Значение антител к бета2-гликопротеину-I при невынашивании беременности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, Богатырев, Юрий Анатольевич

• Богатырев, Юрий Анатольевич
• 2005

Оглавление диссертации Богатырев, Юрий Анатольевич

ВВЕДЕНИЕ.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

ГЛАВА 1. АНТИТЕЛА К БЕТА-2-ГЛИКОПРОТЕИНУ-1 И АКУШЕРСКАЯ ПАТОЛОГИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ АНТИФОСФО-ЛИПИДНОМ СИНДРОМЕ

1.2. АКУШЕРСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ АНТИФОСФОЛИПИД-НОГО СИНДРОМА.

1.3 СПЕЦИФИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ БЕРЕМЕННЫХ С АФС.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ ОСНОВНОЙ И КОНТРОЛЬНОЙ

ГРУПП.

2.1.1 КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БЕРЕМЕННЫХ КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППЫ.

2.1.2 КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БЕРЕМЕННЫХ . ОСНОВНОЙ ГРУППЫ.

2.2 МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.2.1 ЛАБОРАТОРНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ АНТИТЕЛ К ФОСФОЛИПИДАМ.

2.2.2 УЛЬТРАЗВУКОВЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ.

2.3 МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ.

2.4 СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА ПОЛУЧЕННЫХ ДАННЫХ.

ГЛАВА 3. ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ.

3.1 КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ АНТИТЕЛ К ФОСФОЛИПИДАМ.

3.2 ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ У ПАЦИЕНТОК ОСНОВНОЙ ГРУППЫ.

3.3 ОСОБЕННОСТИ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА ПАЦИЕНТОК ОСНОВНОЙ И КОНТРОЛЬНОЙ ГРУПП.

ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ ВЕДЕНИЯ РОДОВ И

ПОСЛЕРОДОВОГО ПЕРИОДА.

4.1 ВЕДЕНИЕ РОДОВ У ПАЦИЕНТОК КОНТРОЛЬНОЙ И ОСНОВНОЙГРУПП.

4.2 ВЕДЕНИЕ ПОСЛЕРОДОВОГО ПЕРИОДА.

4.3 КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НОВОРОЖДЕННЫХ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Значение антител к бета2-гликопротеину-I при невынашивании беременности»

Антитела к фосфолипидам (аФЛ) - гетерогенная популяция аутоантител, реагирующих как с анионными (реже нейтральными) ФЛ, так и с широким спектром фосфолипид-связывающих белков плазмы, большинство из которых принимает участие в регуляции свертывания крови [24, 92]. Гиперпродукция аФЛ ассоциируется с развитием АФС, к клиническим проявлениям которого относятся венозные и артериальные тромбозы, акушерская патология (привычное невынашивание беременности и др.), а также тромбоцитопения и некоторые другие менее характерные проявления [24, 92, 141].

Особый интерес представляет изучение аФЛ при акушерской патологии. Установлено, что синтез аФЛ связан с рядом патологических состояний при беременности: невынашиванием, антенатальной гибелью плода, венозными тромбозами, тромбоцитопенией, гестозами (в том числе тяжелыми и прогностически неблагоприятными) [102, 107].

Общепринятыми лабораторными маркерами АФС являются IgG и IgM антитела к кардиолипину (аКЛ), выявляемые стандартизованным иммуноферментным методом (ИФМ), с использованием иммобилизированного на твердой фазе кардиолипина, и волчаночный антикоагулянт (ВА), определяемый с помощью фосфолипид-зависимых коагуляционных тестов. При этом у пациентов с АФС аКЛ наиболее эффективно связываются с кардиолипином в присутствии белка плазмы - 02-гликопротеина-I (р2-ГШ), обладающего естественной антикоагулянтной активностью [40, 143]. Напротив, у пациентов без АФС (например, с инфекционными заболеваниями), выявляются преимущественно антитела, реагирующие с кардиолипином в отсутствии Р2-ГП1 [117]. Поскольку в препаратах бычьего кардиолипина (а также фетальной сыворотки), использующихся для определения аКЛ, содержится р2-ГГО, полагают, что с помощью стандартного ИФМ можно выявлять как антитела к (32-ГШ (ар2-ГП1), так и антитела, реагирующие собственно с кардиолипином. Альтернативный подход к определению ар2-ГП1 основан на использовании иммобилизованного на твердой фазе афинно очищенного р2-ГШ [135]. Преимущества определения ар2-ПП перед aKJl при АФС до конца не ясны. Полагают, что первые обладают более высокой специфичностью, а вторые -чувствительностью [67, 84]. Данные, касающиеся клинического значения ар2-ГШ у пациентов с АФС и акушерской патологией, противоречивы. В ряде работ подчеркивается несомненная роль ар2-1111 при акушерской патологии в рамках АФС [110; 150]. В других же работах значение ар2-ГШ не столь очевидно [142, 102].

Противоречивость данных зарубежной литературы, а также отсутствие исследований, посвященных определению аР2-1111 в нашей стране, послужили основанием для проведения исследования.

ЦЕЛЬЮ ИСССЛЕДОВАНИЯ явилось: изучить клиническое значение аР2-ГШ при невынашивании беременности

Для выполнения данной цели были поставлены следующие ЗАДАЧИ:

1) Изучить частоту обнаружения аР2-ПП у беременных с привычным невынашиванием и угрозой прерывания беременности;

2) Оценить клиническое значение ар2-ГШ при акушерской патологии;

3) Сравнить значение аКЛ и аР2-ГШ у беременных с акушерской патологией для диагностики АФС;

4) Изучить особенности течения беременности, родов и послеродового периода у беременных с повышенным уровнем аФЛ в соответствии с показателями гемостаза.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Определены уровни позитивности IgG и IgM ар2-ГП1 у беременных с физиологическим течением беременности в отсутствии отягощенного акушерского анамнеза. Отмечено умеренное нарастание уровня антител от I к III триместру. Проведена сравнительная оценка течения беременности, родов и послеродового периода у беременных с невынашиванием беременности в анамнезе при наличии повышенного уровня аФЛ, а также у группы пациенток с тромботическими осложнениями на фоне данной патологии. Установлено, что определение уровня ар2-ГП1, может быть дополнительным критерием для постановки диагноза антифосфолипидного синдрома, в том числе и у пациентов с отрицательным результатом определения аКЛ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

Определение уровня ар2-ГП1 может быть использовано для установления причины невынашивания при отсутствии положительных результатов аКЛ и ВА, а пациентки с повышенным уровнем ар2-ГШ должны быть включены в группу риска по развитию акушерской патологии и тромбозов. Данные исследования позволят снизить акушерские потери, перинатальную заболеваемость и смертность.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ.

Результаты исследования внедрены в работу родильного отделения Московской городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова, ГКБ №55 и родильного дома №10 г. Москвы, а также используются при обучении студентов, интернов, ординаторов и аспирантов.

ПУБЛИКАЦИИ.

По теме диссертации опубликовано 4 научные работы центральной печати и 2 - в сборниках.

- 2 в

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ.

Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Диссертация изложена на 114 страницах машинописного текста, содержит 6 рисунков, 24 таблиц. Список литературы включает в себя 161 источников, из них - 39 на русском и 122 - на иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Богатырев, Юрий Анатольевич

выводы

1. У 9% пациенток с невынашиванием беременности выявлено изолированное повышение а(32-ГП1. ар2-ГТП могут являться единственным маркером АФС у пациенток с акушерской патологией.

2. У беременных с невынашиванием беременности и наличием тромботических осложнений высокопозитивный уровень IgG aKJI и IgG ар2-ГШ выявляется достоверно чаще, чем у пациенток без тромботических осложнений.

3. Наиболее частыми осложнениями у беременных с невынашиванием беременности и повышенным уровнем аФЛ являются: угроза прерывания беременности (49,2%), гестоз (46,2%), хроническая внутриутробная гипоксия плода (50%), синдром задержки роста плода (46,2%), ранний токсикоз беременных (28,1%). Беременные с повышенным уровнем антител к фосфолипидам относятся к группе высокого риска по выше перечисленным осложнениям.

4. Наличие у беременных с невынашиванием беременности в анамнезе повышенного уровня аКЛ и ар2-ГШ сочетается со значительными изменениями в системе гемостаза со сдвигом в сторону гиперкоагуляции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациенткам с отягощенным акушерским анамнезом (невынашивание беременности, антенатальная гибель плода, тяжелый гестоз), первородящим старше 30 лет с экстрагенитальной патологией и тромботическими осложнениями в анамнезе необходимо проводить определение aKJI, ВА и а(32-ГП1 до беременности или в ранние её сроки, что позволит оценить риск развития акушерской патологии и тромботических осложнений.

Ниже приведена схема обследования пациенток с невынашиванием беременности для установления диагноза АФС.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ АНТИФОСФОЛИПИДНОГО СИНДРОМА ИЛИ ЛОЖНОПОЛОЖИТЕЛЬНАЯ РЕАКЦИЯ ВАССЕРМАНА

ТЕСТ НА АНТИТЕЛА (IgG&IgM-ELISA) К КАРДИОЛИПИНУ И НАЛИЧИЕ ВОЛЧАНОЧНОГО АНТИКОАГУЛЯНТА

ОТРИЦАТЕЛЬНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИ НАЛИЧИИ ВЫРАЖЕННЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ I

ТЕСТ НА АНТИТЕЛА К р2-ГЛИКОПРОТЕИНУ-1

НЕГАТИВНЫЙ

ВОЗМОЖНО СЕРОНЕГАТИВНЫЙ АФС

П03ИТИВНЫИ

НИЗКИЙ УРОВЕНЬ АНТИТЕЛ К КАРДИОЛИПИНУ I

ПОВТОРИТЬ ТЕСТ ЧЕРЕЗ 2-3 МЕСЯЦА

ПОЗИТИВНЫЙ ТЕСТ НА AT К КАРДИОЛИПИНУ/

АНТИФОСФО-ЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ

ВЫСОКИЙ УРОВЕНЬ АНТИТЕЛ К КАРДИОЛИПИНУ ИЛИ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЙ ТЕСТ НА ВОЛЧАНОЧНЫЙ АНТИКОАГУЛЯНТ

ПОДТВЕРЖДЕНИЕ ТЕСТОМ НА AT К р2-ГЛИКОПРОТЕИНУ-1

ПРИ НСОБКОЛИЦОСТЫ

Рис. 6. Обследование беременных с невынашиванием беременности с целью выявления антифосфолипидного синдрома

2. Пациентки с повышенным уровнем аКЛ и ар2-ГШ, положительным В А при отсутствии клинических проявлений АФС должны быть отнесены к группе риска по невынашиванию беременности и другим акушерским осложнениям.

3. Беременным с повышенным уровнем аФЛ, в том числе аР2-ГТП, должно проводиться исследование системы гемостаза с целью своевременной его коррекции.

Список литературы диссертационного исследования Богатырев, Юрий Анатольевич, 2005 год

1. Агаджанова А.А. Современные подходы к диагностике и лечению антифосфолипидного синдрома при невынашивании беременности // Вестник Росс, ассоц. акушеров-гинекологов. 1999. №2. - с. 40-45.

2. Агаджанова А.А. Антифосфолипидный синдром при превычном невынашивании: современные аспекты терапии. // Материалы форума «Мать и дитя». Москва. 2000. с. 10-11.

3. Агаджанова А.А. Основные подходы к комплексной терапии антифосфолипидного синдрома в клинике невынашивания беременности // Акушерство и гинекология. 1999. №3. - с. 6-8.

4. Алекберова З.С., Сидельникова В.М, Лечение привычного невынашивания беременности при АФЛ синдроме. // Клин, фармакология и терапия. 1994. т. 3. -№1.- с. 38-39.

5. Баркаган З.С. и соавт. Применение низкомолекулярных гепаринов при беременности (Международное многоцентровое исследование) // Барнаул. ' 2001.

6. Баркаган З.С., Сердюк Г.В. Опыт применения плазмофереза для предупреждения потери плода женщинами, в крови которых циркулирует антикоагулянт Волчаночного типа, // Тер. архив. 1989. -т.61.-№7. с. 127-128.

7. Башмакова Н.В. Антифосфолипидный синдром и невынашивание беременности: клиника, диагностика, лечение. // Проблемы беременности. 2000. -№1.- с. 52-59.

8. Бондарь О.Е., Понамарева Л.П., Валько Л.В., Сидельникова В.М. АФС в перинатологии . //Журнал Педиатрия. 1996.- №5. с. 89.

9. Гева Е. Аутоантитела к фосфолипидам и патология беременности. //Сборник трудов симпозиума.Иммунология и иммунопатология системы Мать-Плод-Новорожденный. Москва. 2001. - стр. 45-48.

10. Ю.Гениевская М.Г. Патогенетическое обоснование противотромботи-ческой терапии невынашивания беременности у больных с антифосфолипидным синдромом. // авторефират дисс. к.м.н. Москва. 2000.

11. И.Гениевская М.Г. Патогенетические подходы к профилактике и терапии потерь плода у беременных с антифосфолипидным синдромом. // Материалы конференции Екатеринбург. 1999. с. 204-206.

12. Гениевская М.Г., Макацария А.Д. Антитела к фосфолипидам и невынашивание : обзор. // Вестн. Росс, ассоц. акушеров-гинекологов. 2000.-№1.-с. 44-50.

13. Городничева Ж.А. Особенности течения гестоза у беременных с патологическим уровнем антител к мембранным фосфолипидам. // Автореферат дис. к.м.н. Москва. 1997.

14. Громыко Г.Л. Роль антифосфолипидного синдрома в развитии акушерских осложнений. //Журнал акушерства и женских болезней. Санкт-Петербург. 1997. с. 49-54.

15. Керчелаева С.Б. Значение антител к фосфолипидам в развитии тромбоэмболических осложнений в акушерстве // Автореф. дисс. к.м.н. Москва. 1999.

16. Кидралиева А.С. Тактика ведения женщин с привычным невынашиванием беременности и АФЛ синдромом. //Автореф. дисс. к.м.н. Москва. 1994.

17. Кошелева Н.М, СКВ и беременность. Мониторинг активности заболевания и АФЛ синдром. //Автореф. дис. к.м.н. Москва. 1994.

18. Крысова Л.Я., Лесняк О.М. и соав. Антифосфолипидный синдром у женщин с привычным невынашиванием беременности // Клиническая медицина. 1999. №7. - с. 43-46.

19. Лесняк О.М. Клиника, прнципы диагностики и лечения АФЛ синдрома. // Д-р Лэндинг. М. 1995. №4.- с.35-37.

20. Макаров О.В., Озолиня Л.А., Керчелаева С.Б., Насонов Е.Л., Александрова Е.Н., Роль антифосфолипидных антител в развитии тромбоэмболических осложнений во время беременности // Вестник Росс, ассоц. акушеров-гинекологов. 1999. -№2. с. 108-111.

21. Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П., Алекберова 3.С, Патология сосудов при антифосфолипидном синдроме. //Москва-Ярославль. 1995. -с. 36.

22. Насонов Е.Л., Алекберова З.С., Калашникова и др. Антифосфолипидный синдром'(Синдром Huges): 10 лет изучения в России. // Клин.мед.> 1998. -№2. с.4-11.

23. Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н,И., Алекберова З.С. Патология сосудов при АФС. // Монография. Москва-Ярославль. 1995. с. 91-93.

24. Насонов Е.Л., Рябова Т.В., Шпотонкова О.В., Александрова Е.Н. Антифосфолипидный синдром в педиатрии. //Детская ревматология. 1995. №1:-с.67-72.

25. Полякова В.А. Шевлюкова Т.П., Белхороева М.М. Антифосфолипидный синдром в акушерстве.// Научн. вест, тюмен. мед. академии. 2000. №2. -с. 38-43.

26. Пономарева И.В., Куликов В.И., Сидельникова В.М. и соав. Изучение спектра антител к мембранным фосфолипидам у женщин с привычным невынашиванием беременности// Бюл. экспер. биологии и медицины. 1997. -№3,- с. 312-315.

27. Пономарева Л.П., Бондарь О.Е. Состояние здоровья новорожденных, родившихся у матерей с антифосфолипидным синдромом.// Сборник трудов симпозиума:Иммунология и иммунопатология системы Мать-Плод-Новорожденный. Москва. 2001. с. 95-98.

28. Путилова Н.В., Доклиническая диагностика антифосфолипидного синдрома и его коррекция у женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе//Автореферат дисс. к.м.н. Уфа. 1998.

29. Путилова Н.В., Юрченко Л.И., Башмакова Н.В. и соавт. Актуальные вопросы перинатологии. // Материалы республик, научно практической конференции. Екатеренбург. 1996.

30. Путилова Н.В., Юрченко Л.И., Башмакова Н.В. Акушерские аспекты антифосфолипидного синдрома// Материалы конференции. Екатеринбург. 1999. с. 443-447.

31. Сапина Т.Е., Мищенко А.Л. Клиническое значение раннего выявления антикоагулянта волчаночного типа в противотромботическош терапии у беременных с потерями плода в анамнезе.// Акушерство и гинекология. ■ 1999. -№2. -с. 30-33.

32. Селиванов Е.В. Иммунные нарушения и особенности лабораторной диагностики антифосфолипидного синдрома // Автореферат дисс. к.м.н. Барнаул. 1998.

33. Серов В.Н., Агаджанова А.А. Плазмоферез в комплексной терапии антифосфолипидного синдрома в клинике невынашивания беременности. // Сборник статей. Астрахань. 1998. т. 13. - с. 289-293.

34. Серов В.Н., Макацария А.Д. Тромботические и геморрагические осложнения в акушерстве. // Монография. М. 1987. с.282.

35. Сидельникова В.М., Кидралиева А.С., Мищенко Л.Л. Лекарственная терапия у беременных с АФЛ синдромом. // Хим. фарм. журнал. 1993.-t.27. №2.-с.78-79.

36. Чернуха Е.А., Кочиева С.К., Короткова И.А. Течение послеродового периода у родильниц с АФЛ синдромом. // Акуш. и гинекология. 1996. -№4.-с. 11-14.

37. Юну П., Саложин К.В., Насонов Е.Л., Насонова В.А. Клиническое значение антител к сосудистому эндотелию. // Клин. мед. 1995. №5. - с. 5-7.

38. Alarcon-Segovia D., Sancher-Gueuero S. Primary antiphospholipid syndrome. //J.Rheumatol. 1989.-Nol6.-p.482-488.

39. Alarcon-Segovia D.,Perez-Vazgues M. et al., Preliminary classification criteria for the antiphospholipid syndrome within systemic lupus erghematosus. //Semin Arthr. Rheum. 1992. No21. - p. 275-286.

40. Arnason J., Grariano F. Adrenal insufficiency in the antiphospholipid antibody syndrome. //Semin-Arthritis-Rheum. 1995.-v.25.-No2.-p. 109-116.

41. Arvicus J., Jacob M., Roussel B. et al., Anti-beta2-glycoprotein monoclonal antibodies induce neutrophic activation and could promote endothelial disfunction. //Lupus. 1994. No3. - p.333.

42. Asherson R. The catastrophic antiphospholipid syndrome. //J. Rheumatol. 1992.-Nol9.- p.508-512.

43. Asherson R. The primary antiphospholipid syndrome. // J. Rheumatol. 1988,-Nol5.- p. 1742-1746.

44. Asherson R., Cervera R. Review: antiphospholipid antibodies and the lung. //J. Rheumatol. 1995. -v. 22. -No 1. p. 62-66.

45. Balestrieri G., Tincani A. et al., Anti b2-glycoprotein 1 antibodies: a marker of antiphospholipid syndrome.//Lupus. 1995. -No4. p.122-130.

46. Bargueienero J., Erdo-Ros J. et al., Atibodies agains platelet-activating factor in patients with antiphospholipid syndrome. //Lupus.1994. No3. - p.55-58.

47. Barna L., Triplett D. A report on the first international workshop for lupus anticoagulant identification. //Clin. Exp.Rheum. 1991. No9. - p.557-567.

48. Berger A., German J. et al., Implication of modifying composition by diet. Cardiolipin acyl is an important determinant in the biding to antiphospholipid antibodies in SLE sera. //J.Autoim. 1992.- No5. p.229-241.

49. Bowie E.J., Thompson J., et al., Thrombosis in systemic lupus erythematosus despite circulating anticoagulant. //Arthr. Rheumatol. 1963.

50. Branch D. Throughs on the mechanism of pregnancy loss associated with the antiphospholipid syndrome. //Lupus. 1994. No3. - p.275-280.

51. Branch D., Silver M. et al., Outcome of treated pregnancies in women with antiphospholipid syndrome: an update of the Utah experience. //Obst. Gynecol. 1992. No80. - p.614-618.

52. Breves E.,Galli M.,Barbui Т., et al., Lupus anticoagulant IgG (LA) are not directed to phospholipids only but to a complex of lipid-bound human prothrombin. //Thromb. Haemost.1991. N066. - p.629-632.

53. Brill-Edwards P., Ginsberg J., et al., Heparin prophylaxis during pregnancy. //A. J. Obstet.Gynecol. 1990.- Nol62.- p.870.

54. Browh A. Antiphospholipid antibodies and recurrent pregnancy loss. //Clinical Obstet. Gynecol. 1991.- No34.-p.17-27.

55. Cabral A., Cabiedes J., Alarson-Segovia D. Antibodies to phospholipid free beta2-glycoprotein 1 in patients with primary antiphospholipid antibodies. //J. Rheumatol. 1995,-No22.-p. 1894-1898.

56. Calli M., Comfuris P.et al., Anticardiolipin antibodies (АСА) directed not to cardiolipin but to a plasma protein cofactor. //Lancet. 1990.- No335 p. 15441547.

57. Camps-Garcia M., Gutierrer-Rueda A. et al., Clinical and analytical manifestations of primary antiphospholipid antibody syndrome. //Am. Med. Intern. 1993,-v. 10. Nol2. - p. 578-582.

58. Cardlund B. The lupus inhibitor in thromboembolic decease and intrauterine death in the absence of systemic lupus.//Act. Med. Scond. 1984. No215. -p.293-298.

59. Cervera R., Khamashta M. et al. Antiendotelial cell antibodies in patients with the antiphospholipid syndrome. //Autoimmunity. 1991.- Noll. p. 1-6.

60. Chamley L., McKay E., Pattison N. Inhibition of heparin-antithrombin III cofactor activity by anticardiolipin antibodies: a mechanism of thrombosis //Thromb. Res. 1993. No71. - p. 103-111.

61. Conley CL, Hartmann RC. A hemorragic disorder caused by circulation anticoagulant in patients with disseminated lupus erytematosus// J Clin. Invest. 1952.- No31.-p. 621-622.

62. Cowchock F., Reece E. et al., Repeated fetal losses associated with i antiphospholipid antibodies a collaboratry randomized trail comparing prednisolone with low- dose heparine treatment. //Am. J. Obst. Gynecol. 1992.-Nol66.-p.1318- 1323.

63. Crassard I. et al., Familial primary antiphospholipid syndrome. //Lupus 1996.-No5.- p.5.

64. D. Detkova, A Gil-Aguado, P Lavilla et al. Do antibodies to p2-glycoprotein I contribute to the better characterization of the antiphospholipid syndrome ? // Lupus. 1999. v. 8. - p. 430-438

65. Dier-Eward M., Torres-Guerra E., Vizcaino G. Et al., Platelet function in patients with lupus anticoagulant and thrombosis. //Invest. Clin. 1995. -v.36. -Nol. p.13-21.

66. Diri E, Cucurull E, Gharavi AE, Kapoor D, Mendez EA, Scopelitis E, Wilson WA Antiphospholipid (Hughes') syndrom in African-Americans: Ig A aCL andaP2-glicoprotein-l is the most frequent isotype// Lupus. 1999. No 8. - p.263-268

67. Domke N., Neumann C. Anti-phospholipid antibodies in gynecology and obstetrics. //Zentrabi-Gynekol. 1992.-V.114. No4.- p. 135-138.

68. Douketis J., Ginsberg L. et al., The effects of long term heparin therapy during pregnancy on bone density: a prospective matched cohort study. // Thrpomb. Haemost. 1996,- No75. - p.254-257.

69. El-Kadi H., Keij L., DeBari V. Analytical and clinical relationships between human IgG autoantibodies to beta2-glycoproteinl and anticardiolipin antibodies. // J.Rheumatol.1995. No22.- p.2233-2237.

70. Fagher B. et al Acute massive pulmonary embolism treated with streptokinase during labor and early puerperium. //Acta Obstet. Gynecol. Scand.1990. -v.69. No7. - 8,- p.659-661.

71. Fishman P., Falach-Vaknine E. et al. Prevention of fetal loss in experimental antiphospholipid syndrome by in vivo administration of interleukin-3. //J. Clin. Invest. 1993. -No91. p. 1834-1837. :

72. Font J., Loper-Soto A., Cervera R., Balasch J. et al. The primary antiphospholipid syndrome: antiphospholipid antibody pattern and clinical features of a series of 23 patients. //J. Autoimmunity. 1991.-v.9.-Nol.- p.69-75.

73. Forastiero R., Kordich L., Basilotta E. Differences in protein S and C4b binding protein levels in different group of patients with antiphospholipid antibodies. //Blood Coag. Fibrinol. 1994. -No37. p.1453-1461.

74. Galli M., Comfurius A. et al. Anticardiolipin antibodies (АСА) directed not to cardiolipin but to plasma protein cofactor. //Lancet. 1990.-No335.-p.952-958.

75. Gharavi AE, Sammaritano LR, Bovastro JL, Wilson WA. Specificities and characteristics of p2 glycoprotein I induced antiphpspholipid antibodies. J Lab Clin Med. 1995. 125. - p. 775-778.

76. Gharavi A. Antiphospholipid cofactor. //Store. 1992. No23. - p.7-10.

77. Giles IP, Isenberg DA, Latchman DS, Rahman A. How do antiphospholipid antibodies bind to {32- glycoprotein I. Arthritis Rheum 2003. No48. - p. 21112121.

78. Ginsberg J. Acguired free protein S deficiency is associated with antiphospholipid antibodies and increased thrombin generation in patients with systemic lupus erythematosus. //Am. J. Med. 1995,- No 98,- p.379-383.

79. Gushiken F.C., Arnett F. C., Chul Ahn, Thiagarajan P. Polymorphism of P2-glicoprotein-1 at codons 306 and 316 in patients with systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome.// Arthritis and Rheumatism. 1999.-v. 42.-N06.-p. 1189-1193

80. Hager M.,Lin R.,Marohesohi D. et al. Fetal renal vein thrombosis, hydrops fetalis and maternal lupus anticoagulant. A case report. //Prenat. Diagn. 1994.- v.14.- No9.- p.873-877.

81. Harris E.N., Pierangeli S.S., Gharavi A.E. Diagnosis of the antiphospholipid syndrome a proposal for use of laboratory tests. // Lupus. -1998.-Vol.7(Suppl):-p.144-148.

82. Harris E.N. A reassessment of the antiphospholipid syndrome. // J. Rheumatol. 1990.-Nol7.-p.733-735.

83. Harris E.N., Bos K. An acute disseminsted coagulopathy-vasculopathy with the antiphospholipid syndrome. //Arch. Int. Med. 1991.- No 151.- p.231-233.

84. Harris E.N., Gharavi A.E. et al. Crossreactivity of antiphospholipid antibodies. //J.Clin.Lab.Immunol. 1985,- N0I6.- p.1-6.

85. Harris E.N.,Gharavi A.E. et al. Anticardiolipin antibodies detection by radioimmunoassey and association with thrombosis in SLE. //Lancet. 1983.-Noll.- p.79-81.

86. Harris E.N., Pirangeli SS. 'Equivocal' antiphospholipid syndrome// J of Autoimmunity. 2000. Nol5. - p. 81-85.

87. Hasselear P., Derksen R.,et al. Crossreactivity of antibodies directed against cardiolipin DNA, endothelial cells and blood platelets. //Thromb. Haem. 1990,-No 63,- p.169-173.

88. Hochfeld M., Druzin M., Maia D. et al., Pregnancy complicated by primary antiphospholipd antibody syndrome. //Obstet. Gynecol. 1994,- No83.- p.804-805.

89. Hughes G.R. The antiphospholipid syndrom: ten years on. //Lancet. 1993,-No342.- p.341-344.

90. Hughes G.R., Asherson R., Khamashta M. Antiphospholipid antibodies: their clinical significance. //Topical. Rev. 1990.- Nol6.-p.31.

91. Hughes G.R., Gharavi A., Harris A. The anticardiolipin Syndrom. //J. Rheumatol. 1986.-Noll.-p.21-22.

92. Hunt В., Khamashta M. Management of the Hughes syndrome. //Clin.Exp .Rheum. 1996,-Nol4.- p.115-117.

93. Hunt J.,. McNeil H. et al. Phospholipid b2-glycoprotein 1 complex is an antigen for anticardiolipin antibodies occurring in autoimmune diseases but not with infection. //Lupus. 1992: Nol. - p.75-81.

94. Hunt JE, Adelstein S, Krilis SA. A phospholipids-glycoprotein-1 is an antigen for cardiolipin antibodies occurring in autoimmune disease but not with infection.//Lupus. 1992. Nol. - p. 83-90.

95. Kingsmore S. et al. Clinical and genetic features of 12 families with an inherited primary antiphospholipid syndrome. //Arthritis Rheum. 1994. No37. - p.296.

96. Kutteh W. Antiphospholipid antibody associated recurrent pregnancy loss; treatment with heparin and low- dose aspirin is superior to low- dose aspirin. //Am. J. Obstet. Gynecol. 1996. No 174. - p. 1584-1589.

97. Lee RM, Emlen W et al. Anti-P2-glicoprotein-l antibodies in women with recurrent spontaneous abortion, unexplained fetal death, and antiphospholipid syndrom // Am J Obstet Gynecol. 1999. v. 181. - No9. - p. 642-648.

98. Lima F., Khamashta M. et al. A study of 60 pregnancies in patients with the antiphospholipid syndrome. //Clin Exp. Reumatol. 1996,- Nol4.- p. 1318-1323.

99. Lockshin M. Which patients with antiphospholipid antibody should be treated on how. //Rheum. Dis. Clin. Nerth. Amer. 1993,- No32.- p.227-230.

100. Lockshin M. Antiphospholipid antibody: babies, blood clots, biology. JAMA. 1997. -No277. p. 1549-51.

101. Loizou S., Walport M., Davies K. The antiphospholipid Syndrome in infections disease. In the antiphospholipid Syndrome. By Asherson A., Cervera R. et al., //FLCRC press. 1996.

102. Lynch A.,Malar R., et al. Antiphospholipid antibodies in predicting adverse pregnancy outcome: a prospective study. //Ann. Intern.Med. 1994.-No20.-p.470- 475.

103. Maejima M, Fujii T et al. p2-glycoprotein 1-depend anticardiolipin antibody in early recurrent spontaneous abortion// Hum Reprod. 1997. No 12 -p. 2140-2142

104. Mantaruli В., Borchiellini A. et al., Factor V Arg 506 Gin mutation in patients with antiphospholipid antibodies. //Lupus. 1996.- No5.- p.303-306.

105. Martiner-Vazquez C., Aebo C., Rivera A. et al. Primary antiphospholipid syndrome. Clinical couse features of 24 cases. //Rev. Clin. Esp. 1994,- v.194.- No3.- p.164-169.

106. Martinuzzo ME, Forastiero RR, Carreras LO. Anti-P2-glicoprotein-l antibodies: detection and association with trombosis.// Br. J Haematol. 1995.-No89. - p. 397- 402.

107. Matsuura E., Igarashi M. et al. Anticardiolipin cofactor and differential diagnosis of autoimmune disease. //Lancet. 1990,- No336.- p. 177-178.

108. Mazzucchelli R., Barbandio C., Youssef H. et al. Catastrophic antiphospholipid . • syndrome (CAS): a rare manifestation ot antiphospholipid syndrome. //Clin. Exp. Rheumatol. 1993.- Noll.- p.653-657.

109. McCrae K., DeMichele A., Pandhi P. et al. Detection of antitrophoblast antibodies in the sera of patients with anticardiolipin antibodies and fetal loss. //Blood. 1993,- No82.- p.2730-2741.

110. McNally Т., Prudy G. et al. The use of an anti-beta2-glycoprotein-l assay for discrimination between anticardiolipin antibodies associated with infection and increased risk of thrombosis //Br J Haemotol. 1995,- No91. p.471-473.

111. McNeil H., Simpson R., Chesterman C. et al. Anti-phospholipid antibodies are directed against a complex antigen that induces a lipid-binding inhibitor of coagulation: beta2-glycoproteinl. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990,-No57.-p. 4120-4124.

112. Miyata M., Kida S., Kanno T. et al. Pulmonary hypertension in MCTD: report of two cases with anticardiolipin antibody. //Clin. Rheumatol. 1992.-Noll.-p. 195-201.

113. Momen A., Sulimani R., Harakati M. et al. IgA antiphospholipid and adrenal insufficiency: is there a link?. //Thromb. Res. 1991.- v.l.- No64.-p.571-578.

114. Mori Т., Takeya H., Nishioka J. et al., Beta2-glycoprotein 1 modulates the anticoagulant activity of activared protein С on the phospholipid surface. //Thromb. Haemost. 1996.-No75.-p.49-55.

115. Nayar R., Lage J. Placental changes in a first trimester missed abortion in maternal systemic lupus erythematosus with antiphospholipid syndrome: a case report and review of the literature. //Hum. Pathol. 1996. v.27. - No2.p.201-206.

116. Nilson I., Laurel A. Hypergammaglobulinemia circulating anticoagulant and biologic false positive Wassermann reaction. //J.Lab.Clin.Med. 1957.-Nol6. p. 45.

117. Nimph J, Wurm H, Kostner M. Ineraction of P2-glicoprotein-l with human platelets: influence upon the ADP-induced aggregation// Thromb Haemost. 1985,- No54.-p. 397-401.

118. Nimph J, Bevers EM, Bomans PH. Protrombinase activity of human platelets is inhibited by P2-glicoprotein-l// Biochim Biophis Acta. 1986. -No884. p. 142-149.

119. Ogasawara M., Aoki K., Matsuura E. et al. Anti-beta2-glycoprotein antibodies and lupus anticoagulant in patients with recurrent pregnancy loss: prevalence and clinical significance. //Lupus. 1996. -No5. p.587-592.

120. Oger E., Leroyer С., Le Moigne E. et al., Association between Ig M anticardiolipin antibodies and deep venous thrombosis in patients with systemic lupus epthematosus. //Lupus. 1997. N06. - p.455-461.

121. Olee Т., Pierangeli S., Handley H. et al. Amonoclonal Ig G anticardiolipin antibody from a patient with the antiphospholipid syndrome is thrombogenic in mice. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996. No93. - p.8606-8611.

122. Oosting J., Derksen R. et al. Antiphospholipid antibody positive sera enhance endothelial cell procoagulant activity: studies in a thrombosis model. //Thromb. Haemost. 1992. N068. - p.278-284.

123. Oosting J., Derksen R., Bobbink I. Et al. Antiphospholipid antibodies directed againsta combination of phospholipids with prothrombin, protein C, or protein S: an explanation for their pathogenic mechanism. //Blood 1993-N08I.- p.2618-2625.

124. Out H., Kooijman C. et al. Histopathological findings in placental from patients with intrauterine fetal death and antiphospholipid antibodies. //J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1991.- v.41. No3.- p. 179-186.

125. Parke A.,et al. The thrombolic diathesis associated with the presence of phospholipid antibodies may be due to low level of free protein S. //Am. .J.Med. 1992,-No93.-p.49-56.

126. Peacemn A., Rehuberg K. The effect of immunoglobulin G fraction from patients with lupus anticoagulant on placental prostacyclin and thromboxane production. //Am. J. Obstet. Gynecol. 1995,- Nol99.- p.1403-1406.

127. Pengo V., Biasolo A., Brocco Т., Tonetto S., Ruffatti A. Autoantibodies to phospholipid binding plasma proteins in patients with thrombosis and phospholipid-reactive antibodies.// Thromb. Haemost. 1996. v.75. - p.721-724.

128. Petri M. Hydroxychloraguine use in the Baltimore lupus Cohort effects on lipids, glucose and thrombosis. //Lupus 1996.- No5.- p. 16-22.

129. Pierangeli S., Weiliu Z., Harris E.N.,Garavi A.E. Murine monoclonal antibodies against phospholipid binding site of human beta2-glycoproteinl are thrombogenic activate endothelial cells. //Artritis Rheum. 1997,- No40.-p.103.

130. Pierangeli S., Harris E.N. In vivo models of thrombosis for the antiphospholipid syndrome, //Lupus 1996,- No5 p.451-455.

131. Pierangeli S„ Vigo-Peltrey C., Harris E.N. Comparison of a fluorometric test with the standart ELISA assay for detection of anticardiolipin antibodies. //Clin. Exp. Rheum. 1993. Noll.- p.349-350.

132. Pierro E. et al. Antiphospholipid antibodies inhibit prostaglandin release by decidual cells of early pregnancy: possible involvement of extracellular secretory phospholipase A2// Fertil steril. 1999. v. 71. - No2. - p. 342-346.

133. Piette J., Cacoub P., Wechsler B. Renal manifestations of the antiphospholipid syndrome. //Arthritis Rheum. 1994.- No23.- p.357-366.

134. Rodney D., Franklin B.S. et al. p2-glycoprotein 1 as a marker of antiphospholipid syndrom in women with recurrent pregnancy; loss //Fertil steril. 2000. v. 73. - No3. - p.531-535.

135. Roubey R.A., Eisenberg R.A., Harper M.F., Winfield J.B. "Anticardiolipin" autoantibodies recognize beta2-glycoprotein I in the absence of phospholipid. Importance of antigen density and bivalent binding // J.Immunol. 1995.-v. 154.-p. 954-960.

136. Samaritano L. Significance of aPL Ig G subclasses. //Lupus. 1996.-No5.- p.435-439.

137. Schroit A., Zwaal R. Transbilayer movement of phospholipids in red cell and platelet membrane. //Biochem.Biophys. 1991.- No 1071.- p.313-329.

138. Shousboe I. Binding of p2-glicoprotein-l to platelets: effect of adenilate cyclase activety.// Thromb Res. 1980. Nol9. - p. 225-37.

139. Shousboe I. P2-glicoprotein-l: a plasma inhibitor of contact activation of the intrinsic blood cogulation pathway.// Blood. 1985. No 66. - p. 1086-91.

140. Shurtz S. et al. In vitro effects of anticardiolipin autoantibodies upon total and pulsatile placental Ig 6 seeretion during early pregnancy. //Am. J. Repoduct. Immunol. 1993,- No29.- p.206-210.

141. Singelton J., Conyers L. Warfarin and azathioprine: an important drug interaction. //An, J. Med. 1992,- No92.- p.217.

142. Stern C., Chamley L., et al. Antibodies to p2 glycoprotein I are associated with in vitro fertilization implantation failure as well as recurrent miscarriage: results of a prevalence study// Fertil Steril. 1998. v. 70. - No5. - p. 938-943.

143. Stephenson M. Freguency of factor associated with habital abortion in 197 couples. //Fertil. Steril. 1996,- N066.- p.24-29.

144. Sthoger Z., Mores E., Tartarovsky В. Anti-cardiolipin antibodies induce pregnancy failure by impairing embryonic implantation. //Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1993. No90. - p.6464-6467.

145. Sugi T, Katsunuma J, Izumi S, Mclntyre JM, Makino T. Prevalence andheterogeneity of antiphosphatidylethanolamine antibodies in patients, withrecurrent early pregnancy losses. // FertilSteril. 1999. No71. - p. 1060-1065;

146. Tsutsumi A., Matsuura E, Ichicawa K, Fujisaku A, Mukai M, Koike Т. Ig A class anti-P2-glicoprotein-l in patient with systemic lupus erythematosus// J. Rheumatol. 1998. No25. - p. 74-78.

147. Vaarala O. Binding profiles of anticardiolipin antibodies in sera of patients with SLA and infectious diseases. //J. Autoimmun. 1991.- No4.-p.819-830.

148. Vianna J., Khamashta M., Ordi-Rose J. et al. Comparison of the primary and secondary antiphospholipid syndrome: a European multicenter study of 114 patients. //Amer. J. Med. 1994.- No96.- p.3-9.

149. Viard J., Amoura Z., Back J. Anti b2-glycoprotein antibodies in systemic lupus erythematosus-coagulant activity. //C.R. Acad.Sci.III.1991.- No.313. p. 607-612.

150. Wassermann A. Uber die entwicklung and den gegenwarting stand die serodiagnostik gegenuber syphilis. //Berl. Klin. Wchnschr. 1907,- No44.-p.1599.

151. Wilson WA, Faghiri Z, Taheri F, Ghavari AE. Significance of IgA antiphospholipid antibodies// Lupus. 1998. No 7. - p. 5110-5113.