Токсоплазмоз у больных ВИЧ-инфекцией: особенности клиники и диагностики тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат наук Перегудова, Алла Борисовна
Перегудова, Алла Борисовна
кандидат наук
2013
- Специальность ВАК РФ14.01.09
- Количество страниц 134
Оглавление диссертации кандидат наук Перегудова, Алла Борисовна
ВВЕДЕНИЕ...................................................................................5
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Общие сведения.......................................................................9
1.2. Распространенность церебрального токсоплазмоза среди больных ВИЧ-инфекцией ......................................................................................11
1.3. Современные представления о патогенезе церебрального токсоплазмоза у больных ВИЧ-инфекцией.............................................................13
1.4. Клиническая картина токсоплазмоза у больных ВИЧ-инфекцией..........16
1.5. Диагностика токсоплазмоза у больных ВИЧ-инфекцией.....................22
1.6. Лечение токсоплазмоза у больных ВИЧ-инфекцией..........................26
СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Материалы исследования..........................................................30
2.1.1. Общая характеристика пациентов..............................................30
2.2. Методы обследования больных...................................................34
2.2.1. Общеклинические методы исследования.............................................34
2.2.2. Специальные и инструментальные методы..................................35
2.2.3. Статистические методы..........................................................36
2.3. Лечение больных....................................................................37
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1. Структура поражения ЦНС у госпитализированных больных ВИЧ-инфекцией. Место токсоплазмоза в структуре вторичных поражений у больных ВИЧ-инфекцией........................................................................39
3.2. Общая клиническая характеристика больных................................44
3.2.1. Анализ клинического течения болезни..........................................45
3.2.2. Сочетанное поражение Т.gondii головного мозга и других органов.....54
3.2.3. Сочетание токсоплазмоза с другими вторичными заболеваниями......58
3.2.4. Рецидивы токсоплазмоза........................................................61
3.3. Результаты рутинных лабораторных методов исследования
3.3.1. Результаты клинического и биохимического исследования крови и мочи...........................................................................................66
3.3.2. Исследование спинномозговой жидкости....................................68
3.4. Результаты специальных методов исследования
3.4.2. Результаты определения количества РНК ВИЧ-1 в плазме крови методом ПЦР.......................................................................................72
3.5. Результаты магниторезонансной томографии головного мозга...............73
3.6. Иммунологические методы диагностики
3.6.1. Результаты иммунологического исследования крови на наличие AT к Т. gondii........................................................................................81
3.6.2. Результаты иммунологического исследования спинномозговой жидкости на наличие AT к Т.gondii..........................................................84
3.7. Результаты поиска генетических маркеров Т.gondii в спинномозговой жидкости и крови (ПЦР)..................................................................88
3.8. Лечение................................................................................90
3.9. Исходы болезни.....................................................................92
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ................................97
ВЫВОДЫ..................................................................................117
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ...............................................118
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...............................................................119
Рекомендованный список диссертаций по специальности «Инфекционные болезни», 14.01.09 шифр ВАК
Токсоплазмоз при ВИЧ-инфекции: эпидемиология, диагностика и профилактика.2014 год, кандидат наук Аббазова, Евгения Витальевна
Клинико-лабораторные маркеры нейронального повреждения у пациентов с ВИЧ-ассоциированным поражением центральной нервной системы2024 год, кандидат наук Сексяев Никита Евгеньевич
Значение магнитно-резонансной томографии в дифференциальной диагностике поражений головного мозга у пациентов со СПИДом2021 год, кандидат наук Дроздов Александр Андреевич
Значение магнитно-резонансной томографии в дифференциальной диагностике поражений головного мозга у пациентов со СПИДом2022 год, кандидат наук Дроздов Александр Андреевич
Клинико-иммунологическая характеристика хронического токсоплазмоза с поражением органа зрения2006 год, кандидат медицинских наук Аверьянова, Елена Леонидовна
Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Токсоплазмоз у больных ВИЧ-инфекцией: особенности клиники и диагностики»
ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы
Федеральная служба государственной статистики свидетельствует, что все больше больных умирает от ВИЧ-инфекции [Скачкова Е.И, Новожилов
A.В.,2008]. Хотя среди причин смерти превалируют не связанные с ВИЧ-инфекцией, число умерших непосредственно вследствие ВИЧ-инфекции, т.е. в результате развития вторичных заболеваний у больных в поздние сроки болезни (стадии 4В и 5), также растет: в 2005 г. на поздних стадиях болезни умерли 20,4% больных от числа всех умерших, а в 2011 - 30,2% [22].
Сегодня вторичные заболевания в подавляющем большинстве случаев диагностируют у больных, которые не знают о своей ВИЧ-инфекции или не состоят на диспансерном наблюдении, и, соответственно, не получают анти-ретровирусной терапии (APT). В Российской Федерации, несмотря на увеличение количества состоящих на диспансерном учете и получающих APT пациентов, наблюдается рост числа больных на поздних стадиях болезни, а также рост летальных исходов, связанных с развитием оппортунистических заболеваний и поздним началом специализированной медицинской помощи таким больным [Покровский В.В., 2003; Ермак Т.Н., 2007, 2010; Жолобов
B.Е., 2008; Кочетков Н.М., 2008; Рахманова А.Г., 2008].
Токсоплазмоз в последние годы входит в число ведущих оппортунистических заболеваний и является основной причиной поражения ЦНС у больных ВИЧ-инфекцией. По данным зарубежных исследователей, токсоплазмоз головного мозга диагностируют у 3 - 10% больных ВИЧ-инфекцией, а при снижении количества CD4-лимфоцитов в крови менее 100 кл/мкл частота заболевания увеличивается до 20 - 35% [ChirgwinK., 2002;DannemannB., 1992;DerouinF., 1996;DuvalX., 2004]. Летальные исходы при токсоплазмозе у больных ВИЧ-инфекцией обусловлены тяжелым течением, частыми рецидивами, поздней диагностикой и глубоким иммунодефицитом.
Раннее выявление церебрального токсоплазмоза при ВИЧ-инфекции представляет большие трудности в связи с отсутствием патогномоничных клинических признаков и малой информативностью результатов рутинных лабораторных методов исследования. До сих пор отсутствуют четкие клини-ко-лабораторные критерии диагностики этого заболевания у больных ВИЧ-инфекцией.
Цель исследования
Выявление клинических особенностей церебрального токсоплазмоза и оценка диагностического значения различных лабораторных маркеров и инструментальных методов для улучшения диагностики и лечения токсоплазмоза у больных ВИЧ-инфекцией. Задачи исследования
1. Определить место токсоплазмоза в этиологической структуре оппортунистических заболеваний и поражений ЦНС у больных ВИЧ-инфекцией.
2. Выявить особенности клинической картины и лабораторной диагностики церебрального токсоплазмоза у больных ВИЧ-инфекцией.
3. Оценить значение иммунологических, молекулярно-биологических методов и магнитно-резонансной томографии головного мозга в диагностике токсоплазмоза у больных ВИЧ-инфекцией.
4. Разработать клинико-лабораторные критерии ранней диагностики токсоплазмоза головного мозга.
Научная новизнаработы
Впервые в России расшифрована этиологическая структура поражений ЦНС и определена частота церебрального токсоплазмоза среди вторичных заболеваний и поражений центральной нервной системы у больных ВИЧ-инфекцией, изучены его клинические особенности, определена диагностическая значимость различных методов лабораторного и инструментального подтверждения диагноза.
Показано, что церебральный токсоплазмоз - основная причина поражения ЦНС у больных ВИЧ-инфекцией, он является третьим по значимости среди оппортунистических заболеваний.
На большом клиническом материале изучены варианты клинического течения церебрального токсоплазмоза. У большинства больных имеет место постепенное начало болезни с нарастанием интоксикации и поражения нервной системы. У больных с острым началом болезни внезапно развиваются очаговые симптомы и мозговая кома. У половины больных токсоплазмоз сочетается с другими вторичными заболеваниями, а у 10% больных он протекает как генерализованный процесс.
Впервые в России при диагностике токсоплазмоза у больных ВИЧ-инфекцией определена диагностическая значимость иммунологических и молекулярно-биологических методов (определение титров антител IgG к Т.gondii в сыворотке крови и ликворе, ДНК Т.gondii в ликворе), а также МРТ головного мозга.Разработаны клинико-лабораторные и инструментальные критерии реактивации токсоплазмоза головного мозга у больных ВИЧ-инфекцией.
Практическая значимость работы.
Определены клинические критерии диагноза церебрального токсо-плазмоза при ВИЧ-инфекции, а также диагностическая чувствительность и специфичность различных лабораторных и инструментальных методов для подтверждения диагноза.
Показана необходимость применения МРТ головного мозга в сочетании с использованием иммунологических (высокие или средние титры специфических IgG в сыворотке крови и ликворе) и молекулярно-биологических методов (наличие ДНК Т.gondii) для ранней диагностики токсоплазмоза.
На основе разработанного алгоритма диагностики токсоплазмоза врачами ИКБ №2 осуществляется своевременноеобследование и лечение больных ВИЧ-инфекцией с поражением ЦНС, в результате чего за последние годы (начиная с 2009г) сократилось число летальных исходов от церебрального токсоплазмоза на 35%.
Внедрение в практику. Результаты работы используются в работе врачей ГКУЗ ИКБ №2 ДЗМ, территориальных центров ПБ СПИД и ИЗ, а также при проведении циклов последипломного образования на базе ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора.
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Общие сведения
Токсоплазмоз относится к паразитарным болезням, широко распространённым в мире. Известно, что токсоплазмами инфицировано около 1,5 млрд. человек [21]. Показатели зараженности населения в различных регионах России колеблются от 15 до 30%, а частота врождённого токсоплазмоза среди новорожденных составляет в среднем 3-8 детей на 1000 рождений [26]. Вероятность клинически выраженного заболевания резко возрастает при развитии состояния иммунодефицита, поэтому токсоплазмоз относится к оппортунистическим пара-зитозам.
Актуальность проблемы токсоплазмоза обусловлена следующими основными факторами [3]:
1. Очень широкой распространенностью инвазии (до 1,5 млрд человек в мире, в России - до 50 млн)[21].
2. Тесной связью между формами проявления инфекционного процесса и состоянием иммунной системы человека, что при определенных условиях приводит к развитию инвалидизирующих форм болезни или летальному исходу. Так, у большинства здоровых инвазированных лиц не наблюдается каких-либо значимых проявлений, но у больных ВИЧ-инфекцией токсоплазмоз является основной причиной поражений нервной системы.
3. Число методов подтверждения связи наличия в организме человека токсоплазм и имеющимися клиническими проявлениями ограничено. Имеется более 20 методов выявления специфических лабораторных маркеров инфекции, но ни один из них не удовлетворяет полностью требованиям практической медицины.
4. Добиться санации организма от Т.gondii с помощью известных методов терапии невозможно, т.к. лекарственные средства не действуют на цисты - основную форму существования токсоплазм в организме человека.
Интересные сведения о токсоплазмозе получены в Калифорнийском университете (Санта-Барбара) Кевином Лафферти[88]. Он считает, что микромир управляет людьми, как марионетками. В частности, токсоплазма действует на нервную систему преимущественно на участках, которые отвечают за оборонительное и сексуальное поведение животных. Она снижает защитные инстинкты и увеличивает активность нейронов, которые вовлечены в сексуальное возбуждение. Правда, инфицированные люди в отличие от животных испытывают не сексуальное возбуждение, а хроническое чувство вины, беспокойство и неуверенность. По мнению этого ученого, токсоплазма помогла даже сформировать особенности человеческой культуры в разных странах. Изучив большой материал по проблеме токсоплазмоза из тридцати девяти стран, он показал, что чем выше уровень зараженности людей токсо-плазмой, тем выше в этих странах уровень невротических реакций, чувства беспокойства и негативных эмоций. Это объясняется характером иммунного ответа на токсоплазму в головном мозге. Вследствие этого растет уровень дофамина, который влияет на лимбическую систему (ответственную за эмоциональную сферу). У человека избыток дофамина (в этом случае его действие схоже с амфетамином) приводит к психозам и шизофрении. Обсуждается связь между токсоплазмозом и развитием опухолей мозга [138].
Несмотря на более чем 100-летнюю историю изучения проблемы токсоплазмоза, у значительной части медицинских работников отсутствует понимание своеобразия патогенеза данной патологии, клинического течения заболевания, особенностей диагностических и лечебных подходов, особенно в условиях эпидемии ВИЧ-инфекции.
1.2. Распространенность церебрального токсоплазмоза среди больных ВИЧ-инфекцией
Церебральный токсоплазмоз является наиболее распространенной причиной очаговых поражений мозга у больных с приобретенным иммунодефицитом [32, 112, 140].
В разных странах распространенность токсоплазмоза в общей популяции существенно различается [83, 122]. Заболеваемость токсоплазмозом пациентов, инфицированных ВИЧ, в основном, зависит от частоты распространения Toxoplasmcigondii среди населения конкретной местности. Серологические исследования показали, что в целом в мире латентный токсоплазмоз регистрируется у 3 - 97% ВИЧ-инфицированных [108, 111]. От 15% до 68% взрослого населения в США и до 90% в некоторых европейских странах имеют специфические AT класса IgG [115, 147]. Подобные закономерности в частоте серопозитивности были отмечены среди больных ВИЧ инфекцией разных стран, что объясняется географическими различиями, а главное - особенностями питания, т.к. в традициях ряда стран сохраняется употребление в пищу сырого или полусырого мяса [120]. Играет роль и употребление в пищу продуктов, загрязненных ооцистами Toxoplasma gondii (сырые овощи, молочные продукты и пр.). Содержание в домашних условиях кошек (окончательных хозяев токсоплазмы) имеет второстепенное значение.
В департаменте паразитологии медицинского факультета университета Малайя (Куала-Лумпур, Малайзия) были проанализированы данные 38 исследований, посвященных изучению распространенности Г.среди больных ВИЧ-инфекцией в различных частях мира [110]. Среди ВИЧ инфицированных жителей Нью-Йорка был выявлен самый высокий уровень серораспрост-раненности токсоплазмоза - до 32% (что связано, по-видимому, с большим числом мигрантов из стран Юго-Восточной Азии, где этот уровень составляет 50% (Малайзия) - 67,8% (Индия). В Южной Америке наиболее высок уро-
вень таких пациентов в Бразилии (65%), в Африке - в Эфиопии (74,2%). В странах Западной Европы наибольшее число серопозитивных лиц среди больных ВИЧ-инфекцией в Испании (около 60%). Германии и Швейцарии (50-65%), и особенно во Франции (75-90%), где имеется самый высокий уровень распространенности токсоплазмоза среди общей популяции [117].
По данным различных исследователей, токсоплазмоз головного мозга диагностируют у 3 - 10% больных ВИЧ-инфекцией [78], а при снижении количества CD4-лимфоцитов в крови менее 100 кл/мкл частота заболевания увеличивается до 20-35% [45, 51, 55]. В США у 20-47% больных ВИЧ-инфекцией на поздних стадиях заболевания развивается токсоплазмозный энцефалит; на Африканском континенте и в европейских странах частота токсоплазмоза среди больных СПИДом составляет 25% - 50%[71, 74, 115, 116, 123, 127].
В странах Европы и США с появлением APT и существенным снижением количества ВИЧ-инфицированных больных с глубоким иммунодефицитом заболеваемость церебральным токсоплазмозом сократилась вчетверо \29, 101], однако по-прежнему он остается самым важным вторичным заболеванием у больных ВИЧ-инфекцией, протекающим с поражением ЦНС.
В первые годы эпидемии ВИЧ-инфекции в Российской Федерации церебральный токсоплазмоз не регистрировали. При обследовании пациентов, находящихся на стационарном лечении в Москве (ГКУЗ ИКБ №2 ДЗМ) выявлено, что серопозитивными среди них были только 16% [15], при том, что по данным литературы и собственным данным ФГБУ НИИЭМ им. Н.Ф Гамалеи, показатели инфицированности обшей популяции в Москве составляли 25%, а в разных регионах РФ - от 14 до 43% [9, 17, 23, 28]. Лишь у 2 больных, умерших от генерализованной цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ) и тяжелой бактериальной пневмонии, патологоанатомической находкой было токсоплазмозное поражение печени и селезенки[15]. Но уже в конце 90-х гг.
были зарегистрированы первые случаи ЦТ среди больных ВИЧ-инфекцией в Москве. Начиная с 1998г., в течение 18 месяцев в стационаре для больных ВИЧ-инфекцией ГКУЗ ИКБ №2 ДЗМ умерли 8 больных с поражением ЦНС, и на вскрытии выявлен был церебральный токсоплазмоз. Отсутствие клинических форм токсоплазмоза у больных СПИДом до 1998г. авторы связывают с тем. что в то время практически все выявленные больные ВИЧ-инфекцией состояли на диспансерном наблюдении, и по имеющимся показаниям им проводилась профилактика оппортунистических инфекций[10, 24].
В РФ доля больных, поступающих в стационар с тяжелыми проявлениями вторичных поражений с впервые установленной ВИЧ-инфекцией, постоянно растет, и с 2003г. по 2009г. увеличилась почти в два раза [14]. В течение последних лет в РФ токсоплазмоз наряду с туберкулезом и цитомега-ловирусной инфекцией входит в число ведущих оппортунистических заболеваний у больных ВИЧ-инфекцией [13, 11].
Сотрудники С.-Петербургского центра СПИДа тоже отмечают рост числа больных токсоплазмозом среди госпитализированных пациентов, а также рост числа летальных исходов в течение 2010-12гг.[2]. Вехова Е.В. и соавт.[5] отмечают высокий уровень инфицированности Т.gondii среди ВИЧ-инфицированных в Самарской области (42.4%), который увеличивается с возрастом пациентов.
1.3. Современные представления о патогенезе церебрального ток-соплазмоза у больных ВИЧ-инфекцией
С современных научных позиций T.gondii - облигатный внутриклеточный паразит - относится к подцарству Protozoa, классу Sporozoa, отрядуEucocciididcL семейству Eimeriidae и представляет собой единственный вид рода Toxoplasma [1, 4]. Окончательным хозяином являются только виды семейства кошачьих, и только у них в кишечнике проходит половой цикл
развития паразита. Все остальные виды млекопитающих и птиц являются промежуточными хозяевами (более 350 видов позвоночных), у которых ток-соплазмы размножаются только бесполым путем [19, 61] и проходят две стадии развития: тахизоитов (активно размножающихся форм) и цист. Последняя форма (цисты) собственно не является формой токсоплазм, а представляет собой образование со стенками, состоящими из клеток организма хозяина, внутри которого располагается довольно значительное число так называемых брадизоитов [64]. Брадизоиты формируют цисты во многих тканях макроорганизма, но чаще всего в нервной и мышечной (головной мозг, сердце, скелетная мускулатура, сетчатка глаза). Интактные цисты являются внутриклеточным образованием, то есть стенка цисты окружена мембраной клетки хозяина, и не вызывают выраженных воспалительных реакций окружающих тканей.
В исследованиях, проведенных в последние 20 лет, убедительно показано, что ведущую роль в иммунитете при токсоплазмозе играет клеточное звено иммунной системы. Гуморальные реакции имеют ограниченное значение. На ранних стадиях инфекции (как в эксперименте, так и при исследованиях invitro) токсоплазмы инициируют антиген-неспецифическийТ-клеточно-независимый иммунный ответ путем активации макрофагов и NK-клеток. Эта активация опосредована системой цитокинов, что проявляется в
усилении продукции IFN-y натуральными киллерами с последующей активацией микробицидной функции макрофагов. Таким образом достигается ограничение репликации тахизоитов до того времени, когда будет сформирован адекватный Т-клеточно-опосредованный иммунный ответ. С другой стороны, результатом стартовых изменений является перенаправление дифференци-ровки ThO (предшественников) в Thl-эффекторы, то есть тахизоиты токсо-плазм проявляют адъювант-подобные свойства [54]. В синтезе значительных количеств IFN-y ведущую роль играет IL-12, при этом TNF-a, IL-1(3 и IL-15 потенцируют его действие вместе с ко-стимулирующими молекулами, такими как CD28. В работах по изучению возможностей лечения больных ВИЧ-инфекцией показано, что определенное значение имеет и продукция IL-2: назначение им этого цитокина приводит к усилению продукции IFN-y натуральными киллерами, что частично компенсирует дефицит IL-2 в результате недостатка С04+клеток. Большая часть данных, имеющихся по этому аспекту иммунопатогенеза заболевания, получена в экспериментах.
Хотя в целом роль клеточных механизмов, обеспечивающих защиту от токсоплазм ещё не совсем понятна, показано, что клеточный ответ связан с продукцией гамма-интерферона, интерлейкина-2, 12 и некоторых других ци-токинов, как медиаторов устойчивости человека к инфекции [30, 65]. Продукция гамма-интерферона и интерлейкина-2 свидетельствует о Th-1 ответе [68]. Т.gondii индуцирует сильный антигенспецифичный ответ Т-лимфоцитов с фенотипом CD4 и CD8 [54]. На модели invivo доказано значение интерлей-кина-10 в патогенезе острого глазного токсоплазмоза: интерлейкин-10 участвует в протективном иммунном ответе и дополнительно стимулирует продукцию гамма-интерферона и a-фактора некроза опухоли, что является элементом резистентности к паразиту [93 ]. При токсоплазмозе глаз высока роль Т-клеток CD4, участвующих в воспалительных реакциях организма; лимфоциты CD8 и В-клетки ограничивают пролиферацию тахизоитов [94].
Одним из итогов полноценного иммунного ответа является апоптоз заражённых токсоплазмами клеток и. в дальнейшем, элиминация возбудителя. Однако в ходе эволюции токсоплазмы выработали совершенные механизмы, позволяющие им управлять апоптозом клеток хозяина. Они способны длительно сохраняться в клетках человека и, видимо, подавление апоптоза является одним из механизмов персистенции. в первую очередь, низковирулентных штаммов T.gondii. Так, макрофаги, заражённые токсоплазмами, устойчивы к различным индукторам апоптоза и живут гораздо дольше незаражённых [69]. Апоптоз обычно является результатом гиперпродукции цитокинов воспаления в ответ на инвазию человека высоковирулентными штаммам.
Результаты серологических исследований, проведенных в странах с высоким распространением токсоплазмоза. свидетельствуют, что только 12% больных ВИЧ-инфекцией в год могут впервые инфицироваться токсоплазмами [46, 98, 128, 146,]. Таким образом, почти во всех случаях развитие клинических форм токсоплазмоза у больных ВИЧ-инфекцией связано с реактивацией латентной инфекции. Об этом свидетельствует и высокая частота обнаружения специфических антител^в у пациентов. Остается открытым вопрос, почему болезнь развивается не у всех имеющих антитела к токсо-плазме больных СПИДом. Однако все больные ВИЧ-инфекцией, которые имеют антитела к T.gondii, составляют группу риска[108]. В то же время в странах (в том числе в РФ) с низкой серопозитивностью к T.gondiiy ВИЧ-инфицированных пациентов имеется риск развития острого токсоплазмоза вследствие первичного заражения токсоплазмой.
1.4. Клиническая картина церебрального токсоплазмоза у больных ВИЧ-инфекцией
Изучение клинической картины церебрального токсоплазмоза в странах Западной Европы и Северной Америки проводилось в основном в первые 10-15 лет эпидемии ВИЧ-инфекции - еще до появления APT, когда основной причиной смерти больных были вторичные/оппортунистические заболевания. До внедрения APT в США от 20 до 47% , а во Франции - свыше 40% больных СПИДом страдали церебральным токсоплазмозом [79, 85]. И хотя в Европе на фоне APT заболеваемость церебральным токсоплазмозом сократилась вчетверо [29], по-прежнему он остается самой важной оппортунистической инфекцией, которая поражает ЦНС у больных ВИЧ-инфекцией [97], а также является причиной смерти этих больных в развитых и развивающихся странах [33,42,43, 112, 140].
Церебральный токсоплазмоз у больных на стадии СПИДа — угрожающее жизни заболевание, которое трудно поддается лечению из-за тяжелого состояния пациентов, обусловленного поздней диагностикой и наличием глубокого поражения иммунитета. У выживших больных могут сохраняться стойкие неврологические нарушения с тяжелой инвалидизацией (ге-мипарезы). Нередко пожизненно остается сниженным порог судорожной готовности. Следует отметить, что из-за персистирования токсоплазмы в головном мозге рецидивы заболевания возможны даже через несколько лет.
Самые частые клинические варианты проявления токсоплазмоза у больных с глубоким иммунодефицитом - поражение головного мозга, глаз, легких. Реже, преимущественно на аутопсии, выявляют поражение миокарда, лимфатических узлов, костного мозга, селезенки и пр. Все эти варианты крайне редко протекают изолированно(чаще всего они сочетаются с поражением мозга) и почти всегда сопровождаются симптоматикой генерализован-
ного процесса: преобладают высокая температура, признаки сепсиса и даже септического шока с ДВС-синдромом.
По данным большинства зарубежных исследователей, заболевание развивается подостро с нарастанием симптоматики в течение нескольких дней или недель. Примерно в 10% случаев наблюдается острое начало болезни [137].
Клиническая картина зависит от локализации очагов. Наиболее частые симптомы — очаговые неврологические нарушения, включая парезы, нару-шенияречи и выпадение чувствительности [99, 100, 121, 136]. Ghosn и со-авт.(2003) описано начало заболевания с острой психической симптоматики со спутанностью сознания, что сопровождалось лихорадкой[70]. В ряде случаев первым и вначале единственным проявлением бывает эпилептический припадок. Характерный синдром, который должен навести на мысль о церебральном токсоплазмозе — головная боль на фоне лихорадки или субфеб-рильной температуры [112]. Менингеальные симптомы встречаются редко, их наличие связано с близостью очагов к мозговым оболочкам.
У больных с синдромом восстановления иммунитета на фоне APT описаны атипичные проявления церебрального токсоплазмоза [70]. О первом случае развития токсоплазмоза как проявления синдрома восстановления иммунитета (СВИС) было сообщено еще в 2001 году у пациента с низким числом СВ4-клеток (89 в мм5 ), у которого после трех недель приема APT появились очаговые симптомы. Диагноз был основан на выявлении антител, наличия множественных кольцевых очагов в головном мозге при МРТ и эффекте специфической терапии [139]. Описаны и другие случаи с «типичными» проявлениями (гемипарез, судороги и пр.) у больных на фоне разных схем APT [111]. Среди 10 различных оппортунистических заболеваний, развившихся в качестве проявлений СВИС, N.Nuntachitet.al. (2009) наблюдали два случая церебрального токсоплазмоза, что составило 3,7% [113].
В зарубежной литературе имеется достаточно подробное описание клинического течения токсоплазмоза. но в подавляющем большинстве случаев используется синдромальный подход (общемозговая симтоматика, психические нарушения, очаговые нарушения) без описания конкретных симптомов, характерных для поражения ЦНС при ЦТ. Кроме того, данные разных авторов о частоте различных неврологических симптомов у больных ЦТ существенно разнятся: развитие гемипарезов в 20 - 80% случаев, сонливости -12-44%, спутанности сознания, галлюцинаций-15-55%, судорожного синдрома- у 15 до 43% больных [75, 100, 112].
Среди наиболее интересных клинических наблюдений описана больная СПИДом, страдавшая психическими нарушениями, связанными с поражением базальных ганглиев [133]. На фоне специфического лечения нарушения психики исчезли, но возникший вскоре рецидив протекал по старому стереотипу [136]. В одной из неврологических клиник Берлина наблюдали двух больных с уникальной формой церебрального токсоплазмоза — диффузным менингоэнцефаловентрикуломиелитом, который при проведении иммунохи-мических исследований аутопсийного материала был представлен мириадами окруженных полями некроза тахизоитов в паравентрикулярной области, эпендиме желудочков и субэпендимально, а также в тканях спинного мозга. Описано токсоплазмозное поражение мозга, которое протекало под маской опухоли шишковидной железы [119].
Описан интересный случай развития энцефалита у взрослого больного СПИДом с необычным течением, похожим на врожденную форму токсоплазмоза с развитием гидроцефалии: выраженный экссудативный эпендимит развился вследствие закупорки внутренних ликворных путей, что и повлекло за собой быстрое накопление жидкости. В спинномозговой жидкости при прямой микроскопии были обнаружены токсоплазмы [59]. И хотя при церебральном токсоплазмозе закупорка ликворных путей с последующей гидро-
цефалией - явление достаточно редкое, описано еще три подобных случая [35, 52].
Внемозговые локализации токсоплазмоза у больных СПИДом прижизненно диагностируются редко - в 1,5-2% случаев, и чаще всего представлены поражением глаз и легких у 30-50% у таких больных [124, 130] .На остальные локализации (сердце, костный мозг, мочевой пузырь, носоглотка, кожа, лимфатические узлы, печень, поджелудочная железа, периферическая кровь) приходится от 3 до 0,5%. Диссеминация, когда наблюдаются, по меньшей мере, две локализации, происходит в 11,5% случаев [124].
Похожие диссертационные работы по специальности «Инфекционные болезни», 14.01.09 шифр ВАК
Модуляция поведения человека под воздействием Toxoplasma gondii2019 год, кандидат наук Степанова Екатерина Викторовна
Оценка риска летального исхода небактериальных оппортунистических инфекций у больных ВИЧ-инфекций2017 год, кандидат наук Акинфиев Илья Борисович
Клинико-лучевые сопоставления при поражениях головного мозга у ВИЧ-инфицированных пациентов на фоне антиретровирусной терапии2021 год, кандидат наук Бакулина Екатерина Геннадьевна
Эпидемиологические и иммунологические аспекты токсоплазмоза в группах высокого риска2007 год, кандидат медицинских наук Калитин, Александр Владимирович
Клиническая, иммунологическая, вирусологическая характеристика поражений центральной нервной системы при ВИЧ - инфекции2019 год, кандидат наук Шеломов Алексей Сергеевич
Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Перегудова, Алла Борисовна, 2013 год
: : 'ч
. • т. '
• t > К 1' .
V4 ^ i • Т
i i
# яг • •# •
* * *
Рис.20 Микропрепарат ткани головного мозга больного церебральным ток-соплазмозом Т. 34г, № и/б 14372 Цисты содержащие множество брадизои-товтоксоплазм в ткани головного мозга
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Проблема вторичных поражений у больных, несмотря на успехи в области лечения ВИЧ-инфекции, остается актуальной. В настоящее время вторичные поражения регистрируют, прежде всего, у больных, впервые выявленных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции. Токсоплазмоз в последние годы входит в состав ведущих оппортунистических заболеваний и является основной причиной поражения ЦНС у больных ВИЧ-инфекцией.
В Российской Федерации, несмотря на увеличение количества состоящих на диспансерном учете и получающих APT больных, наблюдается рост числа больных на поздних стадиях болезни, нуждающихся в стационарном лечении, а также рост летальных исходов, связанных с развитием оппортунистических заболеваний и отсутствием своевременной медицинской помощи
таким больным [11,16,20,24,25]. Летальные исходы при токсоплазмозе у больных ВИЧ-инфекцией на фоне глубокого иммунодефицита обусловлены тяжелым течением, частыми рецидивами, поздней диагностикой и несвоевременным началом этиотропной терапии.
Раннее выявление церебрального токсоплазмоза при ВИЧ-инфекции представляет большие трудности в связи с отсутствием патогномоничных клинических признаков болезни и малой информативностью результатов рутинных лабораторных методов исследования. До сих пор отсутствуют четкие клинико-лабораторные критерии диагностики этого заболевания у больных ВИЧ-инфекцией.
Цель исследования состояла в выявлении клинических особенностей церебрального токсоплазмоза и оценке диагностического значения различных лабораторных маркеров и инструментальных методов для улучшения диагностики и лечения токсоплазмоза у больных ВИЧ-инфекцией. Задачи исследования:
1. Определить место токсоплазмоза в этиологической структуре оппортунистических заболеваний и поражений ЦНС у больных ВИЧ-инфекцией.
2. Выявить особенности клинической картины и лабораторной диагностики церебрального токсоплазмоза у больных ВИЧ-инфекцией.
3. Оценить значение серологических, молекулярно-биологических методов и магнитно-резонансной томографии головного мозга в диагностике токсоплазмоза у больных ВИЧ-инфекцией.
4. Разработать клинико-лабораторные критерии ранней диагностики токсоплазмоза головного мозга.
Для решения первой поставленной задачи была изучена структура заболеваний ЦНС у госпитализированных больных ВИЧ-инфекцией и частота токсоплазмоза у больных ВИЧ-инфекцией на стадии СПИДа и среди пациентов, имеющих поражение ЦНС по данным ГКУЗ ИКБ №2 ДЗМ и формам
статистического учета №61 МЗ РФс 2003 по 2011гг. Мы определили, что в структуре вторичных заболеваний среди госпитализированных больных ток-соплазмоз занимает третье место (с пневмоцистной пневмонией) после туберкулеза и ЦМВИ и составляет 7,4% среди больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции.
Мы выявили также, что церебральный токсоплазмоз был самой частой причиной патологии ЦНС у госпитализированных больных: он диагностирован у 32,5% больных с поражением ЦНС. Другие вторичные поражения ЦНС регистрировали реже, но из них наиболее часто - туберкулезный менингоэн-цефалит (22,4%). Из расшифрованных поражений также следует отметить грибковые энцефалиты (6%), вторичные гнойные менингиты (7,6%), злокачественные поражения ЦНС (3,7%), ВИЧ-энцефалопатию (3,6%), цитомеголо-вирусный энцефалит (1,6%), нейросифилис (1,3%). В 19,7% случаев расшифровать этиологию заболевания ЦНС не удалось.
При анализе данных статистического учета (ф.61) МЗ и СР РФ мы получили, что церебральный токсоплазмоз в настоящее время составляет 0,9% от числа всех вторичных заболеваний у больных ВИЧ-инфекцией в РФ. Такая разница выявления токсоплазмоза в РФ и московском регионе, возможно, связана с недостаточно полноценным статистическим учетом вторичных поражений, сложностью клинической расшифровки диагнозов, а также с недостаточным объемом лабораторного обследования. Кроме этого, в разных регионах РФ сроки начала развития эпидемии ВИЧ-инфекции различны, иво многих из них еще не произошло накопления большого числа пациентов с глубоким иммунодефицитом, поздними стадиями болезни. Таким образом, наряду с увеличением числа больных ВИЧ-инфекцией как в целом в РФ, так и в московском регионе наблюдается рост числа больных токсоплазмозом. Такую же ситуацию подчеркивают авторы и в других регионах страны [2,5].
Несмотря на некоторое улучшение ситуации по вторичным поражениям за рубежом, в настоящее время там также, как выявлено и нами, эти поражения развиваютсяпрежде всего у больных, не получающих лечения. Напри-ч мер, в Португалии из числа впервые выявленных и госпитализированных
больных ВИЧ-инфекцией ЦТ выявляется у 3,4% [80]. Наши результаты согласуются с этими данными - среди всех госпитализированных больных ВИЧ-инфекцией в РФ токсоплазмоз диагностирован у 3%.
Для выполнения задач клинико-лабораторного характера мы выполняли следующее: На базе ГКУЗ ИКБ №2 г. Москвы в отделении для лечения взрослых больных с ВИЧ-инфекцией в течение 2003-2011 гг. проводили клиническое, лабораторное и инструментальное обследование 442 больных ВИЧ-инфекцией с поражением центральной нервной системы (ЦНС). Из них у 207 пациентов диагностирован токсоплазмоз. Для оценки клинической чувствительности и специфичности иммунологических и молекулярно-биологических методов диагностики токсоплазмоза также были обследованы 235 больных с поражением ЦНС другой этиологии, которые составили контрольную группу. Наибольшее число больных с поражением ЦНС были мужчинами (70%) в возрасте 20-40 лет (средний возраст 33,7+1,6 года).
Основную исследуемую группу ВИЧ-инфицированных пациентов с токсоплазмозом головного мозга составили 145(70%) мужчин и 62 (30%) женщины. Возраст варьировал - от 18 до 76 лет (средний возраст 32,7 + 1,7 года). Наибольшее количество пациентов (84,5%) находились в возрасте от 20 до 40 лет. Парентеральным путем при внутривенном введении психоактивных веществ (ПАВ) заразились ВИЧ 142 (68,6%) человека, половой путь заражения ВИЧ имели 59 (28,5%) больных, в том числе 25(43%) - гетеросексуальный, 34(57%) - гомосексуальный. У 2,9% больных путь заражения ВИЧ-инфекцией не известен.
ч
ч
Данные анамнеза наших больных подтверждают, что в настоящее время вторичные поражения развиваются у больных, не знающих о своем инфицировании. или у пациентов, не обращающихся за медицинской помощью. Мы выявили, что значительное количество больных (27%) до госпитализации не знали о своем ВИЧ-статусе, а 41,1% имели длительный срок ВИЧ-инфекции (более 5 лет), однако регулярно посещали врачей только 5,7% пациентов.
Хронический вирусный гепатит С был выявлен у 145 (70%) больных, из них 135 (93%) человек внутривенно употребляли ПАВ. Хронический вирусный гепатит В был выявлен у 10 (5%)пациентов.
Многие больные были переведены из различных стационаров, куда первоначально их госпитализировали с диагнозами: «Сепсис», «Пневмония», «Нарушение мозгового кровообращения», «Очаговое поражение ЦНС», «Опухоль головного мозга», «Делирий», «Шизофрения», что говорит о трудности клинической диагностики токсоплазмоза у больных ВИЧ-инфекцией и разнообразии его клинических проявлений.
Анализируя клиническую картину болезни, мы выделили две группы больных в зависимости от начала развития заболевания.
1). Постепенное начало болезни мы отмечали у 163 больных (78,7 %).
2). Острое начало болезни (буквально «на фоне полного здоровья») - у 44 больных (21,3%).
Типичное - постепенное начало болезни характеризовалось длительным продромальным периодом - от 1 недели до 6 месяцев (в среднем 41 день), в течение которого у большинства больных развивалась следующая клиническая симптоматика: появление и нарастание симптомов интоксикации (повышение температуры тела до 38-40°С у 86,9%, выраженная общая слабость), постепенное нарастание очаговых симптомов, тонико-клонические судороги, психические расстройства, сонливость и пр.
Время от начала заболевания до поступления больных в стационар составило 2 недели 19% случаев (31 больной), 2-4 недели-46% (75), от 1 до 2 месяцев - 19.6% (32), от 2-4 месяцев - 11,7% (19), более 6 месяцев - 3,7% _ (бчеловек). В ИКБ №2 большинство больных попадали в тяжелом и средне-тяжелом состоянии.
Острое начало болезни, на фоне «полного здоровья», отмечено у 44 (21,3%) больных, что в два раза чаше, чем в единичных зарубежных наблюдениях. Так,Б .1ауа\^'агс1епа, е1а1.(2008) отмечает острое начало болезни в 10% случаев. У половины этих больных (20/45.4%) была нормальная или субфеб-рильная температура тела. У 10 (22,7%) больных она повышалась до 38°С, а у 14 (31,8%) больных - до 39-39,5°С. Анализируя эту группу больных, мы выделили 3 «сценария» развития острого начала болезни. Самый частый из них очень похож на развитие острого нарушения мозгового кровообращения. Второй начинается с внезапного развития тонико-клонических судорог, у трети из них других неврологических симптомов нет, и в этих случаях возникает подозрение на опухоль головного мозга. При развитии третьего варианта после острого появления неврологической симптоматики (гемипарез, судороги, афазия) у больного быстро нарастают признаки угнетения сознания, и развивается отек головного мозга.
Сроки поступления больных с острым началом болезни были следующими: в течение первой недели с момента появления первых неврологических симптомов были госпитализированы 29 (65,9%) пациентов, в течение двух недель - 7(15,9%), через 1-2 месяца - 4 (9,1%), спустя 2-6 месяцев - 3 (6,8%).
При госпитализации мозговая кома отмечена у 29,5% больных с острым началом и в 16,6% с постепенным, что обусловливало разную частоту летальных исходов - при остром начале ЦТ умерли 47,7 % больных,
при постепенном - 30,1 %. Учитывая эти данные, зная характер начала болезни, можно более достоверно прогнозировать исход заболевания.
Большинство источников указывает, что одним из важнейших начальных симптомов ЦТ является головная боль[ЬиЙВЛ.,1988;Но£1:таппС., 2007]. Однако, по нашим наблюдениям, такой значимый признак поражения ЦНС как головная боль наблюдался только у 52% больных. При этом головная боль не имела определенной (характерной) локализации и носила умеренный характер в отличие от интенсивных нестерпимых болей, свойственных, например, криптококковому менингоэнцефалиту, и таким образом, мы считаем, что головная боль не может считаться опорным признаком этого заболевания.
Наиболее частыми неврологическими проявлениями были развитие ге-мипарезов (74,4%) и парезов лицевого нерва (58,9%). Статистически значимой разницы в частоте выявления этих симптомов при остром и постепенном начале заболевания не выявлено. У 70% больных с гемипарезами отмечалась дизартрия, реже афазия. Менингеальные знаки (ригидность мышц затылка, симптом Кернига) встречались относительно редко - у 20% пациентов. Обращала на себя внимание заторможенность и выраженная сонливость (85% и 58% соответственно). У 5 (2,4%) больных патологическая сонливость была единственным проявлением поражения ЦНС.Судороги и периодические кратковременные потери сознания чаще наблюдались при остром начале заболевания (50% и 22,7%) и являлись первыми симптомами заболевания. При постепенном развитии болезни эти симптомы были выявлены у 39,9% и 17.8% пациентов.
У 9,2% больных токсоплазмоз головного мозга протекал в виде генерализованного процесса и сочетался со специфическими поражениями и других органов. От генерализованного токсоплазмоза умерли 16 больных (84%). У 10 (4,8%) больных поражение головного мозга сочеталось со специфической
пневмонией. Специфический миокардит был выявлен у 10 (4,8%) пациентов. Сочетание поражения головного мозга и печени установлено у 4 (1,9%) больных. У 7 (3,4%) больных был выявлен хориоретинит. У 4-х больных с генерализованным токсоплазмозом наблюдалось поражение сразу нескольких органов.Наши данные согласуются с результатами многих авторов, которые также указывают на различную частоту регистрации генерализованного токсопламозного поражения (MastroianniA, 1996).Например, Губарева Е.В. и соавт. 2013,при аутопсии отметили генерализацию инфекции у 16,6% умерших больных. Мы выявили поражение висцеральных органов у умерших больных с церебральным токсоплазмозом в 22,9% случаев.
Мы, как и другие исследователи [102, 134], выявили, что токсоплазмоз во многих случаях сочетается с другими вторичными заболеваниями. У 45% больных диагностировали ЦМВИ, причем у 34% пациентов была активная ЦМВИ (т.е. только регистрировали наличие ДНК ЦМВ в крови, без поражения органов), а у 66% диагностирована манифестная ЦМВИ с поражением одного и более органов. У 22 (10,6%) больных наблюдали сочетанное течение токсоплазмоза и туберкулеза. У 5 (2,4%) больных ЦТ сочетался с пнев-моцистной пневмонией (ПЦП). Саркома Капоши диагностирована у 4 (1,9%) больных. Еще у 1 больного наблюдали сочетание токсоплазмозного и крип-тококкового поражения мозга. У 53 (25,6%) больных сопутствующим заболеванием был кандидоз пищевода. У 65 (31%) больных к ЦТ присоединилась бактериальная пневмония, а у 8 пациентов диагностирован бактериальный сепсис. . -
У 9,2% больных наблюдалось сочетание церебрального токсоплазмоза с двумя и более вторичными заболеваниями одновременно. Таким образом, чаще всего мы регистрировали токсоплазмоз либо как моноинфекцию (46%), либо его сочетание с ЦМВИ (45%).
Иммунный статус при госпитализации исследован у 201(97,1%) больных. У большинства из них (133/ 66,2%) число CD4-лимфоцитов было менее 50 в мкл, что соответствует большинству источников литературы. Но у ряда пациентов отмечены более высокие цифры, а у 14 (7%) - более 200 (до 500) кл/мкл. Скорее всего, у этих пациентов развитие болезни связано с функциональной неполноценностью CD4 клеток. Подобные результаты получены и другими исследователями [BossiP.,etal., 1998;].Известно и о развитии церебрального токсоплазмоза у людей без иммунодефицита. Так, по наблюдениям Московского городского центра токсоплазмоза, в 2011 и 2012 гг. токсоплаз-мозный энцефалит развился у двух мужчин 45 и 60 лет без иммунодефицит-ных состояний [Иванова Л.П. и соавт., 2013]. При этом в клинике отмечали субфебрилитет, головную боль, заторможенность, патологические рефлексы, а при МРТ - множественное очаговое поражение головного мозга, т.е. симптоматика не отличалась от таковой у больных ВИЧ-инфекцией.
С помощью таблиц сопряженности мы выявили связь между показателями иммунного статуса при поступлении и исходом заболевания. При низком иммунном статусе (число CD4 менее 50 кл/мкл) статистически достоверно (р < 0,05) увеличение смертельного исхода по сравнению с больными, имеющими более высокие значения СД4 лимфоцитов - 38,8% и 19,4% соответственно.
В исследовании было 9 пациентов, которые начали получать APT еще до развития ЦТ. Мы попытались выяснить, не связано ли развитие болезни с синдромом восстановления иммунитета (СВИС), т.к.в литературе (V.Nissapatorn, 2009) описаны случаи токсоплазмоза с «атипичными» и «типичными» проявлениями (гемипарез, судороги и пр.) как проявление СВИС у больных на фоне различных схем APT.Оказалось, что у 3 из нашихбольных (из 9 получавших APT) было острое начало болезни, а у 6 - постепенное.
У этих больных, несмотря на прием APT, были низкие параметры иммунитета (средний показатель CD4=78,8 в мкл). Учитывая низкую приверженность к АРТ(сохранение крайне низких показателей CD4 лимфоцитов на фоне лечения), развитие ЦТ нельзя считать проявлением СВИС, поскольку этот синдром развивается при восстановлении параметров иммунитета в начале APT.
Для токсоплазмоза при ВИЧ-инфекции характерно развитие рецидивов. Мы наблюдали развитие рецидивов болезни у 37 (38%)выживших больных. Из них умерли 14 (37,8%) больных. Как правило, рецидивы развивались в отсутствие поддерживающей терапии при низком содержании CD4-лимфоцитов. Подобные данные получены и другими зарубежными авторами, изучавшими эту проблему [70,135]. У половины наших больных с рецидивами были очень низкие значения иммунного статуса - число С04-клеток ниже 50 кл в мкл. Однако у 7 больных уровень С04-клеток был высоким - выше 200, а у 3 больных от 400 до 500 кл/мкл!Ряд авторов указывают на подобные случаи [Stout, 2002; Ghosn, 2003]. Например, описано развитие рецидива спустя 5 лет после успешного лечения, при этом число лимфоцитов CD4 составляло около 200 в мкл. Эти факты свидетельствуют, что число CD4-лимфоцитов на фоне APT не всегда отражает состояние специфического иммунного ответа; и качественно С04-клетки являются неполноценными, несмотря на их относительно большое число. Исследования с помощью имму-ноферментного анализа ELISPOT показали, что на фоне APT специфический иммунный ответ остается слабым примерно у 10 -20% больных, несмотря на достаточно высокое число CD4-лимфоцитов [Fournier, 2001; Miro, 2003]. Практически во всех случаях развитие рецидива было связано с прекращением поддерживающей терапии (вторичной профилактики).
При исследовании СМЖ больных мы выявили, что у 24 человек (13,1%) патологических изменений в ликворе не было. 49 (26,8%) пациентов с нормальным цитозом имели повышение белка до 1,0 г/л.
У 28 (15,%) больных с нормальным цитозом белок был повышен выше 1,0г/л. Только у 76 (41.5%) больных было и повышенное содержание клеток и увеличение белка в ликворе. В связи с этим мы считаем, что, несмотря на отсутствие изменений в ликворе, при наличии клинических признаков болезни исключить диагноз энцефалита невозможно.
МРТ головного мозга была проведена 113 (55%) пациентам при поступлении и 75 (66%) в динамике на фоне лечения.
При анализе картины МРТ при поступлении и в динамике мы выявили, что в 76,1% определялись множественные очаги повышенного MP-сигнала в режимах Т2-взвешенном и FLAR и пониженного в Т1 режиме. Значительно реже (в 21,2%) эти очаги были единичными и крайне редко (в 2.7%) выявляли диффузное поражение головного мозга. Очаги поражения наиболее часто (71,7 %) располагались билатерально. Контуры очагов были как четкими (46/40,7 %), так и нечеткими (67/59,3%). Вокруг очагов в 69% наблюдался перифокальный отек. При использовании контраста эти очаги часто накапливали контраст по периферии по типу «мишеней».
Наиболее часто очаги воспаления локализовались в лобных и теменных долях (70,8% и 61,1% соответственно). Височные доли были поражены у 39,8% больных, затылочные - у 28,3%. таламус - у 32.7%. мозжечок - у 22,1%, мост и ножки мозга - у 19,3%. У 44.2% больных, кроме белого вещества, были поражены и подкорковые ядра. Мозолистое тело страдало редко, очаги были выявлены в нем лишь у 7,1% больных. Перивентрикулярно очаги располагались чаще - у 24.8% больных.
При попытке проанализировать связь локализации очагов с началом болезни мы обнаружили, что поражение обоих полушарий наблюдалось чаще при постепенном начале (в 75,3% случаев), а при остром - только в 55%. При остром начале в 30% случаев наблюдается единичный очаг поражения, тогда как при постепенном начале единичные очаги встречались только у 19%
больных. Отек вокруг очагов чаще наблюдался при остром начале заболевания - в 80% случаев, при постепенном же в 66,7% (таблица 13).Это обусловило более тяжелое течение болезни и большую частоту летальных исходов -47,7% при остром начале болезни, в отличие от 30,1% при постепенном.
При проведении МРТ в динамике у большинства (86,5%) больных наблюдалось уменьшение количества и размеров очагов, уменьшение зоны отека вокруг них. Только у 6,8% пациентов произошло полное рассасывание очагов на фоне лечения. У остальных 6,7% больных изменения на МРТ остались прежними, либо отмечалась отрицательная динамика.
Таким образом, при анализе картины МРТ в первые дни госпитализации и в динамике мы выявили, что это исследование является не только важным методом подтверждения диагноза, но также позволяет контролировать процесс лечения, а характеристика очагов поражения позволяет не только уточнить выраженность и объем процесса, но и может служить прогностическим фактором.
Мы обследовали больных основной и контрольной групп на наличие AT к Т.gondii классов IgG и IgM в крови с помощью методов РНИФ и ИФА. Специфические антитела класса IgG к Т. gondii были выявлены в сыворотке крови больных токсоплазмозом в 91,7% случаях методом РНИФ и в 95% методом ИФА. У больных с иной этиологией поражения ЦНС AT выявлены только в 26,8% (РНИФ) и 29,4% (ИФА), что соответствует частоте выявления AT в общей популяции. При этом у больных токсоплазмозом антитела класса IgG в высокой и средней концентрациях были обнаружены в 74,6 % случаях методом РНИФ и в 73,5% случаях - ИФА; при отсутствии токсоплазмоза -только у 8,1% и 5,5% больных, соответственно. Только у 8,3% и 5% больных токсоплазмозом при исследовании методами РНИФ и ИФА соответственно специфических антител класса IgG не было выявлено, поэтому их отсутствие свидетельствует о малой вероятности заболевания, но не полностью
исключает его в связи с возможностью развития острого токсоплазмоза на фоне ВИЧ-инфекции. Большинство исследователей, также как и мы, считают возможным налйчие токсоплазмоза при отсутствии специфических 1гО антител и неправомочным отказ от начала этиотропного лечения при отрицательном результате обследования [33, 47, 99, 102, 132, 142]. Хотя некоторые авторы считают, что отрицательный результат серологического обследования имеет значение т.к., по их мнению, исключает токсоплазменную природу поражения ЦНС[ 141].
Клиническая чувствительность наличия специфических антител класса в сыворотке крови без учета титров составила 91,7% (РНИФ) и 95% (ИФА), а клиническая специфичность - 73,1% (РНИФ) и 70,6% (ИФА). Учитывая общую зараженность населения токсоплазмозом в московском регионе выше 30%, рекомендовать использование в диагностике ЦТ выявление специфических АТ класса в сыворотке крови больных без учета титров нецелесообразно.
Клиническая чувствительность средних и выше (1:64 и выше и 1:3200 и выше) титров антител класса в сыворотке крови составила 74% (РНИФ) и 73,4% (ИФА), а клиническая специфичность - 91,9% (РНИФ) и 94,4% (ИФА). Именно выявление этих титров специфических АТ класса в сыворотке крови можно рекомендовать для диагностики токсоплазмоза головного мозга у больных ВИЧ-инфекцией.В научной литературе существуют спорные мнения на этот счет: согласно некоторым источникам литературы, различные уровни титров аити-Т^опс1И1оС антител не соответствуют клиническому течению болезни, и по этим результатам нельзя судить о наличии ЦТ [48, 49,55,74, 96, 99, 132]. Но, учитывая полученные нами данные, мы не можем с ними согласиться.
Выявление высоких титров антител класса к Т. gondiiъ сыворотке крови практически всегда (99,6%) подтверждает диагноз ЦТ у больных ВИЧ-
инфекцией.Также как и мы, ряд авторов считают, что наличие высоких тиров AT к токсоплазме может указывать на наличие реактивации латентной инфекции [48, 55, 104].
Предположение, что при остром начале болезни чаше будут выявляться антитела IgM в сыворотке крови, не подтвердилось. Эти антитела выявляются крайне редко как при остром, так и при постепенном начале заболевания, и их определение не может использоваться в качестве диагностического метода. Клиническая чувствительность обнаружения специфических антител класса IgM в сыворотке крови оказалась очень низкой - 3,3% , хотя специфичность этого маркера была 100%.
Спинномозговая жидкость на наличие специфических AT была исследована у 173 больных основной группы и у 208 пациентов контрольной группы.При исследовании СМЖ методами РНИФ и ИФА в основной группе пациентов специфические IgG антитела выявили только у 41/23,7% и 43/24,9% больных соответственно (у всех был ЦТ). Специфические антитела класса IgM не были обнаружены в ликворе ни в одном случае.
При исследовании ликвора этими же методами пациентов контрольной группы AT классов IgMn IgGK Т. gondime выявлялись ни в одном случае. Таким образом, хотя клиническая чувствительность выявления специфических AT класса IgG в ликворе не высока и составляет 23,7% (РНИФ) и 24,9% (ИФА), клиническая специфичность этих методов равна 100%. В связи с этим исследование ликвора на наличие AT класса IgG к Т. gond/шеобходимо рекомендовать использовать в комплексе с другими методами для диагностики токсоплазмоза, т.к. выявление этих AT в ликворе подтверждает диагноз ЦТ в 100% случаев. Отсутствие IgG к Т. gondii в СМЖ не исключает диагноза.
Статистически достоверных различий в частоте выявления и титрах AT (IgG)k токсоплазме в сыворотке крови и ликворе методами РНИФ и ИФА при остром и постепенном начале заболевания выявлено не было.
Мы обследовали 173 больных основной группы и 211 больных контрольной группы на наличие ДНК T.gondiib спинномозговой жидкости. Частота обнаружения ДНК Т.gondii в СМЖ среди больных токсоплазмозом составила 62 (35,8)%. Случаев обнаружения ДНК Т.gondii у больных с иной этиологией поражения головного мозга не было.
Таким образом, клиническая чувствительность обнаружения ДНК T.gondiib ликворе составляет 35,8%, а клиническая специфичность равна 100%. Учитывая полученные данные, можно говорить об очень высокой специфичности данного теста - положительный результат (обнаружение ДНК T.gondiib ликворе) позволяет с абсолютной достоверностью ставить диагноз ЦТ у больных ВИЧ-инфекцией вне зависимости от результатов иных методов обследования. В то же время только у каждого третьего больного с токсоплазмозом определяется ДНК T.gondiib ликворе. Соответственно отрицательный результат обследования ПЦР ликвора не исключает наличия токсоплазмоза у больного ВИЧ-инфекцией с поражением ЦНС и требует дополнительного обследования.
По данным иностранных авторов, чувствительность выявления ДНК T.gondiib ликворе составляет от 12% до 70%, но практически все исследователи отмечают высокую специфичность этого метода (около 100%) [114, 56, 58], что получено и нами. Нами была выявлена связь между наличием генетического материала в СМЖ и исходом заболевания (таб.26). Среди больных с наличием ДНК Т.gondii в ликворе умерли 41,9%, тогда как больные, не имеющие ДНК Т.gondii в ликворе, умирали реже - в 25,2% случаях. Эти различия подтверждены статистически (р < 0,05).
Учитывая эти данные, можно говорить о том, что выявление ДНК Т.gondii в ликворе имеет не только диагностическое, но и прогностическое значение.
Исходы болезни: в 66,2% случаев ЦТ закончился выздоровлением, умерли 70 (33,8%). Из 137 выписанных пациентов 40 выбыли из московского
региона и их дальнейшая судьба неизвестна.У остальных 97 был изучен ка-тамнез. Из них у 37(38%)больных развились рецидивы болезни, в результате которых погибли 14 (37,8%) больных. Летальный исход не связанный с про-грессированием токсоплазмоза был зафиксирован еще у 11 пациентов в течение 0,5-5 лет.В настоящее время известна судьба 72 пациентов - они живы, состоят на учете в МГЦ СПИД и получают APT.Таким образом, выживаемость составила 75% в течение 3,5 лет (по методу Каплана-Мейера).
Заключение
Итак, в результате проведенного исследования выявлено, что токсо-плазмоз у больных ВИЧ-инфекцией в Российской Федерации является одним из основных вторичных поражений и регистрируется в числе ведущих наряду с ЦМВИ и пневмоцистной пневмонии после туберкулеза и тяжелых проявлений кандидоза. В Московском регионе - такая же ситуация, однако число заболевших ЦТ превышает этот показатель в РФ в 10 раз. Среди поражений центральной нервной системы ЦТ занимает первое место - он регистрируется в 32,5% случаев.
Токсоплазмоз у больных ВИЧ-инфекцией развивается на поздних стадиях болезни при низких параметрах иммунного статуса.
В клинической картине преобладает поражение ЦНС - церебральный токсоплазмоз. Почти в 80% случаев заболевание начинается постепенно -сдлительным продромальным периодом - от нескольких недель до нескольких месяцев, в течение которого у большинства больных развивается основная клиническая симптоматика. Однако у 20% возможно и острое начало болезни с быстрым развитием очаговой симптоматики и нарастанием мозговой комы.
Клиническиепроявления ЦТ не имеют патогномоничных признаков, но наиболее часторегистрируются гемипарезы (74,4%) и парезы лицевого нерва
(58,9%). Головная боль отмечена только в половине случаев (52%). В большинстве случаев картине болезни присущи дизартрия или афазия. Очень характерны заторможенность и выраженная сонливость (85% и 58% соответственно). Менингеальные знаки регистрируются у 20% пациентов, а патологические изменения в ликворе - у 86,9%. У 9,7% больных токсоплазмоз протекает в виде генерализованного процесса и поражение головного мозга сочетается со специфическими поражениями других органов (сердце, легкие, печень, глаза и пр.). При проведении МРТ патологические очаги выявляли у 98,2%. Для острого начала болезни более характерно одностороннее поражение. Выраженность отека вокруг очагов имеет прогностическое значение.
У 54% больных токсоплазмоз протекает в сочетании с другими вторичными поражениями (чаше всего с ЦМВИ - 45%), что затрудняет клиническую диагностику и отражается на исходах болезни. Развитие рецидивов болезни (17%) чаще всего связано с отсутствием вторичной профилактики. Летальные исходы 33,8% пациентов связаны с поздней госпитализацией и диагностикой.
Высокие и средние тиры специфического IgG в сыворотке крови больных токсоплазмозом определяли у 74%, в СМЖ - 24 %; у больных с поражением ЦНС другой этиологии - 6,8% в крови и ни у одного пациента в СМЖ. Таким образом, диагностическое значение имеет только наличие высоких и средних титров (выше 1:64 РНИФ, выше 1:3200 ИФА) в сыворотке крови.
Обнаружение ДНК T.gondiiB ликворе позволяет с абсолютной достоверностью ставить диагноз ЦТ у больных ВИЧ-инфекцией вне зависимости от результатов иных методов обследования. В то же время отрицательный результат обследования ПЦР ликвора не исключает наличия токсоплазмоза у больного ВИЧ-инфекцией с поражением ЦНС, т.к. частота выявления этого маркера 35,8%, и требует дополнительных обследований.
Нами разработаны клинико-лабораторные критерии и алгоритм действий для наиболее ранней диагностики токсоплазмоза головного мозга, благодаря использованию которых частота летальных исходов от этого заболевания за последние годы снизилась на 35%. Кроме данных, позволяющих предположить этот диагноз клинически (развитие очаговых симптомов с повышением температуры тела до фебрильных цифр), большое значение имеет характерная картина МРТ-наличие множественных очагов MP-сигнала округлой формы с размытыми контурами и перифокальным отеком, накапливающие контраст по периферии. Выраженность зоны отека вокруг очагов определяет также прогноз болезни.
Для лабораторного подтверждения рекомендуется определение титров специфического Ig G в сыворотке крови, высокие и средние значения которых являются диагностически значимым признаком. Выявление в СМЖ специфических АТ класса IgG, а также ДНК 7".^«¿///позволяют поставить диагноз ЦТ без дополнительного обследования.
Средними значениями титров Ig G к Г.^опйШ'являются - 1:64 - 1:128 и 1:3200 - 1:6400, высокими - 1:256 и более, и, более 1:6400 соответственно (в реакциях РНИФ и ИФА).
Таким образом, на основании результатов нашей работы мы считаем, что клинико-лабораторными критериями диагностики церебрального токсоплазмоза у больных ВИЧ-инфекцией являются развитие очаговых симптомов с повышением температуры тела до фебрильных цифр, наличие множественных очагов MP-сигнала округлой формы с размытыми контурами и перифокальным отеком, накапливающие контраст по периферии в сочетании с выявлением средних или высоких титров AT KnaccalgG к Т.gondii в сыворотке крови и наличие их в СМЖ, а также наличие ДНК Т.gondii в спинномозговой жидкости.
На основании анализа полученных результатов исследования мы разработали алгоритм постановки диагноза церебрального токсоплазмоза у больных ВИЧ-инфекцией с наличием неврологических симптомов (рис.21).
Наличие очаговой неврологической симптоматики и лихорадочной реакции на фоне СВ4-лимфоцитов менее 200 в
мкл.
Незамедлительно начать лечение ЦТ ех цлуапйЬш
Отсутствие очаговых изменений на МП-головного мозга
ДнагночЦТ маловероя
тен. но лечение продолжить
* Положтепьная
динамика наМРТ
г м на фоне
1 лечения ЦТ
Диагноз
ЦТ
исключен
на 98°о
j
Отрнцате
льная
дпнамнка
наМРТ г м
на фоне
лечения ЦТ
(
Диагноз ЦТ наиболее вероятен, лечение продолжить
Диагноз ЦТ исключен.
лечение отменить
Рис.21 Алгоритм постановки диагноза церебрального токсоплазмоза у больных ВИЧ-инфекцией.
ВЫВОДЫ
1. Церебральный токсоплазмоз диагностирован у 32,5% больных ВИЧ-инфекцией с поражением ЦНС, он является одним из основных вторичных заболеваний у больных ВИЧ-инфекцией.
2. Для ЦТ у больных ВИЧ-инфекцией характерно постепенное начало заболевания (80%) с нарастанием интоксикации и неврологической симптоматики, наличие гемипареза, пареза лицевого нерва, дизартрии, выраженной заторможенности, сонливости, головной боли (50%), судорожного синдрома, реже - психических нарушений.
3. Острое начало болезни характеризуется быстрым нарастанием неврологической симптоматики с развитием мозговой комы, односторонними очагами при МРТ, более частыми летальными исходами.
4. Церебральный токсоплазмоз у больных ВИЧ-инфекцией в 9,2% имеет генерализованный характер с поражением других органов. У 54% больных церебральный токсоплазмоз сочетается с другими вторичными поражениями.
5. Наиболее характерными для церебрального токсоплазмоза изменениями в головном мозге у больных ВИЧ-инфекцией по данным МРТ являются наличие множественных билатеральных очагбвс перифокальным отеком, накапливающих контраст по периферии.
6. Средние и высокие титры к Т^опсШв сыворотке крови имеют важное диагностическое значение у больных ВИЧ-инфекцией с поражением ЦНС. Обнаружение специфических1§С в спинномозговой жидкости подтверждает диагноз церебрального токсоплазмоза.
7. Обнаружение ДНК Т^опсШв спинномозговой жидкости у больных ВИЧ-инфекцией с поражением ЦНС подтверждает диагноз церебрального токсоплазмоза в 100% случаев (клиническая специфичность 100%), отсутствие ДНК Т^опйаъ ликворе не исключает наличия токсоплазмоза (клиническая чувствительность 35%).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Для подтверждения клинического диагноза церебрального токсоплазмоза у больных ВИЧ-инфекцией рекомендуется:
1. У всех больных с наличием неврологической симптоматики необходимо в первую очередь исключить церебральный токсоплазмоз и незамедлительно начать этиотропную терапию (exjuvantibus) до получения результатов обследования.
2. Проведение МРТ головного мозга. Выявление множественных очагов округлой или неправильной формы, накапливающих контраст по периферии^ наличие перифокального отека дают основание в первую очередь заподозрить церебральный токсоплазмоз.Проведение МРТ рекомендуется в динамике для контроля эффективности лечения; кроме этогоуменыпение количества и размеров очагов свидетельствует о правильно поставленном диагнозе.
3. Исследование сыворотки крови на наличие и титры антител к Т.gondii класса IgG. Высокие и средние титры специфических АТ класса IgG подтверждают диагноз токсоплазмоза*.
4. Исследование СМЖ с помощью ПЦР для обнаружения ДНК Т.gondii. Выявление ДНК T.gondiib ликворе позволяет со 100% уверенностью поставить диагноз церебрального токсоплазмоза.
* РНИФ и ИФА при определении серологических маркеров токсоплазмоза у больных ВИЧ-инфекцией имеют сходные клинические чувствительность и специфичность. Титры 1:256, 1:12800 и выше считаются высокими. 1:64-1:128, 1:3200 -1:6400 - средними.
Список литературы Бейер Т.В. Токсоплазмиды, их жизненные циклы и положение в системе// Паразитология,- 1977.-Т11,-С.382-393.
Беляков H.A., Степанова Е.В.. Леонова О.Н. Роль тяжелых проявлений ВИЧ-инфекции у больных, проходивших лечение в стационаре центра СПИД// Материалы V Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. Инфенкционные болезни.-2013.-Т11.-Прил.1.-С.55-56. ВасильевВ. В. Токсоплазмоз: руководство по инфекционным болезням под ред. Лобзина Ю.В.-Санкт-Петербург.-2003.-С.661-672.
4. Вершинин И.И. Кокцидиозы животных и их дифференциальная диагностика //- Екатеринбург,-1996.-С.264.
5. Вехова Е.В., Комарова М.В., Струкова Е.А., Белоглазова М.И. Токсоплазмоз: распространенность среди ВИЧ-инфицированных в Самарской области и проблемы профилактики//Материалы V Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. Инфекционные болезни.-2013.-Т11.-Прил.1.-С.88.
6. В.В. Покровский В.В., H.H. Ладная, Е.В. Соколова и др. ВИЧ-инфекция: Информационный бюллетень №30 ФНМЦ ПБ СПИД Роспотребнадзора // Москва.-2007.-С.31.
7. ВИЧ-инфекция и СПИД, клинические рекомендации ФНМЦ СПИД Роспотребнадзора под ред. Покровского В.В.-Москва.-2009.-С.128.
8. Губарева Е.В., Гончаров Д.Б., Домонова Э.А., Сильвейстрова О.Ю., и др. Выявление показателей реактивации токсоплазмоза у пациентов на разных стадиях ВИЧ-инфекции// Материалы V Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. Инфекционные болезни.-2013.-Т11.-Прил.1.-С.112-113.
9. Долгих Т.И., Носкова Ф.В. Оппортунистические инфекции у детей. -Омск.-Изд-во ОГМА.- 1999.-С.99.
10. Ермак Т.Н. Клинические особенности и структура оппортунистических заболеваний у больных ВИЧ-инфекцией в России// Автореферат диссерт. в виде научн.доклада на соиск.уч.ст. доктора мед.наук.-1999.-С.58.
П.Ермак Т.Н., Кравченко A.B., Ладная H.H., Шахгильдян В.И. Причины летальных исходов больных ВИЧ-инфекцией в России: ситуация в последние годы// Инфекционные болезни.-2009.-Т7.-Прил.1.-С.65-66.
12.Ермак Т.Н., Кравченко A.B., Шахгильдян В.И. Вторичные заболевания у больных ВИЧ-инфекцией в России //Российская научно-практическая конференция «Инфекции, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами».Сборник материалов.-Москва.-2007.-С.32-33.
1 З.Ермак Т.Н. Оппортунистические (вторичные) заболевания у больных ВИЧ-инфекцией в Российской Федерации: структура, клиническая диагностика, лечение// Фарматека.-2010.-Т4.-С.52-56.
14.Ермак Т.Н., Самитова Э.Р., Токмалаев А.К., Кравченко A.B. Современное течение пневмоцистной пневмонии у больных ВИЧ-инфекцией// Терапевтический архив.-2011.-Т11.-С.19-24.
15.Ермак Т.Н., Тартаковский И.С., Шахгильдян В.И. и др. Этиологическая структура оппортунистических инфекций у ВИЧ-инфицированных больных // Материалы 7-го съезда Всеросс.об-ва эпидемиологов, микробиологов, па-разитологов.-Москва.-1997.-Т1.-С .439-440.
16.Жолобов В.Е., Дворак С.И., Волкова Г.В. Особенности течения эпидемии ВИЧ-инфекции в Санкт-Петербурге //Альманах «Инфекционные болезни-2007» под ред. А.А Яковлева, А.Г. Рахмановой. -СПб.-Изд-во НИИХ СПГУ,-2008.-С.89-93.
17.3асухин Д.Н. Проблема токсоплазмоза // Москва.-Изд-во Медицина.-1980.-С.309.
18.Иванова Л.Л., Зембатова С.Х., Дзуцева Ф.К., Борисенко Ю.Б. Хронический приобретенный токсоплазмоз с поражением головного мозга // Материалы
УЕжегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. Инфекционные болезни.-2013 .-Т11 .-Прил. 1 .-С. 165.
19.Калякин В.Н. Проблема природной очаговости токсоплазмоза и некоторых -сходных инвазий. Автореферат диссерт. в виде научн.доклада на соиск.уч.ст.
канд. биол. наук.-Москва.-1972.-С.14.
20.Кочетков Н.М., Коберник И.И., Абашина Е.А. Сравнительная клинико-эпидемиологическая характеристика новых закономерностей распространения ВИЧ-инфекции в г. Сочи//Альманах «Инфекционные болезни-2007» под ред. А.А Яковлева, А.Г. Рахмановой. -СПб.-Изд-во НИИХ СПГУ.-2008.С.135-140.
21.Лысенко А.Я., Владимирова М.Г., Кондрашин A.B., Майори Дж. Токсоплаз-моз // Клиническая паразитология. -Женева.-В03.-2002.-С.319-338.
22.«О неотложных мерах по противодействию распространения ВИЧ-инфекции в Российской Федерации» Постановление Правительства РФ от 13.02.2012 № 162.
23.Пашанина Т.П., Напалкова Г.М., Мананков В.В., Смелянский В.П. Природ-но-очаговые инфекции в Нижнем Поволжье// Сб. научн. тр. под ред. Тихонова Н.Г.- Волгоград.-Изд-во Принт.-2000.-С. 174-178.
24.Покровский В.В., Ермак Т.Н., Беляева В.В., Юрин О.Г. ВИЧ-инфекция: клиника, диагностика и лечение. Монография, 2-е издание.-Москва.-Изд-во ГЭОТАР-МЕД.-2003.-С.487.
25.Рахманова А.Г., Яковлев A.A., Волкова Г.В. и др. Организация лечебно-диагностических мероприятий у больных тяжелой формой ВИЧ-инфекции с сопутствующими вторичными и оппортунистическими заболеваниями //Альманах «Инфекционные болезни-2007» под ред. А.А Яковлева, А.Г. Рахмановой. -СПб.-Изд-во НИИХ СПГУ.-2008.-С. 184-190.
26.Рекомендации парламентских слушаний «О государственной политике по усилению профилактики паразитарных заболеваний в Российской Федерации».-Госдума.-Москва.-2002.-С.4.
27.Скачкова Е.И., Новожилов А.В.Информационно-аналитический вестник ЦНИОИЗ Росздрава 09.06.2008 г.
28.Соколова И.Р., Николаева Т.Н., Смирнова Е.Ю., Железнякова Т.Г.. Новикова Т.В.Современные возможности лабораторной диагностики токсоплазмо-за//Материалы У1Российскогосъездаврачей-инфекционистов 29-31 окт. 2003.-СП6.-2003.-С.362-363.
29.Abgrall S, Rabaud С, Costagliola D. Incidence and risk factors for toxoplasmic encephalitis in human immunodeficiency virus-infected patients before and during the highly active antiretroviral therapy era// Clin Infect Dis.-2001.-Vol.33.-P. 17471755.
30.Abou-Bacar A., Pfaff W.A., Georges S., Letscher-Bru V., Filisetti D„ Villard O.. Antoni E., Klein J.P., Candolfi E.Role of NK cells and у interferon in transplacental passage of Toxoplasma gondii in a mouse model of primary infection// Infection and Immunity.-2004.-Vol.72.-№3.-P. 1397-1401.
31.Albrecht Y., Skorde J., Arasten K., et al. Disseminated toxoplasmosis in AIDS patients: report of 16 cases// Scand J Infect Dis.-1995.-Vol.27.-№l.-P.71-74.
32.Ammassari A, Cingolani A. Pezzotti P, De Luca DA, Murri R, Giancola ML, et al. AroS-related focal brain lesions in the era of highly active antiretroviral therapy// Neurology. -2000. - V ol. 5 5. -№ 8 -P. 1194-1200.
33.Antinori A, Larussa D, Cingolani A et a/.Prevalence, associated factors, and prognostic determinants of AIDS-related toxoplasmic encephalitis in the era of advanced highly active antiretroviral therapy// HIV/AIDS.-2004.-Vol.39.-P.1681-1691.
34.Bartlett J.G., Gallant J.E. Medical Management of HIV-Infection. Edition 2011. // The Johns Hopkins Hospital.-2011.-P. 148-149.
35.Basavaprabhu A., Soundarya M., Deepak M., Satish R. CNS Toxoplasmosis presenting with obstructive hydrocephalus in patients of retroviral disease - a case series// Med.J.Malaysia.-2012.-Vol.67.-№2.-P.214-216.
36.Bosch-Driessen LH, Verbraak FD, Suttorp-Schulten MS. A prospective, randomized trial of pyrimethamine and azithromycin vs pyrimethamine and sulfadiazine for the treatment of ocular toxoplasmosis//Am J Ophthalmol.-2002.-Vol. 134.-P.34-40.
37.Bossi P, Caumes E, Astagneau P, et al. Epidemiologic characteristics of cerebral toxoplasmosis in 399 HIV-infected patients followed between 1983 and 1994// Rev Med Interne.-1998.-Vol.l9.-P.313-317.
38.Bretagne S. Molecular diagnostics in clinical parasitology and mycology: limits of the current polymerase chain reaction (PCR) assays and interest of the real-time PCR assays// Clin Microbiol Infect.-2003.-Vol.9.-№6.-P.505-511.
39.Bretagne S., Costa JM, Fleury-Feith J, Poron F, Dubreuil-Lemaire ML, Vidaud M. Quantitative competitive PCR with bronchoalveolar lavage fluid for diagnosis of toxoplasmosis in AIDS patients// J Clin Microbiol.-1995.-Vol.33.-№6.-P. 16621664.
40.Brion J.P., Pelloux H„ Le Marc'hadour F., Stahl J.P., Vilde J.L. & Micoud M. Acute toxoplasmic hepatitis in a patient with AIDS// Clinical Infectious Diseases.-1992.-Vol.l5.-№l.-P. 183-184.
41.Canessa A., Del Bono V., De Leo P., Piersantelli N., Terragna A. Cotrimoxazole therapy of toxoplasma gondii encephalitis in AIDS patients// Eur J Clin Microbiol Infect Dis.-1992,-Vol. 11.-P. 125-130.
42.Cantos GA, Prando MD, Siqueira MV, Teixeira RM. Toxoplasmosis: occurrence of antibodies anti-Toxoplasma gondii and diagnosis//Rev Assoc Med Bras.-2000.-Vol.46.-P.335-341.
43.Caramello P, Brancale T, Forno B, et al. Of Toxoplasma encephalitis and susceptibility to pyrimethamine: lack of evidence of treatment-induced re-si stance//Antimicrob Agents Chemother.-1995.-Vol.39 -P.2371-2372.
44.Carrazana EJ, Rossith E, Samuels MA. Cerebral toxoplasmosis in acquired immunodeficiency syndrome// Clin Neurol Neurosurg.-1989.-Vol.91.-P.291.
45.Chirgwin K, Hafner R, Leport C et al. Randomized phase II trial of atovaquone with pyrimethamine or sulfadiazine for treatment of toxoplasmic encephalitis in patients with AIDS: ACTG 237/ANRS 039 Study// Clin Infect Dis.-2002.-Vol.34,-P.1243-1250.
46.Cohen BA. Neurologic manifestations of toxoplasmosis in AIDS// Semin Neurol. -1999.-Vol.l9.-P.201-211.
47.Collazos J: Opportunistic infections of the CNS in patients with AIDS//CNS Drugs.-2003 .-Vol. 17 .-P. 869-887.
48.Colombo FA, Vidal JE, de Oliveira AC et al.Diagnosis of cerebral toxoplasmosis in AIDS patients in Brazil: importance of molecular and immunological methods using peripheral blood samples//J. Clin. Microbiol.-2005.-Vol.43.-P.5044-5047.
49.Contini C. Clinical and diagnostic management of toxoplasmosis in the immunocompromised patient//Parassitologia.-2008.-Vol.50.-№1-2.-P.45-50.
50.Danise A. Cinque P, Vergani S, Candino M, Racca S, De Bona A, Novati R. Castagna A, Lazzarin A. Use of polymerase chain reaction assays of aqueous humor in the differential diagnosis of retinitis in patients infected with human immunodeficiency virus// Clin Infect Dis.-1997.-Vol.24.-№6.-P.l 100-1106.
51 .Dannemann, B., McCutchan, J. A., Israelski, D., Antoniskis, D., Leport, C, Luft, B. et al. Treatment of toxoplasmic encephalitis in patients with AIDS: A randomized trial comparing pyrimethamine plus clindamycin to pyrimathamine plus sulfadiazine//Annals of Internal Medicine.-1992.-Vol.ll6.-P.33-43.
52.Deepak Madi, Basavaprabhu Achappa, Satish Rao, John T. Ramapuram, Soundarya Mahalingam.Successful Treatment of Cerebral Toxoplasmosis with Clindamycin//Oman Medical Journal.-2012.-Vol.27.-№5. -P.411-412.
53.Dedicoat M, Livesley N. Managementof toxoplasmic encephalitisin HIV-infected adults(with an emphasis on resource-poor settings). Cochrane Database of Systematic Reviews.- 2006,-Vol 3.-CD005420.
54.Denkers E.Y., Gazzinelli R.T. Regulation and Function of T-Cell-Mediated Immunity during Toxoplasma gondii Infection //Clinical Microbiol. Rev.-1998.-Vol.ll.-№4.-P.569-588.
55.Derouin F, Leport C, Pueyo S, et al. Predictive value of Toxoplasma gondii antibody titres on the occurrence of toxoplasmic encephalitis in HIV-infected patients. ANRS 005/ACTG 154 Trial Group// AIDS.-1996.-Vol.l0.-P.1521-1527.
56.Dupon M, Cazenave J, Pellegrin JL, Ragnaud JM, Cheyrou A, Fischer I, Leng B, Lacut JY. Detection of Toxoplasma gondii by PCR and tissue culture in cerebrospinal fluid and blood of human immunodeficiency virus-seropositive patients// J Clin Microbiol.-1995.-Vol.33.-№9.-P.2421-2426.
57.Duval X, Pajot O, Le Moing V, et al. Maintenance therapy with cotrimoxazole for toxoplasmic encephalitis in the era of highly active antiretroviral therapy// AIDS.-2004,-Vol. 18.-P. 1342-1344.
58.Eggers C, Gross U, Klinker H, Schalke B, Stellbrink HJ, Kunze K. Limited value of cerebrospinal fluid for direct detection of Toxoplasma gondii in toxoplasmic encephalitis associated with AIDS// J Neurol.-1995.-Vol.242.-№10.-P.644-649.
59.Eggers C., Vortmeyer A., Emskotter T. Cerebral toxoplasmosis in a patient with the acquired immunodeficiency syndrome presented as obstructive hydrocephalus// Clin. Neuropathol.-1995.- Vol. 14.-№ 1.- P.51-54.
60.Fabio Luis Nascimento Nogui, Sandro Mattas, Gilberto Turcato Junior, David Salomäo Lew Neurotoxoplasmosis diagnosis for HIV-1 patients by real-time PCR
of cerebrospinal fluid// The Brazilian Journal of Infectious Diseasis.-2013.-Vol. 17.-P.18-23.
öl.Fayer R.. Reid W.H. Control at coccidiosis. The biology of the coccidia. -Baltimore. -University Park Press.-1982.- P.453-487.
62.Fournier S, Rabian C, Alberti C, et al. Immune recovery under highly active antiretroviral therapy is associated with restoration of lymphocyte proliferation and interferon-y production in the presence of Toxoplasma gondii antigens// J Inf Dis. -2001.-Vol. 183.-P. 1586-1591.
63.Friedman D. Neuro-ophtalmic manifestations of human immunodeficiency virus infection// Neurol Clin.-1991.-Vol.9.-P.55.
64.Frenkel, J.K. Toxoplasma in and around us// Journal of Biological Sciences.-1973.-Vol.23.-P.343-352.
65-Fux B„ Rodrigues C.V., Potela R.W., Silva N.M., Su C„ Sibley D„ Vitor R.W.A., Gazzinelli R.T. Role of cytokines and major histocompatibility complex restriction in mouse resistence to infection with a natural recombinant strain (type I-III) of Toxoplasma gondii II Infection and Immunity.-2003.-Vol.71 .-№ 11 .-P.6392-6401.
66.Gagliuso DJ, Teich SA, Friedman AH, et al. Ocular toxoplasmosis in AIDS patients//Trans Am Ophtalmol Soc.-1990.-Vol.88.-P.63.
67.Gandhi S., Lyubsky S., Jimenez-Lucho V. Adult respiratory distress syndrome associated with disseminated toxoplasmosis//ClinInfectDis.-1994.-Vol.l9.-P.169.
68.Gavrilescu L.C., Butcher B.A., Rio L.D., Taylor G.A., Denkers E.Y.STAT1 is essential for antimicrobial effector function but dispensable for gamma interferon production during Toxoplasma gondii infection./' Infection and Immunity.-2004.-Vol.72.- №3.- P.1257-1264.
69.Gavrilescu L.C., Denkers E.Y. Apoptosis and the balance of homeostatic and pathologic responses to protozoan infection// Infection and Immunity.-2003. -Vol.71.-№11,- P.6109-6115.
70.Ghosn J, Paris L, Ajzenberg D, et al. Atypical toxoplasmic manifestation after discontinuation of maintenance therapy in a HIV type 1-infected patient with immune recovery// Clin Infect Dis.-2003.-Vol.37.-P.l 12-114.
71-Grant HI. Gold JW. Toxoplasma gondii serology in HIV-infected patients, the development of central nervous system toxoplasmosis in AIDS// AIDS.-1990.-Vol.6.-P.519-521.
72.Guerot E., Aissa F., Kayal S., Leselbaum A., Grenier O., Guerot C. & Labrousse J. Toxoplasma pericarditis in acquired immunodeficiency syndrome// Intensive Care Medicine.-1995.-Vol.21.-№3.-P.229-230.
73.Haverkos H.W. Assessment of therapy of Toxoplasma encephalitis: the TE Study Group// Am J Med.-1997.-Vol.82.-P.907.
74.Hellerbrand C, Goebel FD, Disko R: High predictive value of Toxoplasma gondii IgG antibody levels in HIV-infected patients for diagnosis of cerebral toxoplasmo-sis//Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis.-1996.-Vol.l5.-P.869-872.
75.Hoffmann C., Ernst M., Meyer P., Wolf E., Rosenkranz T., Plettenberg A., Stoehr A., Horst H.A., Marienfeld K. & Lange C. Evolving characteristics of toxoplasmosis in patients infected with human immunodeficiency virus-1: clinical course and Toxoplasma gondii-specific immune responses// Clinical Microbiology and Infection.-2007. -Vol.l3.-№5.-P.510-515.
76.Hofman P, Bernard E, Michiels JE et al. Extracerebral toxoplasmosis in the acquired immunodeficiency syndrome// Pathol Res Pract.-1993.-Vol.189.-P.894.
77.Hoffmann C., Rockstroh J. HIV.Medizin Fokus Verlag publication. 2011.-738 p.
78.Holliman RE. Serological study of the prevalence of toxoplamosis in asympotamatic patients infected with human immunodeficiency virus// Epidemiology Infectious.-1990,-Vol. 105 .-P.415-418.
79.Israelski OM, Remington JS. AIDS-associated toxoplasmosis//The Medical management of AIDS.-1992.-Vol.3.-P.525.
80.Janeiro N., Fernandes J., Doroana M., Antunes F. First visit in an HIV care unit: experience from a university hospital// Abstr.of the 12th European AIDS Conference. Cologne. Germany. 11-14 November 2009. PEI8.5/5
81.Jar-vic JC. Hesselink JR, Kennedy C et al. Acquired immunodeficiency syndrome: magnetic resonance patterns of brain involvement with pathologic correlation// Arch Neurol.-1998.-Vol.45.-P.731.
82.Jayawardena S.. Singh S., Burzyantseva O., Clarke H. Cerebral Toxoplasmosis in Adult Patient with HIV Infection// Hospital infection.-2008.-July.-P. 17-24.
83.Jones JL, Hanson DL. Dworkin MS, Alderton DL, Fleming PL, Kaplan JE, Surveillance for AIDS-defming opportunistic illnesses, 1992-1997//MMWR CDC Surveill Summ.-1999.-Vol.48.-P.21-22.
84.John G. Bartlett. Medical Management of HIV Infection. -Baltimore.-John Hopkins University.-2003.-P. 148-149.
85.Katlama C. The impact of the prevention of cerebral toxoplasmosis// Neuroloradiol.-1995.-Vol.22.-№3.- P. 193-195.
86.Katlama C. Pyrimethamine-clindamycin vs. pyrimethamine-sulfadiazine as acute and long-term therapy for toxoplasmic encephalitis in patients with AIDS// Clin. Infect. Dis.-1996.-Vol.22.-P.268-275.
87.Kemula M., Cabie A., Wokf M. et al. Pulmonary Toxoplasmosis in HIV-infected Patients: a Retrospective Study of 19 cases. 5th European Conference on Clinical Aspects and Treatment of HIV-infection. Copenhagen. 1995.-Vol.447.- P.63.
88.Kevin D. Lafferty. Can the common brain parasite. Toxoplasma gondii, influence human culture?// Proceedings of the Royal Society B: Biological Sciences.-2006.-Vol. 273(1602).-P.2749-2755.
89.Kupfer MC, Zee CS, Colletti PM et al. MRI evaluation of AIDS-related encephalopathy: toxoplasmosis vs. Lymphoma// Magn Reson Imaging.-1990.-Vol.8.-P.51.
90.Lamoril J, Molina JM, de Gouvello A, Garin YJ, Deybach JC, Modai J, Derouin F. Detection by PCR of Toxoplasma gondii in blood in the diagnosis of cerebral toxoplasmosis in patients with AIDS// J Clin Pathol.-1996.-Vol.49(l).-P.89-92.
91.Leport C, Raffi F, Matheron S, et al. Treatment of central nervous system toxoplasmosis with pyrimethamine/sulfadiazine combination in 35 patients with the AIDS. Efficacy of long-term continuous therapy// Am J Med.-1988.-Vol.84.-P.94-100.
92.Levy RM. Mills CV, Posin JP et al. The efficacy and clinical impact of brain imaging in nturogically symptomatic AILS patients: a prospective CT/MRI study// J Acquir Immune Defic Syndr.-1990,-Vol.3.-P.461.
93.Lu F., Huang S., Kasper L.H. Interleukin-10 and pathogenesis of murine ocular toxoplasmosis// Infection and Immunity.-2003.-Vol.71.-P.7159-7163.
94.Lu F., Huang S., Kasper L.H. CD4+ T cells in the pathogenesis of murine ocular toxoplasmosis// Infection and Immunity.-2004.-Vol.72.-P.4966-4972.
95.LucetJC, BaillyMP, BedosJPetal. Septic shock due to toxoplasmosis in patients with the human immunodeficiency virus// Chest.-1993.-Vol.104.-P.1054.
96. Luft BJ, Chua A. 2000. Central Nervous System Toxoplasmosis in HIV Pathogenesis, Diagnosis, and Therapy// Curr Infect Dis Rep.-2000.-Vol.2.-P.358-362.
97.Luft BJ, Hafner R. Korzun AH et al. Toxoplasmic encephalitis in patients with the acquired immunodeficiency syndrome// N Engl J Med.-1993.-Vol.329.-P.995.
98.Luft BJ, Hafner R. Toxoplasmic encephalitis// AIDS.-1990.-Vol.4.-P.593.
99.Luft BJ, Remington JS. Toxoplasmic encephalitis in AIDS// Clin infect Dis.-1992.-Vol.15.-P.211.
100. Luft BJ, Remington JS. Toxoplasmic encephalitis// J Infect Dis.-1988.-
Vol.157.-P.l-6.
101. Manfredi R., Calza R.The phenomenon of "AIDS Presenters". Opportunistic
infections associated to a late, first diagnosis of AIDS, after a decade of HAART
availability. 19th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseas-es.Helsinki. Finland, 16-19 May 2009.Abstract R2252.
102. Mansour SE. Non-cytomegalovirus posterior segment opportunistic infections in AIDS patients// Ophthamol. Clin.North Am.-1997.-Vol.l0.-P.45-60.
103. Mastroianni, A., Coronado, O., Scarani, P., Manfredi, R. & Chiodo, F. Liver toxoplasmosis and acquired immunodeficiency syndrome// Recenti Progressi in Medicina.-1996.-Vol.87.-№7-8.-P.353-355.
104. Mechain B, Garin YJ. Robert-Gangneux F et al.Lack of utility of specific immunoglobulin G antibody avidity for serodiagnosis of reactivated toxoplasmosis in immunocompromised patients// Clin. Diagn.Lab. Immunol.-2000.-Vol.7.-P.703-705.
105.Meira CS. Costa-Silva TA, Vidal JE et al. Use of the serum reactivity against Toxoplasma gondii excreted-secreted antigen in cerebral toxoplasmosis diagnosis in HIV-infected patients//J. Med. Microbiol.-2008.-Vol.57.-P.845-850.
106. Merzianu M., Gorelick S.M., Paje V., Kode, D.P. & Sian C. Gastric toxoplasmosis as the presentation of acquired immunodeficiency syndrome// Archives of Pathol-ogy& Laboratory Medicine.-2005.-Vol.l29.-№4.-P.87-90.
107. Miro JM, Lejeune M, Claramonte X. Timing of reconstitution of toxoplasma gondii-specific T-cell responses in AIDS patients with acute toxoplasmic encephalitis after starting HAART: A prospective multi-center longitudinal study// 10th CROI 2003. Boston. USA. Abstract 796
108. Nascimento L.V., Stollar F., Tavares L.B., Cavasini C.E., Maia I.I., Cordeiro J.F., Ferreira M.U. Risk factors for toxoplasmic encephalitis in HIV-infected patients: a case-control stady in Brazil // Annals of Tropical Medicine and parasitology.- 2001,-Vol.96.- №6.- P.587-593
109. Navia BA, Petito CK, Gold JWM et al. Cerebral toxoplasmosis complicating the acquired immunodeficiency syndrome: clinical and neuropathological findings in 27 patients// Ann Neurol.-1986.-Vol.19.-P.224.
110. Nissapatorn V. Toxoplasmosis: A silent threat in Southeast Asia// Research J Parasitol.-2007 .-Vol.2(l ).-P. 1-12.
111. Nissapatorn V. Toxoplasmosis in HIV/AIDS: a living legacy// Southeast Asian Journal of Tropical Medicine and Public Health.-2009.-Vol.40(6).-P.l 158-1178.
112. Nissapatorn V, Lee C, Quek KF, Leong CL, Mahmud R, Abdullah KA. Toxoplasmosis in HIV/AIDS patients: a current situation// Japanese Journal of Infectious Diseases.-2004.-Vol.57.-№4.-P.160-165.
113. Nuntachit N., Chaiwarith R., Supharatpinyo K. Risk factors of immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS) after HAART in HIV-infected patients at Chiang Mai University Hospital// Abstr.of the 12th European AIDS Conference. Cologne. Germany. 11-14 November 2009.PS8/1.
114. Parmley SF, Goebel FD, Remington JS. Detection of Toxoplasma gondii in cerebrospinal fluid from AIDS patients by polymerase chain reaction// J Clin Microbiol.-1992.-Vol.30(ll).-P.3000-3002.
115. Pauwels A, Meyohas MC, Eliaszewicz M, Legendre C, Mougeot G, Frottier J. Toxoplasma colitis in the acquired imunodeficiency syndrome// American Journal of Gastroenterology.-1992.-Vol.87.-P.518-519.
116. Peterson KP, Geekker G, Shuxian Hu. Intracelular survival and multiplicaction of Toxoplasma gondii in astrocytes// Journal Infectious Diseases.-1993.-Vol.168.-P.1472-1478.
117. Pereira-Chioccola V.L., Vidal J.E., Chunlei Su. Toxoplasma gondii Infection and Cerebral Toxoplasmosis// Future Microbiol.-2009.-Vol.4(10).-P. 1363-1379.
118. Pivetti-Pezzi P, Accorinti M, Tamburi S et al. Clinical features of toxoplasmic retinochoroiditis in patients with the acquired immunodeficiency syndrome// Ann Ophtalmol.-1994.-Vol.26.-P.73.
119. Poon T, Behbahani M, Matoso I, Kim B. Pineal toxoplasmosis mimicking pineal tumor in an AIDS patient// J.Nat. Med. Assoc.-1994.-Vol.86(7).-P.550-552.
120. Portegies P. The Neurology of HIV-1 Infection.London. Meditech Media. 1995. 85 p.
121. Porter SS, Navia BA, Petito CK, Gold JWM et al. Cerebral toxoplasmosis complicating the acquired immunodeficiency syndrome: clinical and neuropathological findings in 27 patients// Ann Neurol.-1992.-Vol.19.-P.224.
122. Porter SS, Sande MA. Toxoplasmosis of the central nervous system in the acquired immunodeficiency syndrome// N Engl J Med.-1992.-Vol.327.-P. 1643.
123. Porter SB, Sande MA. Toxoplasmosis of the central nervous system in the acquired immunodeficiency syndrome// New England Jorunal of Medicine.-1993,-Vol.327.-P. 1643-1648.
124. Rabaud C., May T., Amie, C., Katlama C., Leport C., Ambroise-Thomas P. & Canton P. Extracerebral toxoplasmosis in patients infected with HIV. A French National Survey// Medicine.-1994.-Vol.73.-№6.-P.306-314.
125. Renold C, Sugar A, Chave J-P et al. Toxoplasma encephalitis in patients with the acquired immunodeficiency syndrome// Medicine.-1992.-Vol.71.-P.224.
126. Remington JS, Thulliez P, Montoya JG. Recent developments for diagnosis of toxoplasmosis//!. Clin. Microbiol.-2004.-Vol.42(3).-P.941-945.
127. Reparaz PJ, Regalados DCJ, Urix Y, Ayestran J. Lesiones cerebrales pacientes con sindrome de inmunodeficiencia adqurida// Enfermedades Infecciosas y Microbilogía Clínica.-1991.-Vol.9.-P.85-89.
128. Richards FO, Kovacs JA, Luft BJ. Preventing toxoplasmic encephalitis in persons infected with human immunodeficiency virus// Clin Infect Dis.-1995.-Vol.21,-P.49-56.
129. RomandS, Wallon M, Franck J, Thulliez P, Peyron F, Dumon H. Prenatal diagnosis using polymerase chain reaction on amniotic fluid for congenital toxoplasmosis// Obstet Gynecol.-2001.-Vol.97.-P.296-300.
130. Rodgers CA, Harris JR. Ocular toxoplasmosis in HIV infection // Int J STD AIDS.-1996.-Vol.7.-P.307-309.
131. Ruskin J, Remington JS. Toxoplasmosis in the compromised host// Ann Intern Med.- 1976.-Vol.84.-P. 193.
132. Sadler M, Brink NS, Gazzard BG. Management of intracerebral lesions in patients with HIV: a retrospective study with discussion of diagnostic problems//QJM.-1998.-Vol.91(3).-P.205-217.
133. Smadja D., Cabre P., Prat C., Vernant J.C. Loss of psychic auto-activation.Obsessive-compulsive behavior. Toxoplasmic abscess of the basal ganglia// Rev. Neurol.-1995.-Vol. 1 .-P.271 -273.
134. Sreenivas Adurthi, Anita Mahadevan, Radhika Bantwal. Utility of molecular and serodiagnostic tools in cerebral toxoplasmosis with and without tuberculous meningitis in AIDS patients: A study from South Indin//Ann Indian Acad Neurol.-2010.-Vol.l3(4).-P.263-270.
135. Stout JE, Lai JC, Giner J, Hamilton CD. Reactivation of retinal toxoplasmosis despite evidence of immune response to highly active antiretroviral therapy//Clin Infect Dis.-2002.-Vol.35.-P.37-39.
136. Strittmatter C, Lang W, Wiestler OD et al. The changing pattern of human immunodeficiency virus-associated cerebral toxoplasmosis: a study of 46 postmortem cases// Acta Neuropathol.-1992.-Vol.83.-P.475.
137. Suriya Jayawardena , Shantnu Singh, Olga Burzyantseva, Hillary Clark.Cerebral Toxoplasmosis in Adult Patients with HIV Infection// HospitalPhysician.-2008.-Vol.44(7).-P. 17-24.
138.Thomas F., Lafferty K.D., Brodeur J., Elguero E., Gauthier-Clerc M. & Misse D. Incidence of adult brain cancers is higher in countries where the protozoan parasite Toxoplasma gondii is common// Biology Letters.-2012.-Vol.8.-P.101-103.
139. TsambirasP.E., Larkin J.A. & Houston S.H. Case report. Toxoplasma encephalitis after initiation of HAART// The AIDS Reader.-2001.-Vol.11(12).-P.608-610, 615616.
140. ValentaZ, Förstl M, Kapla J, Kohout A. Seroprevalence of acquired toxoplasmosis in HIV-infected and apparently healthy individuals in Jos, Nigeria// Parassitologia.-2005.-Vol.47.-P.233-236.
141-r-Vidal JE. Dauar RF, de Oliveira AC. Utility of brain biopsy in patients with acquired immunodeficiency syndrome before and after introduction of highly active antiretroviral therapy//Neurosurgery.-2008.-Vol.63.-P. 1209.
142. Vidal JE, Hernandez AV, Penalva de Oliveira AC et al. Cerebral toxoplasmosis in HIV-positive patients in Brazil: clinical features and predictors of treatment response in the HAART era//AIDS Patient Care STDs.-2005.-Vol.l9.-P.840-848.
143. Vidal JE et al. Use of the serum reactivity against Toxoplasma gondii excreted-secreted antigen in cerebral toxoplasmosis diagnosis in HIV-infected patients//J. Med. Microbiol.-2008.-Vol.57.-P.845-850.
144. Weiss F, Margo CE, Ledford DK et al. Toxoplasmic retinochoroiditis as an initial manifestation of the acquired immunodeficiency syndrome// Am J Ophtalmol.-1986.-Vol. 101 .-P.248-250.
145. Welker Y., Geissmann F., Benali A., Bron J., MolinaJ.M. & Decazes J.M. Toxoplasma induced cystitis in a patient with AIDS// Clinical Infectious Diseases.-1994.-Vol.l8.-№3.-P.453-454.
146. Wong SY, Israeliski DM, Remington JS.AIDS-associated toxoplasmosis. In: Sande MA, Volberding PA (eds). The Medical Management of AIDS.4th ed. Philadelphia. WB Saunders.-1995.-P.460.
147. Zufferey J. Sugar A, Rudaz P, Bille J, Glauser MP, Chave JP. Prevalence of latent Toxoplasmosis and serological diagnosis of active in HIV-positive patients// Europal Journal Clinical Microbilogy Infection Diseases.-1993.-Vol.12.-P.591-595.
Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.