Значение анемии и высокого уровня \Nb#32#1-микроглобулина при макроглобулинемии Вальденстрема тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, кандидат медицинских наук Айларова, Анна Васильевна

• Айларова, Анна Васильевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Айларова, Анна Васильевна

Список сокращений.

Введение.

Глава I. Обзор литературы.

1.1. Современное представление о макроглобулинемии Вальденстре-ма.

1.2. Нормальный эритропоэз и метаболизм железа.

1.3. Анемия хронических заболеваний.

1.4. TNF-a и IL-6.

1.5. Р 2 - микроглобулин.

1.6. Дифференциальная диагностика анемии хронических заболеваний и железодефицитной анемии.

Глава II. Материалы и методы исследования.

II. 1. Материал.

II.2. Методы исследования.

II.2.1. Методы исследования белков сыворотки крови и мочи.

11.2.3. Исследование обмена железа.

11.2.4. Исследование эритропоэтина.

11.2.5. Определение показателей цитокинов TNF-a и IL-6 в сыворотке крови и в тканях.

11.2.6. Исследование биоптата слизистой двенадцатиперстной кишки.

II.2.7. Статистическая обработка.

Глава III. Результаты.

III. 1. Общая характеристика больных.

III. 2. Результаты исследования феррокинетики.

III. 3. Результаты исследования цитокинов TNF-a и IL-6.

III. 3.1. Исследование уровня TNF-a и IL-6 в сыворотке крови.

III. 3.2. Исследование TNF-a и IL-6 в тканях.

III. 3.3. Исследование зависимости показателей феррокинетики, гемоглобина и цитокинов от уровня моноклонального IgM.

III. 4. Результаты исследования уровня витамина В12 и фолатов.

III. 5. Клинико- лабораторная характеристика больных MW.

III. 5. 1. Клинико- лабораторная характеристика больных MW в зависимости от уровня гемоглобина.

III. 5. 2. Результаты исследования р2-ш сыворотки крови.

III. 5. 3. Клинико- лабораторная характеристика больных MW в зависимости от наличия или отсутствия белка Бенс-Джонса в моче.

III. 5. 3. Анализ выживаемости и сроков назначения ПХТу больных с М W.

Глава IV. Обсуждение полученных результатов.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Значение анемии и высокого уровня \Nb#32#1-микроглобулина при макроглобулинемии Вальденстрема»

Актуальность проблемы

В группе лимфатических опухолей, протекающих с моноклональной макроглобулинемией, наблюдается полиморфизм клшшко-лабораторных проявлений, многие из которых обусловлены анемическим синдромом. Мак-роглобулинемия Вальденстрема, о которой впервые сообщил в 1944 г. J. Waldenstrom (MW), остается недостаточно изученным и, может быть, поэтому редко диагностируемым заболеванием. У 40-60 % больных MW во время постановки диагноза выявляется анемия (Андреева Н.Е., Балакирева Т.В., 2001, Dimopoulos A, R. 1999, G. Owen 2003). Кроме возможного лейкемиче-ского подавления эритропоэза, в её патогенезе иногда играют роль повышенный гемолиз и кровопотери вследствие развития геморрагического синдрома. Вероятными причинами возникновения анемии при этой нозологической форме могут быть дефицит железа в результате нарушения его всасывания в тонком кишечнике, пораженном опухолью. (Андреева Н.Е., Балакирева Т.В., 2003 .Яворковский Л.Я. 1981).

В литературе мы не встретили работ по комплексному изучению характера анемии при опухолевых моноклональных макроглобулинемиях. На кафедре гематологии и интенсивной терапии РМАПО на базе ЦКБ им. Н.А. Семашко МПС РФ имелась возможность проследить значительное количество случаев MW и попытаться установить характер анемии при этом заболевании. Кроме того, объектом нашего исследования, помимо изучения патогенеза анемии при MW, явился уровень Р г~ микроглобулина в сыворотке крови в дебюте заболевания, поскольку оба эти фактора относятся к показателям высокого риска при MW. (R.A.Kyle, S.P. Treon et al. 2003).

Изучение возможного патогенеза анемии и оценка ее прогностического значения при указанной нозологической форме является актуальной задачей и преследует цель улучшить диагностические и терапевтические возможности у больных MW.

Цель работы:

Уточнить характер анемического синдрома при макроглобулинемии Валь-денстрема

Выяснить прогностическое значение анемии и высокого уровня (3 2 - микроглобулина при этой нозологии.

Задачи:

1. определить частоту выявления анемии у больных макроглобулинемией Вальденстрема в момент постановки диагноза;

2. изучить количественные параметры обмена железа (ферритин сыворотки крови, ферритин гемолизата, железо сыворотки крови, общая железосвязы-вающая способность сыворотки-ОЖСС, насыщение трансферрина железом-НТЖ, трансферрин) в этой группе пациентов;

3. провести анализ параметров обмена железа на биопсированном материале (ткань луковицы 12-перстной кишки) у больных MW;

4. провести исследование уровней цитокинов (TNF -а и IL-6)b сыворотке крови и биопсированном материале;

5. выявить возможную корреляцию между показателями красной крови и обмена железа для уточнения характера анемического синдрома при макроглобулинемии Вальденстрема;

Научная новизна.

1. Впервые проведено комплексное исследование больных макроглобу-линемией Вальденстрема с использованием клинико-морфологических, иммунохимических методов и изучением обмена железа.

2. Выяснен характер анемического синдрома у больных макроглобулине-мией Вальденстрема.

3. Определено прогностическое значение анемии и высокого уровня Р 2-микроглобулина у больных макроглобулинемией Вальденстрема.

Практическая значимость

Практическая значимость состоит в определении значимости анемии и высокого уровня Р 2 ~ микроглобулина как факторов высокого риска у больных макроглобулинемией Вальденстрема.

Полученные результаты дадут возможность улучшить диагностические и терапевтические подходы у больных MW.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Характер анемии при макроглобулинемии Вальденстрема может быть определен с помощью комплексного изучения биохимических показателей обмена железа и определения уровней провоспалительных цитокинов (TNF-a и IL-6)

2. Низкий уровень гемоглобина (Нв<100 г/л) в дебюте макроглобулинемии Вальденстрема является плохим прогностическим признаком.

3.Высокий уровень р 2- микроглобулина в дебюте заболевания является также фактором риска.

4. Совокупность плохих прогностических признаков определяет прогноз заболевания: чем больше их количество, тем хуже прогноз.

Внедрение в практику

Результаты исследования применяются в работе отделения гематологии ЦКБ им. Н.А. Семашко МПС РФ; используются в учебном процессе преподавания врачам на кафедре гематологии и интенсивной терапии РМАПО с 2003 г.

Апробация работы

Основные положения работы доложены и обсуждены на заседании кафедры гематологии и интенсивной терапии РМАПО (24 февраля 2005 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 3 печатные работы. Объем и структура диссертации.

Материал диссертации изложен на 107 страницах машинописного текста и

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Айларова, Анна Васильевна

Выводы

1. При первичном исследовании пациентов с макроглобулинемиеЙ Вальденстрема в 64 % случаев регистрируется анемия.

2. Анемия при макроглобулинемии Вальденстрема является железопере-распределительной, или анемией хронических заболеваний: имеется обратная корреляция между уровнем гемоглобина и показателями про-воспалительных цитокинов (TNF -а и IL-6) и между уровнем гемоглобина и уровнями ферритина (сывороточного, эритроцитарного и гомо-гената 12 перстной кишки).

3. Не выявлена корреляция между показателями феррокинетики, параметрами цитокинов (TNF -а и IL-6) и уровнем PIgM у больных макроглобулинемиеЙ Вальденстрема.

4. Выявлена прямая зависимость между продолжительностью жизни больных с макроглобулинемиеЙ Вальденстрема и уровнем гемоглобина в дебюте заболевания.

5. Наличие белка Бенс-Джонса в моче при макроглобулинемии Вальденстрема в дебюте заболевания является неблагоприятным прогностическим признаком.

6. Выявлена зависимость между количеством неблагоприятных прогностических факторов (анемия, высокий уровень Р 2 -микроглобулина и наличие белка Бенс-Джонса в моче) на момент постановки диагноза и продолжительностью жизни больных макроглобулинемиеЙ Вальденстрема: чем больше таких признаков, тем хуже прогноз. i з

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Айларова, Анна Васильевна, 2005 год

1. Аметов А.С., Торнцшш Л.К., Гурьев И. В. Бета-2-микроглобулин в клинической практике. Медицинская радиология, 1985, №3,с, 83-89

2. Андреева А.П., Левина А.А., Цибульская М.М. Обмен железа при пред-лейкозных дизэритропоэзах. гематология и рансузиология, № 1, с. 6-11, 1986.

3. Андреева II.E. Моноклоновые иммуноглобулинопатии (иммуноглобу-линсекретирующие опухоли и другие парапротеинемии). Автореф. дис. докт. Мед. наук. М., 1981,40 с

4. Андреева Н.Е., Балакирева Т.В. Клиническая онкогематология, под ред. Волковой М.А., М.: Медицина, 2001, с.449-460.

5. Андреева Н.Е., Чернохвостова Е.В. Иммуноглобулинопатии, М. Медицина, 1985 г., 238 стр.

6. Варламова Е. Ю. Иммунохимическая диагностика паранротеинемий. Клиническая онкогематология. Под ред. М.А. Волковой. М. : Медицина, 2001,с.411-419.

7. Варламова Е. Ю., Чернохвостова Е.В. Метод иммунофиксированного электрофореза в диагностике паранротеинемий. Лабораторное дело. 1988, № 10, с. 19-23.

8. Внутренние болезни. Под ред. Харрисона Т.Р. 1996, М. Медицина, т. 7, с. 572-582.,

9. Ю.Воробьев П.А. Анемический синдром в клинической практике. М., Нью-диамед, 2001, 168 с.

10. Гашкова А., Матл JI, Кашнк С с соавт. Чехословацкая медицина, 1078, т. 2, с. 117-122

11. Дворецкий Л. И. Анемии: стратегия и тактика диагностического поиска. Справочник поликлинического врача, №6, 2002 г., с.5-10.13.11дсльсон Л. II. Гипохромные анемии. М., Мед., 1981,184 с.

12. Иммунологические методы. Под ред. Г. Фримеля. М., 1987, 472 с.

13. Иммунохимии в клинической лабораторной практике. Под ред. A.M. Уорда, Дж. Т. Уичера. М., 1981,238 с.

14. Кадагидзе 3. Г. Цитокины. Практическая онкология, 2003, т. 4, № 3 с. 131-139.

15. Кассирскнй II. А., Алексеев Г. А. Клиническая гематология. М., Медицина, 1970, 800 с.

16. Кетлинский С. А., Калинина II. М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета. Иммунология 1995; 3, с. 30-44.

17. Кстлпнск11н С. А., Снмбирцев А. С., Воробьев А. А,- Эндогенные им-муномодуляторы, Гиппократ, 1992г., стр. 70-91.

18. Левина А. А., Андреева А. П., Замчпн А. А. Определение концентрации ферритина в сыворотке крови радиоиммунным методом. Гематол. и транфу-зиол., 1984, №5, с. 57-60.

19. Левина А. А., Андреева А. П., Количественное определение концентрации трансферрнна и гаптоглобина иммунохимическим методом радиальной диффузии в агаре. Проблемы гематологии и переливания крови, 1982, № 4, с. 50-52.

20. Левина А. А., Коган А. Г. с соавт. Трансферриновые рецепторы. Клиническое значение использлвания метода определения растворимых трансфер-риновых рецепторов. Клиническая и лабораторная медицина. 2002, №4, с. 5660.

21. Левина А. А., Цветаева Н. В., Колошейнова Т. И. Клинические, биохимические и социальные аспекты железодефицитной анемии. Гемат. и транс-фузиолог. 2001, т. 46, № 4, с.56-60.

22. Мокесва Р. А. Клинические аспекты макроглобулинемии Вальденстрема. Автореф дис.докт. мед. наук. М., 1977.20 с.

23. Насонов Е. Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. Москва, М-Сити, 1996, 345 с.

24. Новик А. А., Богданов А. Н. Анемии (от А до Я) руководство для врачей, под ред. Шевченко Ю.Л. СПб. Издательский дом «Нева», 2004, 320 с.

25. Пальцев М. А., Иванов А. А. Возможные механизмы развития гломеру-лосклероза при нефроиатиях различного генеза. Арх. Патологии 1994; 56; 6, с. 13-16.

26. Пальцев М. А., Иванов А. А. Межклеточные взаимодействия. М. Медицина, 1995; 26.

27. Руководство по гематологии. Под ред. А. И. Воробьева. М. Медицина. 1985, т. I, стр.122-128.

28. Румянцев А. Г., Чернов В. М. Проблема использования внутривенных препаратов железа в клинической практике. Гематол. и трансфузиол., 2001, № 6, с34-39.

29. Рябов С. И., Шостка Г. Д. Эритрон и почка. Л. 1985, 220 с.

30. Си1шц11па Т. В. Лимфатические опухоли с секрецией моноклональных иммуноглобулинов. Дис. .канд. мед. наук. М., 1989, 180 с.

31. Таранов А. Г. Лабораторная диагностика опухолевых заболеваний Информационный бюллетень Новости "Вектор-Бест" N 2(16). Июнь 2000. http://vvw\v. vector-best.ru/nvb/st 167.htm.

32. Тест-набор для количественного определения {3-2-микроглобулина в сыворотке и плазме крови человека и в моче методом ИФА «ЗАО Лабораторная Диагностика» littp://vv\v\v.ld.ru/catalog/rts/immunology/x-id-59041 .html.

33. Тупицын Н. II., Лстяпш В. П., Панпченко А. В. Новые иммунологические маркеры (CD71, LU-BCRU-G7), взаимосвязанные с прогнозом рака молочной железы. Новости клинической онкологии, 2001, т. 3, № 4.

34. Фрсйдлнн И. С. Ключевая позиция макрофагов в цитокиновой регуля-торной сети. Иммунология 1995; 3:44-48.

35. Чернохвостова Е. В., Герман Г. П. Иммунохимичсская диагностика им-муноглобулинонатий: методические рекомендации (МЗ РФ). М., 1984, 51 с.

36. Шевченко II. Г. Лабораторная диагностика нарушений обмена железа. Клиническая лабораторная диагностика. 1997, № 4, стр. 25-32.

37. Яворковский Л. И.,Велик Л. И., Пушкарев И. А. и др. Пробл. Гематологии, 1979, № 12, с. 25-30.

38. Яворковскнй Л. Я. Парапротеинсмия и ее клиническое значение. Рига, Звайгзне, 1981, стр. 108-120.

39. Ярилп11 А. А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии. Иммунология 1997; 5, стр. 7-14.

40. AIcxanian R, Weber D., Dclassalc К. ct all. Asymptomatic Waldenstrom's Macroglobulinemia. Semin. Oncol., 2003, v. 30, No 2, pp. 206-210.

41. Andrews N. C. 5thcongress European Hematological Association. Birminghem 2000, pp. 191-196.

42. Baker E. and Morgan E. Iron transport. In Iron Metabolism, pp. 63-70, 1993

43. Bali P.K., Zak O., Aiscn P. Biochemistry, 1991, pp. 324-328

44. Bazzoni F., Bcutler B. Tumor necrosis factor ligand and receptor families. N. Engl. J. Med. 1996. Vol.334. N 26. pp. 1717-1725.

45. Bcck W. S. Hematology/4thed. Boston. MIT Press. 1985.

46. Benerjec D., Flanagan P., Cluett J., Valbcrg L. Transferrin receptors in the human gastrointestinal tract. Relationship to body iron stores. Gastroenterology, 1986, v. 91, pp.861-69.

47. Bcntley D. P. Anemia and chronic disease. Clin. Haematol. 1982, .v 2.(2), pp. 465-479.

48. BeutIcr, В. and G. E. Grau. Tumor necrosis factor in the pathogenesis of infectious diseases. Critical Care Medicine. 1993,21, pp. 423-435.

49. Blake D. R., Scott D. G., Easthman F. J., Assessment of iron deficiency in rheumatoid disease. Lancet, 1981, v. 2, pp. 1142-44.

50. Bron D, Mculeman N, Mascaux C. Biological basis of anemia. Semin Oncol. 2001 Apr; 28 (2 Suppl 8), pp. 1-6. Review.

51. Broxmeyer II. E. Iron binding protein and regulation of hematopoetic cell proliferation/differentiation, in De Sousa M. And Brock J. H. Iron in Immunity,Cancer and Inflamation, Chichester, UK, Wiley, 1989, pp. 199-215.

52. Bunn II. F., Forget B. G. Hemoglobin: Molecular, Genetic and Clinical Aspects. Philadelphia, Saunders. 1986.

53. Carter P., Koval J. J., Hobbs J. R. Clin. Exptl. Immunol., v.28, pp. 241-249.

54. Cartwright G. E., Lcc G. R. The anemia of Chronic disorders. Br.J.Haematol. 1971, v. 21, pp. 147-52.

55. Cash J. M., Scars D. A. The anemia of chronic disease: spectrum of associated diseases in series of unselected hospitalized patients. Am. J. Med. 1989.v. 87. pp.638-642.

56. CazzoIa M, Beguin Y, Bergamaschi G et. al. Soluble transferring receptor as a potential determination of iron loading in congenital anomies due to ineffective eri-tropoiesis. Br J Haemotol 1999; 106 (3), pp 752-5.

57. Cazzola M. Mechanisms of anaemia in patients with malignancy implications for the clinical use of recombinant human erythropoietin. Med. Oncol. 2000 v. 17, pi 1-6.

58. Chong Y., Lau L., Lui W. et al. Cancer Genet. Cytogenet., 1998, v. 103, pp. 65-67.

59. Commitce for standard in hematology. Clin Chem. 1971, v. 17, p. 127.

60. Cook J. D. Clinical evalution of iron deficiency. Semin. Hematol., 1982, 19, pp. 6-18.

61. Cook J. D. The measurement of serum transferring receptor. Am. J. of the Med. Sci., Oct. 318 (4), pp. 269-276, 1999.

62. Desikan R., Dhodapkar M, Barlogic B. Waldenstrom's Macroglobulinemia. Curr. Treat. Options Oncol. 2000 Jun. N 1, pp. 97-103.

63. Dhodapkar M, Jacobson J, Gcrtz M. Prognostic factors and response to fludarabine therapy in patients with Waldenstrom macroglobulinemia: Results of United States intergroup trial (South West Oncology Group). Blood 98, pp. 41-48, 2001.

64. DimopouIos M, Alexanian R. Waldenstrom's macroglobulinemia. Blood 1994, v. 83, 1452-1459,

65. DimopouIos M. A., Galani E, Matsouka C., Waldenstrom's Macroglobulinemia. Hematol./ Oncology Clinics of North America, v. 13, № 6, pp. 1355, 1999.

66. Dimopoulos M. A., Panayiotidis P., Moulopoulos L. A., et al. Waldenstrom's Macroglobulinemia : clinical features, complications and management. J. Clin. Oncol. 2000; 18, pp. 214-226.

67. Du Villard L, Guiguet M, Casasnovas R. O. et al. Diagnostic value of serum IL-6 level in monoclonal gammopathies. Br J Haematol. 1995, Feb; 89 (2), pp. 243-249.

68. Eaves A. C. Eaves C. J. Erithropoiesis in culture. Clin. Haematol. 1984, v. 13, p. 371.

69. Elliott R. L., Elliott M. C., Wang F, Head J. F. Breast carcinoma and the role of iron metabolism. A cytochemical, tissue culture, and ultrastructural study. Ann N Y Acad Sci. 1993, Nov 30; 698: pp. 159-66. Review.

70. Fahey J., McKelvcy S. Quantitative determination of serum immunoglobulins in antibody agar plates.-J. Immunol., 1965, v.94, v.I, p.84-90.,

71. Fciner H., Rizk C., Finfer M., ct al. IgM monoclonal gammopathy/ Waldenstrom's macroglobulinemia : A morphological and immunophenotypic study of the bone marrow. Mod Pathol 3: p. 348. 1990.

72. Fine J. M., Mullicr J. Y.,Rochu D: Waldenstrom's Macroglobulinemia in monozygotic Twins. Astra Medica Scandinavica 220; p. 369, 1986.

73. Fisher J. W. Erythropoietin : physiologic and pharmacologic aspects. Soc Exp Biol Med. 1997. Dec, v. 216 (3), pp. 358-369.

74. Garcia- Santz R., Montoto S., Torrequebrada A., et al. Waldenstrom's Macroglobulinemia : Prestnting features and outcome in series with 217 cases. Br. J. Haematol. 2001, (115), pp. 575- 582.

75. Garsia R. Bragado F., Fernandez J. M., Navarro C, et al. Periferal neuropathy in essential mixed cryoglobulinemia. Arch Neurol 45: p. 1210, 1988.

76. Gertz M, Fonceca R., Rajkumar S. Waldenstrom's macroglobulinemia. 2000. Oncologist 5, pp. 63-67.

77. Gherardi R. K, Chouaib S., Malapert D. et al. Early weight loss and high serum tumor necrosis factor- alfa levels in polyneuropathy, organomegaly, endocri-nopathy, M protein, and skin changes syndrome. Ann Neurol. 1994 Apr; 35 (4): pp. 501-505.

78. Ghobrial I. M., Gcrtz M. A., Fonceca R. Waldenstrom macroglobulinaemia. Lancet Oncol. 2003 Nov; 4(11): pp. 679-85. Review.

79. Gobbi P., Bettini R., Montecucco C., et al. Study of prognosis in Waldenstrom's macroglobulinemia : A proposal for a simple binary classification with clinical and investigational utility. Blood, 1994, (83), pp. 2939- 2945.

80. Hansen N. E. The anemia of chronic disorders a bag of unsolved questions. Scand. J.Haemotol.,1983, v.31, p. 397-402.

81. Ha rris N., Jaffe E., Stein H., et al/ A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: A proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 84:1361, 1994.

82. Hatzmichacl E. С., Christou L, Bai M, et al. Serum levels of IL-6 and its soluble receptor (sIL-6R) in Waldenstr6m's Macroglobulinemia. Eur J Haematol. 2001 Jan; 66(1): pp. 1-6.

83. IIerrinton L. J., Weiss N. S. Incidence of Waldenstrom's Macroglobulinemia. Blood, 1993, vol. 82, N 10, pp. 3148-3150.

84. IIirano Т., Abira S., Taga T. et al. Biological and clinical aspects of inter-leukin- 6. Immunol. Today 1990; 11: pp. 443-449.

85. IIoffbrand A. V., Herbert V. Nutritional anemias. Seminars in Hematology. 1999, Oct., 36 (4 Suppl 7), p. 13-23.

86. Immunoglobulins in health and disease. Ed M. French/ Lancaster, 1986, pp. 294-300.90.1nce P. G., Shaw P. J., Fawsett PR, et al. Demyelinating neuropathy due to primary IgM kappa B-cell lymphoma of peripheral nerves. Neurology 37: 1231, 1987.

87. Inoue T, Cavanaugh P. G., Steck P. A. Differences in transferrin response and numbers of transferrin receptors in rat and human mammary carcinoma lines of different metastatic potentials. J Cell Physiol. 1993 Jul; 156(1): pp. 212-7.

88. Jensen G., Andrews E., Mant M., et al. Transitions in CD45 isoform expression indicate continuous differentiation of a monoclonal CD5+CD1 lb+B lineage in Waldenstrom's Macroglobulinemia. Am. J. Hematol 37:20, 1991.

89. Kisbimoto T. The biology of IL-6. Blood. 1989, v. 74, № 1, p. 1

90. Krajny M., Pruzanski W. Canad. Med. Assoc. J., 1976, v. 114, p. 899-905.

91. Krantz S. В Pathogenesis and treatment of the anemia of chronic disease. Am.J. Med. Sci., 1988, v. 81, p. 237-44.

92. Krantz S. B. Pathogenesis and treatment of the anemia of chronic disease. Am. J. Med. Sci.,1994,v.307, p.353-359

93. Kyle R., Gertz J.P. P 2-microglobulin. Hematology/oncology clinics of North America. 1999, v. 13, № 6, December, p. 1298.

94. Kyle R., Trcon S., Alcxanian R. ct al. Prognostic Markers and Criteria to Initiate Therapy in Waldenstrom's Macroglobulinemia.Semin. Oncol., 2003, v. 30, p. 116-120.

95. Kyle R.A. In: Myeloma. Biology and Management / J.S. Malpas, D.E. Berg-sagel, R.A. Kyle, eds. Oxford: Univers. Press, 1995, p. 543-564.

96. Kyle R.A., Garton J.P. et all. The spectrum of IgM monoclonal gammopa-thy in 430 cases. Mayo Clin Proc, 1987, v. 62, p. 719.

97. Levine В., Kalman J., Mayer I., et al. Elevated circulating level of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure. New Engl. J. Med. 1090; 223: pp. 236-241.

98. Levy Y, Fermand J. P., Navarro et al. Interleikin 6 dependence of spontaneous in vitro differentiation of В cells from patients with IgM gammapathy.Proc Natl Sci USA. 1990 May; 87(9): pp. 3309-13.

99. Manegold C. The causes and prognostic significance of low hemoglobin levels in tumor patients. Strahlenther Onkol. 1998 Dec; 174 Suppl 4: pp. 17-9. Review.

100. Matsue II., Shiraishi N, Yasuda Т., Nezuka T. The effects of recombinant human erythropoietin on autologous blood donation in patients with anaemia. Clin. Exp. Rheumatol. 1999, Jan- Feb, v. 17 (1), pp. 69-74.

101. Mattia E., den Blaauwen J., van Renswoudc J. Role of protein syntehe-sis in the accumulation of ferritin mRNA exposure of cells to iron. Biochemical Journal, v. 267, pp. 553-555, 1990.

102. McCIcIland A., Kucn L., Ruddle F. The human transferring receptor gene.Cell,v. 39, pp.267-274, 1984.

103. Means R, Krantz S. Progress in understanding the pathogenesis of anemia of chronic disease. Blood, 1992, v. 7, pp. 1639-47.

104. Means R. Recent developments in the anemia of chronic disease. Curr. Hematol. Rep. 2003, Mar.2 (2): pp. 116-21. PMID.

105. Merlini G. Waldenstrom's macroglobulinemia clinical manifestations and prognosis. ASH Education Program Book, 1999, pp. 358-36.

106. Merlini G., Baldini L., Broglia C. Prognostic factors in symptomatic Waldenstrom's macroglobulinemia. Semin. Oncol., v. 30, p211-215,2003.

107. Morel P., Monconduit M, Jacomy D., ct al- Prognostic factors in Waldenstrom Macroglobulinemia: a report on 232 patients with the description of a new scoring system and its validation on 232 other patients. Blood, Vol.96 No. 3,2000: pp. 852-858.

108. Newman R., Schneider C., Sutherland R. ct all. The transferring receptor. Trends. Biochem. Sci., v. 262, pp. 397-490, 1982.

109. Ogmundosdottir H. M., Jahanncson G. M., Svcinsdottir S., ct all: Familial macroglobulinemia: Hyperactive B-cells but normal natural killer function. Scand J Immunol 1994, 40, p. 195.

110. Owen R. G. Developing criteria in Waldenstrom's Macroglobulinemia. Semin. Oncol. 2003, v. 30, p 196-200.

111. Owen R. G., Trcon S. P., Al-Katib A. ct all. Clinicopathological Definition of Waldenstrom's Macroglobulinemia : Consensus Panel. Recommendations From The Second International Workshop on Waldenstrom's Macroglobulinemia. 2003, May, p. 719-731.

112. Paul A, Scligman M. D. Structure and function of the transferring receptor. Progr. Hematol. 1983; 13: pp. 131-47.

113. Peters T. J., Raja B. 1С, Simpson R. J., Snapc S. Mechanisms and regulation of intestinal iron absorption. Annals of the New York Academy of Sciences, v. 189, pp. 141-47, 1989

114. Pilarski L. Genetic Basis and Pathogenesis of Waldenstrom's Macroglobulinemia, Recommendations From the the Second International Workshop on Waldenstrom's Macroglobulinemia. Semin. Oncol., May, 2003, p.3.

115. Pirotzki E., Dellatre R. M., Hcllcgouarch A. et al. Interleukin-6 production by tumor necrosis factor and lipopolysaccharide-stimulated rat renal cells. Clin Immunol Immunopathol 1990; 56: pp. 271-279.

116. Ponka P., Beaumont C., Richardson D. Function and regulation of transferring and ferritin. Seminar in Hematology, v. 35, № 1, pp. 35-54, 1998.

117. Ratajczak M. Z., Ratajczak J, Skorski T. In vitro studies on anemia in chronic inflammatory disease: influence of interleukin-6 on human erythropoietin. Pol Merkuriusz Lek. 1997 Jan; 2 (9): 172-5. Polish.

118. Renier G., Ifrah N., Chevalier A., ct al: Four brothers with Waldenstrom's Macroglobulinemia. Cancer 64: p. 1554, 1989.

119. Roberts-Thomson P. J., Nikoloutsopoulos T, Smith A. J. Paraproteins: a regional South Australian experience. Asian Рас J Allergy Immunol. 2002 Sep;20(3): pp. 187-95.

120. Roelandt F. J., Shop and Rafael Fonseca. Genetics and Cytogenetics of Waldenstrom's Macroglobulinemia. Semin. Oncol. 2003, v. 30, pp. 142-145.

121. Roodman G. D. Mechanisms of erythroid suppression in the anemia of chronic disease. Blood Cells, 1987, vol.13, pp. 171-84

122. Ropper A. II., Gorson К. C. Neuropathies associated with paraproteinemia. N Engl J Med. 338: p. 1601, 1998.

123. Rosenthal J. A., Curran W. J., Schuster S. J.: Waldenstrom's Macroglobulinemia resulting from localized gastric lymphoplasmacytoid lymphoma. Am. J. Hematol. 58: p. 244, 1998.

124. Schcna M., Gottardi D.,Ghia P., et al. The role of Bcl-2 in the pathogenesis of В chronic lymphocytic leukemia. Leuk. Lymph. 1993. Vol. 11, pp. 173-79.

125. Schop R., Jalal S., Van Wicr S., ct al. Deletion of 17 p 13.1 and 13 q 14 are uncommon in Waldenstrom Macroglobulinemia clonal cells and mostly seen at disease progression. Cancer Genet. Cytogenet. 2002, 132, pp. 55-60.

126. Schop R. F., KuchI W. M., Van Wier S. A. et al. Waldenstrom macroglobulinemia neoplastic cells lack immunoglobulin heavy chain locus translocations but have frequent 6q deletions Blood. 2002, v. 100, pp. 2996-3001.

127. Scudla V., Adam Z., Scudlova M. Diagnosis and therapy of anemia in chronic diseases. Vnitr. Lek. 2001, Jun., 47 (6), pp. 400-6.

128. Smith B. R., Robert N. J., Ault K. A. In Waldenstrom's macroglobulinemia the quantity of detectable circulating monoclonal В lymphocytes correlates with clinical course. The American Society of Hematology, 1983, v.61 (5), pp. 911-14.

129. Solary E, Guiguct M, Casasnovas R. O. et al. Radioimmunoassay for the measurement of serum IL-6 and its correlation with tumour cell mass parameters in multiple myeloma. Am J Haematol. 1992 Mar; 39(3): pp. 163-171.

130. Traccy K. J., Bcutlcr В., Lowry S. G., ct al. Shock and tissue injury induced by recombinant human cachectin. Sciency 1986; 234: pp. 470-474.

131. Tracey K. J., Cerami A. Tumor necrosis factor: a pleiotropic cytokine and therapeutic agent. Ann. Rev. Immunol. 1994; 45: pp. 491-503.

132. Travis L. В., Li C. Y., Zhang Z. N. et al: Hematopoietic malignancies and related disorders among benzene-exposed workers in China. Leuk Lymphoma 14:91, 1994.

133. Trowbridge I. S. and Omary M. B. Human cell surface glycoprotein related to cell proliferation is the receptor for transferring. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, v. 78, pp. 3039-43, 1981.

134. Veloso F. Т., Fraga J., Saleifo J. У. Macroglobulinemia and small intestinal disease. A case report with review of the literature. J. Clin. Gastroenterol 10: pp. 546 49

135. Voulgari P. V., Kolios G, Papadopoulos G. K., Katsaraki A, Scferiadis K, Drosos A. A. Role of cytokines in the pathogenesis of anemia of chronic disease in rheumatoid arthritis. Clin Immunol. 1999, Aug; 92 (2): pp. 153-60.

136. Waldenstrom J. Acta Med. Scand., 1944, v.216, p. 433-434.

137. Weiss G. Pathogenesis and treatment of anemia of chronic disease. Blood, 2002, v. 16, 87-96.

138. Weiss G., Houston Т., Kastncr S. Regulation of cellular iron metabolism by erythropoietin: activation of iron-regulatory protein and upregulation of transferrin receptor expression in erythroid cells. Blood 1997, pp. 680-687

139. World Health Organization. Basic documents. 26 ed. Geneva: WHO, 1976. V.l.