.H. Khan [et al.] // BMC public health. - 2019. -Vol. 19, № 1. - P. 1274.

106. Leonard, J.M. Central Nervous System Tuberculosis / J.M. Leonard // Microbiology Spectrum. - 2017. - Vol. 5, № 2.

107. Levy, R.M. The efficacy and clinical impact of brain imaging in neurologically symptomatic AIDS patients: a prospective CT/MRI study / R.M. Levy, C.M. Mills, J.P. Posin [et al.] // Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. - 1990. -Vol. 3, № 5. - P. 461-471.

108. Lin, X. Atypical radiological findings of primary central nervous system lymphoma / X. Lin, I.R.A. Khan, Y.H.C. Seet [et al.] // Neuroradiology. - 2020. -Vol. 62, № 6. - P. 669-676.

109. Lu, D.Y. HAART in HIV/AIDS Treatments: Future Trends / D.-Y. Lu, H.-Y. Wu, N.S. Yarla [et al.] // Infectious Disorders Drug Targets. - 2018. - Vol. 18, № 1. -P. 15-22.

110. Maller, V.V. Imaging in viral infections of the central nervous system: can images speak for an acutely ill brain? / V.V. Maller, G. Bathla, T. Moritani [et al.] // Emergency Radiology. - 2017. - Vol. 24, № 3. - P. 287-300.

111. Martin-Iguacel, R. Incidence, presentation and outcome of toxoplasmosis in HIV infected in the combination antiretroviral therapy era / R. Martin-Iguacel, M.G. Ahlström, M. Touma [et al.] // The Journal of Infection. - 2017. - Vol. 75, № 3. -P. 263-273.

112. McMurtray, A. Cortical atrophy and white matter hyperintensities in HIV: the Hawaii Aging with HIV Cohort Study / A. McMurtray, B. Nakamoto, C. Shikuma [et al.] // Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases: The Official Journal of National Stroke Association. - 2008. - Vol. 17, № 4. - P. 212-217.

113. Misra, U.K. Hypovolemia due to cerebral salt wasting may contribute to stroke in tuberculous meningitis / U.K. Misra, J. Kalita, M. Kumar [et al.] // QJM: monthly journal of the Association of Physicians. - 2018. - Vol. 111, № 7. - P. 455-460.

114. Morales, H. MR spectroscopy of intracranial tuberculomas: A singlet peak at 3.8 ppm as potential marker to differentiate them from malignant tumors / H. Morales, D. Alfaro, C. Martinot [et al.] // The Neuroradiology Journal. - 2015. - Vol. 28, № 3. -P. 294-302.

115. Moule, M.G. Mycobacterium tuberculosis Dissemination Plays a Critical Role in Pathogenesis / M.G. Moule, J.D. Cirillo // Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. - 2020. - Vol. 10. - P. 65.

116. Murayi, R. Spinal cord progressive multifocal leukoencephalopathy detected premortem by MRI / R. Murayi, J. Schmitt, J.H. Woo [et al.] // Journal of Neurovirology. - 2015. - Vol. 21, № 6. - P. 688-690.

117. Nir, T.M. Progressive brain atrophy in chronically infected and treated HIV+ individuals / T.M. Nir, N. Jahanshad, C.R.K. Ching [et al.] // Journal of Neurovirology. - 2019. - Vol. 25, № 3. - P. 342-353.

118. Paydas, S. Primary central nervous system lymphoma: essential points in diagnosis and management / S. Paydas // Medical Oncology (Northwood, London, England). - 2017. - Vol. 34, № 4. - P. 61.

119. Poorolajal, J. Survival rate of AIDS disease and mortality in HIV-infected patients: a meta-analysis / J. Poorolajal, E. Hooshmand, H. Mahjub [et al.] // Public Health. - 2016, № 139. - P. 3-12.

120. Ragin, A.B. Bone marrow diffusion measures correlate with dementia severity in HIV patients / A.B. Ragin, Y. Wu, P. Storey [et al.] // AJNR. American journal of neuroradiology. - 2006. - Vol. 27, № 3. - P. 589-592.

121. Robert-Gangneux, F. Molecular diagnosis of toxoplasmosis in immunocompromised patients / F. Robert-Gangneux, S. Belaz // Current Opinion in Infectious Diseases. - 2016. - Vol. 29, № 4. - P. 330-339.

122. Roche, A.D. Concentric and Eccentric Target MRI Signs in a Case of HIV-Associated Cerebral Toxoplasmosis / A.D. Roche, D. Rowley, F.M. Brett [et al.] // Case Reports in Neurological Medicine. - 2018. - Vol. 2018. - P. 9876514.

123. Rodriguez-Takeuchi, S.Y. Extrapulmonary Tuberculosis: Pathophysiology and Imaging Findings / S.Y. Rodriguez-Takeuchi, M.E. Renjifo, F.J. Medina. - 2019. -Vol. 39, № 7. - P. 2023-2037.

124. Sahraian, M.A. Progressive multifocal leukoencephalopathy: a review of the neuroimaging features and differential diagnosis / M.A. Sahraian, E.-W. Radue, A. Eshaghi [et al.] // European Journal of Neurology. - 2012. - Vol. 19, № 8. - P. 10601069.

125. Sarbu, N. White Matter Diseases with Radiologic-Pathologic Correlation / N. Sarbu, R.Y. Shih, R.Vol. Jones [et al.] // Radiographics: A Review Publication of the Radiological Society of North America, Inc. - 2016. - Vol. 36, № 5. - P. 1426-1447.

126. Schaller, M.A. Central Nervous System Tuberculosis: Etiology, Clinical Manifestations and Neuroradiological Features / M.A. Schaller, F. Wicke, C. Foerch [et al.] // Clinical Neuroradiology. - 2019. - Vol. 29, № 1. - P. 3-18.

127. Schlüter, D. Advances and Challenges in Understanding Cerebral Toxoplasmosis / D. Schlüter, A. Barragan // Frontiers in Immunology. - 2019. - Vol. 10. - P. 242.

128. Schroeder, P.C. Analysis of the utility of diffusion-weighted MRI and apparent diffusion coefficient values in distinguishing central nervous system toxoplasmosis from lymphoma / P.C. Schroeder, M.J.D. Post, E. Oschatz [et al.] // Neuroradiology. -2006. - Vol. 48, № 10. - P. 715-720.

129. Schwetz, T.A. The Extended Impact of Human Immunodeficiency Virus/AIDS Research / T.A. Schwetz, A.S. Fauci // The Journal of Infectious Diseases. - 2019. -Vol. 219, № 1. - P. 6-9.

130. Shija, P.S. Prevalence of Ear Nose and Throat (ENT) Manifestations Among HIV Seropositive Patients at a Tertiary Hospital in Northern Tanzania: A Descriptive Cross-

Sectional Study / P.S. Shija, J.A. Karaba, R.N. Philemon [et al.] // HIV/AIDS (Auckland, N.Z.). - 2020. - Vol. 12. - P. 425-429.

131. Sinharay, S. Brain PET Imaging: Value for Understanding the Pathophysiology of HIV-associated Neurocognitive Disorder (HAND) / S. Sinharay, D.A. Hammoud // Current HIV/AIDS reports. - 2019. - Vol. 16, № 1. - P. 66-75.

132. Sinnecker, T. Extensive immune reconstitution inflammatory syndrome in Fingolimod-associated PML: a case report with 7 Tesla MRI data / T. Sinnecker, J. Hadisurya, T. Schneider-Hohendorf [et al.] // BMC neurology. - 2019. - Vol. 19, № 1. - P. 190.

133. Skiest, D.J. Focal neurological disease in patients with acquired immunodeficiency syndrome / D.J. Skiest // Clinical Infectious Diseases. - 2002. -Vol. 34, № 1. - P. 103-115.

134. Skolasky, R.L. HIV-associated primary CNS lymorbidity and utility of brain biopsy / R.L. Skolasky, G.J. Dal Pan, A. Olivi [et al.] // Journal of the Neurological Sciences. - 1999. - Vol. 163, № 1. - P. 32-38.

135. Sonnenberg, P. How soon after infection with HIV does the risk of tuberculosis start to increase? A retrospective cohort study in South African gold miners / P. Sonnenberg, J.R. Glynn, K. Fielding [et al.] // The Journal of Infectious Diseases. -2005. - Vol. 191, № 2. - P. 150-158.

136. Stansell, J.D. Predictors of Pneumocystis carinii pneumonia in HIV-infected persons. Pulmonary Complications of HIV Infection Study Group / J.D. Stansell, D.H. Osmond, E. Charlebois [et al.] // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 1997. - Vol. 155, № 1. - P. 60-66.

137. Su, T. White matter hyperintensities in relation to cognition in HIV-infected men with sustained suppressed viral load on combination antiretroviral therapy / T. Su, F.W.N.M. Wit, M.W.A. Caan [et al.] // AIDS. - 2016. - Vol. 30, № 15. - P. 2329-2339.

138. Teeraananchai, S. Life expectancy of HIV-positive people after starting combination antiretroviral therapy: a meta-analysis / S. Teeraananchai, S.J. Kerr, J. Amin [et al.] // HIV medicine. - 2017. - Vol. 18, № 4. - P. 256-266.

139. Török, M.E. Tuberculous meningitis: advances in diagnosis and treatment / M.E. Török // British Medical Bulletin. - 2015. - Vol. 113, № 1. - P. 117-131.

140. Trivedi, R. Magnetic resonance imaging in central nervous system tuberculosis / R. Trivedi, S. Saksena, R.K. Gupta // The Indian Journal of Radiology & Imaging. -2009. - Vol. 19, № 4. - P. 256-265.

141. Ueno, H. Metastatic Malignant Lymphoma Mimicking Cerebral Toxoplasmosis with the «Target Sign» / H. Ueno, K. Norose, T. Kamimura [et al.] // Internal Medicine (Tokyo, Japan). - 2019. - Vol. 58, № 8. - P. 1157-1162.

142. Uettwiller-Geiger, D.L. Analytical and Clinical Performance Evaluation of the Elecsys HIV combi PT Assay on the cobas e 602 Analyzer for the Diagnosis of Human Immunodeficiency Virus / D.L. Uettwiller-Geiger, M. Lessig, J. An [et al.] // American Journal of Clinical Pathology. - 2019. - Vol. 151, № 4. - P. 377-385.

143. UNAIDS. AIDS by the numbers — AIDS is not over, but it can be [Electronic resource] // UNAIDS. - URL: http://www.unaids.org/en/resources/documents/2016/ AIDS-by-the-numbers (Accessed: 18.09.2018).

144. UNAIDS. UNAIDS data 2020 [Electronic resource] // UNAIDS. - URL: https://www.unaids.org/sites/default/files/media_asset/2020_aids-data-book_en.pdf (Accessed: 11.08.2020).

145. Uppal, G. CNS Toxoplasmosis in HIV: Overview, Pathophysiology, Epidemiology [Electronic resource] // Publication: Medscape - eMedicine. - URL: https://emedicine.medscape.com/article/1167298-overview#a9 (Accessed: 11.08.2020).

146. Vangipuram, R. AIDS-Associated Malignancies / R. Vangipuram, S.K. Tyring // Cancer Treatment and Research. - 2019. - Vol. 177. - P. 1-21.

147. Vidal, J.E. HIV-Related Cerebral Toxoplasmosis Revisited: Current Concepts and Controversies of an Old Disease / J.E. Vidal // Journal of the International Association of Providers of AIDS Care. - 2019. - Vol. 18. - P. 2325958219867315.

148. Volberding, P.A. Zidovudine in asymptomatic human immunodeficiency virus infection. A controlled trial in persons with fewer than 500 CD4-positive cells per cubic millimeter. The AIDS Clinical Trials Group of the National Institute of Allergy and Infectious Diseases / P.A. Volberding, S.W. Lagakos, M.A. Koch [et al.] // The New England journal of medicine. - 1990. - Vol. 322, № 14. - P. 941-9.

149. Wei, X. Viral dynamics in human immunodeficiency virus type 1 infection / X. Wei, S.K. Ghosh, M.E. Taylor [et al.] // Nature. - 1995. - Vol. 373, № 6510. -P. 117-122.

150. Westwood, T.D. Utility of FDG-PETCT and magnetic resonance spectroscopy in differentiating between cerebral lymphoma and non-malignant CNS lesions in HIV-infected patients / T.D. Westwood, C. Hogan, P.J. Julyan [et al.] // European Journal of Radiology. - 2013. - Vol. 82, № 8. - P. e374-379.

151. Whiteman, M. Central nervous system tuberculosis in HIV-infected patients: clinical and radiographic findings / M. Whiteman, L. Espinoza, M.J. Post [et al.] // AJNR. American journal of neuroradiology. - 1995. - Vol. 16, № 6. - P. 1319-1327.

152. Wijburg, M.T. Heterogeneous imaging characteristics of JC virus granule cell neuronopathy (GCN): a case series and review of the literature / M.T. Wijburg, B.W. van Oosten, J.-L. Murk [et al.] // Journal of Neurology. - 2015. - Vol. 262, № 1. -P. 65-73.

153. Wilkinson, R.J. Tuberculous meningitis / R.J. Wilkinson, U. Rohlwink, U.K. Misra [et al.] // Nature Reviews. Neurology. - 2017. - Vol. 13, № 10. - P. 581598.

154. Willie, T.C. Barriers to HIV Medication Adherence: Examining Distinct Anxiety and Depression Symptoms among Women Living with HIV Who Experienced Childhood Sexual Abuse / T.C. Willie, N.M. Overstreet, T.P. Sullivan // Behavioral Medicine. - 2016. - Vol. 42, № 2. - P. 120-127.

155. Yang, M. Diagnostic accuracy of SPECT, PET, and MRS for primary central nervous system lymphoma in HIV patients: A systematic review and meta-analysis / M. Yang, J. Sun, H.X. Bai [et al.] // Medicine. - 2017. - Vol. 96, № 19. - P. e6676.

156. Zacharia, T.T. Central nervous system lymphoma characterization by diffusion-weighted imaging and MR spectroscopy / T.T. Zacharia, M. Law, T.P. Naidich [et al.] // Journal of Neuroimaging. - 2008. - Vol. 18, № 4. - P. 411-417.

157. Zhang, J. Diagnostic Value and Safety of Stereotactic Biopsy in Acquired Immune Deficiency Syndrome Patients with Intracranial Lesions: Systematic Review and Meta-Analysis / J. Zhang, X. Liu, K. Fu [et al.] // World Neurosurgery. - 2017. -Vol. 98. - P. 790-799.

158. Zhang, Y. Extracting patterns of morphometry distinguishing HIV associated neurodegeneration from mild cognitive impairment via group cardinality constrained classification / Y. Zhang, D. Kwon, P. Esmaeili-Firidouni // Human Brain Mapping. -2016. - Vol. 37, № 12. - P. 4523-4538.

159. Zhao, Y. TB and HIV in the Russian Federation: risk factors of MDR-TB in HIV-infected patients (review) / Y. Zhao, Z. Zagdyn, M. Pavlova [et al.] // Medcal Alliance. - 2020. - Vol. 8, № 1. - P. 6-13.

SAINT-PETERSBURG STATE UNIVERSITY

As Manuscript

DROZDOV Aleksandr Andreevich

Magnetic resonance imaging in differential diagnosis of brain lesions in patients

with AIDS

3.1.25 - Diagnostic radiology

Thesis for a Candidate degree in Medical science

Translated from Russian

Scientific adviser: Doctor of Medicine: Cheremisin Vladimir Maksimovich

Saint-Petersburg - 2021

TABLE OF CONTENTS

INTRODUCTION..............................................................................................................................................................................................................5

Chapter 1 CURRENT STATUS OF THE PROBLEM OF HIV INFECTION

AND AIDS, RADIOLOGICAL FEATURES OF BRAIN LESIONS

(LITERATURE REVIEW)..................................................................................................................................................................................13

1.1 Summary on the etiology, pathogenesis, and the origin

of HIV infection and AIDS..................................................................................................................................................................................13

1.2 Diagnostic and clinical features of HIV infection................................................................................................14

1.2.1 Natural course of HIV infection and main diagnostic methods..................................................14

1.2.2 Treatment options for HIV infection and AIDS................................................................................................16

1.3 Features of the central nervous system lesions associated with HIV infection, magnetic resonance semiotics of changes......................................................................................................................................17

1.3.1 Neuropsychiatric and neurocognitive disorders among

HIV-positive patients....................................................................................................................................................................................................17

1.3.2 Central nervous system lesions among HIV-infected patients,

magnetic resonance semiotics of the lesions..............................................................................................................................18

1.3.2.1 Central nervous system lesions with mass-effect

in HIV-positive patients............................................................................................................................................................................................19

1.3.2.1.1 Toxoplasmosis of the central nervous system............................................................................................20

1.3.2.1.2 Primary central nervous system lymphoma..................................................................................................25

1.3.2.1.3 Tuberculosis of the central nervous system..................................................................................................27

1.3.2.2 Central nervous system lesions without mass effect

in HIV-positive patients ............................................................................................................................................................................................31

1.3.2.2.1 Progressive multifocal leukoencephalopathy..............................................................................................31

1.3.2.2.2 HIV-associated encephalopathy......................................................................................................................................34

Chapter 2 MATERIALS AND METHODS OF THE RESEARCH....................................................36

2.1 General characteristics of patients................................................................................................................................................36

2.2 Research methods.................................................................................................. 38

2.2.1 Optimized brain magnetic resonance imaging protocol

for patients with AIDS................................................................................................ 38

2.2.2 Clinical and laboratory methods of patient examination,

comparison with magnetic resonance imaging data................................................... 43

2.2.3 Delayed post-contrast brain MRI imaging in differential diagnostics

between metastatic brain lesions and toxoplasmosis.................................................. 44

2.2.4 HIV status stratification for patients with unknown HIV/AIDS status based on a combination of weakly-specific findings

at brain magnetic resonance imaging ........................................................................ 47

2.2.5 Methods of statistical processing of the results................................................. 57

Chapter 3 RESULTS OF MAGNETIC RESONANCE IMAGING OF AIDS-ASSOCIATED BRAIN LESIONS............................................................ 59

3.1 Results of comparative analysis of optimized and standard protocols

of brain magnetic resonance imaging of the patients with AIDS............................... 61

3.2 Results of magnetic resonance imaging in the diagnosis of toxoplasmosis........ 66

3.3 Results of magnetic resonance imaging in the diagnosis of neurotuberculosis.... 80

3.3.1 Magnetic resonance imaging in the diagnosis of intracerebral tuberculomas ... 82

3.3.2 Magnetic resonance imaging in the diagnosis of tuberculous abscesses

of the brain................................................................................................................... 89

3.3.3 Magnetic resonance imaging in the diagnosis of meningeal tuberculomas....... 93

3.3.4 Magnetic resonance imaging in the diagnosis of tuberculous vasculitis........... 94

3.3.5 Magnetic resonance imaging in the diagnosis

of tuberculous epidural abscess................................................................................... 96

3.3.6 Magnetic resonance imaging in the diagnosis

of tuberculous leptomeningitis.................................................................................... 98

3.3.7 Magnetic resonance imaging in the diagnosis

of tuberculous pachymeningitis..................................................................................100

3.3.8 Magnetic resonance imaging in the diagnosis

of tuberculous cortical cerebritis.................................................................................101

3.3.9 Magnetic resonance imaging in the diagnosis of tuberculosis-associated acute cerebral circulation disorders and internal hydrocephalus................................102

3.4 Results of magnetic resonance imaging

in the diagnosis of primary central nervous system lymphoma..................................104

3.5 Results of magnetic resonance imaging in the diagnosis

of progressive multifocal leukoencephalopathy.........................................................109

3.6 Results of magnetic resonance imaging

in the diagnosis of HIV encephalopathy.....................................................................116

Chapter 4 THE EFFECT OF LATE GADOLINIUM ENHANCEMENT

AS A TOOL OF DIFFERENTIAL DIAGNOSIS BETWEEN TOXOPLASMOSIS

AND METASTATIC BRAIN LESIONS...................................................................120

Chapter 5 RESULTS OF HIV/AIDS STATUS STRATIFICATION BASED

ON A COMBINATION OF WEAKLY-SPECIFIC FINDINGS

AT BRAIN MAGNETIC RESONANCE IMAGING................................................125

DISCUSSION OF THE OBTAINED RESULTS AND CONCLUSION..................133

CONCLUSIONS.........................................................................................................143

PRACTICAL RECOMMENDATIONS.....................................................................144

LIST OF ABBREVIATIONS.....................................................................................145

REFERENCES............................................................................................................147

INTRODUCTION

Relevance of the research topic

By December 2019, there were more than 38 million people registered with HIV worldwide, of whom about 1.8 million were children under the age of 15. At the same time, 690,000 people died of HIV-related diseases in 2019, and more than 42 million have died since the beginning of the epidemic [144].

The number of people infected with HIV increased by 3.2 million in 2000, by 2.5 million in 2005, by 2.2 million in 2010 and 2011, and by 1.7 million in 2019, demonstrating a downward trend globally [143; 144]. It is worth noting the increase in the number of patients receiving treatment: 0.77 million in 2000, 2.2 million in 2005, 7.7 million in 2010, 17 million in 2015, and 25.4 million in 2019 [143; 144].

However, despite the generally positive dynamics of the HIV response in recent years, the UNAIDS data for the Eastern Europe and Central Asia region, which are mainly represented by statistics from the Russian Federation, are cause for great concern. It is one of only three regions in the world where the number of HIV-positive residents continues to grow, and the incidence/prevalence ratio for 2019 was the highest in the world at 10.1%. As of 2019, the total number of HIV-positive patients in the region was 1.7 million [144].

According to data of the Federal Budgetary Scientific Institution "Central Research Institute of Epidemiology," the total number of Russians infected with HIV from the beginning of the pandemic until June 30, 2020 was 1,465,102, of whom 371,052 died, and 1,094,050 live with HIV-positive status. Among patients with confirmed HIV infection, 557,556 (50.3% of all patients) receive antiretroviral therapy, and the viral load is suppressed in only 408,088 (37.3% of all patients). The Leningrad Region and St. Petersburg are classified as HIV-affected areas with an incidence of 1,298.4 and 963.0 per 100,000 of population, respectively, which is higher than the Russian average of 745.5 per 100,000 [45].

Despite the moderate number of HIV-infected people in the Russian Federation, both in absolute numbers and as a percentage of the population, the rate of HIV infection in our country is one of the highest in the world.

Among human body systems, the nervous system is the second after the immune system in the frequency of damage in patients with HIV [49]. According to postmortem autopsies, the frequency of structural CNS damages reaches 80% [101]. The high incidence of HIV infection in Russia, combined with frequent damage to CNS structures, emphasizes the need for comprehensive measures to prevent, to diagnose, and to treat HIV infection, including increasing the informative value of noninvasive radiological methods of examination in such patients.

Extent of prior research

Radiological methods are essential for correct diagnostics in HIV-positive patients with structural brain lesions. The degree of a patient's immunosuppression is the most significant factor defining the differential list: (1) at a CD4(+) titer of>500 cells/^l, brain lesions, as in immunocompetent individuals, are more typically represented by metastases and benign and malignant mass lesions, (2) at a CD4(+) titer from 200 to 500 cells/^l, functional motor changes are frequently detected, but focal CNS lesions, according to radiology examination data, are relatively rare, (3) for patients having a CD4(+) titer of up to 200 cells/^l, the differential list is mainly determined by opportunistic infections and AIDS-associated conditions. It should also be taken into account that mixed infection is possible; in one of the studies conducted in St. Petersburg, 28.6% of patients exhibited mixed etiology of brain lesions associated with HIV [49].

MRI has a number of advantages over CT. In particular, MRI provides higher sensitivity in detecting abnormalities in white matter and the posterior cranial fossa, as well as higher specificity for detected focal brain lesions. In multiple-lesion biopsy, MRI can detect lesions that are more peripheral, thus making specimen taking less traumatizing [133].

According to the literature, structural brain lesions by MRI data are conventionally divided into two groups as follows: (1) lesions with mass effect, primarily including toxoplasmosis, primary central nervous system lymphoma (PCNSL), and tuberculosis lesions; (2) lesions without mass effect, including progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) and extensive presentations of HIV encephalopathy.

The results of studies with respect to differential diagnostics of AIDS-associated brain lesions by MRI data are insufficient, some are contradictory and based on a local endemicity of AIDS-associated lesions in geographical research areas. For instance, many publications are devoted to the differential diagnostics between toxoplasmosis and PCNSL [8; 64; 78; 156]. At the same time, there is an obvious data insufficiency regarding polymorph^ appearance and natural course of tuberculosis brain lesions, as tuberculosis is of particular clinical importance in Russia. The rate of coinfection by tuberculosis and HIV increases steadily [9; 48]. Tuberculosis also remains the leading cause of mortality in HIV patients countrywide [45] and therefore requires special attention of researchers.

Many fundamental radiological studies on the diagnostics of HIV-associated conditions were published in the 1990s, which means technical limitations: the studies were performed using MR scanners with lower magnetic field strength, and consequently are based on images of lower spatial resolution compared to the current standard of care, without using diffusion weighted images and post contrast T2 FLAIR sequences [96; 97; 107].

The literature sources published thus far provide no solution for a clinical situation when there is a need to differentiate cerebral toxoplasmosis from metastatic brain lesions based on MRI data.

In addition, we hypothesized in our research that patients with unknown HIV status could be stratified regarding HIV status based on the combination of weakly-specific HIV-associated factors by brain MRI data. This hypothesis required verification.

The aim of the study

The purpose of the study is to increase accuracy in diagnostics of brain lesions in HIV-positive patients with AIDS using capabilities of magnetic resonance imaging.

Study tasks

The study tasks include:

1. To optimize the MRI brain imaging protocol for diagnosing common diseases in AIDS patients.

2. To explore and supplement the magnetic resonance symptoms of the most common brain lesions in patients with AIDS, to develop an algorithm of differential diagnostics of these conditions.

3. To determine the value of delayed post-contrast brain MRI images in differential diagnostics between metastatic brain lesions and toxoplasmosis in patients with confirmed and suspected AIDS.

4. To evaluate the feasibility of HIV status stratification for patients with unknown HIV status based on a combination of weakly-specific factors by brain MRI.

Scientific novelty of study

A specialized contrast-enhanced MRI imaging protocol was developed in this study. The implementation of the protocol increases the sensitivity, specificity, and diagnostic accuracy of MR imaging for patients with AIDS in comparison with the standard of care brain MRI protocol.

A new MR sign of a uniform shape of the ring of contrast enhancement is established. The sign is effective for distinguishing tuberculomas and tuberculous abscesses from other common brain lesions associated with AIDS. The diagnostic features of the new sign and 12 other statistically significant MR signs were defined; an algorithm for the differential diagnostics of the most common AIDS-associated brain lesions was developed based on the diagnostic properties of the signs.

The MR semiotics of tuberculous brain lesion in patients with AIDS was comprehensively systematized. A radiological atlas of the variants of tuberculous brain lesions was developed. The atlas includes the largest number of variants of the disease manifestations published in available English and Russian-language literature.

A study was first conducted to evaluate the utility of delayed post-contrast imaging in differential diagnostics of intracranial toxoplasmosis and metastatic brain lesions.

HIV status stratification for patients with unknown HIV status was first studied based on a novel scoring system considering a combination of weakly-specific AIDS-associated brain changes.

Theoretical and practical relevance of study

The methodology of the MR imaging for patients with AIDS was optimized. The composition and order of the MR sequences were developed to obtain a highly informative MR study.

The variants of MRI manifestation of common AIDS-associated brain lesions were determined, the criteria of treatment response were established. The developed imaging protocol demonstrated higher sensitivity and specificity for HIV-associated conditions and allows detecting a higher number of pathological changes in comparison with the commonly used non-specialized protocols.

A new, highly specific radiological sign has been identified for differential diagnostics between toxoplasmosis and metastatic brain lesions.

It was confirmed that patients with unknown HIV status could be effectively stratified regarding HIV status based on the combination of weakly-specific HIV-associated factors by brain MRI.

The combination of the findings increases the clinical value of MR studies, which, in turn, contributes to the more efficient treatment of the patients by early detection of pathology, guidance to appropriate medical therapy, timely evaluation

of the treatment efficacy, and, if necessary, modification of therapeutic courses of medical treatment.

Principal provisions to be defended

1. The developed brain MRI imaging protocol for patients with AIDS increases the sensitivity, specificity, and diagnostic accuracy of MR studies.

2. AIDS-associated brain lesions have a characteristic appearance on MRI, which allows correct identification of etiology of the lesion by imaging in most cases.

3. A new MR sign of central contrast enhancement on 30 minutes delayed post-contrast T1-weighted image is established. This sign allows differentiating cerebral toxoplasmosis from metastatic lesions.

4. For patients with unknown HIV status, the combination of weakly-specific findings at conventional brain MRI is an indication for follow-up examination for HIV/AIDS.

Implementation of study results

The proposed methods have been successfully implemented in clinical practice of the St. Petersburg State Budgetary Healthcare Institution "Mariinsky Municipal Hospital" and St. Petersburg State Budgetary Healthcare Institution "Clinical Infectious Diseases Hospital named after S.P. Botkin", into the educational process at the Medical Faculty of St. Petersburg State University in the course in Diagnostic Radiology for students and residents.

Based on the obtained images, a radiological atlas of AIDS-associated brain lesions was elaborated and introduced into the work of the Department of Neurology and Neurosurgery of St. Petersburg State University.

Degree of reliability and approbation of results

The degree of reliability of the conducted research is determined by a significant and representative sample size of the examined patients (n=172), study design,

data verification, results of histological methods accompanying clinical diagnosis, as well as by advanced techniques of statistical analysis.

The results of complete MR assessments were analyzed with calculation of sensitivity, specificity, and diagnostic accuracy.

The main study results were reported and discussed at Russian and international conferences: «Nevsky Radiological Forum» (2015, 2017, 2018); «European Congress of Radiologists» (2017, 2018); Winter Youth School-Conference «Magnetic resonance imaging and its applications» (2015-2018); at the panel sessions of the «St. Petersburg Radiological Society».

In total, 14 scientific papers were published on the subject of the thesis, including 5 peer-reviewed publications in journals recommended by the State Commission for Academic Degrees and Titles of Ministry of Education and Science of the Russian Federation, including one published by the edition, listed in the of Scopus list of journals.

Author's personal contribution

The subject and thesis proposal, its main ideas, and contents were developed in collaboration with the scientific advisor.

The author has reviewed and analyzed Russian and foreign literature, has justified the research rationale, formulated the aim, objectives, study design, and data published in. A formalized chart has been developed and an electronic database of patients has been created on its basis.

The author performed 212 MR studies using the developed brain MRI imaging protocol. Personal contribution of literature review, collection, generalization, analysis, statistical processing of data obtained, preparation of supporting illustrative material, and writing a thesis text is 100%.

Thesis research volume and structure

The thesis is set out on 167 pages of typewritten text and contains an introduction, a review of the literature, characteristics of the data and methods, three chapters containing the results of the author's research, results, and discussion, conclusions, practical recommendations, a list of abbreviations and a list of references. The list of references includes 159 literature sources, including 53 Russian and 106 foreign authors. The text contains illustrations of 17 tables, 62 figures, and 2 diagrams.

Chapter 1

CURRENT STATUS OF THE PROBLEM OF HIV INFECTION AND AIDS, RADIOLOGICAL FEATURES OF BRAIN LESIONS (LITERATURE REVIEW)

1.1 Summary on etiology, pathogenesis, and the origin of HIV infection and AIDS

The first manifestations of AIDS were reported in 1981, when an association was found between pneumocystis pneumonia and Kaposi's sarcoma in homosexual men, in the absence of known, specific risk factors for these conditions. The term of acquired immune deficiency syndrome (AIDS) was introduced in 1982 and defined as a condition that is "at least partially caused by a defect in the cellular component of the immune system", and is followed by specific diseases such as pneumocystis pneumonia, Kaposi's sarcoma, and other opportunistic infections, in the absence of known risk factors for these diseases [67]. Between 1981 and 1984, several articles were published comparing various suspected risk factors with the prevalence of AIDS among homosexual men, which demonstrated an association of AIDS with a large number of sexual partners during the year, drug use, diseases such as syphilis, and intestinal parasite infection [94].

The human immune deficiency virus was first isolated in two laboratories, independently, at the Institute Pasteur (France), under the guidance of Luc Montagnier, and the National Cancer Institute (USA) under the guidance of Robert Gallo. Publications devoted to the results of their research were published in the same issue of the Science magazine on May 20, 1983, and arranged one after another [58; 85].

In terms of the classification by the "International Committee on Taxonomy of Viruses" (ICTV), HIV belongs to the family Retroviridae, subfamily Orthoretrovirinae, genus Lentivirus, and one of two species, Human immune deficiency virus 1 (HIV 1) or Human immune deficiency virus 2 (HIV 2) [93].

HIV 1 is the most common and pathogenic type of HIV [7]. In the literature, unless otherwise specified, HIV 1 is considered. HIV 2 was detected in 1986 and is localized mainly in Africa.

Despite the nearly 40-year history of comprehensive HIV research, the work done has not been enough to prevent a pandemic involving more than 38 million people worldwide. It proves the importance of further comprehensive research on HIV infection and its associated conditions.

1.2 Diagnostic and clinical features of HIV infection

1.2.1 Natural course of HIV infection and main diagnostic methods

The course of the disease for the HIV 1 group can be divided into the following stages: 1) virus transmission; 2) acute phase of HIV infection; 3) seroconversion; 4) latent period with/without generalized lymphadenopathy; 5) early symptomatic HIV infection (AIDS-related complex); 6) AIDS; 7) advanced stage of HIV infection, with a CD4(+) cell titer of less than 50 cells/ml.

1) Transmission of the virus: within the territory of the Russian Federation, according to the data of the first half of 2020, 63.2% were infected in heterosexual encounters, 32.6% were infected when using narcotic drugs, and 2.6% were infected in homosexual encounters [45].

2) The acute phase of HIV infection is characterized by "acute retroviral syndrome". The most common clinical presentations are: fever (75%), fatigability (68%), myodynia (49%), skin rash (48%), headache (45%), pharyngitis (40%), cervical lymphadenopathy (39%), arthralgia (30%), night sweats (28%), diarrhea (27%) [72].

3) Seroconversion: is an antibody titer formation sufficient for detection by laboratory testing. The median time from infection to the moment when serological tests become positive is 63 days, but this period can be as long as 6 months [142].

4) Latent period is characterized by subjective well-being. There are no specific findings on physical examination, except, in some cases, lymphadenopathy. However, latent HIV infection is characterized by a high level of HIV replication and destruction of about 109 CD4(+) cells per day [20; 149].

5) Early symptomatic HIV infection is manifested by conditions that can result from various diseases but are more common and more severe when associated with HIV.

6) AIDS is determined by a CD4(+) titer of less than 200 cells/^l or by the presence of AIDS-defining conditions [119].

7) Advanced-stage HIV infection is characterized by CD4 (+) titer in patients of this group of less than 50 cells/^l. The median life expectancy without antiretroviral therapy is less than two years [119].

The clinical classification of HIV infection by V.I. Pokrovsky has become ubiquitous in clinical practice in the Russian Federation [33; 53].

The primary methods for HIV detection is the laboratory blood testing - enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) and western blotting. In the case the ELISA is positive, the patient is referred for western blotting to rule out false-positive ELISA results.

ELISA test is based on the detection of IgG and IgM, which requires a period from the moment of infection to seroconversion, which is called the "window period" (up to 6 months). Both sensitivity and specificity of ELISA tests exceed 99% [102]. The fourth-generation screening tests, in addition to antibodies, can detect the p24 viral antigen, which reduces the duration of the "window period" [22; 142].

Diagnostic radiology methods play an accessory role in the detection of HIV infection and AIDS. The methods are mainly effective in detecting AIDS-associated and AIDS-defining conditions. For example, brain MRI is effective in detecting progressive multifocal leukoencephalopathy, cerebral toxoplasmosis. CT scan for detection of pneumocystis pneumonia, disseminated mycobacteriosis, histoplasmosis, coccidiomycosis. Comprehensive examinations applying CT, MRI, positron emission tomography, and SPECT for the detection and staging of invasive cervical cancer, lymphoproliferative diseases, Kaposi's sarcoma, and other malignancies.

1.2.2 Treatment options for HIV infection and AIDS

The lack of an accessible method for a complete cure for HIV despite extensive research is one of the main obstacles in the current pandemic. The HIV treatment today is based on antiretroviral therapy (ART).

Some drugs from this group have been invented almost 20 years before HIV. The first drug is zidovudine (azidothymidine, AZT) was synthesized back in 1964 as part of a program aimed to cure cancer but did not bring the desired effect and was not certified for the market. In 1985, zidovudine demonstrated an anti-HIV effect in vitro and was subsequently recommended as a drug for the treatment of the AIDS-associated complex [17; 80]. Studies have shown that zidovudine monotherapy reduces mortality and risk of opportunistic infection in AIDS patients [129] but does not have a statistically significant effect on life expectancy among HIV-infected patients with a CD4(+) titer of <500 cells/^l [148].

Soon after the start of zidovudine clinical use, other drugs having a similar mechanism of action (nucleoside reverse transcriptase inhibitors) were developed. The concomitant use of zidovudine and didanosine or zalcitabine was more effective and increased the life expectancy of patients with a CD4(+) titer from 200 to 500 cells/^l [129]. After the introduction of ART with other mechanisms of action, the therapy efficacy increased significantly [95]. Therapy by three medications from at least two different classes is called highly active antiretroviral therapy (HAART) and shows a stable suppression of the viral load in patients and a decline in mortality rate [95; 109].

In addition to ART, the other effective treatment approach is the prevention of opportunistic infections. Use of trimethoprim and sulfamethoxazole (TMP/SMX) in patients with CD4(+) of <100 cells/^l, reduces the risk of Pneumocystis pneumonia by 9 times, the risk of cerebral toxoplasmosis by 36-46% [111; 136].

To date, several dozen of ART medications in five groups with different mechanisms of action but all having etiotropic anti-retroviral effect are available on the market. When patients have an access to a wide range of antiretroviral agents and high-

quality medical care, the life expectancy of HIV-positive patients does not differ from an average lifespan [44; 138].

Today, research laboratories and pharmaceutical companies are faced with the task of further developing antiretroviral drugs showing fewer side effects, effective drugs against resistant forms of the virus, as well as finding ways to cure HIV infection that are available to a wide group of patients.

1.3 Features of the central nervous system lesions associated with HIV infection, magnetic resonance semiotics of changes

1.3.1 Neuropsychiatry and neurocognitive disorders among HIV-positive patients

The high prevalence of neuropsychiatric and neurocognitive disorders in HIVpositive patients is associated with a large number of factors, including the direct impact of HIV on the central nervous system, psychiatric conditions preceding HIV infection, affective disorders, drug addiction, response to social isolation due to HIV diagnosis, and others. Studies have shown that the clinical prediction and outcome of antiretroviral therapy for patients with concomitant neuropsychic conditions are worse, compared with a similar group having no similar risk factor [154].

HIV-associated neurocognitive disorders (HAND) develop in 30-50% of HIVpositive patients [42]. In the Russian Federation, the work capacity of HIV-positive patients and permanent disability is assessed using a classification that provides for the division of HAND into asymptomatic, mild, marked, and severe symptoms [16].

The studies clearly demonstrate an association between cognitive, mental states and the HIV status of patients. At the same time, mental change can be both a consequence of the HIV infection progression, the result of morphological damage to the nervous system structures, and emerge independently of it, sometimes predisposing

to infection. Methods of functional neuroimaging, in particular functional MRI, MR morphometry, MR spectroscopy, FDG PET, are widely used to assess neurocognitive disorders and their dynamics in the treatment or progression of the disease [42; 131; 158].

1.3.2 Central nervous system lesions among HIV-infected patients, magnetic resonance semiotics of the lesions

For HIV-infected patients having signs of neurological disorders, the radiological methods are an essential part of the clinical workup (MRI and CT), which indicate the presence, number, size, and location of lesions in the central nervous system. The degree of a patient's immunosuppression is the most significant factor defining the differential list: (1) at a CD4(+) titer of >500 cells/^l, brain lesions, as in immunocompetent individuals, are more often represented by metastasis and benign and malignant mass lesions, (2) at a CD4(+) titer from 200 to 500 cells/^l, functional motor changes are frequently detected, but focal CNS lesions, according to radiology examination data, are relatively rare, (3) for patients having a CD4(+) titer of up to 200 cells/^l, the differential list is mainly determined by opportunistic infections and AIDS-associated conditions. The possibility of a mixed infection should also be taken into account; in the study conducted in St. Petersburg, mixed etiology of brain lesions in patients with HIV were detected in 28.6% [49], and in a meta-analysis of the stereotaxic biopsies effectiveness, a mixed etiology within a single biopsy material was detected in 1.2% of cases [157].

A specific group of CNS lesions associated with HIV infection is cerebral infarctions. The incidence of cerebral infarctions in patients with AIDS in the age group younger than 45 years is 10 times higher in comparison with the general population [50]. Cerebral infarctions might be the consequence of a wide group of factors, including both the pathogenic influence of HIV on the hemostatic system and vascular

endothelium and opportunistic infection manifestation. In addition to the higher incidence of acute cerebrovascular accidents (ACA), the authors noted a less prominent degree of regression of neurological symptoms and a more severe course of the infarction in association with HIV [40].

MRI has several advantages over CT, in particular, MRI has higher specificity in detecting focal lesions which varies depending on the pathological process. Furthermore, MRI provides a higher sensitivity in detecting changes in the white matter of the brain and in the posterior cranial fossa. When a biopsy of a multi-focal lesion is considered, MRI can reveal a more peripherally located lesion that could be biopsied in a less traumatizing way [133].

The structural brain lesions by MRI can be divided into two groups: (1) lesion of the central nervous system with mass effect and (2) lesions of the central nervous system without mass effect.

1.3.2.1 Central nervous system lesions with mass-effect in HIV-positive patients

CNS lesions in this group are characterized by the presence of a mass effect on the surrounding structures, and by the presence of perifocal edema. Lesions accumulate contrast agent as a result of blood-brain barrier derangements. In certain instances, due to the mass effect, a dislocation syndrome develops, intracranial pressure increases, which results in complaints of headache that gets worse in a horizontal position, nausea, vomiting, sleepiness, impaired consciousness of various degrees of severity.

According to the literature, the most frequent lesions with mass-effect in patients with AIDS are toxoplasmosis and primary CNS lymphoma (PCNSL). In the United States, the prevalence rate of CNS toxoplasmosis in patients with AIDS varies from 3 to 10%, while reaching 50% across African countries. CNS tuberculosis in endemic areas, including the Russian Federation, is also a common cause of CNS lesions with mass

effect [32]. For some regions, such as African countries south of Sahara, the prevalence rate of CNS tuberculosis may supersede PCNSL and toxoplasmosis [92]. Apart from tuberculosis, the rate of detection of nontuberculous mycobacteriosis in patients with HIV is steadily trending up over the recent years; the annual increase in confirmed cases in St. Petersburg on average is +57% over the past 5 years [35; 36]. According to the data of an extensive meta-analysis, the prevalence of M. avium among HIV patients can reach 10.6% [89]. The literature has described only a few cases of brain injury by M. avium intracellulare [90]. This raises the urgency for clarification of the true prevalence of infection and the variations of CNS involvement.

Successful differential diagnosis even between the most common CNS involvements with mass effect is crucial due to the great difference in the medical treatment for each of these conditions.

1.3.2.1.1 Toxoplasmosis of the central nervous system

Toxoplasmosis of the central nervous system is characterized by encephalitis, more often due to the reactivation of the obligate intracellular protozoan Toxoplasma gondii. Among the immunocompetent population, initial ingress of infection is usually asymptomatic, rarely manifests by common cold symptoms, such as fatigue, lymphadenopathy, or myalgia, which last no more than a few weeks [14]. Latent infection can persist throughout the life of the carrier. Infection reactivation in patients with AIDS is typically associated with a drop in the CD4 titer (+) of <100 cells/^l [63].

Toxoplasmosis reactivation in patients with AIDS leads to the formation of intracranial, poorly demarcated areas of encephalitis. Histologic findings in the affected area are characterized by the presence of necrotic areas, vascular thrombosis, and the parasite in the form of tachyzoite when stained with hematoxylin-eosin. Some laboratories also use immunoperoxidase staining, which increases the test sensitivity in detecting the parasites [1; 73]. Additionally, inclusion cysts, astroglial and microglial

nodules, as well as lymphocytic meningitis and lymphocytic vasculitis can be detected [145].

Clinically, the patients complain of headache (38-93%), confusion (15-52%), focal neurological deficits (22-80%), and fever (35-88%). Some cases include visual impairment (8-19%) and seizures (19-58%) [147]. The prevalence of focal neurological deficits and seizures is related to frequent localization of the lesions in the basal ganglia and subcortical regions [63].

Laboratory tests are effective in establishing this diagnosis, but the sensitivity is limited. As the CNS toxoplasmosis in HIV-infected patients is more often develops due to infection reactivation, the most frequent combination of test results is IgG positive and IgM negative [61]. However, negative IgG in a patient with AIDS does not exclude the presence of toxoplasmosis infection due to the limited ability to produce antibodies sufficient detection in the context of immunodeficiency [127].

Spinal fluid testing by PCR can be very effective. There are two primary PCR methods to diagnose toxoplasmosis: 1. B1 gene detection. The sensitivity of this test is 83.3%, the specificity is 95.7% [54]; 2. REP529 fragment detection. In one of the studies comparing these two methods, the second method showed significantly higher sensitivity [121].

On CT or MRI of the brain, toxoplasmosis presents as a focal lesion. The shape of the lesion is round or oval, its size varies - predominantly from 1 to 3 cm. Presence of >2 foci with a ring-shaped enhancement surrounded by vasogenic edema of up to 120 mm is considered typical. At the same time, the lesion can be single in 27-43% of cases. The typical locations of toxoplasmosis are the basal ganglia, the corticomedullary junctions, and the cerebellum hemispheres [21; 46; 63; 147].

On MRI on T2WI, the signal intensity from the foci varies from hyperintense to hypointense, the perifocal edema is of high signal. During T2 FLAIR, the foci show a layered structure comparable with the target in the references: (1) a hyper-intense center (histologically corresponds to the coagulation necrosis zone); (2) a hypo-intense zone, histologically it is represented by altered vessels, some of which showing signs of thrombosis, as well as parasites in the form of tachyzoite. It is in this area a gadolinium-

based contrast agent accumulates in a ring-shaped pattern; (3) the perifocal edema zone (parasites in the form of bradyzoite may be detected in this area at histological examination). On T1WI, the signal from the foci is hypo- to isointense. Sometimes the foci are almost not differentiated during T1WI, but on post-contrast images they accumulate contrast agent in a ring shape or homogeneously. On diffusion-weighted images, in the necrotic zone, there can be signs of restricted diffusion of water molecules (restriction) [29; 68; 122].

A highly specific, but not widespread MR sign of toxoplasmosis is an eccentric target sign, which is characterized by an additional region of contrast enhancement adjacent to the inner side of the "ring" of contrast agent accumulation [57]. According to the data of collaborative research of our colleagues from the United States and India, dedicated to comparison of MR eccentric target sign with an autopsy, the additional enhancing region is represented by infiltrated vessels directing to the central parts of the abnormal focus [104]. Rarely, in PCNSL cases, a central necrotic nonuniform zone can imitate a pattern similar to the eccentric target sign [141].

Another sign highly specific for toxoplasmosis is a concentric target sign. It is seen on T2WI and is characterized by foci with a hypointense center (due to coagulation necrosis +/- hemorrhages), surrounded by a hyperintense zone (due to necrotic tissue rich with fibrin), surrounded by an iso-hypointense layer (due to coagulation necrosis with hyperplastic vessels and signs of occlusive endarteritis) [122].

On CT the foci of toxoplasmosis are hypodense, accumulate contrast agent along the periphery or homogeneously [41]. Calcification can be detected in treated foci of toxoplasmosis [29; 68].

The sensitivity of the MRI method for detecting brain toxoplasmosis significantly exceeds the sensitivity of the CT [59]. It has been determined that MRI allows obtaining additional data compared to CT, which changes the clinical diagnosis and therapeutic regimen of the patient in 40% of cases [107].

The differential list of lesions, similar to toxoplasmosis, is quite extensive, and primarily includes PCNSL because these two types of focal brain lesions are most common among HIV-infected patients. Additionally, the differential diagnostics shall

be carried out for other infections, such as cryptococcosis, histoplasmosis, aspergillus infection, tuberculosis, and syphilis. Separately, we should mention metastases, which can show a similar clinical and radiological appearance.

At the differential diagnostics of toxoplasmosis and PCNSL, the CT density is an important factor: PCNSL can be hyperdense, isodense, or, rarely, hypodense, while toxoplasmosis foci are usually hypodense in comparison with the surrounding brain matter [64]. Other criteria for the differential diagnostics of PCNSL and toxoplasmosis are: (1) location - lymphoma is typically present in subependymal regions, while toxoplasmosis is more often localized in the basal ganglia and cortico-medullary region; (2) contrast agent accumulation pattern - toxoplasmosis foci accumulate contrast by nodular pattern (in small lesions) or by a ring-shape, and PCNSL in immunocompetent patients mainly accumulates contrast agent homogeneously. However, in patients with immunosuppression such as in HIV, PCNSL often demonstrates a ring-shaped enhancement; (3) in toxoplasmosis lesions, proteinaceous T1 hyperintense inclusions may be detected that are not accompanied by a low MR signal at SWI sequence (which would be typical for hemorrhagic inclusions). This appearance is atypical for PCNSL. However, it is important to distinguish proteinaceous inclusions from hemorrhagic inclusions that may occur within the structure of PCNSL [29; 68].

CT and MRI data may be insufficient for reliable distinguishing of cerebral toxoplasmosis from PCNSL. In those cases, additional diagnostic methods are recommended:

1) Radionuclide methods such as single-photon emission computed tomography (SPECT) and positron emission tomography (PET) are the most effective radiological methods for differential diagnostics between toxoplasmosis and PCNSL. In the vast majority of cases, SPECT is performed with thallium-201, and in some cases with technetium-99m sestamibi or with combination of both radiopharmaceuticals [74]. The PET is performed with 18F-fluorodeoxyglucose. The methods are effective for distinguishing toxoplasmosis and other infections from PCNSL due to a specific, higher level of radiopharmaceutical uptake by the lymphatic tissue in comparison with infections. The combined sensitivity and specificity of SPECT for PCNSL were 92%

and 84%, respectively. For PET, the sensitivity reaches 100%, and the specificity is 75-100%, but the availability of the method is significantly lower, and the cost of the study is high [155].

2) MR spectroscopy (MRS) can be useful for distinguishing PCNSL and toxoplasmosis. In both pathological processes, the levels of lactate and lipids are elevated, but their values are usually lower in PCNSL. Besides, in lymphoma, there is a high concentration of choline, which is usually lower in toxoplasmosis lesions. In both cases, there is a decrease in the concentration of creatine and N-acetylaspartate. At the same time, unfortunately, not in all cases the spectroscopy values are specific enough for accurate differential diagnostics. It is presumably explained, by the presence of areas of necrosis that can appear both in toxoplasmosis and PCNSL. Consequentially, the metabolic profiles may be similar [150; 156]. The diagnostic accuracy of PET and SPECT is significantly higher in comparison with the MRS. The sensitivity of MR spectroscopy for PCNSL varies from 50 to 100%, and the specificity is 27-83% [155].

3) MR diffusion with calculation of the apparent diffusion coefficient (ADC) was evaluated for differential diagnostics between toxoplasmosis and PCNSL. It was shown that calculation of ADC ratio in a pathological focus to its value in a symmetric region of the other hemisphere can be informative. The ratio of more than 1.6 is typical for toxoplasmosis, and a value of less than 0.8 is typical for lymphoma. For the majority of cases, the obtained values of the ADC ratio range from 0.8 to 1.6 which should be interpreted as inconclusive. However, with consideration to the simplicity of the procedure, the method is recommended for clinical practice [66; 128].

4) Group of Perfusion Methods. In a recent retrospective study analysis of MR perfusion in AIDS patients, it was found that the ratio of the regional cerebral blood volume (rCBV) in the foci of toxoplasmosis to the contralateral area of the cerebral hemispheres is lower (the average value in this study is 0.98 (95% CI 0.55-1.41)), compared with the measurement value for the PCNSL (2.07 (95% CI 1.71-2.43)) [78].

Therefore, despite the variety of non-invasive methods, there is no single comprehensive and widely accessible method that would enable reliable distinguishing of lymphoma from toxoplasmosis. However, the methods are supplementary one

to another and allow to make the correct diagnosis in most cases. In rare circumstances, when the non-invasive methods are insufficient, the stereotaxic biopsy is recommended. The biopsy also has technical limitations, as well as the risk of side effects. A recent meta-analysis of studies dedicated to evaluate the effect of stereotaxic biopsies in patients with AIDS demonstrated an average efficiency of the procedure in 92.2%, and the prevalence of complications as 5.1% including death of the patients in 0.7% [157].

Several important clinical aspects have not been studied and are not presented in the literature. It is unclear how the treatment outcomes depend on a number and MR features of toxoplasmosis lesions. There is no systematical data that would determine the probability of toxoplasmosis, depending on a number and location of pathologic lesions. There is no optimal brain MRI protocol for patients with AIDS, and it is unclear when after the contrast injection should the post-contrast sequences obtained to maximize the clinical value of the study.

1.3.2.1.2 Primary central nervous system lymphoma

AIDS-associated non-Hodgkin lymphomas (NHL) are classified into three main types: systemic NHL, primary CNS lymphoma, and primary serous cavity lymphoma. The fraction of PCNSL among all NHL reaches 15-30% [146].

The most significant risk factor for PCNSL is the degree of immunosuppression. In most cases, CD4 + titer among HIV-infected patients with lymphoma is less than 50 cells/^l [146]. The incidence of PCNSL among HIV-infected people is 2-6%, which is at least 1,000 times higher than in the population on average [43; 83].

Clinically, PCNSL can manifest in a wide variety of neurological symptoms, predominantly by the focal neurological deficit. Constitutional symptoms (group B symptoms) are detected in more than 80% of cases [28].

As was mentioned earlier, radiological imaging methods are essential to diagnose PCNSL. According to some sources, PCNSL is the second most frequent intracranial

lesion in patients with AIDS (after toxoplasmosis) with fraction ranging from 20% to 30% [71; 134].

On CT, PCNSL is a lesion with mass effect, with distinct borders, hyper-or isodense with to the cortical layer of the cerebral hemispheres [108].

At MRI, the PCNSL appearance is variable. On T1WI the signal intensity varies from hypo- to isointense; on T2WI the signal is hypo -, iso-, or hyperintense [118]. PCNSL can be present as mono-focal or multi-focal pathology with the ratio between the forms of ~2:1 [64].

If no glucocorticosteroids (GCS) treatment was performed, PCNSL enhances at MRI and CT studies. The pattern of contrast agent accumulation may differ and depends on the degree of immunosuppression. The ring-shaped enhancement is common for immunosuppressed patients, and homogeneous enhancement for immunocompetent patients. The differences are probably due to more rapid lymphoma growth related to immunosuppression, which is followed by the central necrosis formation [64; 118]. Glucocorticosteroids often have a specific effect on PCNSL - a significant reduction in size can be detected just a few days after the therapy. The lesion may stop enhancing, and at a biopsy, the specimen is often non-diagnostic. Based on these features the GCS test therapy is often used to clarify the diagnosis, but at the same time, it is contraindicated, if a biopsy is scheduled [15; 118].

Infection disease specialists often face a clinical problem of differential diagnostics between PCNSL with toxoplasmosis and other types of infection.

In many cases, MRI and CT studies are not sufficient for unambiguous recognition of PCNSL. Additional methods that can improve PCNSL diagnostics accuracy include SPECT and PET. According to a meta-analysis of studies in 19802016, the combined sensitivity and specificity of SPECT for PCNSL were 92% and 84%, respectively. For PET, the sensitivity and specificity can reach 75-100% [155].

As with toxoplasmosis, the references provide limited information on radiological features of the pathology. There is a lack of data on MRI criteria of treatment response for PCNSL, there is no reliable algorithm for differentiating PCNSL from other lesions, there is no confirmed data at what point after a contrast agent introduction, a study