Метаболические изменения в головном мозге у ВИЧ-инфицированных пациентов по данным позитронно-эмиссионной томографии с 2-18F-фтордезокси-D-глюкозой и протонной магнитно-резонансной спектроскопии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.13, кандидат наук Громова Елена Анатольевна

• Громова Елена Анатольевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Громова Елена Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология ВИЧ-инфекции

1.2. ВИЧ-ассоциированные оппортунистические инфекции

и ко-инфекции

1.3. ВИЧ-ассоциированный когнитивный дефицит

1.4. Терапия ВИЧ

1.5. Нейровизуализационные методы в диагностике

и изучении ВИЧ

1.5.1. Структурные методы нейровизуализации

1.5.2. Магнитно-резонансная спектроскопия

1.5.2.1. К-Ацетиласпартат ^АА)

1.5.2.2. Креатин/фосфокреатин (Сг/РСг)

1.5.2.3. Холин (СЫ)

1.5.3. Позитронно-эмиссионная томография

1.6. Заключение к обзору литературы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Характеристика обследованных групп

2.2. Методы психологического обследования

2.3. Методы лабораторного обследования

2.4/Исследование метаболизма глюкозы

методом позитронно-эмиссионной томографии

2.5. Магнитно-резонансная томография

3.6. Магнитно-резонансная спектроскопия

2.7. Постпроцессинг ПЭТ и МРС изображений

2.8. Статистический анализ данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Результаты позитронно-эмиссионной томографии с ФДГ

3.2. Данные структурной магнитно-резонансной томографии и морфометрического анализа

у ВИЧ-инфицированных пациентов

3.3. Результаты магнитно-резонансной спектроскопии

головного мозга у ВИЧ-инфицированных пациентов

ГЛАВА 4. СОПОСТАВЛЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. Сопоставление данных позитронно-эмиссионной томографии

и магнитно-резонансной спектроскопии

4.2. Сопоставление данных позитронно-эмиссионной томографии и магнитно-резонансной спектроскопии с данными нейропсихологического тестирования

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

5.1. Оценка методик исследования

5.2. Влияние уровня CD4 и эффект ВААРТ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Метаболические изменения в головном мозге у ВИЧ-инфицированных пациентов по данным позитронно-эмиссионной томографии с 2-18F-фтордезокси-D-глюкозой и протонной магнитно-резонансной спектроскопии»

Актуальность исследования

Тема ВИЧ-инфекции не теряет своей актуальности на протяжении последних лет. По данным Росстата, общее число зарегистрированных пациентов с ВИЧ в России на июнь 2017 года составило около 1,2 млн человек, из которых умерло по разным причинам более 250 тыс. человек (по данным формы мониторинга Роспотребнадзора). Количество новых случаев заражения ВИЧ в России неуклонно растет, если в 2013 году их было более 78 тыс. человек, в 2014 около 83 тыс., то только в первом полугодии 2017 года их более 50 тыс., что на 3,3 % больше, чем за аналогичный период 2016 года (по данным ФБУН Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора).

Кроме того, с началом применения в клинической практике высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) эта тема приобрела новое звучание. Увеличилась продолжительность жизни пациентов с ВИЧ и, как следствие, кумулятивное количество больных. Вторичные инфекции отодвинулись на задний план и более актуальными стали различные поражения органов и систем, обусловленные непосредственно ВИЧ, нежелательным побочным действием лекарственной терапии или процессами старения организма на фоне инфекции. Системных мультидисциплинарных исследований в этой области мало, а в Российской Федерации они носят единичный характер (Deeks et al., 2013; Torres, Lewis, 2014; Рассохин, 2014).

По частоте поражения органов и систем при ВИЧ-инфекции нервная система стоит на втором месте после иммунной, что связано с наличием патогенетических механизмов как в центральной, так и в периферической нервной системе. Клинические проявления повреждения нервной системы встречаются на различных стадиях ВИЧ-инфекции у 40 % пациентов, а у 4-5 % из них неврологическая симптоматика становится первым клиническим проявлением манифестации болезни. Когнитивные нарушения, проявляющиеся в

разные сроки, отмечены более чем у половины ВИЧ-инфицированных (Valcour, 2013; Chen et al., 2014). Сегодня известны разные виды проявления мозговых нарушений при ВИЧ-инфекции, начиная от минимальных, которые выявляются только специальными нейропсихологическими методами, до тяжелых, приводящих к ранней инвалидизации. В Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, десятого пересмотра (МКБ-10) была введена такая форма поражения ЦНС как В23.0 «Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями энцефалопатии». Вопрос о времени, когда возникают предпосылки для развития когнитивных нарушений, остается открытым. В частности, существует мнение о раннем развитии у таких пациентов когнитивного дефицита, опережающем возникновение неврологической симптоматики (Беляков и др., 2012).

Степень разработанности темы исследования

Анализ литературных данных убедительно доказывает тот факт, что нервная система при ВИЧ-инфекции поражается достаточно рано. ВИЧ попадает в мозг после первичного инфицирования и со временем приводит к развитию ВИЧ-ассоциированного нейрокогнитивного расстройства, что отягощает течение заболевания, ухудшая качество жизни пациентов с ВИЧ, негативно влияя на их социальную активность и трудовую деятельность (Беляков и др., 2012; Heaton et al., 2010; Antinoriet et al., 2007; Woods et al., 2011; van Gorp et al., 2007; Andersen et al., 2006; Towgood et al., 2013).

Хотя введение комбинированной антиретровирусной терапии снижает количество тяжелых форм HAND (HIV-associated neurocognitive disorders — ВИЧ-ассоциированные когнитивные расстройства), более легкие варианты нейрокогнитивных расстройств по-прежнему широко распространены (Brew, 2004; Antinori et al., 2007; Gongvatana et al., 2009).

Все более важную роль в диагностике и дальнейшем мониторинге течения таких осложнений, как непосредственное токсическое воздействие ВИЧ, оппортунистические инфекции, злокачественные опухоли и нейрокогнитивные расстройства, играют методы нейровизуализации (Cysique et al., 2013; Lentz et al., 2011; Harezlak et al., 2011; Descamps et al., 2008), и хотя «золотым стандартом» для диагностики HAND остается детальное нейропсихологическое тестирование, методы нейровизуализации, включая ПЭТ и МРС, могут помочь в более раннем выявлении HAND. Более того, у этих методов есть большой потенциал для дальнейшего исследования нейропатофизиологических процессов, связанных с ВИЧ, в том числе, и для оптимизации схем применения ВААРТ. Самое главное — это то, что они могут стать неинвазивным биомаркером степени повреждения нейронов при ВИЧ и использоваться для оценки реакции на лечение и/или нейропротекторные меры (Wenserski, 2003; González, 2004; Descamps et al., 2008).

Таким образом, исследование патофизиологических процессов, происходящих в головном мозге у пациентов с ВИЧ на разных стадиях заболевания, на основе комплексного применения МРТ И ПЭТ, и поиск предикторов нейрокогнитивных нарушений на ранних стадиях ВИЧ-инфекции обосновывают необходимость этой работы и являются целью настоящего исследования.

Цель исследования

На основе сочетанного анализа данных ПЭТ и МРС изучить динамику изменений функционального состояния головного мозга у ВИЧ-инфицированных пациентов на разных стадиях развития болезни и выявить ранние и прогностические признаки возникновения субклинических когнитивных нарушений.

Задачи исследования

1. Изучить особенности метаболических изменений у ВИЧ-инфицированных пациентов на разных стадиях заболевания по данным ПЭТ с ФДГ.

2. Изучить особенности метаболических изменений у ВИЧ-инфицированных пациентов на разных стадиях заболевания по данным МРС.

3. Изучить по данным ПЭТ с ФДГ влияние ВААРТ на метаболические изменения в головном мозге у ВИЧ-инфицированных пациентов на разных стадиях заболевания.

4. Установить влияние экстракраниальной ко-инфекции на особенности формирования нарушений энергетического метаболизма у ВИЧ-инфицированных пациентов.

5. Разработать карту изменений метаболических характеристик структур головного мозга в зависимости от стадии ВИЧ-инфекции.

Научная новизна исследования

У ВИЧ-инфицированных пациентов, разделенных на 5 подгрупп, было впервые проведено прямое сопоставление данных региональных уровней метаболизма глюкозы (по результатам ПЭТ-ФДГ) и данных мультивоксельной протонной магнитно-резонансной спектроскопии о соотношениях основных метаболитов (ЫАЛ, Cho, Сг). Выявлена динамика развития и уточнена локализация функциональных и метаболических нарушений в отдельных структурах головного мозга ВИЧ-инфицированных пациентов. Установлено, что начальные признаки гипометаболизма глюкозы и нарушения соотношений NAA, Cho, & появляются в переднем отделе поясной извилины уже на ранних (доклинических) стадиях заболевания, что находит подтверждение и при морфометрическом анализе. В дальнейшем метаболические изменения

усугубляются и распространяются на другие структуры головного мозга по мере нарастания клинических проявлений ВИЧ-инфекции и присоединении ко-инфекций. Обоснованы паттерны метаболического повреждения ЦНС. Показано, что прогрессирование метаболических изменений носит неравномерный характер с точки зрения локализации нарушений метаболизма и времени их проявления. Доказано влияние экстракраниальных ко-инфекций на особенности формирования нарушений энергетического метаболизма в церебральных структурах, а именно, более выраженное снижение метаболизма глюкозы и нарушения соотношений метаболитов.

Теоретическая и практическая значимость

Разработана методология комплексного исследования с помощью современных визуализационных технологий (ПЭТ, МРТ, МРС, МР-морфометрия) с целью выявления функциональных метаболических изменений в веществе головного мозга на ранних этапах ВИЧ-инфекции. Разработана карта метаболических изменений в головном мозге у ВИЧ-инфицированных пациентов на разных стадиях заболевания по областям интереса, соответствующих полям Бродмана. Полученные характеристики паттерна распределения СМГ у ВИЧ-инфицированных пациентов и пороговые значения соотношения основных метаболитов по данным МРС могут быть использованы как предикторы развития нейрокогнитивных нарушений. Уточнены представления о патологических механизмах когнитивных нарушений у ВИЧ-инфицированных пациентов. Полученные данные обосновывают целесообразность раннего, возможно на доклинической стадии, назначения нейропротекторной терапии, что может способствовать более продолжительной сохранности когнитивных функций, а, значит, и повышению качества жизни пациентов, их социальной активности, снижению риска потери трудоспособности, что является крайне важным практическим аспектом.

Методология и методы исследования

В отделении лучевой диагностики ИМЧ РАН методами нейровизуализации было обследовано в общей сложности 102 человека, в том числе ВИЧ-инфицированных — 54 пациента. ВИЧ-инфицированные пациенты были разделены на 4 группы, отличающиеся по уровню содержания СD4-лимфоцитов в плазме (используя в качестве порогового уровень, равный 500 кл/мл), наличию или отсутствию ВААРТ и ко-инфекций вне головного мозга. Две группы контроля включали: первая — 25 ВИЧ-отрицательных пациентов, обследованных с помощью ПЭТ с 18F-фтордезоксиглюкозой (ФДГ) с целью онкопоиска и не имевших поражений головного мозга; вторая — 23 здоровых добровольца, проходивших МРТ-исследование по тому же протоколу, что и ВИЧ-инфицированные пациенты. Перед исследованием было получено письменное информированное согласие всех участников исследования. Работа была одобрена этическим комитетом ИМЧ РАН и соответствовала положениям Хельсинкского соглашения.

ПЭТ-исследования скорости метаболизма глюкозы (СМГ) выполнялись на томографе (ПЭТ/КТ) «Gemini TF Base», Philips, позволяющем получить совмещенное позитронно-эмиссионное и рентгеновское компьютерное изображение по стандартной процедуре. Для подготовки к дальнейшему анализу индивидуальные изображения приводились к стандартной форме — координатному пространству стереотаксического атласа Талайрака, и в областях интереса (ОИ), соответствующих полям Бродмана, мозжечку и подкорковым ядрам, рассчитывались средние значения накопленной активности. Для этого использовались пакеты программ SPM и WFU PicAtlas и процедура нормализации значений в рассматриваемых ОИ на среднюю накопленную активность во всем головном мозге. Изменения СМГ при отсутствии структурных изменений вещества головного мозга позволяют оценить изменения его функциональной активности (Катаева и др., 2007).

МРТ-исследования выполнялись на высокопольном томографе Achieva 3Т, Philips. В протокол исследования входили стандартные импульсные последовательности (Т2-ВИ, Т1-ВИ, FLAIR-ВИ, постконтрастные Т1-ВИ), а также мультивоксельная протонная магнитно-резонансная спектроскопия (2D PRESS 1Н-МРС (TE/TR=144/2000 мс, размер вокселя 10x10x15 мм)). Для подавления сигнала от костей черепа были использованы 10 полос сатурации, исследование проводилось с использованием автоматического шиммирования PencilBeamauto и подавлением сигнала от воды. Область спектроскопического исследования составляла 8x9 вокселей и включала белое и серое вещество суправентрикулярной области. Оценивались отношения основных метаболитов NAA/Cr и Cho/Cr (NAA — N-ацетиласпартат, Cr — креатин, Cho — холин).

Морфометрический анализ данных МРТ проводился при помощи пакета программ FreeSurfer.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Метаболические нарушения в веществе головного мозга определяются у ВИЧ-инфицированных пациентов уже на доклинической стадии заболевания. Распространенность метаболических изменений при нарастании клинических проявлений ВИЧ-инфекции увеличивается, что неизбежно обуславливает развитие нейрокогнитивных нарушений при прогрессировании заболевания.

2. Выявленные региональные особенности распределения и прогрессирования метаболических изменений подтверждаются результатами комплексного функционального исследования (ПЭТ, МРС, воксельной морфометрии).

3. ВААРТ не оказывает значимого влияния на энергетический метаболизм головного мозга при ВИЧ-инфекции.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности результатов исследования определяется достаточным объемом выборки пациентов, применением современного высокотехнологичного оборудования (ПЭТ-КТ, МРТ), а также обработкой полученных результатов адекватными статистическими методами.

Результаты диссертационной работы представлены на российских и международных конференциях, таких как Невский радиологический форум (Санкт-Петербург 2013), Международный конгресс «ВИЧ и коинфекции», VI Виноградовские чтения (Санкт-Петербург, 2014), Всероссийская конференция «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, 2015), Всероссийский национальный конгресс лучевых диагностов и терапевтов (Москва, 2016).

Автор представил результаты данного исследования на конгрессе Европейского общества ядерной медицины (EANM) (Гамбург, 2015), Европейском конгрессе по клинической нейровизуализации (Рим, 2015) (ECCN Roma 2015) и Европейском радиологическом конгрессе (ECR) (Вена, 2016).

Апробация диссертационной работы проходила на межлабораторных заседаниях федерального государственного бюджетного учреждения науки «Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой» Российской академии наук (протокол № 1 от 25.12.2015, № 1 от 27.02.2017).

Личное участие автора в исследовании

Тема работы и ее план обсуждены и составлены совместно с научным руководителем данной диссертационной работы. Автором проведен контент-анализ научной литературы по теме исследования, сформулированы цели, задачи и основные положения данной работы, выполнены ПЭТ-КТ, МРТ и протонная МРС исследования пациентов, а также произведена клиническая интерпретация полученных результатов.

Проведена постпроцессинговая обработка полученных ПЭТ-КТ и МРС изображений, проанализированы данные воксельной морфометрии. Выполнены статистический анализ и сопоставление клинико-анамнестических и инструментальных данных, а также оформление рукописи. Автором самостоятельно сформулированы выводы и практические рекомендации, подготовлен иллюстрационный материал.

Публикации

По теме диссертационной работы опубликовано 10 печатных работ, из них 6 статей в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 5 глав, включая обсуждение полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, а также списка используемой литературы. Данная работа содержит 232 источника (29 отечественных и 203 зарубежных). Текст диссертации изложен на 153 листах машинописного текста. Работа иллюстрирована 12 таблицами и 15 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология ВИЧ-инфекции

Первые случаи нового смертельного инфекционного заболевания у ранее здоровых гомосексуалистов, проявившиеся как пневмония Pneumocystis и саркома Капоши, были выявлены в 1981 году в Нью-Йорке и Лос-Анджелесе. Вскоре после этого начали появляться сведения об аналогичной инфекции среди небольших групп мигрантов с острова Гаити, а также людей с диагнозом гемофилия и с историей внутривенного введения наркотиков. С 1983 года вирус стал выявляться среди женщин, заразившихся половым путем от своих партнеров. С момента своего обнаружения 35 лет назад, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) стал одним из самых тяжелых инфекционных заболеваний во всем мире и проверкой на прочность систем здравоохранения в каждой стране, затронутой эпидемией.

В СССР первые случаи ВИЧ-инфекции выявлены в начале 1980-х годов В.И. Покровским и проблема ВИЧ/синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) до сих пор остается, не смотря на создание лекарственных средств, эффективно воздействующих на ретровирус, все такой же острой и актуальной. Текущая оценка числа людей во всем мире, живущих с диагнозом ВИЧ или СПИД превышает 34 миллиона человек. По данным Росстата, численность пациентов с ВИЧ в России также из года в год неуклонно растет. В настоящее время ВИЧ-инфицированные и больные СПИДом зарегистрированы в 86 из 89 субъектов РФ. По данным на 2007 г. заболеваемость СПИДом составляла 6,46 на 100 000 населения, а численность ВИЧ-инфицированных — 16 на 100 000 населения. Количество новых случаев в 2013 г. — более 78 тыс. человек, в 2014 г. — 83 тысячи. На конец 2014 года среди граждан РФ по официальным данным было 950 тыс. ВИЧ инфицированных, из которых умерло более 150 тыс. человек. С каждым годом число ВИЧ-инфицированных растет и выходит за рамки групп

риска, увеличивается количество людей, заразившихся половым путем (Покровский и др., 2001; Неврология, 2009; Younai, 2013).

Хотя вследствие внедрения в широкую клиническую практику высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), иначе называемой комбинированной антиретровирусной терапией (кАРТ), проблема оппортунистических инфекций, которые были основной проблемой терапии ВИЧ-инфекции и СПИДа на первом этапе пандемии, отошла на второй план, с увеличением продолжительности жизни ВИЧ-инфицированных пациентов на первый план выдвинулась необходимость:

— эффективного выявления различных поражений органов и систем, обусловленных непосредственно ВИЧ;

— изучения взаимодействия процессов естественного старения организма и модулирующего влияния инфекции на эти процессы;

— изучения нежелательных побочных эффектов ВААРТ (вопрос о степени выраженности которых до сих пор остается дискуссионным), их предупреждение или элиминация;

— а также разработка новых методов терапии (например, таргетной генной терапии) (Younai, 2013; Deeks, 2013; Torres, Lewis, 2014; Xie, Wu, 2013; Cysique et al., 2013; Valcour, 2013; Cardenas et al., 2009).

Термины ВИЧ (ВИЧ-инфекция) и СПИД не идентичны, так как иммунодефицит может отсутствовать на определенной стадии инфекционного процесса, однако ВИЧ-инфекция как вирусное заболевание, характеризуется медленно прогрессирующей деструкцией иммунной системы, которая рано или поздно приводит к развитию СПИД с неуклонно прогрессирующим течением и летальным исходом.

Заболевание проходит последовательно четыре стадии от стадии инкубации, через стадию первичных проявлений, затем — вторичных заболеваний и, наконец, терминальную стадию. При этом поражения ЦНС, стоящие на втором месте после иммунной системы по частоте поражения при ВИЧ-инфекции, встречаются на любой стадии заболевания: от 20 % — у больных

в субклинической фазе, до 40-50 %, в стадии развернутой клинической картины болезни и 90 % — на поздних стадиях (Яковлев и др., 2005).

Вирус иммунодефицита может длительное время находиться в организме, не вызывая симптомов болезни. В фазе сероконверсии вирус проникает через гематоэнцефалический барьер и поражает различные структуры мозга. Считается, что при этом в большей мере поражаются белое вещество, клетки олигодендроглии и астроциты. ВИЧ вызывает воспаление нервной ткани, демиелинизацию и дегенерацию нервных волокон.

Поражение нервной системы может быть первичным, вызванным собственно цитопатическим действием вируса (9 %), вторичным, вызванным оппортунистическими инфекциями, развивающимися в условиях иммунодефицита (22 %), или сочетанным, обусловленным обоими факторами (8 %).

ВИЧ является лентивирусом, который обладает высокой нейротропностью и способен инфильтрироваться в центральную нервную систему (ЦНС) по механизму «троянского коня» через зараженные моноциты и лимфоциты (CD4+) (Hult et al., 2008). Хотя вирус не инфицирует сами нейроны, он часто вызывает повреждение нервной ткани за счет прямых (например, вирусные белки) и непрямых (например, воспаление) процессов (Kaul et al., 2001). ВИЧ-ассоциированные заболевания нервной системы являются очень разнообразными, характеризуются синапто-дендритными повреждениями и могут проявляться как ВИЧ-энцефалит, васкулопатия, менингоэнцефалит, вакуолярная миелопатия, хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия и многие другие (Гавура, 1995; Everall et al., 2009; Avdoshina et al., 2013). Однако столь же часто выявляются поражения нервной системы, условно не связанные с ВИЧ-инфекцией, например, токсическим воздействием наркотических веществ, алкоголя, а также поражения, вызванные стрессовыми ситуациями, в том числе знанием о собственной инфицированности ВИЧ. В частности, Американская Ассоциация психиатров и психологов считает подобные явления результатом «острого страха перед СПИДом» (Acute Fear of AIDS) и относит их

к психогенным факторам, провоцирующим соматические заболевания (Густов и др., 2010; Curtis et al., 2013).

1.2. ВИЧ-ассоциированные оппортунистические инфекции и ко-инфекции

На первых этапах пандемии развитие оппортунистических инфекций при падении уровня CD4 лимфоцитов ниже критического уровня ограничивало продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных пациентов, вследствие чего наличие других заболеваний представляло собой менее актуальную проблему, т. к. большинство из ВИЧ-инфицированных погибало до того, как на состояние их здоровья серьезное влияние начинали оказывать соматически не связанные с ВИЧ-инфекцией патологические процессы. Однако внедрение в конце 1980-х годов ВААРТ и возросшие возможности предотвращения большинства типичных оппортунистических инфекций способствовали удлинению и бессимптомного периода, и продолжительности жизни ВИЧ-инфицированных пациентов. Изменение спектра заболеваний, ассоциирующихся с ВИЧ-инфекцией, привело к тому, что для ВИЧ-инфицированных лиц принципиальное значение приобрели заболевания, не игравшие прежде существенной роли, в частности, ВИЧ-ассоциированный когнитивный дефицит (HIV-associated neurocognitive disorders (HAND).

Особое место среди этих заболеваний занимает хронический гепатит С. В настоящее время ХГС все в большей степени оказывает влияние на заболеваемость и смертность ВИЧ-инфицированных больных. Поскольку оба вируса имеют общие пути передачи, коинфекция ХГС и ВИЧ достаточно распространена: по оценкам разных авторов — от 33 до 59 %, а у лиц, употребляющих внутривенные наркотики, эта доля может превышать 80 %.

В результате взаимного влияния ВИЧ и ХГС друг на друга у ко-инфицированных больных могут наблюдаться серьезные клинические

последствия. ХГС-инфекция представляет собой неблагоприятный фактор для ВИЧ-инфицированных пациентов. Доказана возможность внепеченочной репликации вируса, в частности, в иммунокомпетентных клетках, которые могут становиться резервуаром ХГС-инфекции, источником реинфицирования гепатоцитов и причиной развития стойкой иммунной недостаточности. Функциональная и структурно-морфологическая дезорганизация иммунной системы, возникающая у больных ХГС, является одной из причин, приводящих к ускорению снижения уровня СD4+ клеток и препятствующих достижению стойкого вирусологического ответа. ХГС может ускорять прогрессию ВИЧ-инфекции и возрастание риска летального исхода вследствие развития СПИДа (Азовцева и др., 2010; Bladowska et al., 2013; Bladowska et al., 2014; Garvey et al., 2012).

1.3. ВИЧ-ассоциированный когнитивный дефицит

Первое научное доказательство наличия объективного нейропсихо-логического дефицита у людей с ВИЧ-инфекцией было опубликовано четверть века тому назад (Grant et al., 1987). Последующие, в том числе лонгитюдные, исследования были посвящены факторам риска возникновения HAND, его потенциальным механизмам и его влиянию на дальнейшее течение болезни (Valcour et al., 2004a).

По различным оценкам HAND возникает у 30-50 % людей с ВИЧ-инфекцией (Heaton et al., 2010; Antinori et al., 2007), что означает, что только в США примерно 350-575 тысяч человек могут страдать HAND. Установленными факторами риска для HAND являются пожилой возраст (Valcour et al., 2004b), низкий когнитивный резерв (Morgan et al., 2012), иммуносупрессия в анамнезе (Ellis et al., 2011) и наличие сопутствующих заболеваний, включая расстройства, вызванные злоупотреблением психоактивными веществами (Weber et al., 2013; Rippeth et al., 2014), и коинфекцию гепатита С (Cherner et al., 2005).

Уточненная нозология HAND была разработана рабочей группой Национального института здоровья США во Фраскати (Antinori et al., 2007). Критерии Фраскати выделяют три диагностические категории: а) бессимптомное нейропсихологическое нарушение (asymptomatic neurocognitive impairment, ANI),

б) легкое нейрокогнитивное расстройство (mild neurocognitive disorder, MND) и

в) ВИЧ-ассоциированную деменцию (HIV-associated dementia, HAD).

Нарушения повседневной жизнедеятельности являются центральными критериями для постановки диагноза MND и HAD, и требуют наличия синдромных, лежащих в диапазоне от легких до средних (то есть, сниженных более чем на 1 стандартное отклонение (SD) относительно скорректированных c учетом возраста нормативных средних значений) или от средних до тяжелых (то есть, сниженных по меньшей мере на 2 SD относительно тех же значений) нейрокогнитивных нарушений в двух или более доменах соответственно. MND и HAD имеются примерно у 10-15 % и 1-2 % ВИЧ-инфицированных взрослых, соответственно (Woods et al., 2009; Foca et al., 2016), и эти пациенты образуют важную субпопуляцию, которой особенно необходимо активное лечение нейрокогнитивных нарушений для повышения качества повседневной жизни.

Для постановки диагноза ANI человек должен продемонстрировать по меньшей мере одно легкое нейропсихологическое нарушение (то есть, снижение более чем на одно SD относительно соответствующего нормативного среднего значения) в одном когнитивном домене, которое может быть объяснено (хотя бы частично) наличием именно ВИЧ-инфекции, а не другими причинами. Постановка диагноза ANI составляет примерно 50 % всех диагнозов HAND и происходит примерно в 15-30 % всех случаев ВИЧ инфицирования (Foca et al., 2016).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Громова Елена Анатольевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Азовцева, О.В. Клинико-генотипическая характеристика коинфекции вирусного гепатита С и ВИЧ / О.В. Азовцева, Е.И. Архипова, Г.С. Архипов // Вич-инфекция и иммуносупрессии. — 2010. — Т. 2, № 2. — C.42-47.

2. Беляков, Н.А. Головной мозг как мишень для ВИЧ. — СПб.: Балтийский медицинский образовательный центр, 2011. — 48 с.

3. Беляков, Н.А. Диагностика и механизмы поражения центральной нервной системы при ВИЧ-инфекции / Н.А. Беляков, Т.Н. Трофимова, В.В. Рассохин // Медицинский академический журнал. — 2012. — Т. 12, № 2. — С. 5667.

4. Беляков, Н.А. Механизмы поражения головного мозга при ВИЧ-инфекции / Н.А. Беляков, С.В. Медведев, Т.Н. Трофимова [и др.] // Вестник Российской академии наук. — 2012. — № 9. — С. 4-12.

5. Вирус иммунодефицита человека. Медицина. Руководство для врачей / под ред. Н.А. Белякова и А.Г. Рахмановой. — СПб.: Балтийский медицинский образовательный центр, 2010. — 752 с.

6. Гавура, В.В. Поражение центральной нервной системы при синдроме приобретенного иммунодефицита / В.В. Гавура // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 1995. — Т. 2. — С. 96-100.

7. Гайкова, О.Н. Изменения коры и белого вещества головного мозга у умерших с сочетанием наркоманией и ВИЧ-инфекцией / О.Н. Гайкова, Б.С. Литвинцев, А.В. Трофимова [и др.] // Лучевая диагностика и терапия. — 2011. — № 1. — С. 72-77.

8. Гомзина, Н.А. Оптимизация роботизированного синтеза 2-[18Б]фтор-2-дезокси-О-глюкозы на основе щелочного гидролиза / Н.А. Гомзина, Д.А. Васильев, Р.Н. Красикова // Радиохимия. — 2002. — Т. 44, № 4. — С. 366-372.

9. Гурская, О.Е. Особенности изменений функционального состояния головного мозга при ВИЧ-ассоциированной энцефалопатии / О.Е. Гурская, А.В. Трофимова, В.В. Рассохин [и др.] // ВИЧ-инфекции и иммуносупрессии. — 2012. — Т. 4, № 1. — С. 82-87.

10. Густов, А.В. Клинические варианты поражения нервной системы при ВИЧ-инфекции / А.В. Густов, Е.А. Руина, Д.В. Шилов [и др.] // Клиническая медицина. — 2010. — № 3 — С. 63-65.

11. Катаева, Г.В. Паттерны относительных оценок регионарного мозгового кровотока и скорости метаболизма глюкозы в здоровом мозге человека / Г.В. Катаева, А.Д. Коротков, К.В. Мельничук // Медицинская визуализация. — 2007. — № 2. — С. 84-92.

12. Кольцова, О.В. Скрининговая оценка уровня дистресса и выраженности психопатологических симптомов у ВИЧ-инфицированных пациентов / О.В. Кольцова, А.В. Гайсина, В.Ю. Рыбников [и др.] // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. — 2013. — Т. 5, № 2. — С. 35-41.

13. Магонов, Е.П. Автоматическая сегментация МРТ-изображений головного мозга: методы и программное обеспечение / Е.П. Магонов, Л.Н. Прахова, А.Г. Ильвес [и др.] // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. — 2014. — Т. 6, № 3. — С. 73-77.

14. Магонов, Е.П. Комплексная магнитно-резонансная морфометрия очаговых и атрофических изменений головного мозга (на примере рассеянного склероза и ранних стадий ВИЧ-инфекции): дисс. ... канд. мед. наук / Е.П. Магонов. — СПб., 2015. — 167 с.

15. Неврология / под ред. Е.И. Гусева, А.Н. Коновалова, В.И. Скворцовой, А.Б. Гехт. — М: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — 1040 с. (Серия «Национальные руководства»).

16. Незнанов, Н.Г. Особенности совладающего поведения у ВИЧ-инфицированных больных / Н.Г. Незнанов, Н.Б. Халезова // Экология человека. — 2010. — № 4. — С. 10-15.

17. Новохацки А.В. Особенности переживания применения антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных / А.В. Новохацки // Вестник ЮУрГУ. — 2009. — № 42. — С. 62-67.

18. Одинак, М.М. Морфологические изменения головного мозга при ВИЧ-инфекции на фоне наркомании / М.М. Одинак, О.Н. Гайкова, Б.С. Литвинцев [и др.] // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии — 2013. — Т. 5, № 1. — С. 65-75.

19. Покровский, В.И. Клиническая классификация ВИЧ-инфекции / В.И. Покровский, В.В. Покровский, О.Г. Юрин // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2001. — № 1. — P. 7-10.

20. Полянский, Д.А. Проблема психических расстройств у ВИЧ-инфицированных больных / Д.А. Полянский, В.В. Калинин // Социальная и клиническая психиатрия. — 2010. — Т. 20, № 4. — С. 135-141.

21. Рассохин, В.В. Выбор методов нейропсихологической, клинической и инструментальной диагностики ВИЧ-обусловленных нейрокогнитивных расстройств / В.В. Рассохин, Т.Д. Сизова, Н.Е. Дементьева [и др.] // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. — 2013. — Т. 5, № 1. — С. 42-53.

22. Семенова, Н.А. Перспективы методов магнитного резонанса в молекулярной медицине / Н.А. Семенова, Т.А. Ахадов, Д.А. Куприянов [и др.] // Лучевая диагностика и терапия. — 2013. — Т. 4, № 4. — С. 5-14.

23. Сусин, Д.С. Взаимосвязь проявлений агрессии и регионального энергетического метаболизма у больных эпилепсией / Д.С. Сусин, Г.В. Катаева, Т.Н. Резникова [и др.] // Неврологический вестник. Журнал им. В.М. Бехтерева. — 2015. — Т. XLVII, № 2. — С. 21-25.

24. Трофимова, А.В. Изменения коры и белого вещества головного мозга у умерших с ВИЧ-инфекцией и наркоманией. Результаты МРТ-патоморфологических сопоставлений / А.В. Трофимова // Лучевая диагностика и терапия. — 2012. Т. 1, № 3. — С. 3.

25. Трофимова, Т.Н. Многоликая нейрорадиология ВИЧ-инфекции / Т.Н. Трофимова, Н.А. Беляков // Лучевая диагностика и терапия. — 2012. — Т. 1, № 3. — С . 3.

26. Фарбер, Д.А. Опознание фрагментарных изображений и механизмы памяти / Д.А. Фарбер, Н.Е. Петренко // Физиология человека. — 2008. — Т. 34, № 1. — С. 5-18.

27. Фарбер, Д.А. Формирование системы зрительного восприятия в онтогенезе / Д.А. Фарбер, Т.Г. Бетелева // Физиология человека. — 2005. — Т. 31, № 5. — С. 26-36.

28. Хоменко, Ю.Г. Использование мультивоксельной магнитно-резонансной спектроскопии при обследовании больных с когнитивными расстройствами / Ю.Г. Хоменко, А.А. Богдан, Г.В. Катаева [и др.] // Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 4. Физика. Химия. — 2016. — Т. 3, № 1. — С. 82-89.

29. Яковлев, Н.А. НейроСПИД: неврологические расстройства при ВИЧ-инфекции/СПИДе / Н.А. Яковлев, Н.М. Жулев, Т.А. Слюсарь. — М., 2005.— C. 141.

30. Al-Khindi, T. Al-Khindi, T. Does antiretroviral therapy improve HIV-associated cognitive impairment? A quantitative review of the literature / T. Al-Khindi, K.K. Zakzanis, W.G. van Gorp // J. Int. Neuropsychol. Soc. — 2011 Nov. — Vol. 17, № 6. — P. 956-969.

31. Allman, J.M. The von Economo neurons in fronto-insular and anterior cingulate cortex / J.M. Allman, N.A. Tetreault, A.Y. Hakeem et al. // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 2011 April. — Vol. 1225. — P. 59-71.

32. An, S.F. Axonal damage revealed by accumulation of beta-APP in HIV-positive individuals without AIDS / S.F. An, B. Giometto, M. Groves et al. // J. Neuropathol. Exp. Neurol. — 1997. — № 56. — P. 1262-1268.

33. Ances, B.M. Neuroimaging of HIV Associated Neurocognitive Disorders (HAND) / B.M. Ances, D.A. Hammoud // Curr. Opin. in HIV & AIDS. — 2014 November. — Vol. 9, № 6. — P. 545-551.

34. Ances, B.M. 11C-PiB imaging of human immunodeficiency virus-associated neurocognitive disorder / B.M. Ances, T.L. Benzinger, J.J. Christensen et al. // Arch. Neurol. — 2012. — № 69. — P. 72-77.

35. Ances, B.M. Cognitively unimpaired HIV-positive subjects do not have increased 11C-PiB: a case-control study / B.M. Ances, J.J. Christensen, M. Teshome et al. // Neurology. — 2010. — № 75. — P. 111-115.

36. Ances, B.M. Role of psychiatric medications as adjunct therapy in the treatment of HIV associated neurocognitive disorders / B.M. Ances, S.L. Letendre, T. Alexander et al. // Int. Rev. Psychiatry. — 2008 Feb. — Vol. 20, № 1. — P. 89-93.

37. Andersen, A.B. Self-reported fatigue common among optimally treated HIV patients: no correlation with cerebral FDG-PET scanning abnormalities / A.B. Andersen, I. Law, S.R. Ostrowski et al. // Neuroimmunomodulation. — 2006. — № 13. — P. 69-75.

38. Anderson, A.M. CSF biomarkers of monocyte activation and chemotaxis correlate with magnetic resonance spectroscopy metabolites during chronic HIV disease /

A.M. Anderson, C. Fennema-Notestine, A. Umlauf et al.; CHARTER Group. // J. Neurovirol. — 2015 Oct. — Vol. 21, № 5. — P. 559-567.

39. Anderson, B.A. Reward, attention, and HIV-related risk in HIV+ individuals /

B.A. Anderson, S.I. Kronemer, J.J. Rilee et al // Neurobiol. Dis. — 2015 Oct 17.

40. Anderson, E.R. Memantine protects hippocampal neuronal function in murine human immunodeficiency virus type 1 encephalitis / E.R. Anderson, H.E. Gendelman, H. Xiong // J. Neurosci. 2004 — Aug 11. — Vol. 24, № 32. — P. 7194-7198.

41. Antinori, A. Updated research nosology for HIV-associated neurocognitive disorders / A. Antinori, G. Arendt, J.T. Becker et al. // Neurology. — 2007 Oct 30. — Vol. 69, № 18. — P. 1789-1799.

42. Auer, D.P. Reduced glutamate in the anterior cingulate cortex in depression: an in vivo proton magnetic resonance spectroscopy study / D.P. Auer, B. Pütz, E. Kraft et al. // Biol. Psychiatry. — 2000. — Vol. 47, № 4. — P. 305-313.

43. Avdoshina, V. Synaptic dysfunction in human immunodeficiency virus type-1-positive subjects: inflammation or impaired neuronal plasticity? / V. Avdoshina, A. Bachis, I. Mocchetti // J. Intern. Med. — 2013 May. — Vol. 273, № 5. — P. 454-465.

44. Baddeley, A. Random generation and the executive control of working memory / A. Baddeley, H. Emslie, J. Kolodny et al. // Q. J. Exp. Psychol. A. — 1998 Nov. — Vol. 51, № 4. — P. 819-852.

45. Balakrishnan, J. Acquired immunodeficiency syndrome: correlation of radiologic and pathologic findings in the brain / J. Balakrishnan, P.S. Becker, A.J. Kumar et al. // Radiographics. — 1990 Mar. — Vol. 10, № 2. — P. 201-215.

46. Barker, P.B. Clinical MR Spectroscopy: Techniques and Applications / P.B. Barker, A. Bizzi, N. De Stefano et al. — Cambridge University Press, 2009. — 274 p.

47. Baslow, M.H. Functions of N-Acetyl-L-Aspartate and N-Acetyl-L-Aspartylglutamate in the Vertebrate Brain: Role in Glial Cell-Specific Signaling / M.H. Baslow // J. of Neurochem. — 2000. — Vol. 75. — P. 453-459.

48. Basso, M.R. Estimated premorbid intelligence mediates neurobehavioral change in individuals infected with HIV across 12 months / M.R. Basso, R.A. Bornstein // J.Clin. Exp. Neuropsychol. — 2000 Apr. — Vol. 22, № 2. — P. 208-218.

49. Bates, T.E. Inhibition of N-acetylaspartate production: implications for 1H MRS studies in vivo / T.E. Bates, M. Strangward, J. Keelan et al. // Neuroreport. — 1996. — Vol. 7, № 8. — P. 1397-1400.

50. Bechtereva, N.P. Physiological foundations of mental activity / N.P. Bechtereva, V.B. Gretchin // Int. Rev. Neurobiol. — 1968. — Vol. 11. — P. 329-352.

51. Berger, J.R. HIV dementia: the role of the basal ganglia and dopaminergic systems / J.R. Berger, G. Arendt // J. Psychopharmacol. — 2000. — Vol. 14, № 3. — P. 214-221.

52. Bhakoo, K.K. In Vitro Expression of N-Acetyl AspBAAPTate by Oligodendrocytes: Implications for Proton Magnetic Resonance Spectroscopy

Signal In Vivo / K.K. Bhakoo, D. Pearce // J. Neurochem. — 2000. —Vol. 74, № 1. — P. 254-262.

53. Blackstone, K. Diagnosing symptomatic HIV-associated neurocognitive disorders: self-report versus performance-based assessment of everyday functioning / K. Blackstone, D.J. Moore, R.K. Heaton et al.; CNS HIV Antiretroviral Therapy Effects Research (CHARTER) Group // J. Int. Neuropsychol. Soc. — 2012 Jan. — Vol. 18, № 1. — P. 79-88.

54. Bladowska, J. Evaluation of metabolic changes within the normal appearing gray and white matters in neurologically asymptomatic HIV-1-positive and HCV-positive patients: magnetic resonance spectroscopy and immunologic correlation / J. Bladowska, A. Zimny, A. Koltowska et al. // Eur. J. Radiol. — 2013. — Vol. 82, № 4. — P. 686-692.

55. Bladowska, J. Value of perfusion-weighted MR imaging in the assessment of early cerebral alterations in neurologically asymptomatic HIV-1-positive and HCV-positive patients / J. Bladowska, B. Knysz, A. Zimny et al. // PLoS One. — 2014 Jul 11. — Vol. 9, № 7. — e102214.

56. Boivin, M.J. A pilot study of the neuropsychological benefits of computerized cognitive rehabilitation in Ugandan children with HIV / M.J. Boivin, R.A. Busman, S.M. Parikh et al. // Neuropsychology. — 2010 Sep. — Vol. 24, № 5. — P. 667-673.

57. Brennan, B.P. Rapid enhancement of glutamatergic neurotransmission in bipolar depression following treatment with riluzole / B.P. Brennan, J.I. Hudson, J.E. Jensen et al. // Neuropsychopharmacology. — 2010 Feb. — Vol. 35, № 3. — P. 834-846.

58. Brew, B.J. Evidence for a change in AIDS dementia complex in the era of highly active antiretroviral therapy and the possibility of new forms of AIDS dementia complex / B.J. Brew. // AIDS. — 2004 Jan 1. — Vol. 18, Suppl. 1. — P. S75-S78.

59. Brier, M.R. Effect of HAART on Brain Organization and Function in HIV-Negative Subjects / M.R. Brier, Q. Wu, A.B. Tanenbaum et al. // J. Neuroim. Pharmacol. — 2015 Oct 7.

60. Broderick, D.F. White matter lesions and cerebral atrophy on MR images in patients with and without AIDS dementia complex / D.F. Broderick, F.J. Wippold 2nd, D.B. Clifford et al. // AJR Am. J. Roentgenol. — 1993 Jul. — Vol. 161, № 1. — P. 177-181.

61. Cardenas, V.A. Evidence for ongoing brain injury in human immunodeficiency virus-positive patients treated with antiretroviral therapy / V.A. Cardenas, D.J. Meyerhoff, C. Studholme et al. // J. Neurovirol. — 2009 Jul. — Vol. 15, № 4. — P. 324-333.

62. Carey, C.L. Prospective memory in HIV-1 infection / C.L. Carey, S.P. Woods, J.D. Rippeth et al.; HIV Neurobehavioral Research Center (HNRC) Group // J. Clin. Exp. Neuropsychol. — 2006 May. — Vol. 28, № 4. — P. 536-548.

63. Carey, C.L. Additive deleterious effects of methamphetamine dependence and immunosuppression on neuropsychological functioning in HIV infection / C.L. Carey, S.P. Woods, J.D. Rippeth et al // AIDS Behav. — 2006 Mar. — Vol. 10, № 2. — P. 185-190.

64. Chakraborty, G. Chakraborty, G. Intraneuronal N-acetylaspartate supplies acetyl groups for myelin lipid synthesis: evidence for myelin-associated aspartoacylase / G. Chakraborty, P. Mekala, D. Yahya et al. // J. Neurochem. — 2000. — Vol. 78, № 4. — P. 736-745.

65. Chang, L. Cerebral metabolite abnormalities correlate with clinical severity of HIV-1 cognitive motor complex / L. Chang, T. Ernst, M. Leonido-Yee et al. // Neurology. — 1999 Jan 1. — Vol. 52, № 1. — P. 100-108.

66. Chang, L. Decreased brain dopamine transporters are related to cognitive deficits in HIV patients with or without cocaine abuse / L. Chang, G.J. Wang, N.D. Volkow et al. // Neuroimage. — 2008. — № 42. — P. 869-878.

67. Chang, L. Relationships among brain metabolites, cognitive function, and viral loads in antiretroviral-naive HIV patients / L. Chang, T. Ernst, M.D. Witt et al. // Neuroimage. — 2002 Nov. — Vol. 17, №3. — P. 1638-1648.

68. Chen, M.F. Neuropathogenesis of HAND: Roles for immune activation, HIV blipping, and viral tropism / M.F. Chen, A.J. Gill, D.L. Kolson // Curr. Opin. HIV & AIDS. — 2014. — Vol. 9, № 6. — P. 559-564.

69. Chen, M.K. Translocator protein 18 kDa (TSPO): molecular sensor of brain injury and repair / M.K. Chen, T.R. Guilarte // Pharmacol. Ther. — 2008. — № 118. — P. 1-17.

70. Chiang, M.C. 3D pattern of brain atrophy in HIV/AIDS visualized using tensor-based morphometry / M.C. Chiang, R.A. Dutton, K.M. Hayashi et al. // Neuroimage. — 2007 Jan 1. — Vol. 34, № 1. — P. 44-60.

71. Curtis, B.J. Epigenetic targets for reversing immune defects caused by alcohol exposure / B.J. Curtis, A. Zahs, E.J. Kovacs // Alcohol Res. 2013. — Vol. 35, № 1. — P. 97-113.

72. Cysique, L.A. Central nervous system antiretroviral efficacy in HIV infection: a qualitative and quantitative review and implications for future research / L.A. Cysique, E.K. Waters, B.J. Brew // BMC Neurol. — 2011 Nov 22. — № 11. — P. 148.

73. Cysique, L.A. HIV, Vascular and Aging Injures in the Brain of Clinically Stable HIV-Infected Adults: A H1- MRS Study / L.A. Cysique, K. Moffat, D. Moore et al. // PLOS ONE. — 2013. — Vol. 8, № 4.

74. Cysique, L.A. Normative data and validation of a regression based summary score for assessing meaningful neuropsychological change / L.A. Cysique, D.Franklin Jr, I. Abramson et al.; CHARTER Group; HNRC Group // J. Clin. Exp. Neuropsychol. — 2011 Jun. — Vol. 33, № 5. — P. 505-522.

75. Daube-Witherspoon, M.E. Factors affecting dispersion correction for continuous blood withdrawal and counting systems / M.E. Daube-Witherspoon, K.S. Chon, S.L. Green et al. // J. of Nuclear Med. — 1992. — Vol. 33. — P. 1010.

76. Davison, J.M. FDG PET/CT in patients with HIV / J.M. Davison, R.M. Subramaniam, D.S. Surasi et al. // AJR Am. J. Roentgenol. — 2011 Aug. — Vol. 197, № 2. — P. 284-294.

77. Deeks, S.G. The end of AIDS: HIV infection as a chronic disease / S.G. Deeks, S.R. Lewin, D.V. Havlir // Lancet. — 2013. — Vol. 382. — P. 1525-1533.

78. Diwadkar, V.A. Collaborative activity between parietal and dorso-lateral prefrontal cortex in dynamic spatial working memory revealed by fMRI / V.A. Diwadkar, P.A. Carpenter, M.A. Just // Neuroimage. — 2000 Jul. — Vol. 12, № 1. — P. 85-99.

79. Doyle, K. Aging, prospective memory, and health-related quality of life in HIV infection / K. Doyle, E. Weber, J.H. Atkinson et al.; HIV Neurobehavioral Research Program (HNRP) Group // AIDS Behav. — 2012 Nov. — Vol. 16, № 8. — P. 2309-2318.

80. Drevets, W.C. A Functional Anatomical Study of Unipolar Depression / W.C. Drevets, T.O. Videen, J.L. Price et al. // J. of Neuroscience. — 1992b. — Vol. 12. — P. 3628-3641.

81. Du Plessis, S. HIV infection and the fronto-striatal system: a systematic review and meta-analysis of fMRI studies / S. Du Plessis, M. Vink, J.A. Joska et al. // AIDS. — 2014. — Vol. 28. — P. 803-811.

82. Dyck van, C.H. Sustained-release methylphenidate for cognitive impairment in HIV-1-infected drug abusers: a pilot study / C.H. van Dyck, T.J. McMahon, M.I. Rosen et al. // J. Neuropsych. Clin. Neurosci. — 1997 Winter. — Vol. 9, № 1. — P. 29-36.

83. Ellis, R.J. HIV infection and the central nervous system: a primer / R.J. Ellis, P. Calero, M.D. Stockin // Neuropsychol. Rev. — 2009 Jun. — Vol. 19, № 2. — P. 144-151.

84. Ellis, R.J. CD4 nadir is a predictor of HIV neurocognitive impairment in the era of combination antiretroviral therapy / R.J. Ellis, J. Badiee, F. Vaida et al.; CHARTER Group. // AIDS. — 2011. Sep 10. — Vol. 25, № 14. — P. 17471751.

85. Ellis, R.J. Neurocognitive impairment is an independent risk factor for death in HIV infection. San Diego HIV Neurobehavioral Research Center Group / R.J. Ellis, R. Deutsch, R.K. Heaton et al. // Arch. Neurol. — 1997 Apr. — Vol. 54, № 4. — P. 416-424.

86. Esiri, M.M. Prevalence of Alzheimer plaques in AIDS / M.M. Esiri, S.C. Biddolph, C.S. Morris // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 1998. — Vol. 65. — P. 29-33.

87. Everall, I.P. Lithium ameliorates HIV-gp120-mediated neurotoxicity / I.P. Everall, C. Bell, M. Mallory et al. // Mol. Cell. Neurosci. — 2002 Nov. — Vol. 21, № 3. — P. 493-501.

88. Everall, I.P. Correlation of MRI and neuropathology in AIDS / I.P. Everall, W.K. Chong, I.D. Wilkinson et al. // J. Neurol. Neurosurg Psychiatry. — 1997 Jan. — Vol. 62, № 1. — P. 92-95.

89. Everall, I. National NeuroAIDS Tissue Consortium (NNTC). Cliniconeuropathologic correlates of human immunodeficiency virus in the era of antiretroviral therapy / I. Everall, F. Vaida, N. Khanlou et al. // J. Neurovirol. — 2009 Sep. — Vol. 15, № 5-6. — P. 360-370.

90. Fernandez, F. Effects of methylphenidate in HIV-related depression: a comparative trial with desipramine / F. Fernandez, J.K. Levy, H.R.Samley et al. // Int. J. Psychiatry Med. — 1995. — Vol. 25, № 1. — P. 53-67.

91. Foca, E. Screening for Neurocognitive Impairment in HIV-Infected Individuals at First Contact after HIV Diagnosis: The Experience of a Large Clinical Center in Northern Italy / E. Foca, P. Magro, D. Motta et al. // Int. J. Mol. Sci. — 2016. — Vol. 17. — P. 434.

92. Fornito, A. Anatomical abnormalities of the anterior cingulate cortex in schizophrenia: bridging the gap between neuroimaging and neuropathology / A. Fornito, M. Yücel, B. Dean et al. // Schizophr Bull. — 2009 Sep. — Vol. 35, № 5. — P. 973-993.

93. Foster, J.L. Mechanisms of HIV-1 Nef function and intracellular signaling / J.L. Foster, S.J. Denial, B.R. Temple et al. // J. Neuroimmune Pharmacol. — 2011 Jun. — Vol. 6, № 2. — P. 230-246.

94. Foster, P.P. Exercise-induced cognitive plasticity, implications for mild cognitive impairment and Alzheimer's disease / P.P. Foster, K.P. Rosenblatt, R.O. Kuljis // Front Neurol. — 2011 May 6. — Vol. 2. — P. 28.

95. Gabbay, V. Lateralized caudate metabolic abnormalities in adolescent major depressive disorder: a proton MR spectroscopy study / V. Gabbay, D.A. Hess, S. Liu et al. // Am. J. Psychiatry. — 2007 Dec. — Vol. 164, № 12. — P. 18811889.

96. Garvey, L.J. Acute HCV/HIV coinfection is associated with cognitive dysfunction and cerebral metabolite disturbance, but not increased microglial cell activation / L.J. Garvey, N. Pavese, A. Ramlackhansingh et al. // PLoS One. — 2012. — Vol. 7.

97. Garvey, L.J. Increased microglia activation in neurologically asymptomatic HIV-infected patients receiving effective ART / L.J. Garvey, N. Pavese, M. Politis et al. // AIDS. — 2014. — Vol. 28. — P. 67-72.

98. Georgiou, M.F. Analysis of the effects of injecting drug use and HIV-1 infection on 18F-FDG PET brain metabolism / M.F. Georgiou, A. Gonenc, D. Waldrop-Valverde at al. // J. Nucl. Med. — 2008. — Vol. 49. — P. 19992005.

99. Giesen von, H.J. Potential time course of human immunodeficiency virus type 1-associated minor motor deficits: electrophysiologic and positron emission tomography findings / H.J. von Giesen, C. Antke, H. Hefter et al. // Arch. Neurol. — 2000. — Vol. 57. — P. 1601-1607.

100. Giesen von, H.J. Basal ganglia metabolite abnormalities in minor motor disorders associated with human immunodeficiency virus type 1 / H.J. von Giesen, H.J. Wittsack, F. Wenserski et al. // Arch. Neurol. — 2001 Aug. — Vol. 58, № 8. — P. 1281-1286.

101. Gill, A.J. Induction of Heme Oxygenase-1 Deficiency and Associated Glutamate-Mediated Neurotoxicity Is a Highly Conserved HIV Phenotype of Chronic Macrophage Infection That Is Resistant to Antiretroviral Therapy / A.J. Gill, C.E. Kovacsics, P.J. Vance et al. // J. Virol. — 2015 Oct 15. — Vol. 89, № 20. — P. 10656-10667.

102. Gisslén, M. The definition of HIV-associated neurocognitive disorders: are we overestimating the real prevalence? / M. Gisslén, R.W. Price, S. Nilsson // BMC Infect. Dis. — 2011 Dec 28. — Vol. 11. — P. 356.

103. Goel, V. Neuroanatomical correlates of human reasoning / V. Goel, B.,Gold S. Kapur et.al. // J. Cogn. Neurosci. — 1998 May. — Vol. 10, № 3. — P. 293302.

104. Gongvatana, A. Semantic clustering inefficiency in HIV-associated dementia /

A. Gongvatana, S.P. Woods, M.J. Taylor et al.; HNRC Group // J. Neuropsych. Clin. Neurosci. — 2007 Winter. — Vol. 19, № 1. — P. 36-42.

105. Gongvatana, A. White matter tract injury and cognitive impairment in human immunodeficiency virus-infected individuals / A. Gongvatana,

B.C. Schweinsburg, M.J. Taylor et al.; Charter Group // J. Neurovirol. — 2009 Apr. — Vol. 15, № 2. — P. 187-195.

106. Gonul, A.S. The effect of antidepressant treatment on N-acetyl aspartate levels of medial frontal cortex in drug-free depressed patients / A.S. Gonul, O. Kitis, E. Ozan et al. // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. — 2006 Jan. — Vol. 30, № 1. — P. 120-125.

107. Gonzalez, L.M. Impact of nelfinavir resistance mutations on in vitro phenotype, fitness, and replication capacity of human immunodeficiency virus type 1 with subtype B and C proteases / L.M. Gonzalez, R.M. Brindeiro, R.S. Aguiar et al. // Antimicrob. Agents Chemother. — 2004 Sep. — Vol. 48, № 9. — P. 3552-3555.

108. Gorp van, W.G. Neuropsychiatric predictors of return to work in HIV/AIDS / W.G. van Gorp, J.G. Rabkin, S.J. Ferrando et al. // J. Int. Neuropsychol. Soc. — 2007 Jan. — Vol. 13, № 1. — P. 80-89.

109. Grant, I. Evidence for early central nervous system involvement in the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) and other human immunodeficiency virus (HIV) infections. Studies with neuropsychologic testing and magnetic resonance imaging / I. Grant, J.H. Atkinson, J.R. Hesselink et al. // Ann. Intern. Med. —

1987 Dec. — Vol. 107, № 6. — P. 828-836. Erratum in: Ann. Intern. Med. —

1988 Mar. — Vol. 108, № 3. — P. 496.

110. Gruber, S. Quantification of metabolic differences in the frontal brain of depressive patients and controls obtained by 1H-MRS at 3 Tesla / S. Gruber, R. Frey, V. Mlynárik et al. // Invest. Radiol. — 2003 Jul. — Vol. 38, № 7. — P. 403-408.

111. Hammoud, D.A. Imaging glial cell activation with [11C]-R-PK11195 in patients with AIDS / D.A. Hammoud, C.J. Endres, A.R. Chander et al. // J. Neurovirol. — 2005. — Vol. 11. — P. 346-355

112. Hammoud, D.A. Imaging serotonergic transmission with [11C]DASB-PET in depressed and non-depressed patients infected with HIV / D.A. Hammoud, C.J. Endres, E. Hammond et al. // Neuroimage. — 2010. — Vol. 49. — P. 25882595.

113. Hardy, D.J. Risky decision making assessed with the gambling task in adults with HIV / D.J. Hardy, C.H. Hinkin, A.J. Levine // Neuropsychology. — 2006 May. — Vol. 20, № 3. — P. 355-360.

114. Harezlak, J. Persistence of HIV-associated cognitive impairment, inflammation, and neuronal injury in era of highly active antiretroviral treatment / J. Harezlak, S. Buchthal, M. Taylor et al. // AIDS. — 2011. — Vol. 25. — P. 625-633.

115. Heaton, R.K. Neurocognitive change in the era of HIV combination antiretroviral therapy: the longitudinal CHARTER study / R.K. Heaton, D.R. Franklin Jr, R. Deutsch et al.; CHARTER Group // Clin. Infect. Dis. — 2015 Feb 1. — Vol. 60, № 3. — P. 473-480.

116. Heaton, R.K. HIV-associated neurocognitive disorders before and during the era of combination antiretroviral therapy: differences in rates, nature, and predictors /

R.K. Heaton, D.R. Franklin, R.J. Ellis et al.; CHARTER Group; HNRC Group // J. Neurovirol. — 2011 Feb. — Vol. 17, № 1. — P. 3-16.

117. Heaton, R.K. The HNRC 500-neuropsychology of HIV infection at different disease stages. HIV Neurobehavioral Research Center / R.K. Heaton, I. Grant, N. Butters et al. // J. Int. Neuropsychol. Soc. — 1995 May. — Vol. 1, № 3. — P. 231-251.

118. Heaton, R.K. The impact of HIV-associated neuropsychological impairment on everyday functioning / R.K. Heaton, T.D. Marcotte, M.R. Mindt et al.; HNRC Group // J. Int. Neuropsychol. Soc. — 2004 May. — Vol. 10, № 3. — P. 317331.

119. Hepatitis C augments cognitive deficits associated with HIV infection and methamphetamine / M. Cherner, S. Letendre, R.K. Heaton et al.; HIV Neurobehavioral Research Center Group // Neurology. — 2005 Apr 26. — Vol. 64, № 8. — P. 1343-1347.

120. Hinkin, C.H. Medication adherence among HIV+ adults: effects of cognitive dysfunction and regimen complexity / C.H. Hinkin, S.A. Castellon, R.S. Durvasula et al. // Neurology. — 2002 Dec 24. — Vol. 59, № 12. — P. 1944-1950.

121. Hinkin, C.H. Methylphenidate improves HIV-1-associated cognitive slowing / C.H. Hinkin, S.A. Castellon, D.J. Hardy et al. // J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. — 2001 Spring. — Vol. 13, № 2. — P. 248-254.

122. Hinkin, C.H. Cerebral metabolic change in patients with AIDS: report of a six-month follow-up using positron-emission tomography / C.H. Hinkin, W.G. van Gorp, M.A. Mandelkern et al. // J. Neuropsych. Clin. Neurosci. — 1995. — Vol. 7. — P. 180-187.

123. Hult, B. Neurobiology of HIV / B. Hult, G. Chana, E. Masliah et al. // Int. Rev. Psychiatry. — 2008 Feb. — Vol. 20, № 1. — P. 3-13.

124. Iglesias-Ussel, M.D. HIV reservoirs: the new frontier / M.D. Iglesias-Ussel, F. Romerio // AIDS Rev. — 2011 Jan-Mar. — Vol. 13, № 1. — P. 13-29.

125. Inglese, M. Diffusely elevated cerebral choline and creatine in relapsing-remitting multiple sclerosis / M. Inglese, B.S. Li, H. Rusinek et al. // Magn. Reson. Med. — Jul 2003. — Vol. 50, № 1. — P. 190-195.

126. Iudicello, J.E. Cognitive mechanisms of switching in HIV-associated category fluency deficits / J.E. Iudicello, S.P. Woods, E. Weber et al.; HIV Neurobehavioral Research Center (HNRC) Group // J. Clin. Exp. Neuropsychol. — 2008 Oct. — Vol. 30, № 7. — P. 797-804.

127. Iudicello, J.E. Risky decision-making in HIV-associated neurocognitive disorders (HAND) / J.E. Iudicello, S.P. Woods, J.E. Cattie et al.; HIV Neurobehavioral Research Program Group // Clin. Neuropsychol. — 2013. — Vol. 27, № 2. — P. 256-275.

128. Jak, A.J. The impact of physical and mental activity on cognitive aging /

A.J. Jak // Curr. Top Behav. Neurosci. — 2012. — Vol. 10. — P. 273-291.

129. Jensen, B.K. Altered Oligodendrocyte Maturation and Myelin Maintenance: The Role of Antiretroviral in HIV-Associated Neurocognitive Disorders /

B.K. Jensen, H. Monnerie, M.V. Mannell et al. // J. Neuropathol. Exp. Neurol. — 2015 Nov. — Vol. 74, № 11. — P. 1093-1118.

130. Jiang, X. Behavioral and neuroimaging evidence for impaired executive function in «cognitively normal» older HIV-infected adults / X. Jiang, R. Barasky, H. Olsen et al. // AIDS Care. — 2015 Nov. — Vol. 17. — P. 1-5.

131. Joska, J.A. Does highly active antiretroviral therapy improve neurocognitive function? A systematic review / J.A. Joska, H. Gouse, R.H. Paul et al. // J. Neurovirol. — 2010 Mar. — Vol. 16, № 2. — P. 101-114.

132. Kanno, I. Optimal Scan Time of Oxygen-15-Labeled Water Injection Method for Measurement of Cerebral Blood Flow / I. Kanno, H. Iida, S. Miura et al. // J. Nucl. Med. — 1991. — Vol. 32. — P. 1931-1934.

133. Kantarci, K. Regional metabolic patterns in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease: A 1H MRS study / K. Kantarci, C.R. Jack, Y.C. Xu // Neurology. — 2000. — Vol. 55, № 2. — P. 210-217.

134. Kaul, M. Pathways to neuronal injury and apoptosis in HIV-associated dementia / M. Kaul, G.A. Garden, S.A. Lipton // Nature. — 2001 Apr 19. — Vol. 410, № 6831. — P. 988-994.

135. Khanlou, N. Increased frequency of alpha-synuclein in the substantia nigra in human immunodeficiency virus infection / N. Khanlou, D.J. Moore, G. Chana et al.; HNRC Group // J. Neurovirol. — 2009 Apr. — Vol. 15, № 2. — P. 131138.

136. Kimbrell, T.A. Regional cerebral glucose utilization in patients with a range of severities of unipolar depression / T.A. Kimbrell, T.A. Ketter, M.S. George et al. // Biol. Psychiatry. — 2002. — Vol. 51, № 3. — P. 237-252.

137. Klunder, A.D. Mapping cerebellar degeneration in hiv/aids / A.D. Klunder, M.C. Chiang, R.A. Dutton et al. // Neuroreport. — 2008 Nov 19. — Vol. 19, Issue 17. — P. 1655-1659.

138. Lentz, M.R. Alterations in brain metabolism during the first year of HIV infection / M.R. Lentz, W.K. Kim, H. Kim et al. // J. of neurovirol. — 2011. — Vol. 17. — P. 220-229.

139. Letendre, S. Neurologic complications of HIV disease and their treatment / S. Letendre, B. Ances, S. Gibson et al. // Top HIV Med. — 2007 Apr-May. — Vol. 15, № 2. — P. 32-39.

140. Letendre, S. Validation of the CNS Penetration-Effectiveness rank for quantifying antiretroviral penetration into the central nervous system / S. Letendre, J. Marquie-Beck, E. Capparelli et al.; CHARTER Group // Arch. Neurol. — 2008 Jan. — Vol. 65, № 1. — P. 65-70.

141. Letendre, S.L. Enhancing antiretroviral therapy for human immunodeficiency virus cognitive disorders / S.L. Letendre, J.A. McCutchan, M.E. Childers et al.; HNRC Group. // Ann. Neurol. — 2004 Sep. — Vol. 56, № 3. — P. 416-423.

142. Letendre, S.L. Lithium improves HIV-associated neurocognitive impairment / S.L. Letendre, S.P. Woods, R.J. Ellis et al.; HNRC Group // AIDS. — 2006 Sep 11. — Vol. 20, № 14. — P. 1885-1888.

143. Letendre, S.L. Neurologic complications of HIV disease and their treatment / S.L. Letendre, R.J. Ellis, B.M. Ances et al. // Top HIV Med. — 2010 Apr-May. — Vol. 18, № 2. — P. 45-55.

144. Lindquist, D.M. A Method to Correct the Voxel Size in PRESS Loclized NMR Spectroscopy / D.M. Lindquist, R. Hawk, R.A. Komoroski // J. of Arkansas Acad. of Science. — 1997. — Vol. 51. — P. 125-130.

145. Luchtman, D.W. Cognitive enhancement by omega-3 fatty acids from childhood to old age: findings from animal and clinical studies / D.W. Luchtman, C. Song // Neuropharmacol. — 2013 Jan. — Vol. 64. — P. 550-565.

146. Magnetic resonance imaging and spectroscopy of the brain in HIV disease / M. Descamps, H. Hyare, J. Stebbing, A. Winston // J. HIV Ther. — 2008. — Vol. 13, № 3. — P. 55-58.

147. Marcotte, T.D. A multimodal assessment of driving performance in HIV infection / T.D. Marcotte, T. Wolfson, T.J. Rosenthal et al.; HIV Neurobehavioral Research Center Group // Neurology. — 2004 Oct 26. — Vol. 63, № 8. — P. 1417-1422.

148. Marcotte, T.D. Visual attention deficits are associated with driving accidents in cognitively-impaired HIV-infected individuals / T.D. Marcotte, D. Lazzaretto, J.C. Scott et al.; HNRC Group // J. Clin. Exp. Neuropsychol. — 2006 Jan. — Vol. 28, № 1. — P. 13-28.

149. Martin, E.M. Cognitive impulsivity and HIV serostatus in substance dependent males / E.M. Martin, D.L. Pitrak, W. Weddington et al. // J. Int. Neuropsychol. Soc. — 2004 Nov. — Vol. 10, № 7. — P. 931-938.

150. Maschke, M. Incidence and prevalence of neurological disorders associated with HIV since the introduction of highly active antiretroviral therapy (HAART) / M. Maschke, O. Kastrup, S. Esser et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 2000 Sep. — Vol. 69, № 3. — P. 376-380.

151. Masliah, E. In vivo modeling of HIV-1 mediated neurodegeneration / E. Masliah // Am. J. Pathol. — 1996 Sep. — Vol. 149, № 3. — P. 745-750.

152. Masliah, E. Pathogenesis of HIV-1 associated neurodegeneration / E. Masliah, N. Ge, L. Mucke // Crit. Rev. Neurobiol. — 1996. — Vol. 10, № 1. — P. 57-67.

153. Masters, M.C. Role of Neuroimaging in HIV-Associated Neurocognitive Disorders / M.C. Masters, B.M. Ances // Semin. Neurol. — 2014. — Vol. 34. — P. 89-102.

154. Mateen, F.J. Neurologic disorders incidence in HIV+ vs HIV- men: Multicenter AIDS Cohort Study, 1996-2011 / F.J. Mateen, R.T. Shinohara, M. Carone et al.; Multicenter AIDS Cohort Study (MACS) Investigators // Neurology. — 2012 Oct 30. — Vol. 79, № 18. — P. 1873-1880.

155. Mayberg, H.S. Positron emission tomography imaging in depression: a neural systems perspective / H.S. Mayberg // Neuroimaging Clin. N. Am. — 2003. — Vol.13, № 4. — P. 805-815.

156. Mazoyer, B.M. Anatomical regions of interest versus stereotactic space: A comparison between two approaches for brain activation map analysis / B.M. Mazoyer, N. Tzourio, J.B. Poline et al. // Ann. of Nucl. Med. — 1993. — Vol. 7. — P. 104-105.

157. McIntosh, R.C. Alexithymia is linked to neurocognitive, psychological, neuroendocrine, and immune dysfunction in persons living with HIV / R.C. McIntosh, G. Ironson, M. Antoni et al. // Brain, Behavior, and Immunity 36. — 2014. — P. 165-175.

158. McIntosh, R.C. Neuropathological sequelae of Human Immunodeficiency Virus and apathy: A review of neuropsychological and neuroimaging studies / R.C. McIntosh, M. Rosselli, L.Q. Uddina et al. // Neurosci. and Biobehav. Rev. — 2015. — Vol. 55. — P. 147-164.

159. Michael, N. Metabolic changes after repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) of the left prefrontal cortex: a sham-controlled proton magnetic resonance spectroscopy (1H MRS) study of healthy brain / N. Michael, M. Gösling, M. Reutemann et al. // Eur. J. Neurosci. — 2003 Jun. — Vol. 17, № 11. — P. 2462-2468.

160. Michael, N. Neurotrophic effects of electroconvulsive therapy: a proton magnetic resonance study of the left amygdalar region in patients with treatment-resistant depression / N. Michael, A. Erfurth, P. Ohrmann et al. // Neuropsychopharmacology. — 2003 Apr. — Vol. 28, № 4. — P. 720-725.

161. Morgan, E.E. Intraindividual variability in HIV infection: evidence for greater neurocognitive dispersion in older HIV seropositive adults / E.E. Morgan, S.P. Woods, L. Delano-Wood et. al.; HIV Neurobehavioral Research Program (HNRP) Group // Neuropsychol. — 2011 Sep. — Vol. 25, № 5. — P. 645-654.

162. Morgan, E.E. Lower cognitive reserve among individuals with syndromic HIV-associated neurocognitive disorders (HAND) / E.E. Morgan, S.P. Woods, C. Smith et al.; HIV Neurobehavioral Research Program (HNRP) Group // AIDS Behav. — 2012 Nov. — Vol. 16, № 8. — P. 2279-2285.

163. Nishijima, T. Brain magnetic resonance imaging screening is not useful for HIV-infected patients without neurological symptoms / T. Nishijima, H. Gatanaga, K. Teruya et al. // AIDS Res. Hum. Retroviruses. — 2014 Oct. — Vol. 30, № 10. — P. 970-974.

164. Okamoto, M. Establishment of an in vitro assay system mimicking human immunodeficiency virus type 1-induced neural cell death and evaluation of inhibitors thereof / M. Okamoto, X. Wang, Z. Debyser et al. // J. Virol. Methods. — 2003 Mar. — Vol. 108, № 2. — P. 195-203.

165. Olvera, R.L. Reduced medial prefrontal N-acetyl-aspartate levels in pediatric major depressive disorder: a multi-voxel in vivo(1)H spectroscopy study / R.L. Olvera, S.C. Caetano, J.A. Stanley et al. // Psychiatry Res. — 2010 Nov 30. — Vol. 184, № 2. — P. 71-76.

166. Ortega, M. Role of HIV in Amyloid Metabolism / M. Ortega, B.M. Ances // J. Neuroimmune Pharmacol. — 2014. — Vol. 9. — P. 483-491.

167. Pascal, S. Metabolic asymmetries in asymptomatic HIV-1 seropositive subjects: relationship to disease onset and MRI findings / S. Pascal, L. Resnick, W.W. Barker et al. // J. Nucl. Med. — 1991. — Vol. 32. — P. 1725-1729.

168. Peluso, M.J. Cerebrospinal fluid and neuroimaging biomarker abnormalities suggest early neurological injury in a subset of individuals during primary HIV infection / M.J. Peluso, D.J. Meyerhoff, R.W. Price et al. // J. Infect. Dis. — 2013 Jun 1. — Vol. 207, № 11. — P. 1703-1712.

169. Petrides, M. Comparative cytoarchitectonic analysis of the human and the macaque ventrolateral prefrontal cortex and corticocortical connection patterns in the monkey / M. Petrides, D.N. Pandya // Eur. J. Neurosci. — 2002 Jul. — Vol. 16, № 2. — P. 291-310.

170. Phelps, M.E. Tomographic measurement of local cerebral glucose metabolic rate in humans with [18F]2-fluoro-2-deoxy-D-glucose: validation of method / M.E. Phelps, S.C. Huang, E.J. Hoffman et al. // Ann. Neurol. —1979. — Vol. 6. — P. 371-388.

171. Purohit, V. Drugs of abuse, dopamine, and HIV-associated neurocognitive disorders/HIV-associated dementia / V. Purohit, R. Rapaka, D. Shurtleff // Mol. Neurobiol. — 2011. — Vol. 44. — P. 102-110.

172. Reger, M. A meta-analysis of the neuropsychological sequelae of HIV infection / M. Reger, R. Welsh, J. Razani et al. // J. Int. Neuropsychol. Soc. — 2002 Mar. — Vol. 8, № 3. — P. 410-424.

173. Rippeth, J.D. Methamphetamine dependence increases risk of neuropsychological impairment in HIV infected persons / J.D. Rippeth, R.K. Heaton, C.L. Carey et al.; HNRC Group // J. Int. Neuropsychol. Soc. — 2004 Jan. — Vol. 10, № 1. — P. 1-14.

174. Robertson, K.R. The prevalence and incidence of neurocognitive impairment in the HAART era / K.R. Robertson, M. Smurzynski, T.D. Parsons et al. // AIDS. — 2007 Sep 12. — Vol. 21, № 14. — P. 1915-1921.

175. Rosenberg, D.R. Reduced anterior cingulate glutamatergic concentrations in childhood OCD and major depression versus healthy controls / D.R. Rosenberg, Y. Mirza, A. Russell et al. // J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry. — 2004 Sep. — Vol. 43, № 9. — P. 1146-1153.

176. Rottenberg, D.A. Abnormal cerebral glucose metabolism in HIV-1 seropositive subjects with and without dementia / D.A. Rottenberg, J.J. Sidtis, S.C. Strother et al. // J. Nucl. Med. — 1996. — Vol. 37. — P. 1133-1141.

177. Sacktor, N. HIV-associated neurologic disease incidence changes: Multicenter AIDS Cohort Study, 1990-1998 / N. Sacktor, R.H. Lyles, R. Skolasky et al.; Multicenter AIDS Cohort Study // Neurology. — 2001 Jan 23. — Vol. 56, № 2. — P. 257-260.

178. Salo, R. Extended findings of Brain Metabolite Normalization in MA-Dependent Subjects Across Sustained Abstinence: A Proton MRS Study / R. Salo, M.H. Buonocore, M. Leamon et al. // Drug Alcohol Depend. — 2011. — Vol.113, № 2-3. — P.133-138.

179. Saravanan, M. Brain: non-infective and non-neoplastic manifestations of HIV / M. Saravanan, I.W. Turnbull // Br. J. Radiol. — 2009 Nov. — Vol. 82, № 983. — P. 956-965.

180. Sartorius, A. Proton magnetic resonance spectroscopic creatine correlates with creatine transporter protein density in rat brain / A. Sartorius, P. Lugenbiel, M.M. Mahlstedt et al. // J. Neurosci. Methods. — 2008 Jul 30. — Vol. 172, № 2. — P. 215-219.

181. Sathekge, M. Role of nuclear medicine in neuroHIV — PET, SPECT and beyond / M. Sathekge, A. McFarren, E. Dadachova // Nucl. Med. Commun. — 2014 August. — Vol. 35, № 8. — P. 792-796.

182. Sathekge, M. FDG-PET Imaging in HIV Infection and Tuberculosis / M. Sathekge, A. Maes, C. Van de Wiele // Semin. Nucl. Med. — 2013. — Vol. 43. — P. 349-366.

183. Schifitto, G. Selegiline and oxidative stress in HIV-associated cognitive impairment / G. Schifitto, C.T. Yiannoutsos, T. Ernst et al.; ACTG 5114 Team // Neurology. — 2009 Dec 8. — Vol. 73, № 23. — P. 1975-1981.

184. Schifitto, G. Memantine and HIV-associated cognitive impairment: a neuropsychological and proton magnetic resonance spectroscopy study / G. Schifitto, B.A. Navia, C.T. Yiannoutsos et al.; Adult AIDS Clinical Trial

Group (ACTG) 301; 700 Teams; HIV MRS Consortium // AIDS. — 2007 Sep 12. — Vol. 21, № 14. — P. 1877-1886.

185. Sevigny, J.J. An evaluation of neurocognitive status and markers of immune activation as predictors of time to death in advanced HIV infection / J.J. Sevigny, S.M. Albert, M.P. McDermott et al. // Arch. Neurol. — 2007 Jan. — Vol. 64, № 1. — P. 97-102.

186. Shikuma, C.M. Antiretroviral monocyte efficacy score linked to cognitive impairment in HIV / C.M. Shikuma, B. Nakamoto, B. Shiramizu et al. // Antivir. Ther. — 2012. — Vol. 17, № 7. — P. 1233-1242.

187. Steen, C. Reduced Creatine Kinase B Activity in Multiple Sclerosis Normal Appearing White Matter / C. Steen, N. Wilczak, J.M. Hoogduin et.al. // PLoS ONE. — 2010. — Vol. 5, № 5. — e10811.

188. Stout, J.C. Progressive cerebral volume loss in human immunodeficiency virus infection: a longitudinal volumetric magnetic resonance imaging study. HIV Neurobehavioral Research Center Group / J.C. Stout, R.J. Ellis, T.L. Jernigan et al. // Arch. Neurol. — 1998 Feb. — Vol. 55, № 2. — P. 161-168.

189. Surti, S. Performance of Philips Gemini TF PET/CT Scanner with Special Consideration for Its Time-of-Flight Imaging Capabilities / S. Surti, A. Kuhn, M.E. Werner et al. // J. Nucl. Med. — 2007. — Vol. 48. — P. 471-480.

190. Talairach, J. Co-planar Stereotactic Atlas of the Human Brain: 3Dimensional Proportional System: An Approach to Cerebral Imaging / J. Talairach, P. Tournoux. — New York: Thieme, 1988. — 122 p,

191. Tate, D.F. Regional areas and widths of the midsagittal corpus callosum among HIV-infected patients on stable antiretroviral therapies / D.F. Tate, M. Sampat, J. Harezlak et al.; HIV Neuroimaging Consortium. // J. Neurovirol. — 2011 Aug. — Vol. 17, № 4. — P. 368-379.

192. Thurnher, M.M. Highly active antiretroviral therapy for patients with AIDS dementia complex: effect on MR imaging findings and clinical course / M.M. Thurnher, E.G. Schindler, S.A. Thurnher et al. // AJNR Am. J. Neuroradiol. — 2000 Apr. — Vol. 21, № 4. — P. 670-678.

193. Torres, R.A. Aging and HIV/AIDS: pathogenetic role of therapeutic side effects / R.A. Torres, W. Lewis // Lab. Invest. — 2014. — Vol. 94. — P. 120-128.

194. Towgood, K.J. Regional cerebral blood flow and FDG uptake in asymptomatic HIV-1 men / K.J. Towgood, M. Pitkanen, R. Kulasegaram et al. // Hum. Brain Mapp. — 2013. — Vol. 34. — P. 2484-2493.

195. Towgood, K.J. Mapping the brain in younger and older asymptomatic HIV-1 men: frontal volume changes in the absence of other cortical or diffusion tensor abnormalities / K.J. Towgood, M. Pitkanen, R. Kulasegaram et al. // Cortex. — 2012. — Vol. 48, № 2. — P. 230-241.

196. Tozzi, V. Neurocognitive impairment influences quality of life in HIV-infected patients receiving HAART / V. Tozzi, P. Balestra, R. Murri et al. // Int. J. STD. AIDS. — 2004 Apr. — Vol. 15, № 4. — P. 254-259.

197. Tozzi, V. Persistence of neuropsychologic deficits despite long-term highly active antiretroviral therapy in patients with HIV-related neurocognitive impairment: prevalence and risk factors / V. Tozzi, P. Balestra, R. Bellagamba et al. // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. — 2007 Jun 1. — Vol. 45, № 2. — P. 174-182.

198. Tracey, I. Brain choline-containing compounds are elevated in HIV-positive patients before the onset of AIDS dementia complex: A proton magnetic resonance spectroscopic study / I. Tracey, C.A. Carr, A.R. Guimaraes et al. // Neurology. — 1996 Mar. — Vol. 46, № 3. — P. 783-788. Erratum in: Neurology 1996 Jun. — Vol. 46, № 6. — P. 1787.

199. Tucker, K.A. Neuroimaging in human immunodeficiency virus infection / K.A. Tucker, K.R. Robertson, W. Lin et al. // J. Neuroimmunol. — 2004 Dec. — Vol. 157, № 1-2. — P. 153-162.

200. Twamley, E.W. A review of cognitive training in schizophrenia / E.W. Twamley, D.V. Jeste, A.S. Bellack // Schizophr. Bull. — 2003. — Vol. 29, № 2. — P. 359382.

201. Twamley, E.W. Compensatory cognitive training for psychosis: effects in a randomized controlled trial / E.W. Twamley, L. Vella, C.Z. Burton et al. // J. Clin. Psychiatry. — 2012 Sep. — Vol. 73, № 9. — P. 1212-1219.

202. Valcour, V. Pathogenesis of HIV in the central nervous system / V. Valcour, P. Sithinamsuwan, S. Letendre et al. // Curr. HIV/AIDS Rep. — 2011.— Vol. 8, № 1. — P. 54-61.

203. Valcour, V. Age, apolipoprotein E4, and the risk of HIV dementia: the Hawaii Aging with HIV Cohort / V. Valcour, C. Shikuma, B. Shiramizu et al. // J. Neuroimmunol. — 2004 Dec. — Vol. 157, № 1-2. — P. 197-202.

204. Valcour, V. Higher frequency of dementia in older HIV-1 individuals: the Hawaii Aging with HIV-1 Cohort / V. Valcour, C. Shikuma, B. Shiramizu et al. // Neurology. — 2004 Sep 14. — Vol. 63, № 5. — P. 822-827.

205. Valcour, V.G. Evaluating cognitive impairment in the clinical setting: practical screening and assessment tools / V.G. Valcour // Top Antivir. Med. — 2011 Dec. — Vol. 19, № 5. — P. 175-180.

206. Valcour, V.G. HIV, Aging, and Cognition: Emerging Issues / V.G. Valcour // Top Antivir. Med. — 2013. — Vol. 21, № 3. — P. 119-123.

207. Vance, D.E. Speed of processing training with middle-age and older adults with HIV: a pilot study / D.E. Vance, P.L. Fazeli, L.A. Ross et al. // J. Assoc. Nurses AIDS Care. — 2012 Nov-Dec. — Vol. 23, № 6. — P. 500-510.

208. Vehmas, A. Amyloid precursor protein expression in circulating monocytes and brain macrophages from patients with HIV-associated cognitive impairment / A. Vehmas, J. Lieu, C.A. Pardo at al. // J.Neuroimmunol. — 2004. — Vol. 157. — P. 99-110.

209. Velligan, D.I. Randomized controlled trial of the use of compensatory strategies to enhance adaptive functioning in outpatients with schizophrenia / D.I. Velligan, C.C. Bow-Thomas, C. Huntzinger et al. // Am. J. Psychiatry. — 2000 Aug. — Vol. 157, № 8. — P. 1317-1323.

210. Venneti, S. The peripheral benzodiazepine receptor (Translocator protein 18kDa) in microglia: from pathology to imaging / S. Venneti, B.J. Lopresti, C.A. Wiley // Prog. Neurobiol. — 2006. — Vol. 80. — P. 308-322.

211. Wang, G.J. Decreased brain dopaminergic transporters in HIV-associated dementia patients / G.J. Wang, L. Chang, N.D. Volkow et al. // Brain. — 2004. — Vol. 127. — P. 2452-2458.

212. Wattjes, M.P. Axonal damage but no increased glial cell activity in the normal-appearing white matter of patients with clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis using high-field magnetic resonance spectroscopy / M.P. Wattjes, M. Harzheim, G.G. Lutterbey et al. // AJNR Am. J. Neuroradiol. — Sep 2007. — Vol. 28, № 8. — P. 1517-1522.

213. Weber, E. Substance use is a risk factor for neurocognitive deficits and neuropsychiatric distress in acute and early HIV infection / E. Weber,

E.E. Morgan, J.E. Iudicello et al.; TMARC Group // J. Neurovirol. — 2013 Feb. — Vol. 19, № 1. — P. 65-74.

214. Wenserski, F. Human immunodeficiency virus 1-associated minor motor disorders: perfusion-weighted MR imaging and H MR spectroscopy /

F. Wenserski, H.J. von Giesen, H.J. Wittsack et al. // Radiology. — 2003 Jul. — Vol. 228, № 1. — P. 185-192.

215. Wiley, C.A. Positron emission tomography imaging of peripheral benzodiazepine receptor binding in human immunodeficiency virus-infected subjects with and without cognitive impairment / C.A. Wiley, B.J. Lopresti, J.T. Becker et al. // J. Neurovirol. — 2006. — Vol. 12. — P. 262-271.

216. Wilkie, F.L. Mild cognitive impairment and risk of mortality in HIV-1 infection / F.L. Wilkie, K. Goodkin, C. Eisdorfer et al. // J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. — 1998 Spring. — Vol. 10, № 2. — P. 125-132.

217. Woods, S.P. The semantic relatedness of cue-intention pairings influences event-based prospective memory failures in older adults with HIV infection / S.P. Woods, M.S. Dawson, E. Weber et al. // J. Clin. Exp. Neuropsychol. — 2010 Apr. — Vol. 32, № 4. — P. 398-407.

218. Woods, S.P. Cognitive neuropsychology of HIV-associated neurocognitive disorders / S.P. Woods, D.J. Moore, E. Weber et al. // Neuropsychol. Rev. — 2009 Jun. — Vol. 19, № 2. — P. 152-168.

219. Woods, S.P. Construct validity of Hopkins Verbal Learning Test-Revised component process measures in an HIV-1 sample / S.P. Woods, J.C. Scott, M.S. Dawson et al.; HIV Neurobehavioral Research Center (HNRC) Group // Arch. Clin. Neuropsychol. — 2005 Dec. — Vol. 20, № 8. — P. 1061-1071.

220. Woods, S.P. Prospective memory deficits are associated with unemployment in persons living with HIV infection / S.P. Woods, E. Weber, B.M. Weisz et al.; HIV Neurobehavioral Research Programs Group // Rehabil. Psychol. — 2011 Feb. — Vol. 56, № 1. — P. 77-84.

221. Woods, S.P. Qualitative aspects of verbal fluency in HIV-associated dementia: a deficit in rule-guided lexical-semantic search processes? / S.P. Woods, E. Conover, J.D. Rippeth et al.; HIV Neurobehavioral Research Center (HNRC) Group // Neuropsychologia. — 2004. — Vol. 42, № 6. — P. 801-809.

222. Wright, P.W. The effects of HIV and combination antiretroviral therapy on white matter integrity / P.W. Wright, J.M. Heaps, J.S. Shimony et al. // AIDS. — 2012 Jul 31. — Vol. 26, № 12. — P. 1501-1518.

223. Wu, B. Glutaminase-containing microvesicles from HIV-1-infected macrophages and immune-activated microglia induce neurotoxicity / B. Wu, Y. Huang, A.L. Braun et al. // Mol. Neurodegener. — 2015. — Vol. 6, № 10. — P. 61.

224. Wykes, T. A meta-analysis of cognitive remediation for schizophrenia: methodology and effect sizes / T. Wykes, V. Huddy, C. Cellard et al. // Am. J. Psychiatry. — 2011 May. — Vol. 168, № 5. — P. 472-485.

225. Wykes, T. Thinking about the future cognitive remediation therapy — what works and could we do better? / T. Wykes, W.D. Spaulding // Schizophr. Bull. — 2011 Sep. — Vol. 37 Suppl 2. — P. S80-S90.

226. Xie, T. Epidemiological and mortality analysis of older adults with HIV in eastern China / T. Xie, N. Wu // Clin. Interv. Aging. — 2013. — Vol. 8. — P. 15191525.

227. Yiannoutsos, C.T. Regional patterns of brain metabolites in AIDS dementia complex / C.T. Yiannoutsos, T. Ernst, L. Chang et al. // Neuroimage. — 2004 Nov. — Vol. 23, № 3. — P. 928-935.

228. Yildiz-Yesiloglu, A. Neurochemical alterations of the brain in bipolar disorder and their implications for pathophysiology: a systematic review of the in vivo proton magnetic resonance spectroscopy findings / A. Yildiz-Yesiloglu, D.P. Ankerst // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. — 2006 Aug 30. — Vol. 30, № 6. — P. 969-995.

229. Yildiz-Yesiloglu, A. Review of 1H magnetic resonance spectroscopy findings in major depressive disorder: a meta-analysis / A. Yildiz-Yesiloglu, D.P. Ankerst // Psychiatry Res. — 2006 Jun 30. — Vol. 147, № 1. — P. 1-25.

230. Younai, F.S. Thirty years of the human immunodeficiency virus epidemic and beyond / F.S. Younai // Int. J. of Oral Science. — 2013. — Vol. 5. — P. 191-199.

231. Zhu, H. MR Spectroscopy and Spectroscopic Imaging of the Brain Methods / H. Zhu, P.B. Barker // Mol. Biol. — 2011. — Vol. 711. — P. 203-226.

232. Zou, S. Oligodendrocytes Are Targets of HIV-1 Tat: NMDA and AMPA Receptor-Mediated Effects on Survival and Development / S. Zou, B. Fuss, S. Fitting et al. // J. Neurosci. — 2015 Aug 12. — Vol. 35, № 32. — P. 1138411398.

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

Таблица пр. 1 — Уровни значимости различий локальных значений СМГ в группе контроля и группах ВИЧ-инфицированных пациентов по отдельным областям интереса

ОИ Группы 0 1 2 3 4

Уровни значимости снижения скорости метаболизма глюкозы у пациентов по сравнению с контрольной группой

ПБ 24 (Л) 0 0,007794 0,021457 0,236489 0,000000

1 0,007794 0,674315 0,151115 0,001828

2 0,021457 0,674315 0,293265 0,000359

3 0,236489 0,151115 0,293265 0,000011

4 0,000000 0,001828 0,000359 0,000011

ПБ 24 (П) 0 0,000598 0,023000 0,208118 0,000002

1 0,000598 0,193615 0,027179 0,179962

2 0,023000 0,193615 0,324249 0,007317

3 0,208118 0,027179 0,324249 0,000406

4 0,000002 0,179962 0,007317 0,000406

ПБ 32 (Л) 0 0,001056 0,079105 0,405337 0,000000

1 0,001056 0,107046 0,016450 0,001994

2 0,079105 0,107046 0,382622 0,000005

3 0,405337 0,016450 0,382622 0,000000

4 0,000000 0,001994 0,000005 0,000000

ПБ 32 (П) 0 0,008112 0,069925 0,762946 0,000000

1 0,008112 0,377706 0,026375 0,000132

2 0,069925 0,377706 0,157443 0,000003

3 0,762946 0,026375 0,157443 0,000000

4 0,000000 0,000132 0,000003 0,000000

ПБ 8 (Л) 0 0,013129 0,161006 0,035978 0,000196

1 0,013129 0,270356 0,702957 0,252957

2 0,161006 0,270356 0,473356 0,021703

Продолжение таблицы пр. 1

3 0,035978 0,702957 0,473356 0,124350

4 0,000196 0,252957 0,021703 0,124350

0 0,079822 0,328369 0,083081 0,000352

1 0,079822 0,438508 0,985576 0,084752

ПБ 8 (П) 2 0,328369 0,438508 0,449405 0,011190

3 0,083081 0,985576 0,449405 0,081484

4 0,000352 0,084752 0,011190 0,081484

0 0,264565 0,664012 0,629990 0,000076

1 0,264565 0,507358 0,550558 0,006409

ПБ 9 (Л) 2 0,664012 0,507358 0,956530 0,000654

3 0,629990 0,550558 0,956530 0,000997

4 0,000076 0,006409 0,000654 0,000997

0 0,890663 0,377886 0,590831 0,000199

1 0,890663 0,340729 0,527987 0,000780

ПБ 10 (Л) 2 0,377886 0,340729 0,755446 0,000019

3 0,590831 0,527987 0,755446 0,000086

4 0,000199 0,000780 0,000019 0,000086

0 0,187975 0,056022 0,962725 0,000014

1 0,187975 0,586916 0,234179 0,003284

ПБ 46 (Л) 2 0,056022 0,586916 0,081384 0,013324

3 0,962725 0,234179 0,081384 0,000056

4 0,000014 0,003284 0,013324 0,000056

0 0,544026 0,082466 0,656705 0,000581

1 0,544026 0,291376 0,326744 0,007534

ПБ 46 (П) 2 0,082466 0,291376 0,042365 0,094412

3 0,656705 0,326744 0,042365 0,000325

4 0,000581 0,007534 0,094412 0,000325

Caudate head (Л) 0 0,035624 0,740777 0,152454 0,000260

Продолжение таблицы пр. 1

1 0,035624 0,087015 0,515667 0,145338

2 0,740777 0,087015 0,287904 0,001396

3 0,152454 0,515667 0,287904 0,034299

4 0,000260 0,145338 0,001396 0,034299

0 0,402837 0,619426 0,623273 0,002685

Caudate head (П) 1 0,402837 0,209106 0,745440 0,042585

2 0,619426 0,209106 0,352609 0,000987

3 0,623273 0,745440 0,352609 0,018723

4 0,002685 0,042585 0,000987 0,018723

Уровни значимости повышения скорости метаболизма глюкозы

у пациентов по сравнению с контрольной группой

0 0,000386 0,011195 0,002939 0,105199

1 0,000386 0,258462 0,541465 0,033551

ПБ 17 (Л) 2 0,011195 0,258462 0,608884 0,313402

3 0,002939 0,541465 0,608884 0,132060

4 0,105199 0,033551 0,313402 0,132060

0 0,065622 0,015303 0,013553 0,876312

1 0,065622 0,592413 0,535131 0,093611

ПБ 17 (П) 2 0,015303 0,592413 0,922339 0,024269

3 0,013553 0,535131 0,922339 0,021399

4 0,876312 0,093611 0,024269 0,021399

0 0,000249 0,001298 0,023468 0,015237

1 0,000249 0,574518 0,148942 0,134816

ПБ 18(Л) 2 0,001298 0,574518 0,358112 0,344699

3 0,023468 0,148942 0,358112 0,979846

4 0,015237 0,134816 0,344699 0,979846

0 0,000380 0,029865 0,034236 0,967964

ПБ 18 (П) 1 0,000380 0,136135 0,141661 0,000509

2 0,029865 0,136135 0,993537 0,035275

Окончание таблицы пр. 1

3 0,034236 0,141661 0,993537 0,040046

4 0,967964 0,000509 0,035275 0,040046

0 0,000561 0,019485 0,060206 0,472385

1 0,000561 0,222873 0,112426 0,004948

ПБ 19 (Л) 2 0,019485 0,222873 0,682699 0,098546

3 0,060206 0,112426 0,682699 0,228503

4 0,472385 0,004948 0,098546 0,228503

0 0,000380 0,029865 0,034236 0,967964

1 0,000380 0,136135 0,141661 0,000509

ПБ 19 (П) 2 0,029865 0,136135 0,993537 0,035275

3 0,034236 0,141661 0,993537 0,040046

4 0,967964 0,000509 0,035275 0,040046

Таблица пр. 2 — Уровни значимости групповых различий отношений концентраций метаболитов

NAA/Cho

Группы 0 1 2 3

0 0,005816 0,088887 0,146750

ОИ 4 1 0,005816 0,311188 0,407724

2 0,088887 0,311188 0,961071

3 0,146750 0,407724 0,961071

NAA/Cr

Группы 0 1 2 3

0 0,005335 0,011685 0,054183

ОИ 7 1 0,005335 0,750943 0,674445

2 0,011685 0,750943 0,881816

3 0,054183 0,674445 0,881816

NAA/Cho

Группы 0 1 2 3

0 0,001363 0,009515 0,019458

ОИ 7 1 0,001363 0,506015 0,689701

2 0,009515 0,506015 0,858134

3 0,019458 0,689701 0,858134